CN105307672A - 用于医学用途的稳定、延长的glp-1/胰高血糖素受体共激动剂 - Google Patents

用于医学用途的稳定、延长的glp-1/胰高血糖素受体共激动剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型稳定和延长的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，涉及所述肽在疗法中的用途，涉及包括给患者施用所述肽的治疗方法，以及涉及所述肽在药剂制备中的用途。

Description

用于医学用途的稳定、延长的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂
技术领域
本发明涉及新型稳定和延长的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，涉及其在疗法中的用途，涉及包括给患者施用其的治疗方法，以及涉及其在药剂制备中的用途。
序列表
于2013年4月17日创建的序列表为3,390字节，并且通过引用并入本文。
背景
肥胖发生率中的增加在西方世界并且最近以来还在发展中国家已达到流行比例。肥胖与显著共病例如心血管疾病和2型糖尿病相关。目前，以高功效消除肥胖的唯一治疗是减肥手术，但这种治疗是昂贵和危险的。药物介入一般较不有效且与副作用相关。因此明显需要具有更少副作用和方便施用的更有效的药物介入。
众多胃肠道肽激素据说涉及食物摄入调节，是减少食欲的（例如CCK、GLP-1、PYY、分泌素）或促进食欲的（例如饥饿素（ghrelin））[Moran TH: Gut peptides in the control of food intake；Int. J. Obes. （ Lond ）. 2009 33 S7-10]。近来，胃泌酸调节素（来自肠L细胞中的胰高血糖素原基因的产物）显示在啮齿类动物和人两者中诱导饱腹感且减轻体重[Cohen MA等人: Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans；J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 88 4696-4701；Dakin CL等人: Oxyntomodulin inhibits food intake in the rat；Endocrinology 2001 142 4244-4250]。胃泌酸调节素是活化GLP-1和胰高血糖素受体两者的双重激动剂，尽管分别与GLP-1和胰高血糖素相比较具有降低的效力。尽管众多以前的研究指示胰高血糖素在体重控制中涉及，胃泌酸调节素的减少食欲效应先前推测为由GLP-1受体介导。两个最近的论文据说显示胰高血糖素作为有吸引力的靶，并且通过构建双重激动剂且在敲除模型中比较重量减少效应，证实同时GLP-1/胰高血糖素受体靶向的能力[Pocai等人；Glucagon-Like Peptide 1/Glucagon Receptor Dual Agonism Reverses Obesity in Mice； Diabetes ，2009，58，2258-2266；Day等人；A new GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents；Nat. Chem. Biol. ，2009，5，749-757]。
胰高血糖素的一种生理效应是通过刺激糖原分解和糖异生，增加低血糖状况下的血糖水平。然而，当胰高血糖素在接近生理水平输注时，胰高血糖素对血糖水平的急性效应看起来是适度的[Sherwin RS等人: Hyperglucagonemia and blood glucose regulation in normal，obese and diabetic subjects；N. Engl. J. Med. 1976，294，455-461]。胰高血糖素受体活化也已显示在啮齿类动物和人两者中增加能量消耗且减少食物摄入[Habegger KM等人: The metabolic actions of glucagon revisited；Nat. Rev. Endocrinol. 2010 6 689-697]，并且这些效应在啮齿类动物中是稳健和持续的。由于胰高血糖素激动的血糖水平增加的风险可以通过GLP-1激动的适当水平而抵消。与不损害葡萄糖耐受的纯GLP-1激动剂相比较，对两种受体具有平衡作用的GLP-1/glucR共激动剂可以产生改善的重量减轻。然而，在将此类共激动剂开发为药物产品中存在几个障碍，涉及半衰期、稳定性、溶解度和受体活性。例如，如果胰高血糖素用作此类共激动剂的起点，则需要建立GLP-1受体活性，而不破坏在胰高血糖素受体处的活性。此外，因为胰高血糖素固有地在中性pH下是不可溶的，所以它是化学和物理不稳定的，并且它在体内的半衰期仅为数分钟。
公开了不同的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂的几个专利申请是本领域已知的，例如WO 2008/101017、WO 2010/070255、WO 2012/150503和WO 2012/169798。
总之，在将此类共激动剂开发成药物产品中存在几个障碍，特别是：
i）受体活性 - 共激动剂的胰高血糖素和GLP-1受体效力和/或结合亲和力比应进行平衡，以便有助于体重中的稳固降低，而不损害葡萄糖平衡；
ii）延长的作用概况，即允许例如每天一次或每周一次给药的体内半衰期；和
iii）可接受的溶解度、化学和物理稳定性。
当胰高血糖素用作此类共激动剂的起点时，需要建立GLP-1受体活性和/或亲和力，而不破坏胰高血糖素活性。天然胰高血糖素固有地在中性pH下是不可溶的，其是化学和物理不稳定的，并且它在体内的半衰期仅为数分钟。
发明概述
本发明涉及新型稳定和延长的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂（在本文中也称为“肽”或“衍生物”，在本文中特别是称为“胰高血糖素衍生物”），涉及所述肽在疗法中的用途，涉及包括给患者施用所述肽的治疗方法，以及涉及所述肽在用于在医学中使用的药剂制备中的用途，其包括糖尿病、肥胖以及相关疾病和状况的治疗。
在第一个实施方案中，本发明涉及包含式I的氨基酸序列（对应于SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5）的胰高血糖素衍生物：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]，
其中，
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu、Ile或Val；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg、Ala或Lys；
X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys；
X21代表Asp、Glu、Ser或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；
X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；
X30代表Lys，或X30不存在；
所述氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基；和
其中所述胰高血糖素衍生物包括包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于所述亲脂部分的远端，并且其中所述取代基连接在氨基酸位置16、17、18、20、21、24、28、29或30之一中的赖氨酸残基的ε位置；并且其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺；或其药学可接受的盐或药物前体。
在一个实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的胰高血糖素衍生物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及以胰高血糖素肽，或其药学可接受的盐、酰胺或酯形式的中间产物，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，所述胰高血糖素肽包含C末端酰胺和如本文定义的修饰a）至ppp）中的任一种。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在医学中使用的本发明的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明可以解决根据示例性实施方案的公开内容将显而易见的进一步问题。
发明详述
本发明提供了新型胰高血糖素衍生物，其为具有新型氨基酸突变的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，所述氨基酸突变与其他突变和具有带负电部分的取代基组合，提供了活化GLP-1和胰高血糖素受体两者的胰高血糖素衍生物。本发明人已发现在具有至少三个负电荷的取代基加上其他取代的类似物中，例如在位置10中引入亮氨酸，获得具有改善的物理稳定性的GLP-1/胰高血糖素共激动剂，即所述类似物在用于评价物理稳定性的测定中显示无或延迟的原纤形成，并且肽的回收一般而言得到改善。此外，本发明人已惊讶地发现本发明的胰高血糖素衍生物趋于降低胰高血糖素受体结合，并且同时经常改善GLP-1受体结合。因此，一种或多种新型突变可以用作调整胰高血糖素和GLP-1亲和力之间的比的工具，其对于获得对体重的所需作用和维持血糖水平是关键的。
本发明人已发现本发明的化合物在中性pH或略微碱性的pH下具有足够的水溶性且具有改善的化学稳定性，即类似物的化学降解得到降低。本发明人已发现本发明的化合物具有改善的药物代谢动力学特性，即，它们在体内具有延长的半衰期。此外，在皮下施用后，本发明的化合物诱导了体重的显著降低。
本发明的胰高血糖素衍生物可以特别表征为包含式I的氨基酸序列（对应于SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5）的胰高血糖素衍生物：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
其中，
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu、Ile或Val；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg、Ala或Lys；
X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys；
X21代表Asp、Glu、Ser或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；
X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；
X30代表Lys，或X30不存在；
所述氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基；并且其中所述胰高血糖素衍生物包括包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，连接在氨基酸位置16、17、18、20、21、24、28、29或30之一中的赖氨酸残基的ε位置；并且其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺，或其药学可接受的盐或药物前体。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物包含式I的氨基酸序列（对应于SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
其中，
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu、Ile或Val；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg、Ala或Lys；
X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys；
X21代表Asp、Glu或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；
X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；
X30代表Lys，或X30不存在；
所述氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基；并且其中所述胰高血糖素衍生物包括包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，连接在氨基酸位置16、17、18、20、21、24、28、29或30之一中的赖氨酸残基的ε位置；并且其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺，或其药学可接受的盐或药物前体。
在一个实施方案中，本发明涉及胰高血糖素衍生物肽，其中所述胰高血糖素衍生物肽是GLP-1和胰高血糖素受体共激动剂。
胰高血糖素肽
本发明的胰高血糖素衍生物的肽可以通过参考下述进行描述：i）人胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）中的氨基酸残基编号，其对应于修饰的氨基酸残基（即，胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）中的相应位置），和ii）实际修饰。关于胰高血糖素化合物中的位置编号：对于本文目的，任何氨基酸取代、缺失和/或添加相对于天然人胰高血糖素（1-29）（SEQ ID NO:1）的序列进行指示。人胰高血糖素氨基酸位置1-29在本文中与氨基酸位置X1至X29相同。人胰高血糖素（1-29）序列是His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr（SEQ ID NO:1）。胰高血糖素（1-30）意指在C末端中具有一个氨基酸延伸的人胰高血糖素，胰高血糖素（1-31）意指在C末端中具有两个氨基酸延伸的人胰高血糖素，并且胰高血糖素（1-32）意指在C末端中具有三个氨基酸延伸的人胰高血糖素。
换言之，胰高血糖素衍生物的肽是胰高血糖素肽，当与人胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较时，其具有氨基酸残基的许多修饰。这些修饰可以独立地代表一种或多种氨基酸取代、添加和/或缺失。例如，“[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20，Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺”指定胰高血糖素（SEQ ID NO: 1），其中位置2中的氨基酸已由Aib取代，位置10中的氨基酸已由Leu取代，位置16中的氨基酸已由Lys取代，位置20中的氨基酸已由Arg取代，位置27中的氨基酸已由Leu取代，位置28中的氨基酸已由Ser取代，并且C末端羧酸已替换为C末端酰胺。
当与SEQ ID NO: 1相比较时，“包含”某些特定变化的类似物可以包含进一步变化。在一个特别的实施方案中，类似物“具有”特定变化。
在一个实施方案中，术语“肽”和“类似物”（包括例如“胰高血糖素肽”、“肽类似物”和“胰高血糖素类似物”）在本文中可互换使用，并且指本发明的胰高血糖素衍生物的氨基酸序列。
表达“位置”或“相应位置”可以通过参考胰高血糖素（SEQ ID NO: 1），用于表征在氨基酸序列中的变化位点。例如通过简单的手写和目测，容易推导位置以及变化数目。
如本文使用的，术语“胰高血糖素类似物”指这样的胰高血糖素序列，其中天然肽的一个或多个氨基酸残基已被其他氨基酸残基取代，和/或一个或多个氨基酸残基已从胰高血糖素序列中缺失，和/或其中一个或多个氨基酸残基已加入肽中。氨基酸残基的此类添加或缺失可以在肽的N末端和/或肽的C末端处发生。使用简单系统描述类似物。使用根据IUPAC-IUB命名法对于氨基酸使用的标准单字母或三字母缩写，描绘肽类似物及其衍生物的公式。如本文提及多肽使用的术语“类似物”意指经修饰的肽，其中肽的一个或多个氨基酸残基已被其他氨基酸残基取代，和/或一个或多个氨基酸残基已从肽中缺失，和/或其中一个或多个氨基酸残基已加入肽中。氨基酸残基的此类添加或缺失可以在肽的N末端和/或肽的C末端处发生。
如本文使用的，术语“多肽”和“肽”意指由通过肽键连接的至少五个组成成分氨基酸组成的化合物。组成成分氨基酸可以来自由遗传密码编码的氨基酸组，并且它们可以是并非由遗传密码编码的天然氨基酸，以及合成氨基酸。并非由遗传密码编码的天然氨基酸是例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成氨基酸包含通过化学合成制造的氨基酸，即由遗传密码编码的氨基酸的D-异构体，例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib（α-氨基异丁酸）、Acb（1-氨基环丁烷羧酸）、Acpr（1-氨基环丙烷羧酸）、Abu（α-氨基丁酸）、Tle（叔丁基甘氨酸）、β-丙氨酸、3-氨基甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸。
如由上文例子显而易见的，氨基酸残基可以通过其全名、其单字母代码和/或其三字母代码进行鉴定。这三种方式是完全等价的。在一个实施方案中，肽类似物及其衍生物使用根据IUPAC-IUB命名法的标准单字母或三字母代码进行描绘。在本文上下文中，应用基于三或单字母氨基酸代码关于肽命名法的通常规则。简言之，氨基酸结构的中央部分由三字母代码（例如Ala、Lys）或单字母代码（例如Ala、Lys）表示，并且采取L-构型，除非D-构型特别通过“D-”随后为三字母代码指示（例如D-Ala、D-Lys）。在氨基处的取代基替换一个氢原子，并且它的名称置于三字母代码之前，而C末端取代基替换羧酸羟基，并且它的名称在三字母代码之后出现。例如，“乙酰基-Gly-Gly-NH2”代表CH3-C（=O）-NH-CH2-C（=O）-NH-CH2-C（=O）-NH2。除非另有说明，否则氨基酸通过在N-2（α-氮）原子和C-1（C=O）碳原子处形成的酰胺键连接至其邻近基团。
在本文上下文中使用的氨基酸缩写具有下述含义：
以D-开始随后为三字母代码的氨基酸缩写例如D-Ser、D-His等等，指相应氨基酸的D-对映体，例如D-丝氨酸、D-组氨酸等等。
术语“胰高血糖素酰胺”意指其中C末端羧酸已替换为C末端酰胺的胰高血糖素。
胰高血糖素衍生物可以包含式I的氨基酸序列，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，具有总共高达15个氨基酸差异（在本文中也称为修饰），例如一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一个或多个取代。在一个实施方案中，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，式I的氨基酸序列包含3-15个氨基酸残基修饰，例如取代或添加。在一个实施方案中，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，式I的氨基酸序列包含4-15或5-15个氨基酸残基修饰，例如取代或添加。在一个实施方案中，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，式I的氨基酸序列包含高达14，例如高达13或高达12个氨基酸残基修饰，例如取代或添加。在一个实施方案中，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，式I的氨基酸序列包含高达11，例如高达10或高达9个氨基酸残基修饰，例如取代或添加。在一个实施方案中，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，式I的氨基酸序列包含高达8，例如高达7或高达6个氨基酸残基修饰，例如取代或添加。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg或Ala；
X20代表Gln、Arg、Glu或Lys；
X21代表Asp、Glu或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser或Lys；
X29代表Thr、Gly或Lys；和
X30代表Lys或X30不存在。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg或Ala；
X20代表Gln、Arg、Glu或Lys；
X21代表Asp、Glu或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser或Lys；
X29代表Thr、Gly或Lys；和
X30代表Lys或X30不存在。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X2代表Aib、Acb或Acpr。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X2代表Aib。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X2代表Acb。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X2代表Acpr。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X3代表Gln或His。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X3代表Gln。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X3代表His。 在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X10代表Leu、Ile或Val。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X10代表Leu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X10是Ile。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X10代表Val。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X12代表Lys或Arg。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X12代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X12代表Arg。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X15代表Asp或Glu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X15代表Asp。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物如本文描述的，其中X15代表Glu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Ala、Leu、Thr、Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Ser。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Ala。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Leu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Thr。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Glu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X16代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X17代表Arg或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X17代表Arg。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X17代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X18代表Arg或Ala。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X18代表Arg。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X18代表Ala。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X20代表Gln、Arg、Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X20代表Gln。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X20代表Arg。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X20代表Glu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X20代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X21代表Asp、Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X21代表Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X21代表Asp。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X21代表Glu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X21代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X24代表Gln、Ala、Arg或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X24代表Gln。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X24代表Ala。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X24代表Arg。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X24代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X27代表Met、Leu或Val。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X27代表Leu或Val。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X27代表Met。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X27代表Leu。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X27代表Val。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X28代表Asn、Ser或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X28代表Asn。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X28代表Ser。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X28代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X29代表Thr、Gly或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X29代表Gly或Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X29代表Thr。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X29代表Gly。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X29代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X30代表Lys或其中X30不存在。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X30代表Lys。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X30不存在。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中X2代表Aib；X20代表Arg；并且X21代表Glu。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：
和
[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]；[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]；和[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；和[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]；[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]；和[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]；[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；和[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2，Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]；[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]；和[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27，Lys28]；[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；和[Aib2,Leu10,Lys16，Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]；[Aib2,Leu10,Glu15，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10，Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21，Leu27,Lys28]；和[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,His3，Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28，Gly29]；和[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]；和[Aib2,His3,Leu10,Glu15，Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10，Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2，Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]；和[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]；[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]；和[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20，Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Leu16，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]；和[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]；和[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Acb2,Leu10，Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；和[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]；[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]；[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]；和[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Ala16，Arg20,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21，Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；[Acb2,Leu10,Glu15，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代的氨基酸序列：[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17，Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其包含具有下述氨基酸取代的氨基酸序列：[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个、两个或三个处的赖氨酸残基。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或两个处的赖氨酸残基。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的两个处；特别是在位置12和28中的赖氨酸残基。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29或30处的赖氨酸残基。
在一个实施方案中，式I的氨基酸序列由式I组成。在一个实施方案中，X2是Aib、Acb或Acpr。在一个实施方案中，X3代表His。在一个实施方案中，X10代表Leu或Val。在一个实施方案中，X12代表Arg。在一个实施方案中，X15代表Glu。在一个实施方案中，X16代表Ala、Glu、Leu、Lys、Thr或Aib，例如Ala、Glu或Leu或例如Lys、Thr或Aib。在一个实施方案中，X17代表Lys。在一个实施方案中，X18代表Ala。在一个实施方案中，X20代表Arg、Lys或Glu。在一个实施方案中，X21代表Lys、Glu或Ser。在一个实施方案中，X24代表Ala、Arg或Lys。在一个实施方案中，X27代表Leu或Val。在一个实施方案中，X28代表Lys或Ser。在一个实施方案中，X29代表Lys或Gly。在一个实施方案中，X30代表Lys或X30不存在。
胰高血糖素衍生物
本发明涉及胰高血糖素衍生物。如本文使用的，术语“胰高血糖素衍生物”意指化学修饰的胰高血糖素或其类似物，其中至少一个取代基不存在于未经修饰的肽或其类似物中，即其中胰高血糖素已进行共价修饰。通常修饰是酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯等。如本文与肽有关使用的，术语“衍生物”意指化学修饰的肽或其类似物，其中至少一个取代基不存在于未经修饰的肽或其类似物中，即已进行共价修饰的肽。通常修饰是是酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯等。在一个实施方案中，如本文使用的，术语“胰高血糖素衍生物”意指胰高血糖素衍生物、胰高血糖素化合物、根据本发明的化合物、本发明的化合物、式I的化合物、胰高血糖素类似物、胰高血糖素衍生物或胰高血糖素类似物的衍生物、人胰高血糖素、人胰高血糖素（1-29）、胰高血糖素（1-30）、胰高血糖素（1-31）、胰高血糖素（1-32）以及其类似物和融合肽，其维持胰高血糖素活性。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物包含经由赖氨酸的侧链共价连接至胰高血糖素类似物的取代基。如本文使用的，术语“取代基”意指替换氢的化学部分或基团。
如本文使用的，术语“远端”意指距离连接点最遥远的（末端）。
在一个实施方案中，如本文使用的，术语“带负电部分”意指可带负电的化学部分，例如但不限于羧酸（例如Glu、γ-Glu、Asp或β-Asp）、磺酸或四唑部分。在一个实施方案中，如本文使用的，术语“带负电部分”意指可带负电的化学部分例如但不限于羧酸、磺酸或四唑部分。在一个实施方案中，取代基具有三至十个带负电部分。在一个实施方案中，取代基具有3、4、5、6、7、8、9或10个带负电部分。在一个实施方案中，取代基在生理pH下是带负电的。在一个实施方案中，“带负电部分”的数目在生理pH（pH 7.4）下进行确定。在一个实施方案中，“带负电部分”是羧酸基团。
如本文使用的，术语“亲脂部分”意指具有超过6个且小于30个碳原子的脂肪族或环烃部分，其中所述烃部分可以含有另外的取代基。
如本文使用的，术语“白蛋白结合残基”意指与人血清白蛋白非共价结合的残基。连接至治疗多肽的白蛋白结合残基通常与人血清白蛋白具有低于10 µM，且优选低于1 µM的亲和力。在含有4-40个碳原子的线性和分支亲脂部分中，一系列白蛋白结合残基是已知的。
本发明的化合物的术语“延长效应”意指它们可以在其中发挥生物活性的时间段延长。
在本文上下文中，术语“激动剂”意指活化所讨论的受体类型的物质（配体）。
在一个实施方案中，当在本文中在化学结构的描绘中使用时，符号“*”代表与衍生物中的邻近位置的连接点。
在一个实施方案中，如本文描述的式I的胰高血糖素衍生物，其中取代基包含亲脂部分和三个或更多个带负电部分，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，并且其中所述取代基连接在所述胰高血糖素衍生物的下述氨基酸位置之一中的Lys的ε位置：16、17、18、20、21、24、28、29和/或30。在一个实施方案中，包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基连接在位置16、21、24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。在一个实施方案中，包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基连接在位置16、21、24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。在一个实施方案中，包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基连接在位置16、24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。在一个实施方案中，包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基连接在位置24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。在一个实施方案中，包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基连接在位置28、29和30中的赖氨酸残基的ε位置。在一个实施方案中，包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基连接在位置28中的赖氨酸残基的ε位置。
在一个实施方案中，包含亲脂部分和三个或更多个带负电部分的取代基是具有式II的取代基：Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-（II），其中，
Z1 - 代表具有式IIa的结构；
其中n是6-20；并且符号*代表与邻近连接基团的氮的连接点；和
Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-代表连接基团，其中Z2至Z10各自个别地由下述氨基酸残基中的任一种代表：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr或Ado；或者残基Z2至Z10中的一个或多个不存在；然而，条件是残基Z2至Z10中的至少两个存在；和
其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-一起含有至少三个负电荷；并且其中所述取代基根据式I连接在Lys残基的ε位置。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物具有如本文描述的式I，其中式II的Z1代表根据式IIa的结构：
其中n代表在6至20范围内的整数；符号*代表与邻近基团的氮的连接点；并且其中Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10个别地由下述氨基酸代表：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr和Ado；或者Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10中的一个或多个可以不存在；然而，条件是残基Z2至Z10中的至少两个存在；其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10一起含有至少三个负电荷；并且其中所述取代基根据本文式I连接在Lys残基的ε位置。
在一个实施方案中，式IIa的Z1中的n是（即代表）14、16或18。在一个实施方案中，式IIa的Z1中的n是14。在一个实施方案中，式IIa的Z1中的n是16。在一个实施方案中，式IIa的Z1中的n是18。
在一个实施方案中，Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-代表连接基团，其中Z2至Z10各自个别地由下述氨基酸残基中的任一种代表：Glu、γGlu、Gly、Ser或Ado（例如Glu、γGlu或Gly，或例如Ser或Ado）；或者残基Z2至Z10中的一个或多个不存在；然而，条件是残基Z2至Z10中的至少两个存在。
在一个实施方案中，取代基代表根据下述九个式（Chem.A - Chem.I）中任一种的结构，其中*指示与式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点：
（Chem.A）；
（Chem.B）；
（Chem.C）；
（Chem.D）；
（Chem.E）；
（Chem.F）；
（Chem.G）；
（Chem.H）；和
（Chem.I）。
在一个实施方案中，取代基代表根据式Chem.J的结构，其中*指示与式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点：
（Chem.J）。
在一个实施方案中，取代基代表如本文描述的根据式Chem.A - Chem.I中任一种的结构，其中*指示与根据式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点。在一个实施方案中，取代基代表如本文描述的根据式Chem.J的结构，其中*指示与根据式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点。在一个实施方案中，取代基代表如本文描述的根据式Chem.B、Chem.C或Chem.H的结构，其中*指示与根据式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点。
在一个实施方案中，Z1代表根据式IIa的结构；
其中式IIa中的n是6-20，并且符号*代表与邻近基团的氮的连接点，并且其中Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10个别地由下述氨基酸表示或不存在：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado。在一个实施方案中，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10个别地由下述氨基酸表示或不存在：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ado。
在一个实施方案中，所述带负电部分之一位于所述亲脂部分的远端。在一个实施方案中，取代基与白蛋白非共价结合。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基] 氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 21-（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 24-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nα-（[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-胰高血糖素基（Glucagonyl））-N{ε}[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]Lys酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24，Leu27]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]-乙酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21，Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基] 氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基] 氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基] 氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基] 氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24，Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基] 氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15，Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基-丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15，Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基] 丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是 Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。
药学可接受的盐、酰胺或酯
本发明的衍生物、类似物和中间产物可以采取药学可接受的盐、酰胺或酯的形式。
盐例如通过碱和酸之间的化学反应形成，例如：2NH3 + H2SO4 →（NH4）2SO4。
盐可以是碱性盐、酸性盐，或它可以两者都不是（即，中性盐）。碱性盐在水中产生氢氧化物离子，并且酸性盐在水中产生水合氢离子。
本发明的衍生物或类似物的盐可以用分别在阴离子或阳离子基团之间添加的阳离子或阴离子形成。这些基团可以位于本发明的类似物的肽部分和/或侧链中。
本发明的衍生物或类似物的阴离子基团的非限制性例子包括侧链（如果存在的话）以及肽部分中的游离羧酸基团。肽部分经常包括在内部氨基酸残基例如Asp和Glu处的游离羧酸基团。
肽部分中的阳离子基团的非限制性例子包括在N末端（如果存在的话）处的游离氨基，以及内部碱性氨基酸残基例如His、Arg和Lys处的任何游离氨基。
本发明的衍生物或类似物的酯可以例如通过游离羧酸基团与醇或酚的反应形成，其导致至少一个羟基替换为烷氧基或芳氧基。
酯形成可以涉及在肽的C末端处的游离羧酸基团，和/或在侧链中的任何游离羧酸基团。
本发明的衍生物或类似物的酰胺可以例如通过游离羧酸基团与胺或取代胺的反应，或通过游离或取代的氨基与羧酸的反应形成。
酰胺形成可以涉及在肽的C末端处的游离羧酸基团、在侧链中的任何游离羧酸基团、在肽的N末端处的游离氨基、和/或在肽和/或侧链中的任何游离或取代的氨基。
在一个实施方案中，衍生物或肽采取药学可接受的盐的形式。在另一个实施方案中，衍生物或肽采取药学可接受的酰胺的形式，优选在肽的C末端处具有酰胺基团。在一个再进一步的实施方案中，衍生物或肽采取药学可接受的酯的形式。
如本文使用的，术语“药物组合物”意指包含活性化合物，例如本发明的胰高血糖素衍生物或其盐连同药学赋形剂（例如缓冲液、防腐剂以及任选的张度改性剂和/或稳定剂）的产品。因此，药物组合物在本领域中也称为药物制剂。
在本文上下文中，术语“药学可接受的盐”意欲指示对于患者无害的盐。此类盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
如本文使用的，术语“赋形剂”意指通常加入药物组合物中的化学化合物，例如缓冲剂、张度剂、防腐剂等等。
如本文使用的，化合物（例如本发明的胰高血糖素衍生物）的术语“治疗有效量”指足以治愈、减轻或部分停止给定疾病和/或其并发症的临床表现的量。将足以实现这点的量定义为“治疗有效量”。对于每个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性，以及受试者的重量和一般状态。应当理解适当剂量的测定可以使用例行实验，通过构建值矩阵且在矩阵中测试不同点来实现，所有这些都在受过训练的医生或兽医的普通技术水平内。
如本文使用的，术语“治疗（treatment）”、“治疗（treating）”以及它的其他变体指用于对抗状况例如疾病或病症目的的患者管理和护理。该术语意欲包括用于患者患有其的给定状况的全范围治疗，例如所讨论的一种或多种活性化合物的施用，以减轻其症状或并发症，延迟疾病、病症或状况的进展，治愈或消除疾病、病症或状况，和/或预防状况，其中预防应理解为用于对抗疾病、状况或病症目的的患者管理和护理，并且包括所讨论的一种或多种活性化合物的施用，以预防症状或并发症的发作。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类，但其他动物例如狗、猫、牛、马、绵羊、山羊或猪的治疗也在本发明的范围内。
术语“糖尿病（diabetes）”或“糖尿病（diabetes mellitus）”包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病（在怀孕期间）以及引起高血糖症的其他状态。该术语用于代谢紊乱，其中胰腺产生不足够量的胰岛素，或其中身体的细胞未能适当响应胰岛素，因此阻止细胞吸收葡萄糖。因此，葡萄糖在血液中积累。
1型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）和幼年发病型糖尿病，通过β细胞破坏引起，通常导致绝对胰岛素缺乏。
2型糖尿病也称为非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）和成年发病型糖尿病，与占优势的胰岛素抗性相关，并且因此是相对胰岛素缺乏和/或占优势地胰岛素分泌缺陷伴随胰岛素抗性。
如本文使用的，术语“血糖正常”意指血液中的正常浓度的葡萄糖。这也称为血糖量正常。
术语“肥胖”暗示脂肪组织的过量。当能量摄取超过能量消耗时，过量卡路里贮存于脂肪组织中，并且如果这种净正平衡延长，则导致肥胖，即存在重量平衡的两种组分，并且任一侧（摄取或消耗）上的异常均可导致肥胖。在这个上下文中，肥胖最佳地被视为任何程度的过量脂肪组织，其赋予健康危险。正常和肥胖个体之间的区别可以仅是大约的，但由肥胖赋予的健康危险随着脂肪组织增加可能是连续的。然而，在本发明的上下文中，体重指数（BMI = 以千克表示的体重除以以米表示的高度平方）超过25的个体被视为肥胖。
在本发明的胰高血糖素衍生物施用的情况下，任选与如上文公开的一种或多种另外的治疗活性化合物或物质组合，用于与肥胖或超重的治疗或预防相关的目的，即与过度肥胖的降低或预防相关，采用与用于实现重量减轻或预防重量增加的目的的手术干预组合，例如与减肥手术干预组合的此类施用可能是相关的。频繁使用的减肥手术技术的例子包括但不限于下述：垂直带状胃成形术（也称为“胃缝合”），其中胃的一部分被缝合以制备较小的前胃袋，其用作新胃；胃束带术，例如使用可调整的胃束带系统（例如Swedish Adjustable Gastric Band（SAGB）、LAP-BAND™或MIDband™），其中充当新胃的小的前胃袋使用弹性体（例如硅酮）带进行制备，所述带可以通过患者在尺寸中进行调整；以及胃旁路手术例如胃绕道手术（“Roux-en-Y” bypass），其中使用缝合装置制备小的胃袋并且连接至远侧小肠，小肠的上部以Y形构型重新接上。
本发明的胰高血糖素衍生物的施用（任选与如上文公开的一种或多种另外的治疗活性化合物或物质组合）可以在进行所讨论的减肥手术干预之前一段时间和/或其后一段时间发生。在许多情况下，在减肥手术干预已发生后开始施用本发明的化合物可以是优选的。
如本说明书中定义的，本发明的化合物和抗肥胖剂或抗糖尿病药可以同时或序贯施用。因子可以以单一剂量形式或试剂盒（kit-of-parts）的形式供应，其中单一剂量形式含有两种化合物，而所述试剂盒包含本发明的化合物的制备物作为第一单位剂型，以及抗肥胖剂或抗糖尿病药的制备物作为第二单位剂型。在本说明书自始至终每当提及第一或第二或第三等单位剂量等时，这并非指示施用的优选次序，而是仅为了方便的目的而完成。
本发明的化合物的制剂和抗肥胖剂或抗糖尿病药的制备物的“同时”给药意指以单一剂量形式的化合物施用，或第一试剂的施用随后为第二试剂的施用，其中时间间隔不超过15分钟、优选10、更优选5、更优选2分钟。任一因子均可首先施用。
“序贯”给药意指第一试剂的施用随后为第二试剂的施用，其中时间间隔超过15分钟。两个单位剂型中任一均可首先施用。优选地，两种产品均通过相同静脉内入口进行注射。
如已经指出的，在上文公开的所有治疗方法或适应症中，本发明的化合物可以单独施用。然而，它还可以序贯或伴随地与一种或多种另外的治疗活性剂、物质或化合物组合施用。
当用于根据本发明的方法中时，本发明的化合物的通常剂量在约0.0001至约100 mg/kg体重/天、优选约0.001至约10mg/kg体重/天、更优选约0.001至约5 mg/kg体重/天，例如约0.001至约10 mg/kg体重/天、或约0.001至约5mg/kg体重/天的范围内，在一个或多个剂量例如1至3个剂量中施用。确切剂量取决于施用频率和模式，受治疗的受试者的性别、年龄、重量和一般状况，治疗状况的性质和严重性，待治疗的任何伴随疾病以及对于本领域技术人员显而易见的其他因素。
本发明的化合物包含被认为非常适合以比例如每天一次更长的间隔施用的化合物，因此本发明的适当配制的化合物可以适合通过合适的施用途径（例如本文公开的途径之一），例如每周两次或每周一次施用。
如上所述，本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗活性化合物或物质组合施用或应用，并且合适的另外化合物或物质可以例如选自抗糖尿病药、抗高血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压药和用于治疗起因于糖尿病或与糖尿病有关的并发症的试剂。
胰高血糖素肽的衍生物的制备
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备根据本发明的胰高血糖素衍生物的过程。本发明的衍生物可以通过下文描述的方法进行制备。
SPPS 一般方法
待使用的受Fmoc保护的氨基酸衍生物可以是由例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或NovabioChem供应的推荐的标准：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg（Pbf）-OH、Fmoc-Asn（Trt）-OH、Fmoc-Asp（OtBu）-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Gln（Trt）-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His（Trt）-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys（BOC）-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser（tBu）-OH、Fmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Trp（BOC）-OH、Fmoc-Tyr（tBu）-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Lys（Mtt）-OH。当未指定任何其他事物时，使用天然L形氨基酸。N末端氨基酸是在α氨基处受Boc保护的（例如对于在N末端处具有His的肽，Boc-His（Boc）-OH或Boc-His（Trt）-OH）。在来自Protein Technologies的Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer（Tucson、AZ 85714 U.S.A.）上，可以使用基于Fmoc的化学形成SPPS。用于制备C末端肽酰胺的合适树脂是H-Rink Amide-ChemMatrix树脂（装载例如0.52 nmol/g）或Rink Amide AM聚苯乙烯树脂（Novabiochem，装载例如0.62 mmol/g）等等。Fmoc脱保护用在NMP中的20%哌啶来实现。肽偶联通过使用DIC/HOAt/可力丁或DIC/Oxyma Pure/可力丁来执行，而无需预活化。将氨基酸/HOAt或氨基酸/Oxyma Pure溶液（以3-10倍摩尔过量的在NMP中的0.3 M/0.3 M）加入树脂中，随后为相同摩尔当量的DIC（在NMP中3 M），随后为可力丁（在NMP中3 M）。例如，对于下述规模反应，每次偶联可以使用0.3 M 氨基酸/HOAt溶液的下述量：规模/mL、0.05 mmol/1.5 mL、0.10 mmol/3.0 mL、0.25 mmol/7.5 mL。Mtt基团可以通过下述去除：用HFIP/DCM（75:25）（2 x 2分钟）洗涤树脂，用DCM洗涤树脂且将树脂悬浮于HFIP/DCM（75:25）（2 x 20分钟）中，并且随后用哌啶/NMP（20:80）、DCM（1x）、NMP（1x）、DCM（1x）、NMP（1x）依次洗涤。
取代基的连接
取代基可以通过如上所述的Prelude肽合成仪在逐步程序中引入，使用适当保护的构件块，例如上文描述的标准氨基酸，Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸和Fmoc-Glu-OtBu。脂肪酸部分的引入可以使用构件块例如但不限于十八烷二元酸单叔丁酯来实现。在每个偶联步骤后，未反应的肽中间物可以使用过量的乙酸酐和可力丁（> 10当量）进行戴帽。
取代基在赖氨酸的ε-氮上的引入使用受Mtt保护的赖氨酸（Fmoc-Lys（Mtt）-OH）来实现。MTT基团可以使用标准操作去除例如。可选地，赖氨酸的ε-氮可以受ivDde基团保护（Fmoc-Lys（ivDde）-OH）。在取代基中的γ-Glu部分的引入可以通过与氨基酸Fmoc-Glu-OtBu偶联来实现。
取代基中的每个部分的引入可以使用延长的偶联时间（1 x 6小时），随后为用乙酸酐或可选地乙酸/DIC/HOAt/可力丁戴帽来实现。
从树脂中切割
在合成后，树脂用DCM进行洗涤，并且肽通过用TFA/TIS/水（95/2.5/2.5）的2-3小时处理随后用二乙醚沉淀而从树脂中切割。沉淀物用二乙醚进行洗涤。
纯化和定量
将粗制肽溶解于水和MeCN的合适混合物（例如水/MeCN（4:1））中，并且通过在含有C18硅胶的柱上的反相制备型HPLC（Waters Deltaprep 4000或Gilson）进行纯化。洗脱用在含有0.1% TFA的水中的梯度增加的MeCN进行。有关级分通过分析型HPLC或UPLC进行检查。将含有纯靶肽的级分混合且在减压下浓缩。分析（HPLC，LCMS）所得到的溶液，并且使用化学发光氮特异性HPLC检测器（Antek 8060 HPLC-CLND）或通过测量在280 nm处的UV吸收来定量产物（即衍生物）。将产物分配到玻璃小瓶内。小瓶用Millipore玻璃纤维预滤器加盖。冷冻干燥提供作为白色固体的肽三氟乙酸酯。
功能特性
在第一个功能实施方案中，本发明的肽能够以良好亲和力与GLP-1受体和胰高血糖素受体两者结合。在第二个功能实施方案中，本发明的肽优选是GLP-1和胰高血糖素受体激动剂，如通过其对两种受体的效力反映的。另外，在第三个功能实施方案中，它们具有改善的药物代谢动力学特性。另外或可选地，在第四个功能实施方案中，它们具有良好的生物物理学特性。
在一个实施方案中，本发明提供了对GLP-1受体或胰高血糖素受体或两种受体具有改善的受体效力和/或亲和力的新型GLP-1/glucagonR共激动剂。在另一个实施方案中，本发明提供了具有改善的稳定性的新型GLP-1/glucagonR共激动剂。在另一个实施方案中，本发明提供了具有改善的溶解度的新型GLP-1/glucagonR共激动剂。在另一个实施方案中，本发明提供了具有增加的半衰期的新型GLP-1/glucagonR共激动剂。
根据本文实施例74-75中所述的测定，可以确定对胰高血糖素和GLP-1受体的效力（即受体活化）和亲和力（即受体结合）。
本发明的化合物在不同pH值下的溶解度可以如本文的功能特性节段中所述进行测量。
本发明的化合物的物理稳定性可以通过本文实施例76中所述的硫代黄素（ThT）原纤化测定进行测量。
本发明的胰高血糖素衍生物或类似物的化学稳定性可以如本文实施例79中所述进行确定。
本发明的肽还具有延长的体内半衰期。本发明的胰高血糖素衍生物或类似物的半衰期可以在各个物种包括小鼠（如本文实施例78中所述）、大鼠和小型猪中的药物代谢动力学研究中进行确定。
本发明的胰高血糖素衍生物对体重降低的作用可以如本文实施例77中所述在DIO小鼠中进行确定。
在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物如对于GLP-1受体一样对于胰高血糖素受体是选择性的。
GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂
在一个实施方案中，本发明提供了新型稳定和延长的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂。GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂可以定义为能够活化GLP-1和胰高血糖素受体两者的肽。
本发明的衍生物显示对GLP-1受体低于1nM的EC50和对于胰高血糖素受体低于10 nM的EC50，或对GLP-1受体低于100 pM的EC50和对于胰高血糖素受体低于100 pM的EC50，或对GLP-1受体低于50 pM的EC50和对于胰高血糖素受体低于100 pM的EC50，或对GLP-1受体低于10 pM的EC50和对于胰高血糖素受体低于50 pM的EC50。如所述的，受体效力可以使用本文实施例74中所述的测定进行确定。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 100 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 50 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 50 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 100 pM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 100 pM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 50 pM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 1 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 50 pM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 10 pM的GLP-1受体激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有对于GLP-1受体的EC50 < 对胰高血糖素受体的EC50的GLP-1/胰高血糖素共激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是具有对于GLP-1受体的EC50（例如以pM表示）大于对胰高血糖素受体的EC50（例如以pM表示）的GLP-1/胰高血糖素共激动剂。
胰高血糖素受体激动剂
受体激动剂可以定义为与受体结合且引发天然配体的通常应答的肽。如本文使用的，术语“胰高血糖素激动剂”指任何胰高血糖素衍生物，其与人胰高血糖素受体结合且完全或部分活化人胰高血糖素受体。在一个实施方案中，“胰高血糖素激动剂”是任何胰高血糖素衍生物，其活化胰高血糖素受体，其效力（EC50）低于10nM或低于1 nM或100 pM或低于10 pM，如通过本文实施例74中所述的测定测量的。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 10 nM。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 1 nM。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 100 pM。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 10 pM。胰高血糖素衍生物对胰高血糖素受体的效力即EC50可以通过本文实施例74中所述的测定进行确定。
GLP-1受体激动剂
受体激动剂可以定义为与受体结合且引发天然配体的通常应答的肽。因此，例如，“GLP-1受体激动剂”或“GLP-1受体激动剂肽”可以定义为能够与GLP-1受体结合且能够活化其的化合物。
本发明的共激动剂肽具有GLP-1活性。该术语指与GLP-1受体结合且起始信号转导途径的能力，导致如本领域已知的促胰岛素作用或其他生理效应。使用本文实施例74中所述的测定，本发明的衍生物显示低于1nM或低于100 pM或低于50 pM或低于10 pM的EC50。
在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 100 pM。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 50 pM。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 10 pM。胰高血糖素衍生物对GLP-1受体的效力即EC50可以通过本文实施例74中所述的测定进行确定。
生物活性 - 体外亲和力和效力
在一个实施方案中，亲和力指体外结合亲和力，即GLP-1受体结合亲和力测定和胰高血糖素受体结合亲和力测定中的表现，更特别指结合人GLP-1受体和人胰高血糖素受体的能力。人GLP-1受体的结合亲和力可以在结合测定中，例如在表达人GLP-1受体的稳定转染的BHK细胞系中进行测量。放射性标记的GLP-1与受体结合，并且可以被化合物竞争性置换。放射性配体的结合可以在闪烁迫近测定（SPA）珠的存在下进行确定，所述珠与细胞膜结合，并且当放射性接近于珠时，它产生被测量且是体外结合亲和力的量度的光。此类测定的一个非限制性例子在本文实施例75中描述。人胰高血糖素受体的结合亲和力可以在结合亲和力测定中，例如在表达人胰高血糖素受体的稳定转染的BHK细胞系中进行测量。放射性标记的胰高血糖素与受体结合，并且可以被化合物竞争性置换。放射性配体的结合可以在闪烁迫近测定（SPA）珠的存在下进行确定，所述珠与细胞膜结合，并且当放射性接近于珠时，它产生被测量且是体外结合亲和力的量度的光。
术语半最大抑制浓度（IC50）一般指竞争化合物的浓度，通过参考剂量应答曲线，所述浓度置换对应于基线和最大值之间的一半的放射性配体结合的50%特异性结合。IC50用作化合物的结合亲和力的量度，并且代表当观察到其最大结合的50%的浓度。
本发明的肽的体外结合可以如上所述进行确定，并且确定所讨论的肽的IC50。IC50值越低，结合亲和力越佳。
胰高血糖素衍生物对GLP-1受体的亲和力即IC50可以通过本文实施例75中所述的测定进行确定。在另一个实施方案中，本发明的肽具有使用本文实施例75的方法确定的对GLP-1受体的体外结合亲和力，其对应于以或低于100 nM、更优选低于10 nM、甚至更优选低于5 nM、或最优选低于1 nM的IC50。
胰高血糖素衍生物对胰高血糖素受体的亲和力即IC50可以通过本文实施例75中所述的测定进行确定。在另一个实施方案中，本发明的肽具有使用本文实施例75的方法确定的对胰高血糖素受体的体外结合亲和力，其对应于以或低于100 nM、或低于50 nM或低于10 nM的IC50。
在一个实施方案中，效力指体外效力，即在功能GLP-1受体测定和胰高血糖素受体测定中的表现，更特别指活化人GLP-1受体和人胰高血糖素受体的能力。人GLP-1受体的应答可以在报道基因测定中，例如在稳定转染的BHK细胞系中进行测量，所述细胞系表达人GLP-1受体，并且含有与启动子偶联的关于cAMP应答元件（CRE）的DNA和关于萤火虫萤光素酶（CRE萤光素酶）的基因。当cAMP由于GLP-1受体的活化而产生时，这依次又导致萤光素酶被表达。萤光素酶表达可以通过添加萤光素进行确定，所述萤光素通过酶转换为氧萤光素且产生生物发光，对其进行测量且被作为体外效力的量度。此类测定的一个非限制性例子在本文实施例74中描述。人胰高血糖素受体的应答可以在报道基因测定中，例如在稳定转染的BHK细胞系中进行测量，所述细胞系表达人胰高血糖素受体，并且含有与启动子偶联的关于cAMP应答元件（CRE）的DNA和关于萤火虫萤光素酶（CRE萤光素酶）的基因。当cAMP由于胰高血糖素受体的活化而产生时，这依次又导致萤光素酶被表达。萤光素酶表达可以通过添加萤光素进行测定，所述萤光素通过酶转换为氧萤光素且产生生物发光，对其进行测量且被作为体外效力的量度。此类测定的一个非限制性例子在本文实施例74中描述。
术语半最大有效浓度（EC50）一般指这样的浓度，通过参考剂量应答曲线，所述浓度诱导在基线和最大值之间的一半的应答。EC50用作化合物效力的量度，并且代表其中观察到其最大效应的50%的浓度。
本发明的肽的体外效力可以如上所述进行确定，并且确定所讨论的肽的EC50。EC50值越低，效力越佳。
生物活性 - 体内药理学
在另一个实施方案中，本发明的衍生物或肽（或其类似物）在体内是有力的，其可以如本领域已知的在任何合适的动物模型以及临床试验中进行确定。
饮食诱导肥胖（DIO）小鼠是合适的动物模型的一个例子，并且在该模型中的亚慢性给药期间，可以评价对体重、食物摄入和葡萄糖耐受的作用。对体重和血糖的作用可以在此类小鼠中在体内进行确定，例如如本文实施例77中所述的。食物摄入可以通过单一饲养动物且称重每天消耗的食物进行评价。这种模型还可以通过执行经口或腹腔葡萄糖耐受测试（OGTT或IPGTT），用于评价对葡萄糖耐受的作用。这些测试通过给半禁食的动物经口或i.p.施用葡萄糖负荷以及高达三小时的后续血液葡萄糖测量来执行。
药物代谢动力学概况
根据第三个功能实施方案，本发明的肽具有改善的药物代谢动力学特性例如增加的终末半衰期。
本发明的肽的药物代谢动力学特性可以适当地在体内在药物代谢动力学（PK）研究中进行确定。进行此类研究以评价药物化合物如何在体内被吸收、分布且消除，并且这些过程如何经过时间过程影响体内的化合物浓度。
在药学药物（pharmaceutical drug）开发的发现和临床前期中，动物模型例如小鼠、大鼠、猴、狗或猪，可以用于执行这种表征。这些模型中的任一种均可用于测试本发明的肽的药物代谢动力学特性。
在此类研究中，动物通常在有关制剂中用药物的单一剂量进行静脉内（i.v.）、皮下（s.c.）或经口（p.o.）施用。血样在给药后的预定时间点进行抽取，并且样品用有关定量测定就药物浓度进行分析。基于这些测量，标绘关于研究化合物的时间-血浆浓度概况，并且执行所谓的数据的非房室药物代谢动力学分析。
对于大多数化合物，当在半对数图中描绘时，血浆浓度概况的末端部将是线性的，反映在初始吸收和分布后，药物以恒定分数速率从体内清除。速率（λZ或λz）等于减去图的末端部的斜率。根据这个速率，终末半衰期还可以计算为T½= ln（2）/ λz（参见例如Johan Gabrielsson和Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications，第3版，Swedish Pharmaceutical Press，Stockholm，2000）。
清除率可以在i.v.施用后进行确定，并且定义为剂量（D）除以在血浆浓度相对于时间曲线的曲线下面积（AUC）（Rowland，M和Tozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications，第3版，1995 Williams Wilkins）。
终末半衰期和/或清除率的估计值对于评价给药方案有关，并且是新药物化合物的评价中的药物开发中的重要参数。
药物代谢动力学概况 - 在大鼠体内的半衰期
根据第三个功能实施方案，与hGLP-1或h胰高血糖素相比较，本发明的肽具有改善的药物代谢动力学特性。优选地，本发明的肽具有适合每天施用一次或更少的药物代谢动力学特性。
在一个实施方案中，药物代谢动力学特性可以测定为在i.v.和s.c.施用后，在大鼠体内的终末半衰期（T½）。在另外的实施方案中，终末半衰期为至少1小时、优选至少3小时、优选至少4小时、甚至更优选至少5小时、或最优选至少6小时。
药物代谢动力学概况 - 在小鼠体内的半衰期
根据第三个功能实施方案，与hGLP-1或h胰高血糖素相比较，本发明的肽具有改善的药物代谢动力学特性。优选地，本发明的肽具有适合每天施用一次或更少的药物代谢动力学特性。
在一个实施方案中，药物代谢动力学特性可以确定为在静脉内和皮下施用后，在小鼠体内的终末半衰期（T½）。在另外的实施方案中，终末半衰期为至少1小时、优选至少3小时、优选至少4小时、甚至更优选至少5小时、或最优选至少6小时。用于确定s.c.施用后在小鼠中的终末半衰期的合适测定公开于本文实施例78中。
药物代谢动力学概况 - 在小型猪体内的半衰期
根据第三个功能实施方案，与hGLP-1（即人GLP-1）或h胰高血糖素（即人胰高血糖素）相比较，本发明的肽具有改善的药物代谢动力学特性，并且优选适合每天一次或每周一次施用。在一个实施方案中，药物代谢动力学特性可以确定为在i.v.施用后，在小型猪体内的终末半衰期（T½），例如如下所述。
在一个实施方案中，在小型猪中的终末半衰期为至少5小时、优选至少10小时、甚至更优选至少15小时、或最优选至少20小时。
胰高血糖素衍生物在小型猪体内的半衰期可以根据下述方法进行确定：
该研究的目的是确定在i.v.施用于小型猪后，胰高血糖素衍生物的体内药物代谢动力学特性。这在药物代谢动力学（PK）研究中完成，其中在其他参数中，确定所讨论的衍生物的终末半衰期和清除率。增加终末半衰期和减少清除率意指研究的化合物从体内更缓慢地被清除。对于胰高血糖素衍生物或类似物，这允许药理学效应的持续时间延长。
从Ellegaard Göttingen Minipigs（Dalmose，丹麦）获得大约7-14月龄且称重大约16-35 kg的雌性Göttingen小型猪用于研究。将小型猪个别（具有永久导管的猪）或成组饲养，并且用SDS小型猪饮食（Special Diets Services，Essex，UK）每天一次或两次限制性进食。
在一些研究中，在至少两周适应期后，将两根永久中心静脉导管植入每只动物中的尾侧腔静脉或颅侧腔静脉中。在手术后允许动物恢复1周，并且随后用于重复药物代谢动力学研究，在连续的胰高血糖素衍生物给药之间具有合适的洗脱期。在其他研究中，使动物适应1周，这之后它们用于重复药物代谢动力学研究，在连续的胰高血糖素衍生物给药之间具有合适的洗脱期。在每次给药时机，这些猪在一个耳静脉中用venflon仪器化，通过其给药衍生物。血液取样通过在颈内静脉或颅侧腔静脉中的静脉穿刺执行。
动物在给药前不禁食或禁食大约18小时，并且在给药后禁食0 - 4小时，但在整个时期期间随意接近水。
胰高血糖素衍生物通常在50 mM磷酸钠、145 mM氯化钠、0.05% tween 80，pH 7.4中溶解至通常为20-60 nmol/ml的浓度。化合物的静脉内注射（体积对应于通常为2-3 nmol/kg，例如0.1 ml/kg）通过一根导管或通过venflon给予，并且血液在预定时间点取样直到给药后13天时（优选通过另一根导管或通过静脉穿刺）。将血样（例如0.8 ml）收集到具有EDTA缓冲液（8 mM）（有时加入抑肽酶500 KIU/ml血液）的管中，并且随后在4℃和1942 G下离心10分钟。将血浆吸取到干冰上的Micronic管内，并且保持在-20℃下直至使用适当的定量测定如ELISA或LC-MS，分析各自胰高血糖素衍生物的血浆浓度时。
基于这些测量，标绘关于研究化合物的时间血浆浓度概况，并且在WinNonlin v. 5.0或Phoenix v. 6.2（Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA）或其他用于PK分析的有关软件中，执行所谓的数据的非房室药物代谢动力学分析。对于大多数化合物，当在半对数图中描绘时，血浆浓度概况的末端部将是线性的，其反映在初始分布后，药物以恒定分数速率从体内清除。速率（λZ或λz）等于减去图的末端部的斜率。根据这个速率，终末半衰期还可以计算为T½= ln（2）/ λz（参见例如Johan Gabrielsson和Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications，第3版，Swedish Pharmaceutical Press，Stockholm（2000））。清除率定义为剂量（D）除以在血浆浓度相对于时间概况的曲线下面积（AUC）（Rowland，M和Tozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications，第3版，1995 Williams Wilkins）。
物理化学特性
根据第四个实施方案，本发明的肽具有有利的物理化学特性。这些特性包括但不限于物理稳定性、化学稳定性和/或溶解度。这些及其他物理化学特性可以使用蛋白质化学领域已知的标准方法进行测量。在一个实施方案中，与天然胰高血糖素受体（SEQ ID NO:1）相比较，这些特性是改善的。肽的更显著的肽自缔合特性可以至少部分负责改善的物理稳定性和/或溶解度。
研究生物物理学特性的测定的非限制性例子在本文实施例76和实施例79中描述。
在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过70%回收。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过90%回收。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有约100%回收。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过7小时滞后时间。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过20小时滞后时间。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有45小时或更多的滞后时间。如本文描述的胰高血糖素衍生物，其中所述ThT原纤化测定如本文实施例76中描述。
在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于14%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于13%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于12%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于10%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于9%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于7%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于5%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于3%降解。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于2%降解。在一个实施方案中，化学稳定性测定如本文实施例79中描述。
稳定性
如本文使用的，GLP-1受体激动剂肽制备物的术语“物理稳定性”指由于蛋白质暴露于热机械应力和/或与失稳的界面和表面，例如疏水表面和界面的相互作用，使得蛋白质形成生物学无活性和/或不可溶的蛋白质聚集体的趋势。在使合适容器（例如药液筒或小瓶）中填充的制备物在不同温度下暴露于机械/物理应力（例如搅拌）各种时间段后，水性蛋白质制备物的物理稳定性借助于目视检查和/或浊度测量进行评价。制备物的目视检查在聚焦的锐光伴随黑色背景下执行。制备物的浊度通过目测得分进行表征，将浊度程度例如在0至3的量表（显示无浊度的制备物对应于目测得分0，并且在日光下显示目测浊度的制备物对应于目测得分3）上排序。当制备物在日光下显示目测浊度时，它分类为就蛋白质聚集而言物理不稳定的。可选地，制备物的浊度可以通过技术人员众所周知的简单浊度测量进行评价。水性蛋白质制备物的物理稳定性还可以通过使用蛋白质的构象状态的光谱试剂或探针进行评价。探针优选是小分子，其与蛋白质的非天然构象子优先结合。蛋白质结构的小分子光谱探针的一个例子是硫代黄素T。硫代黄素T是已广泛用于检测淀粉样纤维的荧光染料。在原纤维以及可能的其他蛋白质构型的存在下，当与原纤维蛋白质形式结合时，硫代黄素T产生在约450 nm处的新的激发最大值和在约482 nm处增强的发射。未结合的硫代黄素T在波长处基本上是非荧光的。
如本文使用的，术语蛋白质制备物的“化学稳定性”指共价蛋白质结构中的变化，其导致与天然蛋白质结构相比较，具有潜在更少的生物学效力和/或潜在增加的免疫原性特性的化学降解产物的形成。取决于天然蛋白质的类型和性质，以及蛋白质暴露于其的环境，可以形成各种化学降解产物。在蛋白质制备物的贮存和使用期间，经常可见增加量的化学降解产物。大多数蛋白质易于脱酰胺，其中谷氨酰胺酰基或天冬酰胺酰基残基中的侧链酰胺基水解以形成游离羧酸或天冬酰胺残基形成IsoAsp衍生物的过程。其他降解途径涉及高分子量产物的形成，其中两个或更多个蛋白质分子通过转酰胺作用和/或二硫化物相互作用彼此共价结合，导致形成共价结合的二聚体、寡聚物和聚合物降解产物（Stability of Protein Pharmaceuticals ， Ahern. T.J. & Manning M.C. ， Plenum Press ， New York 1992）。氧化（例如甲硫氨酸残基的）可以作为化学降解的另一种变体提及。蛋白质制备物的化学稳定性可以通过测量在暴露于不同环境条件后的各个时间点的化学降解产物量进行评价（降解产物的形成经常可以通过例如增加温度而得到加速）。每种个别降解产物的量经常通过降解产物的分离进行确定，其取决于分子大小和/或电荷，使用各种层析技术（例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC）。因为HMWP产物是潜在免疫原性的且并非生物学活性的，所以低水平的HMWP是有利的。
术语“稳定制备物”指具有增加的物理稳定性、增加的化学稳定性或增加的物理和化学稳定性的制备物。一般而言，制备物在使用和贮存（遵照推荐的使用和贮存条件）期间必须是稳定的，直至达到失效期。
溶解度
在本文上下文中，如果没有另外说明，则术语“可溶的”、“溶解度”、“在水溶液中可溶的”、“水溶性”、“水溶性的”、“水溶解性的”、“水溶解度”和“水-溶解度”指化合物在水或水性盐溶液或水性缓冲溶液，例如10 mM磷酸盐溶液，或含有其他化合物的水溶液中的溶解度。溶解度可以使用下述测定进行评价。
pH依赖性溶解度测定
肽和蛋白质的溶解度取决于溶液的pH。通常，蛋白质或肽在或接近于其等电点（pI）沉淀，在所述等电点下它的净电荷是零。在低pH（即，低于pI）下，蛋白质和肽通常是带正电的，在高于pI的pH下，它们是带负电的。
如果治疗肽在给定pH下以足够浓度可溶，则这是有利的，其适合于配制稳定的药物产品和例如通过皮下注射将药物产品施用于患者两者。
溶解度相对于pH曲线如所述的进行测量：制备在水中的制剂或肽溶液，并且通过添加HCl和NaOH，将等分试样调整至所需范围内的pH值。这些样品在室温下静置平衡2 – 4天。随后，将样品离心。抽取每种样品的小等分试样用于反相HPLC分析，用于确定溶液中的蛋白质浓度。每种样品的pH在离心后进行测量，并且每种蛋白质的浓度相对于测量的pH进行描绘。
虽然本发明的某些特点已在本文中得到举例说明且描述，但许多修饰、取代、变化和等价物将是本领域普通技术人员想到的。因此，应当理解所附权利要求预期涵盖如落入本发明的真实精神内的所有此类修饰和变化。
本发明的化合物可以是可溶的胰高血糖素/GLP-1受体共激动剂，例如具有溶解度为至少0.1 mmol/l、0.2 mmol/l、至少0.5 mmol/l、至少2 mmol/l、至少4 mmol/l、至少8 mmol/l、至少10 mmol/l或至少15 mmol/l。
DPP-IV稳定性
在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物是受DPP-IV保护的。如本文使用的，提及多肽的术语“受DPP-IV保护的”意指这样的多肽，其已进行化学修饰，以便致使所述化合物对血浆肽酶二肽基氨基肽酶-4（DPP-IV）抗性。血浆中的DPP-IV酶已知涉及几种肽激素例如胰高血糖素、GLP-1、GLP-2、胃泌酸调节素等的降解。因此，进行相当大的努力以开发对DPP-IV介导的水解敏感的多肽类似物和衍生物，以便降低通过DPP-IV的降解速率。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是受DPPIV保护的化合物。在一个实施方案中，胰高血糖素衍生物是DPPIV稳定的。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以在无白蛋白测定中针对DPP-IV切割得到稳定：
使10 µM肽与DPP-IV（2µg/ml）一起一式两份地在37℃下在HEPES缓冲液中温育，向所述HEPES缓冲液中加入0.005% Tween20。在实验中，人GLP-1用作阳性对照。样品的等分试样在3、15、30、60、120和240分钟获取，并且加入三体积的乙醇以停止反应。样品通过LC-MS就亲本肽进行分析。数据根据第一动力学进行标绘，并且稳定性报告为半衰期。
组合
在一个实施方案中，本发明涉及与GLP-1化合物或胰岛素化合物组合的如本文描述的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及与GLP-1化合物组合的如本文描述的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及与胰岛素化合物组合的如本文描述的胰高血糖素衍生物。
在一个实施方案中，组合的GLP-1化合物是N-ε26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G1）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。在一个实施方案中，组合的GLP-1化合物是N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（{反式-4-[（19-羧基十九酰基氨基）甲基]环己烷羰基}氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-（7-37）：
（化合物G2）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。在一个实施方案中，组合的GLP-1化合物是N-ε26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基] 乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。在一个实施方案中，组合的GLP-1化合物是N-ε-37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基-十五酰基氨基）-丁酰氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-（7-37）:
（化合物G4）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
在一个实施方案中，组合的胰岛素化合物是N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，组合物适合肠胃外施用，例如SC、IM或IV施用。术语“药物组合物”和“组合物”在本文中可互换使用。
含有本发明的衍生物的药物组合物可以通过常规技术进行制备，例如如Remington's Pharmaceutical Sciences，1985或Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995中所述。
在一个实施方案中，单位剂型中的药物组合物包含约0.01mg至约1000mg，例如约0.1mg至约500mg，约0.5 mg至约5mg，例如约0.5mg至约200 mg的如本文描述的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的衍生物的药物组合物，其中所述衍生物以约0.01 mg/mL至约25 mg/mL，例如约0.05 mg/mL至约5 mg/mL和约0.1 mg/mL至约2 mg/mL的浓度存在，并且其中所述组合物具有2.0 - 10.0的pH。药物组合物可以包含本发明的衍生物，其中所述衍生物以0.01 mg/mL至约50 mg/mL的浓度存在，并且其中所述组合物具有2.0 - 10.0的pH。
在一个实施方案中，药物组合物包含本发明的衍生物的水溶液和缓冲剂，其中所述衍生物以0.01 mg/mL或更高的浓度存在，并且其中所述组合物具有约2.0 - 约10.0的pH。在另一个实施方案中，药物组合物包含本发明的衍生物的水溶液和缓冲剂，其中所述衍生物以0.01 mg/mL或更高的浓度存在，并且其中所述组合物具有约6.5 - 约8.5的pH。
在一个实施方案中，本发明的组合物具有约2.0 - 约10.0的pH。在另一个实施方案中，组合物具有约6.5 - 约8.5的pH。在一个进一步的实施方案中，组合物具有约7.0 - 约8.5，例如约7.2 - 约8.2的pH。
组合物可以进一步包含缓冲系统、一种或多种防腐剂、一种或多种等渗剂、一种或多种螯合剂、稳定剂和表面活性剂。在一个实施方案中，药物组合物是水性组合物，即包含水的组合物。此类组合物通常为溶液或悬浮液。在本发明的一个进一步实施方案中，药物组合物是水溶液。术语“水性组合物”定义为包含至少50% w/w水的组合物。同样地，术语“水溶液”定义为包含至少50% w/w水的溶液。在一个实施方案中，组合物包含非水性有机溶剂。
在另一个实施方案中，药物组合物是冷冻干燥的组合物，在使用前例如通过医生或患者向所述组合物中加入溶剂和/或稀释剂。
在另一个实施方案中，药物组合物是即用型干燥组合物（例如冷冻干燥或喷雾干燥的），而无需任何先前溶解。
在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的衍生物和一种或多种其他活性成分例如GLP-1、胰岛素或其类似物和/或衍生物的组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的衍生物和GLP-1或其类似物和/或衍生物的组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的衍生物和胰岛素或其类似物和/或衍生物的组合物。包含本发明的衍生物和一种或多种其他活性成分的组合物可以被称为“共制剂”。在一个实施方案中，此类共制剂是物理上稳定和/或化学上稳定的组合物。
本发明的衍生物在中性pH下可以是可溶的事实可以允许具有胰岛素的共制剂，并且允许更稳定的血糖水平和低血糖发作的次数降低，以及糖尿病相关并发症的危险降低。
在一个实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性化合物或物质。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物或胰岛素化合物。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是胰岛素化合物。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物N-ε26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G1）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（{反式-4-[（19-羧基十九酰基氨基）甲基]环己烷羰基}氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-（7-37）：
（化合物G2）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物N-ε26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基-十五酰基氨基）-丁酰氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-（7-37）:
（化合物G4）；或其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是胰岛素化合物N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。在一个实施方案中，另外的治疗活性化合物是化合物G5的药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
药物施用
本发明的衍生物可以肠胃外施用于患者。衍生物的施用途径可以是肌内（IM）、皮下（SC）或静脉内（IV）。推荐待施用于患者的包含本发明的衍生物的组合物剂量由医生加以选择。
肠胃外施用可以借助于注射器，任选笔样注射器，通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射来执行。在一个实施方案中，包含本发明的衍生物的组合物可以用于胰高血糖素施用的即用型笔装置（ready to use pen device）中。可选地，肠胃外使用可以借助于输液泵来执行。在一个实施方案中，包含本发明的衍生物的组合物可以用于胰高血糖素施用的泵中。肠胃外施用可以是经鼻施用。作为进一步选项，含有本发明的衍生物的胰高血糖素制备物还可以适合经皮施用，例如通过无针注射或来自贴剂，任选电离子透入贴片，或经粘膜例如经颊施用。
当在根据本发明的方法中采用时，本发明的衍生物或组合物的通常剂量在约0.0001至约1 mg/kg体重/天、优选约0.001至约1mg/kg体重、更优选约0.005至约0.02 mg/kg体重的范围内。如上所述，本发明的衍生物可以与一种或多种另外的治疗活性化合物或物质组合施用或应用，并且合适的另外化合物或物质可以例如选自抗糖尿病药、抗高血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压药和用于治疗起因于糖尿病或与糖尿病有关的并发症的试剂。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素衍生物或类似物、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）衍生物或类似物[例如公开于WO 98/08871（Novo Nordisk A/S）中的那些，或其他GLP-1类似物例如艾塞那肽（Byetta，Eli Lilly/Amylin；AVE0010，Sanofi-Aventis）、他泊鲁肽（Roche）、阿比鲁肽（Syncria，GlaxoSmithKline）]、胰淀素、胰淀素类似物（例如Symlin/普兰林肽）以及经口活性降血糖剂。
药物适应症
本发明还涉及用于在医学中使用的本发明的衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在疗法中使用的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。在一个实施方案中，术语“胰高血糖素衍生物”和“衍生物”在本文中与医学用途结合可互换使用，并且指本发明的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，术语“医学”和“疗法”在本文中可互换使用。在一个实施方案中，本发明涉及与特异性医学用途有关的，疾病或病症例如本文所述的一种或多种疾病或病症的治疗或预防方法。在一个实施方案中，本发明涉及用于制备用于在疗法中，例如在本文定义的特异性医学用途中使用的药剂的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在医学中使用的本发明的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，衍生物用于治疗和/或预防低血糖。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防低血糖的方法，其包括给有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防2型糖尿病的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于治疗葡萄糖耐受不良。在一个实施方案中，本发明涉及用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用、用于在调节食欲中使用、用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用、用于在诱导饱腹感中使用、用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用、用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的本发明的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。在一个实施方案中，本发明涉及用于在延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病中使用的本发明的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用的本发明的胰高血糖素衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防低血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据本发明的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗或预防低血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖中使用的胰高血糖素衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗肥胖或预防超重中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗肥胖或预防超重的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据本发明的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在减轻体重中使用、用于在调节食欲中使用、用于在增加能量消耗中使用、用于在诱导饱腹感中使用、用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用、用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据本发明的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。在一个实施方案中，本发明涉及用于在减少食物摄入中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在增加能量消耗中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在减轻体重中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在调节食欲中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在诱导饱腹感中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗贪食症中使用的胰高血糖素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗暴食中使用的胰高血糖素衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖。
在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于在治疗或预防动脉粥样硬化中使用。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于在治疗高血压中使用。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于在治疗血脂异常中使用。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于在治疗冠心病中使用。在一个实施方案中，本发明的胰高血糖素衍生物用于在治疗肝性脂肪变性(hepatic steatosis)中使用。
在一个实施方案中，本发明涉及用于减少食物摄入的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在增加能量消耗中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在减轻体重中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在调节食欲中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在诱导饱腹感中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗贪食症中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗暴食中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗动脉粥样硬化中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗高血压中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗2型糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗葡萄糖耐受不良中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗血脂异常中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗冠心病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在治疗肝性脂肪变性中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的如本文描述的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文描述的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途，所述药剂用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展、治疗肥胖或预防超重、减少食物摄入、增加能量消耗、减轻体重、延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病；延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病；调节食欲；诱导饱腹感；预防成功的重量减轻后的重量增加；治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂异常、冠心病、肝性脂肪变性，治疗β-受体阻滞剂中毒，用于抑制胃肠道蠕动，可与使用诸如x射线、CT和NMR扫描技术的胃肠道研究结合使用。
在一个实施方案中，本发明涉及新型稳定和延长的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，所述肽在疗法中的用途，包括给患者施用所述肽的治疗方法，以及所述肽在用于在治疗糖尿病、肥胖以及相关疾病和状况中使用的药剂制备中的用途。
在一个实施方案中，本发明的衍生物用于治疗或预防低血糖、胰岛素诱发低血糖、反应性低血糖、糖尿病低血糖、非糖尿病低血糖、空腹低血糖、药物诱发低血糖、胃旁路术诱发低血糖、在怀孕中的低血糖、酒精诱发低血糖、胰岛素瘤和/或冯吉尔克病（Von Girkes disease）。
在一个实施方案中，本发明的衍生物用于抑制胃肠道蠕动，其可与使用诸如x射线、CT和NMR扫描技术的胃肠道研究结合使用。
在一个实施方案中，衍生物用于治疗β-受体阻滞剂中毒。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防肝性脂肪变性。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防胰岛素诱发低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防反应性低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防糖尿病低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防非糖尿病低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防空腹低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防药物诱发低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防胃旁路术诱发低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防在怀孕中的低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防酒精诱发低血糖。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防胰岛素瘤。在一个实施方案中，衍生物用于治疗或预防冯吉尔克病。
在一个实施方案中，衍生物以剂量方案施用，所述剂量方案提供了治疗有效量的所述衍生物。如本文使用的，术语本发明的衍生物的“治疗有效量”指足以治愈、减轻或部分停止给定疾病和/或其并发症的临床表现的量。足以实现这点的量定义为“治疗有效量”。对于每个目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性，以及患者的重量和一般状态。应当理解适当剂量的确定可以使用例行实验，通过构建值矩阵且在矩阵中测试不同点来实现，所有这些都在受过训练的医生或兽医的普通技术水平内。
如本文使用的，术语“治疗（treatment）”、“治疗（treating）”以及它的其他变体指用于对抗状况例如疾病或病症目的的患者管理和护理。该术语意欲包括用于患者患有其的给定状况的全范围治疗，例如所讨论的一种或多种活性化合物的施用，以减轻其症状或并发症，延迟疾病、病症或状况的进展，治愈或消除疾病、病症或状况，和/或预防状况，其中预防应理解为用于对抗状疾病、状况或病症目的的患者管理和护理，并且包括所讨论的一种或多种活性化合物的施用，以预防症状或并发症的发作。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类，但其他动物例如狗、猫、牛、马、绵羊、山羊或猪的治疗也在本发明的范围内。
中间产物
在一个实施方案中，本发明涉及以胰高血糖素肽，或其药学可接受的盐、酰胺或酯形式的中间产物，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，所述胰高血糖素肽包含C末端酰胺和下述修饰中的任一种：
或
。
在一个实施方案中，本发明涉及以胰高血糖素肽，或其药学可接受的盐、酰胺或酯形式的中间产物，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，所述胰高血糖素肽具有C末端酰胺且由如上文定义的修饰a）至ppp）之一组成。
本发明的胰高血糖素衍生物可以通过下述逐步合成方法进行制备，所述方法包括（i）中间胰高血糖素肽的制备，随后为（ii）取代基的连接。该方法的步骤（i）可以使用如实验节段中所述的标准固相合成来实现，其使用受保护的氨基酸；在从树脂中切割后，可以使用如本文实验节段中所述的制备型HPLC，对胰高血糖素肽实施纯化，以获得中间产物。可选地，该方法的步骤（i），中间产物的制备，可以使用如WO2009/083549中所述的半重组合成进行。该方法的步骤（ii），即取代基与中间产物的连接导致最终产物，以及取代基自身的制备，可以使用WO2009/083549中所述的方法来实现。
发明实施方案
本发明的胰高血糖素衍生物可以进一步通过下述非限制性实施方案中的一个或多个进行表征：
1. 包含式I的氨基酸序列（对应于SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5）的胰高血糖素衍生物：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu、Ile或Val；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg、Ala或Lys；
X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys；
X21代表Asp、Glu、Ser或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；
X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；
X30代表Lys，或X30不存在；
所述氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基；并且其中所述胰高血糖素衍生物包括包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，连接在氨基酸位置16、17、18、20、21、24、28、29或30之一中的赖氨酸残基的ε位置；并且其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺；或其药学可接受的盐或药物前体。
2. 包含式I的氨基酸序列（对应于SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3）的胰高血糖素衍生物：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu、Ile或Val；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg、Ala或Lys；
X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys；
X21代表Asp、Glu或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；
X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；
X30代表Lys，或X30不存在；
所述氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基；并且其中所述胰高血糖素衍生物包括包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，连接在氨基酸位置16、17、18、20、21、24、28、29或30之一中的赖氨酸残基的ε位置；并且其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺，或其药学可接受的盐或药物前体。
3. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg或Ala；
X20代表Gln、Arg、Glu或Lys；
X21代表Asp、Glu或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser或Lys；
X29代表Thr、Gly或Lys；和
X30代表Lys或X30不存在。
4. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中取代基包含亲脂部分和三个或更多个带负电部分，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，并且其中所述取代基连接在所述胰高血糖素衍生物的下述氨基酸位置之一中的Lys的ε位置：16、17、18、20、21、24、28、29和/或30。
5. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg或Ala；
X20代表Gln、Arg、Glu或Lys；
X21代表Asp、Glu或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser或Lys；
X29代表Thr、Gly或Lys；和
X30代表Lys或X30不存在。
6. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X2代表Aib、Acb或Acpr。
7. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X2代表Aib。
8. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X2代表Acb。
9. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X2代表Acpr。
10. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X3代表Gln或His。
11. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X3代表Gln。
12. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X3代表His。
13. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X10代表Leu、Ile或Val。
14. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X10代表Leu。
15. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X10 is Ile。
16. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X10代表Val。
17. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X12代表Lys或Arg。
18. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X12代表Lys。
19. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X12代表Arg。
20. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X15代表Asp或Glu。
21. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X15代表Asp。
22. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X15代表Glu。
23. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys。
24. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib或Lys。
25. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu或Lys。
26. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Ala、Leu、Thr、Glu或Lys。
27. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Ser。
28. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Ala。
29. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Leu。
30. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Thr。
31. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Glu。
32. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X16代表Lys。
33. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X17代表Arg或Lys。
34. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X17代表Arg。
35. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X17代表Lys。
36. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X18代表Arg或Ala。
37. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X18代表Arg。
38. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X18代表Ala。
39. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys。
40. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X20代表Gln、Arg、Glu或Lys。
41. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X20代表Gln。
42. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X20代表Arg。
43. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X20代表Glu。
44. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X20代表Lys。
45. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X21代表Asp、Glu或Lys。
46. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X21代表Glu或Lys。
47. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X21代表Asp。
48. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X21代表Glu。
49. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X21代表Lys。
50. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys。
51. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X24代表Gln、Ala、Arg或Lys。
52. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X24代表Gln。
53. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X24代表Ala。
54. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X24代表Arg。
55. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X24代表Lys。
56. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X27代表Met、Leu或Val。
57. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X27代表Leu或Val。
58. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X27代表Met。
59. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X27代表Leu。
60. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X27代表Val。
61. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys。
62. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X28代表Asn、Ser或Lys。
63. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X28代表Asn。
64. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X28代表Ser。
65. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X28代表Lys。
66. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys。
67. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X29代表Thr、Gly或Lys。
68. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X29代表Gly或Lys。
69. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X29代表Thr。
70. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X29代表Gly。
71. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X29代表Lys。
72. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X30代表Lys或其中X30不存在。
73. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X30代表Lys。
74. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中X30不存在。
75. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中
X2代表Aib；
X20代表Arg；和
X21代表Glu。
76. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：
和
。
77. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]。
78. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其包含具有下述氨基酸取代中任一种的氨基酸序列：
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]；和
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]。
79. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其包含具有下述氨基酸取代的氨基酸序列：
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]。
80. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其包含具有下述氨基酸取代的氨基酸序列：
[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]。
81. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或多个处的赖氨酸残基。
82. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个、两个或三个处的赖氨酸残基。
83. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一个或两个处的赖氨酸残基。
84. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的两个处；特别是在位置12和28中的赖氨酸残基。
85. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29或30处的赖氨酸残基。
86. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和至少三个带负电部分的所述取代基连接在位置16、21、24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。
87. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和至少三个带负电部分的所述取代基连接在位置16、21、24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。
88. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和至少三个带负电部分的所述取代基连接在位置16、24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。
89. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和至少三个带负电部分的所述取代基连接在位置24、28、29或30中的赖氨酸残基的ε位置。
90. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和至少三个带负电部分的所述取代基连接在位置28、29和30中的赖氨酸残基的ε位置。
91. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和至少三个带负电部分的所述取代基连接在位置28中的赖氨酸残基的ε位置。
92. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中包含亲脂部分和三个或更多个带负电部分的所述取代基是具有式II的取代基：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-
其中，
Z1 - 代表具有式IIa的结构；
其中n是6-20；并且符号*代表与邻近连接基团的氮的连接点；和
Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-代表连接基团，其中Z2至Z10各自个别地由下述氨基酸残基中的任一种代表：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr或Ado；或者残基Z2至Z10中的一个或多个不存在；然而，条件是残基Z2至Z10中的至少两个存在；和
其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-一起含有至少三个负电荷；和
其中所述取代基根据式I连接在Lys残基的ε位置。
93. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中式II的Z1代表根据式IIa的结构：
其中n代表在6至20范围内的整数；
符号*代表与邻近基团的氮的连接点；和
其中Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10个别地由下述氨基酸代表：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr和Ado；或者Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10中的一个或多个可以不存在；然而，条件是残基Z2至Z10中的至少两个存在；
其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10一起含有至少三个负电荷；和
其中所述取代基根据上文式I连接在Lys残基的ε位置。
94. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中式IIa的Z1中的n代表14、16或18。
95. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中式IIa的Z1中的n代表14。
96. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中式IIa的Z1中的n代表16。
97. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中式IIa的Z1中的n代表18。
98. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基代表根据下述九个式（Chem.A - Chem.I）中任一种的结构，其中*指示与式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点：
（Chem.A）；
（Chem.B）；
（Chem.C）；
（Chem.D）；
（Chem.E）；
（Chem.F）；
（Chem.G）；
（Chem.H）；和
（Chem.I）。
99. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基代表根据下式（Chem.J）的结构，其中*指示与式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点：
（Chem.J）。
100. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基代表如上文描述的根据式Chem.A - Chem.I或Chem.J中任一种的结构，其中*指示与根据式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点。
101. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基代表上文描述的根据式Chem.B、Chem.C或Chem.H或根据式Chem.J中任一种的结构，其中*指示与根据式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接点。
102. 本发明的胰高血糖素衍生物，其选自：
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 21-（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 24-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nα-（[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-胰高血糖素基）-Nε[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]Lys酰胺；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15，Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24，Leu27]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27] -胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15，Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]-乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28，Gly29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24，Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10，Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,His3,Leu10，Glu15,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15，Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,His3,Leu10，Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基] 丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基] 丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基] 丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10，Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10，Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10，Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16，Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10，Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 284S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基] 氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10，Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10，Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10，Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg12，Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；和
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺。
103. 本发明的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物选自：
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺；和
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺。
104. 本发明的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺。
本发明的进一步实施方案涉及：
105. 如上所述的具有式I的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1和胰高血糖素受体共激动剂。
106. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基与白蛋白非共价结合。
107. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基在生理pH下是带负电的。
108. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是受DPPIV保护的化合物。
109. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是DPPIV稳定的。
110. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂。
111. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 10 nM。
112. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 1 nM。
113. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 100 pM。
114. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 10 pM。
115. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂。
116. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 100 pM。
117. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 50 pM。
118. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 10 pM。
119. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 100 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。
120. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 50 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。
121. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。
122. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 50 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 100 pM的GLP-1受体激动剂。
123. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 100 pM的GLP-1受体激动剂。
124. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 50 pM的GLP-1受体激动剂。
125. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 1 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 50 pM的GLP-1受体激动剂。
126. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 10 pM的GLP-1受体激动剂。
127. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有对于GLP-1受体的EC50 < 对胰高血糖素受体的EC50的GLP-1/胰高血糖素共激动剂。
128. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有对于GLP-1受体的EC50（例如以pM表示）大于对胰高血糖素受体的EC50（例如以pM表示）的GLP-1/胰高血糖素共激动剂。
本发明的进一步实施方案涉及下述组合：
129. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其与GLP-1化合物或胰岛素化合物组合。
130. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其与GLP-1化合物组合。
131. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其与胰岛素化合物组合。
132. 根据实施方案123-125中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述GLP-1化合物选自：
N-ε26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G1）；
N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（{反式-4-[（19-羧基十九酰基氨基）甲基]环己烷羰基}氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-（7-37）：
（化合物G2）；
N-ε26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；和
N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基-十五酰基氨基）-丁酰氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-（7-37）:
（化合物G4）；
及其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
133. 根据实施方案129-132中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰岛素化合物是：
N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。
本发明的其他实施方案涉及药物组合物：
134. 药物组合物，其包含根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
135. 根据实施方案134的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗活性化合物或物质。
136. 根据实施方案135的药物组合物，其中所述另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物或胰岛素化合物。
137. 根据实施方案136的药物组合物，其中所述另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物。
138. 根据实施方案136或137的药物组合物，其中所述另外的治疗活性化合物是胰岛素化合物。
139. 根据实施方案136-138中任一的药物组合物，其中所述GLP-1化合物选自：
N-ε26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G1）；
N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（{反式-4-[（19-羧基十九酰基氨基）甲基]环己烷羰基}氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-（7-37）：
（化合物G2）；
N-ε26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；和
N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基-十五酰基氨基）-丁酰氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-（7-37）:
（化合物G4）；
及其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
140. 根据实施方案130-133中任一的药物组合物，其中所述胰岛素化合物是：
N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。
141. 根据实施方案128-134中任一的药物组合物，其以包含0.01mg至约1000mg，例如约0.1mg至约500mg，约0.5 mg至约5mg，例如约0.5mg至约200 mg的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物的单位剂型。
142. 根据实施方案126-138中任一的药物组合物，其适合于肠胃外施用。
143. 用于在疗法中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明的进一步实施方案涉及下述：
144. 用于在治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
145. 用于在延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
146. 用于在治疗肥胖或预防超重中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
147. 用于在减少食物摄入中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
148. 用于在增加能量消耗中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
149. 用于在减轻体重中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
150. 用于在延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
151. 用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
152. 用于在调节食欲中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
153. 用于在诱导饱腹感中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
154. 用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
155. 用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
156. 用于在治疗贪食症中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
157. 用于在治疗暴食中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
158. 用于在治疗动脉粥样硬化中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
159. 用于在治疗高血压中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
160. 用于在治疗2型糖尿病中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
161. 用于在治疗葡萄糖耐受不良中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
162. 用于在治疗血脂异常中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
163. 用于在治疗冠心病中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
164. 用于在治疗肝性脂肪变性中使用的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明的进一步实施方案涉及下述方法：
165. 用于治疗或预防低血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
166. 用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
167. 用于治疗肥胖或预防超重的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
168. 用于减少食物摄入的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
169. 用于在增加能量消耗中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
170. 用于在减轻体重中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
171. 用于在延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
172. 用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
173. 用于在调节食欲中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
174. 用于在诱导饱腹感中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
175. 用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
176. 用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
177. 用于在治疗贪食症中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
178. 用于在治疗暴食中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
179. 用于在治疗动脉粥样硬化中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
180. 用于在治疗高血压中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
181. 用于在治疗2型糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
182. 用于在治疗葡萄糖耐受不良中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
183. 用于在治疗血脂异常中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
184. 用于在治疗冠心病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
185. 用于在治疗肝性脂肪变性中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明的进一步实施方案涉及下述用途：
186. 根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途。
187. 根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖。
188. 根据实施方案1-128中任一的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途，所述药剂用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展、治疗肥胖或预防超重、减少食物摄入、增加能量消耗、减轻体重、延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病；延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病；调节食欲；诱导饱腹感；预防成功的重量减轻后的重量增加；治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂异常、冠心病、肝性脂肪变性，治疗β-受体阻滞剂中毒，用于抑制胃肠道蠕动，可与使用诸如x射线、CT和NMR扫描技术的胃肠道研究结合使用。
本发明的进一步实施方案涉及下述：
189. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过70%回收。
190. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过90%回收。
191. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有约100%回收。
192. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过7小时滞后时间。
193. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过20小时滞后时间。
194. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有45小时或更多的滞后时间。
195. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述ThT原纤化测定如本文实施例76中描述。
196. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于14%降解。
197. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于13%降解。
198. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于12%降解。
199. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于10%降解。
200. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于9%降解。
201. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于7%降解。
202. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于5%降解。
203. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于3%降解。
204. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于2%降解。
205. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述化学稳定性测定如本文实施例79中描述。
206. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物如对于GLP-1受体一样对于胰高血糖素受体是选择性的。
207. 用于在医学中使用的如前述实施方案中任一限定的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
208. 用于i）治疗肥胖、预防超重和/或减轻体重，和/或ii）治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良和/或1型糖尿病的根据实施方案207的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明的进一步实施方案
本发明可以通过下述进一步的非限制性实施方案进一步描述：
1. 包含（式I）（SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3）的胰高血糖素衍生物：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 （式I），其中
X2是Aib、Acb或Acpr，
X3是Gln或His，
X10是Leu、Ile或Val，
X12是Lys或Arg，
X15是Asp或Glu
X16是Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys，
X17是Arg或Lys，
X18是Arg、Ala或Lys，
X20是Gln、Arg、Glu、Aib或Lys，
X21是Asp、Glu或Lys，
X24是Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys，
X27是Met、Leu或Val，
X28是Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys，
X29是Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu 或Lys，
X30不存在或是Lys，
以及包含亲脂部分和三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于亲脂部分的远端，并且其中所述取代基连接在所述胰高血糖素衍生物的下述氨基酸位置之一中的Lys的ε位置：16、17、18、20、21、24、28、29和/或30，其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺，或其药学可接受的盐或药物前体。
2. 根据实施方案1的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1和胰高血糖素衍生物共激动剂。
3. 根据实施方案2的胰高血糖素衍生物，其中X2是Aib。
4. 根据实施方案2的胰高血糖素衍生物，其中X2是Acb。
5. 根据实施方案2的胰高血糖素衍生物，其中X2是Acpr。
6. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X3是Gln。
7. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X3是His。
8. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X10是Leu。
9. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X10是Ile。
10. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X10是Val。
11. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X12是Lys。
12. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X12是Arg。
13. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X15是Asp。
14. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X15是Glu。
15. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X16是Ser、Ala、Leu、Thr、Glu或Lys。
16. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Ser。
17. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Ala、Leu、Thr、Glu或Lys。
18. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Ala。
19. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Leu。
20. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Thr。
21. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Glu。
22. 根据实施方案15的胰高血糖素衍生物，其中X16是Lys。
23. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X17是Arg。
24. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X17是Lys。
25. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X18是Arg或Ala。
26. 根据实施方案25的胰高血糖素衍生物，其中X18是Arg。
27. 根据实施方案25的胰高血糖素衍生物，其中X18是Ala。
28. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X20是Gln、Arg、Glu或Lys。
29. 根据实施方案28的胰高血糖素衍生物，其中X20是Gln。
30. 根据实施方案28的胰高血糖素衍生物，其中X20是Arg。
31. 根据实施方案28的胰高血糖素衍生物，其中X20是Glu。
32. 根据实施方案28的胰高血糖素衍生物，其中X20是Lys。
33. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X21是Asp。
34. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X21是Glu或Lys。
35. 根据实施方案34的胰高血糖素衍生物，其中X21是Glu。
36. 根据实施方案34的胰高血糖素衍生物，其中X21是Lys。
37. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X24是Gln、Ala、Arg或Lys。
38. 根据实施方案37的胰高血糖素衍生物，其中X24是Gln。
39. 根据实施方案37的胰高血糖素衍生物，其中X24是Ala。
40. 根据实施方案37的胰高血糖素衍生物，其中X24是Arg。
41. 根据实施方案37的胰高血糖素衍生物，其中X24是Lys。
42. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X27是Met、Leu或Val。
43. 根据实施方案42的胰高血糖素衍生物，其中X27是Met。
44. 根据实施方案42的胰高血糖素衍生物，其中X27是Leu。
45. 根据实施方案42的胰高血糖素衍生物，其中X27是Val。
46. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X28是Asn、Ser或Lys。
47. 根据实施方案46的胰高血糖素衍生物，其中X28是Asn。
48. 根据实施方案46的胰高血糖素衍生物，其中X28是Ser。
49. 根据实施方案46的胰高血糖素衍生物，其中X28是Lys。
50. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X29是Thr、Gly或Lys。
51. 根据实施方案50的胰高血糖素衍生物，其中X29是Gly或Lys。
52. 根据实施方案50的胰高血糖素衍生物，其中X29是Thr。
53. 根据实施方案50的胰高血糖素衍生物，其中X29是Gly。
54. 根据实施方案50的胰高血糖素衍生物，其中X29是Lys。
55. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X30不存在。
56. 根据实施方案1-54中任一的胰高血糖素衍生物，其中X30是Lys。
57. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中X2代表Aib，X20代表Arg，并且X21代表Glu。
58. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述氨基酸置换是：
或
。
59. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基具有式II：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
其中，
Z1代表根据式IIa的结构；
其中式IIa中的n是6-20，
其中式Z1中的符号*代表与邻近基团的氮的连接点，并且其中Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10个别地由下述氨基酸表示：
Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado或不存在，
其中残基Z2至Z10中的至少两个存在，
其中所述取代基连接在式I的Lys的ε位置，并且其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10一起含有至少三个负电荷。
60. 根据实施方案59的胰高血糖素衍生物，其中式II的Z1中的n是14、16或18。
61. 根据实施方案59的胰高血糖素衍生物，其中式II的Z1中的n是14。
62. 根据实施方案59的胰高血糖素衍生物，其中式II的Z1中的n是16。
63. 根据实施方案59的胰高血糖素衍生物，其中式II的Z1中的n是18。
64. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基代表根据下式之一的结构，其中*指示与在式I的Lys的ε位置处的氮的连接点：
。
65. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基与白蛋白非共价结合。
66. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基在生理pH下是带负电的。
67. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其选自Chem.1；Chem.2；Chem.3；Chem.4；Chem.5；Chem.6；Chem.7；Chem.8；Chem.9；Chem.10；Chem.11；Chem.12；Chem.13；Chem.14；Chem.15；Chem.16；Chem.17；Chem.18；Chem.19；Chem.20；Chem.21；Chem.22； Chem.23；Chem.24；Chem.25；Chem.26；Chem.27；Chem.28；Chem.29；Chem.30；Chem.31；Chem.32；Chem.33；Chem.34；Chem.35；Chem.36；Chem.37；Chem.38；Chem.39；Chem.40；Chem.41；Chem.42；Chem.43；Chem.44；Chem.45；Chem.46；Chem.47；Chem.48；Chem.49和Chem.50。
本发明的进一步实施方案涉及：
68. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是受DPPIV保护的化合物。
69. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是DPPIV稳定的。
70. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂。
71. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 10 nM。
72. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 1 nM。
73. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 100 pM。
74. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂，其EC50 < 10 pM。
75. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂。
76. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 100 pM。
77. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 50 pM。
78. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是GLP-1受体的激动剂，其EC50 < 10 pM。
79. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 100 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。
80. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 50 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。
81. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 1 nM的GLP-1受体激动剂。
82. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 50 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 100 pM的GLP-1受体激动剂。
83. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 100 pM的GLP-1受体激动剂。
84. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 50 pM的GLP-1受体激动剂。
85. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有EC50 < 10 pM和对胰高血糖素受体的EC50 < 10 pM的GLP-1受体激动剂。
86. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是具有对于GLP-1受体的EC50 < 对胰高血糖素受体的EC50的GLP-1/胰高血糖素共激动剂。
本发明的进一步实施方案涉及下述组合：
87. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其与GLP-1化合物或胰岛素化合物组合。
88. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其与GLP-1化合物组合。
89. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其与胰岛素化合物组合。
90. 根据实施方案88的胰高血糖素衍生物，其中所述GLP-1化合物选自：
Nε 26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G1）；
Nε 37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（{反式-4-[（19-羧基十九酰基氨基）甲基]环己烷羰基}氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-（7-37）：
（化合物G2）；
Nε 26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；
Nε 37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基-十五酰基氨基）-丁酰氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-（7-37）:
（化合物G4）；
及其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
91. 根据实施方案89的胰高血糖素衍生物，其中所述胰岛素化合物是：N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。
本发明的其他实施方案涉及药物组合物：
92. 药物组合物，其包含根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物。
93. 根据实施方案92的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗活性化合物或物质。
94. 根据实施方案93的药物组合物，其中所述另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物或胰岛素化合物。
95. 根据实施方案94的药物组合物，其中所述另外的治疗活性化合物是GLP-1化合物。
96. 根据实施方案94的药物组合物，其中所述另外的治疗活性化合物是胰岛素化合物。
97. 根据实施方案95的药物组合物，其中所述GLP-1化合物选自：
N-ε26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G1）；
N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（{反式-4-[（19-羧基十九酰基氨基）甲基]环己烷羰基}氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-（7-37）：
（化合物G2）；
N-ε26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；
N-ε37-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基-十五酰基氨基）-丁酰氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基）-乙酰基] [Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-（7-37）:
（化合物G4）；
及其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
98. 根据实施方案96的药物组合物，其中所述胰岛素化合物是：N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。
99. 根据实施方案92-98中任一的药物组合物，其以包含0.01mg至约1000mg，例如约0.1mg至约500mg，约0.5 mg至约5mg，例如约0.5mg至约200 mg的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物的单位剂型。
100. 根据实施方案92-99中任一的药物组合物，其适合于肠胃外施用。
101. 用于在疗法中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物。
本发明的进一步实施方案涉及下述：
102. 用于在治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
103. 用于在延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
104. 用于在治疗肥胖或预防超重中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
105. 用于在减少食物摄入中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
106. 用于在增加能量消耗中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
107. 用于在减轻体重中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
108. 用于在延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
109. 用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
110. 用于在调节食欲中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
111. 用于在诱导饱腹感中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
112. 用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
113. 用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
114. 用于在治疗贪食症中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
115. 用于在治疗暴食中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
116. 用于在治疗动脉粥样硬化中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
117. 用于在治疗高血压中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
118. 用于在治疗2型糖尿病中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
119. 用于在治疗葡萄糖耐受不良中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
120. 用于在治疗血脂异常中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
121. 用于在治疗冠心病中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
122. 用于在治疗肝性脂肪变性中使用的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明的进一步实施方案涉及下述方法：
123. 用于治疗或预防低血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
124. 用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
125. 用于治疗肥胖或预防超重的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
126. 用于减少食物摄入的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
127. 用于在增加能量消耗中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
128. 用于在减轻体重中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
129. 用于在延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
130. 用于在延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
131. 用于在调节食欲中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
132. 用于在诱导饱腹感中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
133. 用于在预防成功的重量减轻后的重量增加中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
134. 用于在治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
135. 用于在治疗贪食症中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
136. 用于在治疗暴食中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
137. 用于在治疗动脉粥样硬化中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
138. 用于在治疗高血压中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
139. 用于在治疗2型糖尿病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
140. 用于在治疗葡萄糖耐受不良中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
141. 用于在治疗血脂异常中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
142. 用于在治疗冠心病中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
143. 用于在治疗肝性脂肪变性中使用的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合。
本发明的进一步实施方案涉及下述用途：
144. 根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途。
145. 根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病和肥胖。
146. 根据实施方案1-91中任一的胰高血糖素衍生物用于制备药剂的用途，所述药剂用于延迟或预防2型糖尿病中的疾病进展、治疗肥胖或预防超重、减少食物摄入、增加能量消耗、减轻体重、延迟从葡萄糖耐受不良（IGT）进展到2型糖尿病；延迟从2型糖尿病进展到需要胰岛素的糖尿病；调节食欲；诱导饱腹感；预防成功的重量减轻后的重量增加；治疗与超重或肥胖相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂异常、冠心病、肝性脂肪变性，治疗β-受体阻滞剂中毒，用于抑制胃肠道蠕动，可与使用诸如x射线、CT和NMR扫描技术的胃肠道研究结合使用。
本发明的进一步实施方案涉及下述：
147. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过70%回收。
148. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过90%回收。
149. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有约100%回收。
150. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过7小时滞后时间。
151. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有超过20小时滞后时间。
152. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在ThT原纤化测定中具有45小时或更多的滞后时间。
153. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于14%降解。
154. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于13%降解。
155. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于12%降解。
156. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于10%降解。
157. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于9%降解。
158. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于7%降解。
159. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于5%降解。
160. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于3%降解。
161. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物在化学稳定性测定中具有小于2%降解。
162. 根据前述实施方案中任一的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物如对于GLP-1受体一样对于胰高血糖素受体是选择性的。
实施例
本发明参考下述实施例进一步举例说明，所述实施例不意图以任何方式限制如请求保护的本发明的范围。
缩写列表
BOC: 叔丁氧羰基
DCM: 二氯甲烷
DIC: 二异丙基碳化二亚胺
Fmoc: 9-芴甲氧羰基
HOAt: 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC: 高效液相层析
LCMS: 液相层析质谱法
MeCN: 乙腈
Mtt: 4-甲基三苯甲基
NMP: N-甲基吡咯烷酮
Oxyma Pure: 氰基羟亚胺基乙酸乙酯
RP: 反相
RP-HPLC: 反相高效液相层析
RT: 室温
Rt: 停留时间
SPPS: 固相肽合成
TFA: 三氟乙酸
TIPS: 三异丙基硅烷
UPLC: 超高效液相层析。
一般方法
本节段涉及用于合成树脂结合肽的方法（SPPS方法，包括用于氨基酸脱保护的方法，用于从树脂处切割肽的方法，以及用于其纯化的方法），以及用于检测且表征所得到的肽的方法（LCMS和UPLC方法）。
根据下文描述的程序，制备、纯化且分析本文实施例1-73中的化合物。
SPPS 一般方法
受Fmoc保护的氨基酸衍生物是由例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或NovabioChem供应的推荐的标准：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg（Pbf）-OH、Fmoc-Asn（Trt）-OH、Fmoc-Asp（OtBu）-OH、Fmoc-Cys（Trt）-OH、Fmoc-Gln（Trt）-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His（Trt）-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys（BOC）-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser（tBu）-OH、Fmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Trp（BOC）-OH、Fmoc-Tyr（tBu）-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Lys（Mtt）-OH。
N末端氨基酸是在α氨基处受Boc保护的（例如关于在N末端处具有His的肽，Boc-His（Trt）-OH）。
取代基在赖氨酸的ε-氮上的引入使用受Mtt保护的赖氨酸（Fmoc-Lys（Mtt）-OH）来实现。适当保护的结构单元（building block）例如Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、Fmoc-Glu-OtBu以及上文描述的受保护的标准氨基酸被用于引入取代基。脂肪酸部分的引入使用十八烷二酸单叔丁酯来实现。
使用相对于树脂负荷六倍过量的Fmoc-氨基酸（在具有300 mM HOAt或Oxyma Pure®的NMP中的300 mM），以100或250-μmol规模在来自Protein Technologies（Tucson，AZ 85714 U.S.A.）的Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer上执行SPPS。使用H-Rink Amide-ChemMatrix树脂（装载例如0.52 nmol/g）或Rink Amide AM聚苯乙烯树脂（Novabiochem，装载例如0.62 mmol/g）作为固体支持物。使用在NMP中的20%哌啶执行Fmoc脱保护。使用在NMP中的3 : 3 : 3 : 4 氨基酸/（HOAt或Oxyma Pure®）/DIC/可力丁来执行偶联。在脱保护和偶联步骤之间执行NMP和DCM顶部洗涤（7 ml，0.5分钟，各2 x 2）。偶联时间一般为60分钟。一些氨基酸包括但不限于Fmoc-Arg（Pbf）-OH、Fmoc-Aib-OH或Boc-His（Trt）-OH以及导致取代基的结构单元是“双重偶联的”，意指在第一次偶联（例如60分钟）后，排出树脂，并且加入更多试剂（氨基酸、（HOAt或Oxyma Pure®）、DIC和可力丁），并且允许混合物再次反应（例如60分钟）。Mtt基团通过下述去除：用HFIP/DCM（75:25）（2 x 2分钟）洗涤树脂，用DCM洗涤且将树脂悬浮于HFIP/DCM（75:25）（2 x 20分钟）中，并且随后用哌啶/NMP（20:80）、DCM（1x）、NMP（1x）、DCM（1x）、NMP（1x）依次洗涤。
从树脂中切割
在合成后，树脂用DCM进行洗涤，并且肽通过用TFA/TIS/水（95/2.5/2.5）的2-3小时处理随后由二乙醚沉淀而从树脂中切割。沉淀物用二乙醚进行洗涤。
纯化和定量
将粗制肽溶解于水和MeCN的合适混合物例如水/MeCN（4:1）中，并且通过在含有C18硅胶的柱上的反相制备型HPLC（Waters Deltaprep 4000或Gilson）进行纯化。洗脱用在含有0.1% TFA的水中的梯度增加的MeCN进行。有关级分通过分析型HPLC或UPLC进行检查。将含有纯靶肽的级分合并且在减压下浓缩。分析（HPLC，LCMS）所得到的溶液，并且使用化学发光氮特异性HPLC检测器（Antek 8060 HPLC-CLND）或通过测量在280 nm处的UV吸收来定量产物。将产物分配到玻璃小瓶内。小瓶用Millipore玻璃纤维预滤器加盖。冷冻干燥提供作为白色固体的肽三氟乙酸酯。
用于检测和表征的方法
LCMS 方法
方法： LCMS_4
LCMS_4在由来自Micromass的Waters Acquity UPLC系统和LCT Premier XE质谱仪组成的设置上执行。
洗脱剂：
A: 在水中的0.1%甲酸
B: 在乙腈中的0.1%甲酸。
在RT下通过将适当体积的样品（优选2-10µl）注射到柱上执行分析，所述柱用A和B的梯度进行洗脱。UPLC条件、检测器设置和质谱仪设置是：柱：Waters Acquity UPLC BEH，C-18，1.7µm，2.1mm x 50mm。梯度：以0.4ml/分钟在4.0分钟（可选地8.0分钟）期间的线性5% - 95%乙腈。检测：214 nm（来自TUV（可调谐的UV检测器）的衍生物/类似物输出）MS电离模式：API-ES
扫描：100-2000 amu（可选地500-2000 amu），步骤0.1 amu。
方法 : LCMS01v01
方法 : LCMS13v01
UPLC 方法
方法 : 04_A9_1
使用配备双波段探测器的Waters UPLC系统执行RP分析。使用ACQUITY UPLC BEH Shield RP18，C18，1.7um，2.1 mm x 150 mm柱，60℃收集在214nm和254nm处的UV检测。
UPLC系统连接至含有下述的两个洗脱剂储库：
A: 200 mM Na2SO4 + 20 mM Na2HPO4 + 20mM NaH2PO4 in 90% H2O/10% CH3CN，pH 7.2；
B: 70% CH3CN，30% H2O。
使用下述梯度：以0.40 ml/分钟流速，经过3分钟的90% A，10% B至80% A，20% B，经过17分钟的80% A，20% B至50% A，50% B。
方法 : 09_B2_1
使用配备双波段探测器的Waters UPLC系统执行RP分析。使用ACQUITY UPLC BEH130，C18，130Å，1.7um，2.1 mm x 150 mm柱，40℃收集在214nm和254nm处的UV检测。
UPLC系统连接至含有下述的两个洗脱剂储库：
A: 99.95% H2O，0.05% TFA；
B: 99.95% CH3CN，0.05% TFA。
使用下述线性梯度：以0.40 ml/分钟流速，经过16分钟的95% A，5% B至40% A，60% B。
方法 : 09_B4_1
使用配备双波段探测器的Waters UPLC系统执行RP分析。使用ACQUITY UPLC BEH130，C18，130Å，1.7um，2.1 mm x 150 mm柱，40℃收集在214nm和254nm处的UV检测。
UPLC系统连接至含有下述的两个洗脱剂储库：
A: 99.95% H2O，0.05% TFA；
B: 99.95% CH3CN，0.05% TFA。
使用下述线性梯度：以0.40 ml/分钟流速，经过16分钟的95% A，5% B至5% A，95% B。
方法 : 10_B4_1
使用配备双波段探测器的Waters UPLC系统执行RP分析。使用ACQUITY UPLC BEHC18，1.7um，2.1 mm x 150 mm柱，40℃收集在214nm和254nm处的UV检测。
UPLC系统连接至含有下述的两个洗脱剂储库：
A: 99.95% H2O，0.05% TFA；
B: 99.95% CH3CN，0.05% TFA。
使用下述线性梯度：以0.40 ml/分钟流速，经过16分钟的95% A，5% B至5% A，95% B。
方法 : UPLC01v01
方法 : UPLC02v01
实施例1
N ε 16 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 15.8分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.3分钟；m/3: 1429；m/4: 1108；m/5: 887
UPLC方法: 10_B4_1；Rt= 8.2分钟。
实施例2
N ε 21 - （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt= 8.18分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 17.4分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.29；m/3:1468；m/4: 1101；m/5: 885。
实施例3
N ε 24 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B4_1；Rt= 8.4分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 17.4分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.4分钟；m/3:1464；m/4: 1098；m/5: 879。
实施例4
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt= 8.2分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 16.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.3分钟；m/3:1477；m/4: 1108；m/5: 887。
实施例5
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt= 8.3分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 15.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.3分钟；m/3:1473；m/4: 1105；m/5: 884。
实施例6
N α - （ [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]- 胰高血糖素基） -N{ ε }[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]Lys 酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt= 8.0分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 14.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.3分钟；m/4:1130；m/5: 904；m/6: 754。
实施例7
N ε 16 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt = 8.3分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 15.3分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1472；m/4:1104；m/5:883。
实施例8
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt = 8.9分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 16.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1439；m/4: 1079；m/5: 863。
实施例9
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt = 8.6分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 16.7分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1458；m/4: 1093；m/5: 875。
实施例10
N ε 16 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 10_B4_1；Rt = 8.0分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 16.6分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.2分钟，m/3: 1491；m/4: 1118；m/5: 895。
实施例11
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.5分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.28分钟；m/6: 734。
实施例12
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B4_1；Rt = 8.0分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.7分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.2分钟，m/3: 1486；m/4: 1115；m/5: 892。
实施例13
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt= 12.4分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.2分钟；m/6: 739。
实施例14
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt= 12.5分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 13.4分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.3分钟；m/3: 1108；m/4: 1006；m/5: 886。
实施例15
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt= 12.4分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt= 16.1分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt=2.3分钟；m/3: 1477；m/4: 1108；m/5: 886。
实施例16
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01: Rt=7.9分钟
LC-MS方法: LCMS01v01: Rt=2.1分钟；m/3: 1499；m/4: 1124；m/5: 900。
实施例17
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24 ， Leu27]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B4_1；Rt = 8.5分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 15.6分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1433；m/4: 1075；m/5: 860。
实施例18
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B4_1；Rt = 8.4分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 16.0分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1443；m/4: 1082；m/5: 866。
实施例19
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC01v01: Rt = 12.2分钟
LC-MS方法: LCMS01v01: Rt = 1.9分钟,m/3 1471；m/4 1103；m/5 882。
实施例20
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC01v01: Rt = 12.3分钟
LC-MS方法: LCMS01v01:Rt = 1.8分钟，m/3 1485；m/4 1114；m/5 891。
实施例21
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC01v01: Rt= 12.1分钟
LC-MS方法: Rt = 1.8分钟，m/3 1490；m/4 1117；m/5 894。
实施例22
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.5分钟
UPLC方法: 04_A10_1；Rt = 9.7分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.6分钟，m/3: 1476；m/4: 1107；m/5: 886。
实施例23
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.5分钟
UPLC方法: 04_A10_1；Rt = 9.7分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.6分钟，m/3: 1486；m/4: 1114；m/5: 892。
实施例24
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27 ， Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 13.4分钟
UPLC方法: 04_A10_1；Rt = 10.1分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.8分钟，m/3: 1448；m/4: 1086；m/5: 869。
实施例25
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.6分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 12.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 1.7分钟，m/3: 1475；m/4: 1107；m/5: 885。
实施例26
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21 ， Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 13.3分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 17.5分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 1.8分钟，m/3: 1481；m/4: 1111；m/5: 889。
实施例27
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27 ， Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.6分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 12.7分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 1.7分钟，m/3: 1479；m/4: 1110；m/5: 888。
实施例28
N ε 16 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01；Rt= 7.7分钟
LC-MS方法: LCMS13v01；Rt = 2.1分钟，m/3: 1461；m/4: 1096。
实施例29
N ε 16 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01；Rt= 8.1分钟
LC-MS方法: LCMS13v01；Rt = 2.2分钟，m/3: 1476；m/4: 1107。
实施例30
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.1分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.3分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.1分钟，m/3: 1489；m/4: 1117；m/5: 893。
实施例31
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27 ， Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.2分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.2分钟，m/4: 1102；m/5: 882。
实施例32
N ε 16 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24 ， Leu27,Ser28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.1分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.1分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.1分钟，m/4: 1102；m/5: 882。
实施例33
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.2分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 15.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.0分钟，m/3: 1489；m/4: 1117；m/5: 893。
实施例34
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.2分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.9分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.0分钟，m/3: 1383；m/4: 1037；m/5: 830。
实施例35
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15 ， Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01 Rt= 8.14分钟
LC-MS方法: LCMS01v01；Rt=2.1；m/3:1478；m/5:1109；m/6:887。
实施例36
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17 ， Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01: Rt=7.9分钟
LC-MS方法: LCMS01v01: Rt=2.1；m/3: 1480；m/4: 1110；m/5: 888。
实施例37
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15 ， Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01: Rt=7.8分钟
LC-MS方法: LCMS01v01: Rt=2.1；m/3: 1484；m/4: 1113；m/5: 891。
实施例38
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.8分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 18.6分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.9分钟，m/3: 1446；m/4: 1084；m/5: 868。
实施例39
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.3分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 16.0分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.8分钟，m/3: 1432；m/4: 1074；m/5: 859。
实施例40
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.2分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 13.9分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.7分钟，m/3: 1442；m/4: 1081；m/5: 865。
实施例41
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15 ， Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.3分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 15.1分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1389；m/4: 1042；m/5: 834。
实施例42
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.2分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.7分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1486；m/4: 1114；m/5: 892。
实施例43
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.4分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 17.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.4分钟，m/3: 1476；m/4: 1107；m/5: 886。
实施例44
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.3分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 15.2分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.3分钟，m/3: 1490；m/4: 1117；m/5: 894。
实施例45
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01 Rt= 8.4分钟
LC-MS方法: LCMS01v01；Rt=2.7分钟；m/3:1532；m/5:1150；m/6:920。
实施例46
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01 Rt= 8.4分钟
LC-MS方法: LCMS01v01；Rt=2.7分钟；m/3:1542；m/5:1157；m/6:925。
实施例47
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01: Rt=8.4分钟
LC-MS方法: LCMS01v01: Rt=2.7分钟；m/3: 1528；m/4: 1146；m/5: 917。
实施例48
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17 ， Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: UPLC02v01: Rt=8.3分钟
LC-MS方法: LCMS01v01: Rt=2.1分钟；m/3: 1484；m/4: 1113；m/5: 891。
实施例49
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.4分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.5分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.4分钟，m/3: 1485；m/4: 1114；m/5: 891。
实施例50
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法: 09_B2_1；Rt = 12.4分钟
UPLC方法: 04_A9_1；Rt = 14.5分钟
LC-MS方法: LCMS_4；Rt = 2.4分钟，m/3: 1485；m/4: 1114；m/5: 891。
实施例51
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC01v01: Rt = 12.7分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.7分钟；m/3 = 1480；m/4 = 1110；m/5 = 888。
实施例52
N ε 28 （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: Rt = 8.0分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.6分钟；m/1 = 4570；m/3 = 1524；m/4 = 1143；m/5 = 915。
实施例53
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.5分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.8分钟；m/1 = 4569；m/3 = 1523；m/4 = 1143；m/5 = 915 。
实施例54
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.0分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.5分钟；m/3 = 1524；m/4 = 1143；m/5 = 915；m/z = 4571 。
实施例55
N ε 28 -[2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.4分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.8分钟；m/3 = 1466；m/4 = 1100；m/5 = 880；m/z = 4395 。
实施例56
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC01v01: RT = 12.386分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: m/3 = 1481.4；m/4 = 1111.03；m/5 = 889.3 。
实施例57
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.0分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1480.8；m/4 = 1111.04。
实施例58
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.7分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1471.05；m/4 = 1103.69。
实施例59
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]
乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.0分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: m/3 = 1542；m/4 = 1157；m/5 = 926；m/z = 4626 。
实施例60
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 7.9分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.0分钟；m/1 = 4587；m/3 = 1529；m/4 = 1147；m/5 = 918 。
实施例61
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.2分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.1分钟；m/1 = 4598；m/4 = 1150；m/5 = 920 。
实施例62
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.2分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.3分钟；m/3 = 1384.04；m/4 = 1038.14 。
实施例63
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.3分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1476.15；m/4 = 1107.36 。
实施例64
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.3分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1471.27；m/4 = 1103.76 。
实施例65
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.1分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1476；m/4 = 1107；m/5 = 886 。
实施例66
N ε 29 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.2分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1467；m/4 = 1100；m/5 = 880。
实施例67
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.0分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.1分钟；m/3 = 1533；m/4 = 1150；m/5 = 920。
实施例68
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 7.9分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.0分钟；m/3 = 1528；m/4 = 1146；m/5 = 917。
实施例69
N ε 28 -[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 2S ） -4- 羧基 -2-[[ （ 2S ） -2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ]-3- 羟基丙酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.1分钟
LC-MS方法：LCMS01v01: Rt = 2.6分钟；m/3 = 1133；m/4 = 906；m/5 = 756。
实施例70
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.4分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.2分钟；m/3 = 1457；m/4 = 1093；m/5 = 874。
实施例71
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.5分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.3分钟；m/3 = 1471；m/4 = 1104。
实施例72
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.4分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.3分钟；m/3 = 1467；m/4 = 1100。
实施例73
N ε 28 -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4-[[ （ 4S ） -4- 羧基 -4- （ 17- 羧基十七酰基氨基）丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 丁酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ] 氨基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酰基 ]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]- 胰高血糖素酰胺
UPLC方法：UPLC02v01: RT = 8.5分钟
LC-MS方法：LCMS13v01: Rt = 2.3分钟；m/3 = 1481；m/4 = 1111。
实施例74：GLP-1和胰高血糖素受体效力
该实例的目的是在体外测试本发明的胰高血糖素衍生物的效力。体外效力是在全细胞测定中分别的人GLP-1受体或胰高血糖素受体活化的量度。
原则
体外效力通过在报道基因测定中分别测量人GLP-1或胰高血糖素受体的应答进行确定。测定在稳定转染的BHK细胞系中执行，所述细胞系表达人GLP-1受体或人胰高血糖素受体，并且含有与启动子偶联的关于cAMP应答元件（CRE）的DNA和关于萤火虫萤光素酶（CRE萤光素酶）的基因。当人GLP-1或胰高血糖素受体分别活化时，它导致cAMP的产生，这依次又导致萤光素酶蛋白质被表达。当测定温育完成时，加入萤光素酶底物（萤光素），并且酶将萤光素转换为氧萤光素且产生生物发光。发光作为测定的读出进行测量。
（ a ） GLP-1 受体活化
细胞培养和制备
该测定中使用的细胞（克隆FCW467-12A/KZ10-1）是使用BHKTS13作为亲本细胞系的BHK细胞。细胞衍生自表达人GLP-1受体的克隆（FCW467-12A），并且通过用CRE萤光素酶进一步转染建立，以获得目前克隆。
细胞在5% CO2下在具有10% FBS、1xGlutaMAX、1 mg/ml G418、240 nM MTX（氨甲蝶呤）和1% pen/strep（青霉素/链霉素）的DMEM培养基中进行培养。将它们等分且贮存于液氮中。在每个测定前，获取等分试样并且在以所需浓度悬浮于测定培养基中之前，在PBS中洗涤三次。对于96孔板，制备悬浮液以获得5x10EE3细胞/孔的最终浓度。
材料
下述化学品用于测定中：Pluronic F-68（10%）（Gibco 2404）、卵白蛋白（Sigma A5503）、DMEM w/o酚红（Gibco 11880-028）、1 M Hepes（Gibco 15630）、Glutamax 100x（Gibco 35050）和steadylite plus（PerkinElmer 6016757）。
测定培养基由DMEM w/o酚红、10mM Hepes、1x GlutaMAX、2%卵白蛋白和0.2% Pluronic F-68组成。
程序
细胞原种在37℃水浴中进行解冻。细胞在PBS中洗涤三次。将细胞计数且在测定培养基中调整至5x10EE3细胞/50 µl（1x10EE5细胞/ml）。将50 µl细胞等分试样转移至测定板中的每个孔。
将测试化合物和参考化合物的原液在测定培养基中稀释至0.2 µM的浓度。将化合物稀释10倍，以获得下述浓度：2x10EE-6 M、2x10EE-7 M、2x10EE-8 M；2x10EE-9 M、2x10EE-10 M、2x10EE-11 M、2x10EE-12 M和2x10EE-13 M。对于每种化合物，还包括空白测定培养基对照。
将50 µl化合物等分试样或空白从稀释板转移到测定板。化合物以下述最终浓度进行测试：1x10EE-6 M、1x10EE-7 M、1x10EE-8 M；1x10EE-9 M、1x10EE-10 M、1x10EE-11 M和1x10EE-12 M和1x10EE-13 M。
测定板在5% CO2温箱中在37℃下温育3小时。将测定板从温箱中取出且允许在室温下静置15分钟。将100 µl steadylite plus试剂等分试样加入测定板的每个孔中（试剂是光敏的）。每块测定板用铝箔覆盖以使其避光，且在室温下振荡30分钟。每块测定板在Perkin Elmer TopCount NXT仪器中进行读数。
计算
将来自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。软件执行非线性回归（log（激动剂）相对于应答变量斜率（四参数））。EC50值通过软件进行计算且以pM报告。数据显示于表6中。
（ b ）胰高血糖素受体活化
细胞培养和制备
该测定中使用的细胞（克隆pLJ6’-4-25）是使用BHK570作为亲本细胞系的BHK细胞，其表达CRE萤光素酶基因（克隆BHK/KZ10-20-48），并且通过用人胰高血糖素受体进一步转染建立（在pHZ-1载体中的克隆pLJ6’）。
细胞在5% CO2下在具有10% FBS、1xGlutaMAX、1 mg/ml G418、240 nM MTX（氨甲蝶呤）和1% pen/strep（青霉素/链霉素）的DMEM培养基中进行培养。将它们等分且贮存于液氮中。在每个测定前，获取等分试样并且在以所需浓度悬浮于测定培养基中之前，在PBS中洗涤三次。对于96孔板，制备悬浮液以获得5x10EE3细胞/孔的最终浓度。
材料
下述化学品用于测定中：Pluronic F-68（10%）（Gibco 2404）、卵白蛋白（Sigma A5503）、DMEM w/o酚红（Gibco 11880-028）、1 M Hepes（Gibco 15630）、Glutamax 100x（Gibco 35050）和steadylite plus（PerkinElmer 6016757）。
测定培养基由DMEM w/o酚红、10mM Hepes、1x GlutaMAX、2%卵白蛋白和0.2% Pluronic F-68组成。
程序
细胞原种在37℃水浴中进行解冻。细胞在PBS中洗涤三次。将细胞计数且在测定培养基中调整至5x10EE3细胞/50 µl（1x10EE5细胞/ml）。将50 µl细胞等分试样转移至测定板中的每个孔。
将测试化合物和参考化合物的原液在测定培养基中稀释至0.2 µM的浓度。将化合物稀释10倍，以获得下述浓度：2x10EE-6 M、2x10EE-7 M、2x10EE-8 M；2x10EE-9 M、2x10EE-10 M、2x10EE-11 M、2x10EE-12 M和2x10EE-13 M。对于每种化合物，还包括空白测定培养基对照。
将50 µl化合物等分试样或空白从稀释板转移到测定板。化合物以下述最终浓度进行测试：1x10EE-6 M、1x10EE-7 M、1x10EE-8 M；1x10EE-9 M、1x10EE-10 M、1x10EE-11 M和1x10EE-12 M和1x10EE-13 M。
测定板在5% CO2温箱中在37℃下温育3小时。将测定板从温箱中取出且允许在室温下静置15分钟。将100 µl steadylite plus试剂等分试样加入测定板的每个孔中（试剂是光敏的）。每块测定板用铝箔覆盖以使其避光，且在室温下振荡30分钟。每块测定板在Perkin Elmer TopCount NXT仪器中进行读数。
计算
将来自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。软件执行非线性回归（log（激动剂）相对于应答变量斜率（四参数））。EC50值通过软件进行计算且以pM报告。数据显示于表6中。
实施例75: GLP-1和胰高血糖素受体结合
（ a ） GLP-1 受体结合
该测定的目的是测试本发明的胰高血糖素衍生物的体外受体结合活性。受体结合是化合物关于人GLP-1受体的亲和力的量度。
原则
每种化合物与人GLP-1受体的受体结合在置换结合测定中进行测量。在这类测定中，标记的配体（在这种情况下125I-GLP-1）与受体结合。每种衍生物以一系列浓度加入含有人GLP-1受体的经分离的膜中，并且监控标记配体的置换。受体结合报告为由受体置换的标记配体一半下的浓度，IC50值。
为了测试衍生物与白蛋白的结合，测定在极低浓度的血清白蛋白（最大0.001%最终测定浓度）中，以及在更高浓度的血清白蛋白（2.0%最终测定浓度）的存在下执行。在血清白蛋白的存在下，IC50值的增加指示与血清白蛋白的亲和力，并且代表预测测试物质在动物模型中的延长药物代谢动力学概况的方法。
材料
下述化学品用于测定中：DMEM w/o酚红（Gibco 11880-028）、Pen/strep（Invitrogen 15140-122）、G418（Invitrogen 10131-027）、1 M Hepes（Gibco 15630）、EDTA（Invitrogen 15575-038）、PBS（Invitrogen 14190-094）、胎牛血清（Invitrogen 16140-071）、EGTA、MgCl2（Merck 1.05832.1000）、Tween 20（Amresco 0850C335）、SPA颗粒（麦胚凝集素（WGA）SPA珠，Perkin Elmer RPNQ0001）、[125I]-GLP-1]-（7-36）NH2（内部产生）、OptiPlateTM-96（Perkin Elmer）。
缓冲液1由20 mM Na-HEPES加上10 mM EDTA组成，并且pH调整至7.4。
缓冲液2由20 mM Na-HEPES加上0.1 mM EDTA组成，并且pH调整至7.4。
测定缓冲液由补充有5 mM EGTA、5 mM MgCl2、0.005% Tween 20的50 mM HEPES组成，并且pH调整至7.4。
细胞培养和膜制备
该测定中使用的细胞（克隆FCW467-12A）是使用BHKTS13作为亲本细胞系的BHK细胞。细胞表达人GLP-1受体。
细胞在5% CO2下在DMEM、10%胎牛血清、1% Pen/Strep（青霉素/链霉素）和1.0 mg/ml选择标记物G418中生长。为了制备膜制备物，使细胞生长至大约80%汇合。将细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次并收获。使用短暂离心使细胞形成团块，并且将细胞团块保持在冰上。在合适量的缓冲液1（例如10 ml）中，用ULTRA-THURRAX分散仪器将细胞团块匀浆化20-30秒。将匀浆物离心15分钟。将团块重悬浮（匀浆化）于10 ml缓冲液2中并离心。将这个步骤再重复一次。将所得到的团块重悬浮于缓冲液2中，并且确定蛋白质浓度。将膜等分且贮存于负80℃下。
程序
1. 对于受体结合测定，将50 µl测定缓冲液加入测定板的每个孔中。
2. 将测试化合物系列稀释以获得下述浓度：8x10EE-7 M、8x10EE-8 M、8x10EE-9 M、8x10EE-10 M、8x10EE-11 M、8x10EE-12 M和8x10EE-13 M。将二十五µl加入测定板中的适当孔中。
3. 将细胞膜等分试样解冻且稀释至其工作浓度。将五十µl加入测定板中的每个孔中。
4. 将WGA SPA珠以20 mg/ml悬浮于测定缓冲液中。紧在加入测定板之前，将悬浮液在测定缓冲液中稀释至10 mg/ml。将五十µl加入测定板中的每个孔中。
5. 通过将25 µl 480 pM [125I]-GLP-1]-（7-36）NH2溶液加入测定板的每个孔中开始温育。保存25 µl等分试样用于测量总计数/孔。
6. 将测定板在30℃下温育2小时。
7. 将测定板离心10分钟。
8. 测定板在Perkin Elmer TopCount NXT仪器中进行读数。
计算
将来自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。软件求重复值的平均值，并且执行非线性回归。IC50值通过软件进行计算且以nM报告。数据显示于表6中。
（ b ）胰高血糖素受体结合
该测定的目的是测试本发明的胰高血糖素衍生物的体外受体结合活性（即活性）。受体结合活性是衍生物关于人胰高血糖素受体的亲和力的量度。
原则
每种化合物与人胰高血糖素受体的受体结合在置换结合测定中进行测量。在这类测定中，标记的配体（在这种情况下125I-胰高血糖素）与受体结合。每种衍生物以一系列浓度加入含有人胰高血糖素受体的经分离的膜中，并且监控标记配体的置换。受体结合报告为由受体置换的标记配体一半下的浓度，IC50值。
为了测试衍生物与白蛋白的结合，测定在极低浓度的血清白蛋白（最大0.001%最终测定浓度）中，以及在更高浓度的血清白蛋白（0.2%最终测定浓度）的存在下执行。在血清白蛋白的存在下，IC50值的增加指示与血清白蛋白的亲和力，并且代表预测测试物质在动物模型中的延长药物代谢动力学概况的方法。
材料
下述化学品用于测定中：DMEM w Glutamax（Gibco 61965-026）、Pen/strep（Invitrogen 15140-122）、G418（Invitrogen 10131-027）、Versene（Gibco 15040）、1 M Hepes（Gibco 15630）、PBS（Invitrogen 14190-094）、胎牛血清（Invitrogen 16140-071）、MgCl2（Merck 1.05832.1000）、EDTA（Invitrogen 15575-038）、CaCl2（Sigma、C5080）、Tween 20（Amresco 0850C335）、卵白蛋白（Sigma A5503）、SPA颗粒（麦胚凝集素（WGA）SP珠、Perkin Elmer RPNQ0001）、[125I]-胰高血糖素（内部产生）、OptiPlateTM-96（Packard 6005290）。
HME缓冲液由25 mM HEPES、2 mM MgCl2和1 mM EDTA组成，并且pH调整至7.4。测定缓冲液由补充有5 mM MgCl2、1 mM CaCl2、0.02% Tween 20和0.1%卵白蛋白的50 mM HEPES组成，并且pH调整至7.4。
细胞培养和膜制备
该测定中使用的细胞（克隆BHK hGCGR A3*25）是用表达质粒稳定转染的BHK细胞，所述表达质粒含有编码人胰高血糖素受体的cDNA。
细胞在5% CO2下在DMEM、10%胎牛血清、1% Pen/Strep（青霉素/链霉素）和1.0 mg/ml选择标记物G418中生长。为了制备膜制备物，使细胞生长至大约80%汇合。将细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次且收获。使用短暂离心将细胞形成团块，并且将细胞团块保持在冰上。通过添加大约5 ml HME缓冲液裂解细胞，通过吸取混合并在液氮中速冻。快速解冻且加入HME缓冲液至10 ml。用ULTRA-THURRAX分散仪器将细胞团块匀浆化20-30秒。将匀浆物在20.000xG，4℃下离心10分钟。将团块重悬浮（匀浆化）于1-2 ml HME缓冲液中。确定蛋白质浓度。将膜等分且在液氮中速冻且贮存于负80℃下。
程序
1. 对于受体结合测定，将50 µl测定缓冲液加入测定板的每个孔中。
2. 将测试化合物系列稀释以获得下述浓度：8x10EE-7 M、8x10EE-8 M、8x10EE-9 M、8x10EE-10 M、8x10EE-11 M、8x10EE-12 M和8x10EE-13 M。将二十五µl加入测定板中的适当孔中。
3. 将细胞膜等分试样解冻且稀释至其工作浓度。将五十µl加入测定板中的每个孔中。
4. 将WGA SPA珠以20 mg/ml悬浮于测定缓冲液中。紧在加入测定板之前，将悬浮液在测定缓冲液中稀释至10 mg/ml。将五十µl加入测定板中的每个孔中。
5. 通过将25 µl 480 pM [125I]-胰高血糖素溶液加入测定板的每个孔中开始温育。保存25 µl等分试样用于测量总计数/孔。
6. 将测定板在25℃下温育2小时。
7. 将测定板在1500 rpm下离心10分钟。
8. 测定板在Perkin Elmer TopCount NXT仪器中进行读数。
计算
将来自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。软件求重复值的平均值，并且执行非线性回归。IC50值通过软件进行计算且以nM报告。数据显示于表6中。
实施例76：用于评价肽制剂的物理稳定性的硫代黄素T（ThT）原纤化测定
该测定的目的是评价本发明的胰高血糖素衍生物在水溶液中的物理稳定性。
肽的低物理稳定性可以导致淀粉样原纤维形成，其作为样品中的良好有序的线状大分子结构观察到，其最终可以导致凝胶形成。这已在传统上通过样品的目视检查进行测量。然而，这类测量是非常主观的且依观察者而定。因此，小分子指示剂探针的应用有利得多。硫代黄素T（ThT）是此类探针且当与原纤维结合时，具有独特的荧光标志[Naiki等人；Anal. Biochem. 1989 177 244-249；LeVine；Methods. Enzymol. 1999 309 274-284]。
原纤维形成的时间过程可以通过具有下述表达的S形曲线进行描述[Nielsen等人；Biochemistry 2001 40 6036-6046]：
方程（1）。
此处，F是在时间t时的ThT荧光。常数t0是达到50%最大荧光所需的时间。描述原纤维形成的两个主要参数是通过t0 – 2τ计算的滞后时间和表观速率常数kapp 1/τ。
肽的部分折叠的中间体的形成提示作为原纤化的一般起始机制。这些中间体中的少数成核，以形成进一步的中间体可以在其上装配并且进行原纤化的模板，。滞后时间对应于其中积累核的临界质量的间隔，并且表观速率常数是原纤维自身由其形成的速率。
样品在每次测定前新鲜制备。每种样品组成在图例中描述。使用适当量的浓缩NaOH和HCl，将样品的pH调整至所需值。将硫代黄素T加入来自在H2O中的母液的样品至1 μM的最终浓度。
将200 μl样品等分试样（在10 mM HEPES缓冲液，pH 7.5中的250 µM胰高血糖素衍生物/类似物）置于96孔微量滴定板（Packard OptiPlate™-96，白色聚苯乙烯）中。通常，将每种样品的四个或八个重复（对应于一种测试条件）置于一列孔中。将板用Scotch Pad（Qiagen）密封。
在Fluoroskan Ascent FL荧光板阅读器（Thermo Labsystems）中，完成在给定温度下的温育、振荡和ThT荧光发射的测量。将温度设为37℃并且用调整至960 rpm伴随1 mm振幅的定轨振荡温育板。使用通过444 nm滤器的激发和通过485 nm滤器的发射测量来完成荧光测量。
通过将板在测定温度下温育10分钟起始每次运行。对于所需时间段每20分钟测量板。在每次测量之间，将板如所述的振荡且加热。
在ThT测定完成后，将每种样品的四个或八个重复合并，且在18℃下以20000 rpm离心30分钟。将上清液通过0.22 µm滤器过滤，并且将等分试样转移至HPLC小瓶。
使用适当标准作为参考，通过反相HPLC确定初始样品和过滤上清液中的肽浓度。由初始样品浓度组成的过滤样品浓度的百分比分数报告为回收。
测量点以Microsoft Excel形式保存用于进一步处理，并且使用GraphPad Prism执行曲线描绘和拟合。不存在原纤维的情况下，来自ThT的本底发射是可忽略不计的。时间点通常为四个或八个样品的平均值。
数据集可以与方程（1）拟合。然而，在原纤化之前的滞后时间可以通过曲线的目视检查进行评价，鉴定在其下ThT荧光显著增加超过本底水平的时间点。如表6中所示的数据强烈证实本发明的化合物的改善的物理稳定性。
实施例77：饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中的体内测试
该实验的目的是研究来自实施例8和实施例12的胰高血糖素-GLP-1R共激动剂对DIO小鼠的体重和体内血糖的作用。包括利拉糖肽（在商品名Victoza™下由Novo Nordisk A/S销售的人GLP-1类似物）用于比较。
对得自Jackson Lab（USA）的雄性c57bl/6J小鼠喂养高脂肪饮食（Research Diets D12451，45%千卡脂肪），以获得与年龄匹配的消瘦对照小鼠的大约50%超重。DIO小鼠的特征在于血糖量正常、胰岛素抗性和肥胖。将体重为大约40g的DIO小鼠分配至8只动物的组，以获得组间可比较的体重和体脂比例。
将共激动剂即胰高血糖素衍生物溶解于50 mM Na2HPO4、145 mM NaCl og 0.05% Tween 80，pH 7.4中，而利拉糖肽（liraglutide）由6 mg/ml Victoza™笔在含有0.5%大鼠血清白蛋白的DPBS缓冲液（Invitrogen）中稀释。媒介物处理的动物接受50 mM Na2HPO4、145 mM NaCl og 0.05% Tween 80，pH 7.4。化合物和媒介物紧在熄灯前每天一次皮下给药（1 ml/kg），共5周。对于研究的前半，共激动剂以5nmol/kg的剂量施用，并且对于研究的后半，共激动剂以10nmol/kg的剂量施用。对于比较，包括以100 nmol/kg剂量的利拉糖肽，同样每天一次皮下给药。在给药期过程中每天在给药前监控体重。在给药起始当天时和在给药期过程中每周一次在给药前测量非空腹血糖。从尾尖毛细管获取血液用于血糖测量，并且基于葡萄糖氧化酶法，使用葡萄糖分析仪（Biosen 5040）测量血糖。
在5周处理期结束时的体重减轻/体重和在五周处理期过程中的血糖曲线下面积在下表中给出。
表 1
在处理 5 周后的标准化体重
*p<0.05；**p<0.001相对于媒介物，单因素ANOVA，Bonferoni事后检验。
表 2
在 5 周处理期过程中测量的血糖曲线下面积
***p<0.001相对于媒介物，单因素ANOVA，Bonferoni事后检验。
表1和2中的结果显示本发明的胰高血糖素-GLP-1R共激动剂衍生物在体内是生物活性的，具有有效的体重降低，其对于来自实施例12的化合物趋于优于单独的利拉糖肽，而与媒介物处理的动物相比较，血糖保持改善，并且与利拉糖肽处理的动物看齐。
实施例78：小鼠中的药物代谢动力学概况
该测定的目的是评价本发明的胰高血糖素衍生物在小鼠中的药物代谢动力学概况。
胰高血糖素-GLP-1共激动剂的药物代谢动力学概况在正常雄性c57/BL6小鼠（大约体重：30克）中进行测试，在稀疏取样设计中，具有例如在每个时间点（例如t= 0.25、0.5、1、3、6、10、24、30和48小时）代表的3只小鼠。化合物作为10 nmol/kg的单一皮下剂量在t=0时给药。
使用ELISA/LOCI测定（参见本文实施例80）来确定胰高血糖素-GLP-1共激动剂的血浆水平。使用基于PC的软件，Phoenix（来自Pharsight，Certara的WinNonLin版本6.3），确定化合物的药物代谢动力学计算，例如半衰期（T½）、最大浓度（Cmax）和最大浓度的时间（Tmax）。
结果强烈证实本发明的胰高血糖素-GLP-1共激动剂的延长效应。
表 3
平均半衰期（ T ½ ）、最大浓度（ Cmax ）和最大浓度的时间（ Tmax ）
实施例79：化学稳定性评价
该测定的目的是评价本发明的胰高血糖素衍生物在水溶液中的化学稳定性。
通过RP-UPLC分离和UV检测研究胰高血糖素衍生物或类似物的化学稳定性。将冻干样品溶解于8 mM磷酸盐缓冲液pH 8.6中，随后使用终浓度为333 µM的HCl调整至pH 7.3。样品在5℃和37℃下温育14天，随后为RP-UPLC分析。纯度定位于与每个层析图中的所有整合峰的总面积有关的主峰的面积百分比。在37℃下14天后的纯度丧失确定为在5℃和37℃下温育的样品之间的纯度差异，除以在5℃下温育14天后的样品纯度。
使用在50℃和0.4 mL/分钟的流速下操作的Waters BEH130 2.1 mm x 150 mm，1.7 µm 柱执行RP-UPLC分析，其使用由下述组成的移动相系统：A：在MQ水中的0.05% TFA B：在乙腈中的0.05% TFA。UV检测在215 nm处执行。用于大多数样品的通常梯度概况显示于下文。
表 4
用于 RP-UPLC 分析的通常梯度概况
对于与大多数衍生物或类似物相比较，以基本上不同的保留时间洗脱的一些个别衍生物或类似物，作出对梯度概况的一些调整，以更好地允许跨越样品的纯度评价比较。数据证实了本发明的胰高血糖素衍生物的改善的化学稳定性。
表 5
GLP-1/ 胰高血糖素受体共激动剂的化学稳定性
数据显示为在 37 ℃下 14 天后以百分比（ % ）表示的纯度丧失
化合物 纯度丧失；　在37℃下14天
实施例8 9
实施例12 8
实施例16 3
实施例22 1
实施例23 2
实施例25 1
实施例26 2
实施例27 5
实施例34 5
实施例36 2
实施例38 2
实施例39 3
实施例40 2
实施例41 1
实施例42 3
实施例43 2
实施例44 2
实施例45 3
实施例46 1
实施例47 3
实施例48 2
实施例49 2
实施例51 3
实施例54 1
实施例55 2
实施例57 1
实施例58 2
实施例60 4
实施例56 4
实施例62 2
实施例63 1
实施例65 3
实施例66 2
实施例68 3
实施例67 4
实施例69 2
实施例70 2
实施例80: 用于确定血液血浆中的肽的ELISA/LOCI测定
该测定的目的是测定血液血浆中的GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂的含量。
使用发光氧通道免疫测定（LOCI）就肽水平分析样品。供体珠涂布有链霉抗生物素蛋白。受体珠与对于接头中的gGlu特异性的单克隆抗体（NN454-1F31）缀合，而对于胰高血糖素特异性的第二单克隆抗体（1F120）是生物素化的。三种反应物与分析物组合，且形成两位点免疫复合物。复合物的照明从供体珠中释放单态氧原子。将它们通道化到受体珠内，并且触发在EnVision板阅读器中测量的化学发光。发出的光的量与肽浓度成比例。
将一μL样品/校准物/对照应用于384孔LOCI板的孔，随后为15 μL抗体涂布的受体珠（0.5 µg/孔）和生物素化抗体的混合物。板在21–22℃下温育过夜。在温育后，将30 μL链霉抗生物素蛋白涂布的供体珠（2 µg/孔）加入每个孔中，并且在21–22℃下温育30分钟。在通过680 nm激光激发后，使用具有520-645 nm带宽的滤器，板在21–22℃下在Envision板阅读器中读数。总测量时间/孔为210 ms，包括70 ms激发时间。
下表显示了如上文实施例中所述获得的本发明的胰高血糖素衍生物的数据。
表 6
对于 GLP-1/ 胰高血糖素受体共激动剂的 EC50 （本文实施例 74 中所述的测定）和 IC50 （本文实施例 75 中所述的测定）值以及物理稳定性数据（本文实施例 76 中所述的测定）
虽然本发明的某些特点已在本文中得到举例说明且描述，但许多修饰、取代、变化和等价物将是本领域普通技术人员想到的。因此，应当理解所附权利要求预期涵盖如落入本发明的真实精神内的所有此类修饰和变化。

Claims (15)

1.一种胰高血糖素衍生物，其包含式I的氨基酸序列（对应于SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5）：
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
其中
X2代表Aib、Acb或Acpr；
X3代表Gln或His；
X10代表Leu、Ile或Val；
X12代表Lys或Arg；
X15代表Asp或Glu；
X16代表Ser、Ala、Leu、Thr、Glu、Aib、Ile、Val或Lys；
X17代表Arg或Lys；
X18代表Arg、Ala或Lys；
X20代表Gln、Arg、Glu、Aib或Lys；
X21代表Asp、Glu、Ser或Lys；
X24代表Gln、Ala、Arg、Glu、Aib或Lys；
X27代表Met、Leu或Val；
X28代表Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；
X29代表Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；
X30代表Lys，或X30不存在；
所述氨基酸序列包含在位置12、16、17、18、20、21、24、28、29和/或30中的一处或多处的赖氨酸残基；和
其中所述胰高血糖素衍生物包括包含亲脂部分和至少三个带负电部分的取代基，其中所述带负电部分之一位于所述亲脂部分的远端，并且其中所述取代基连接在氨基酸位置16、17、18、20、21、24、28、29或30之一中的赖氨酸残基的ε位置；和
其中所述胰高血糖素衍生物是C末端酰胺；
或其药学可接受的盐或药物前体。
2.根据权利要求1的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物是胰高血糖素受体的激动剂和GLP-1受体的激动剂。
3.根据前述权利要求中任一项的胰高血糖素衍生物，其中X10代表Leu。
4.根据前述权利要求中任一项的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基具有式II：
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
其中，
Z1代表根据式IIa的结构；
其中式IIa中的n是6-20，并且符号*代表与邻近基团的氮的连接点，并且其中Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10个别地由下述氨基酸表示：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado或不存在，
其中残基Z2至Z10中的至少两个存在，
其中所述取代基在式I的Lys的ε位置连接，并且其中Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10一起含有至少三个负电荷。
5.根据前述权利要求中任一项的胰高血糖素衍生物，其中所述胰高血糖素衍生物包含与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比的3-15个氨基酸残基修饰，例如取代或添加。
6.根据前述权利要求中任一项的胰高血糖素衍生物，其中所述取代基代表根据下述九个式（Chem.A - Chem.I）中任一的结构，其中*指示与式I的Lys残基的ε位置的氮原子的连接：
（Chem.A）；
（Chem.B）；
（Chem.C）；
（Chem.D）；
（Chem.E）；
（Chem.F）；
（Chem.G）；
（Chem.H）；和
（Chem.I）。
7.根据前述权利要求中任一项的胰高血糖素衍生物，其选自：
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 21-（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 24-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nα-（[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-胰高血糖素基）-N{ε}[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]Lys酰胺
；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24，Leu27]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]-乙酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21，Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基] 氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27，Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 16-[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24，Leu27,Ser28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15，Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15，Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17，Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基] 丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]
乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基] 乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 29-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基] 氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基] 氨基]丁酰基]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（2S）-2-[[（2S）-4-羧基-2-[[（2S）-2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
；和
Nε 28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-[[（4S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-胰高血糖素酰胺
。
8.一种以胰高血糖素肽，或其药学可接受的盐、酰胺或酯形式的中间产物，与胰高血糖素（SEQ ID NO: 1）相比较，所述胰高血糖素肽包含C末端酰胺和下述修饰中的任一种：
或
。
9.根据前述权利要求中任一项的胰高血糖素衍生物，其与GLP-1化合物或胰岛素化合物组合。
10.根据权利要求9的胰高血糖素衍生物，其中所述GLP-1化合物选自：
N-ε26-（（S）-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰）[Arg34]GLP-1-（7-37）
（化合物G1）；和
N-ε26-[2-（2-{2-[2-（2-{2-[（S）-4-羧基-4-（17-羧基十七酰基氨基）丁酰氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基）乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-（7-37）：
（化合物G3）；
及其药学可接受的盐、酰胺、烷基或酯。
11.根据权利要求9或10的胰高血糖素衍生物，其中所述胰岛素化合物是：N-ε-B29-[（S）-4-羧基-4-（15-羧基十五酰基氨基）丁酰] desB30人胰岛素
（化合物G5）。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1-11中任一项中限定的胰高血糖素衍生物和任选地一种或多种药学可接受的赋形剂。
13.如权利要求1-11中任一项中限定的胰高血糖素衍生物，任选与一种或多种另外的治疗活性化合物组合，其用于在医学中使用。
14.根据权利要求13的胰高血糖素衍生物，其用于在治疗肥胖、预防超重和/或减轻体重中使用。
15.根据权利要求13的胰高血糖素衍生物，其用于在治疗或预防高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良和/或1型糖尿病中使用。
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