ES2199366T3 - Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas. - Google Patents

Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.

Info

Publication number
ES2199366T3
ES2199366T3 ES97934041T ES97934041T ES2199366T3 ES 2199366 T3 ES2199366 T3 ES 2199366T3 ES 97934041 T ES97934041 T ES 97934041T ES 97934041 T ES97934041 T ES 97934041T ES 2199366 T3 ES2199366 T3 ES 2199366T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
substituted
formula
oxo
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97934041T
Other languages
English (en)
Inventor
Vidya Bhushan Lohray
Braj Bhushan Lohray
Rao Bheema Paraselli
Ranga Madhavan Gurram
Rajagopalan Ramanujam
Ranjan Chakrabarti
Sarma K. Pakala
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Reddys Laboratories Ltd
Original Assignee
Dr Reddys Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/777,627 external-priority patent/US5885997A/en
Application filed by Dr Reddys Laboratories Ltd filed Critical Dr Reddys Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2199366T3 publication Critical patent/ES2199366T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS ANTIDIABETICOS, A SUS FORMAS TAUTOMERAS, A SUS DERIVADOS, SUS ESTEREOISOMEROS, SUS FORMAS POLIMORFAS, SUS SALES, SOLVATOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LA INVENCION SE REFIERE ESPECIALMENTE A NUEVOS DERIVADOS AZOLIDINADIONA DE FORMULA GENERAL (I), Y A SUS SALES, SOLVATOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.

Description

Compuestos heterocíclicos, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antidiabéticos novedosos, sus formas tautoméricas, sus derivados, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen a los mismos. Esta invención se refiere particularmente a derivados de azolidindiona novedosos de fórmula general (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos.
1
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los derivados de azolidindiona novedosos mencionados anteriormente, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, compuestos intermedios novedosos y composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos.
Los derivados de azolidindiona de fórmula general (I) definidos anteriormente de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o afecciones en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente. Ejemplos de estas enfermedades o afecciones son la diabetes tipo II, la tolerancia a la glucosa deteriorada, la dislipidemia, la hipertensión, la enfermedad cardiaca coronaria y otros trastornos cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis. Los derivados de azolidindiona de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis. Los derivados de azolidindiona de fórmula (I) pueden utilizarse también para tratar complicaciones diabéticas y pueden utilizarse para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades y afecciones tales como el síndrome del ovario poliquístico (PCOS), ciertas enfermedades renales, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal y microalbuminuria, así como ciertos trastornos alimenticios, como los inhibidores de la aldosa reductasa, y para mejorar las funciones cognitivas en la demencia.
Fundamentos de la invención
La resistencia a la insulina es la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su acción biológica a través de un amplio intervalo de concentraciones. En la resistencia a la insulina, el cuerpo secreta cantidades anormalmente altas de insulina para compensar este defecto; al fallar esto, la concentración de glucosa en plasma sube inevitablemente y se desarrolla la diabetes. Entre los países desarrollados, la diabetes mellitus es un problema corriente y está asociado con varias anomalías, incluyendo obesidad, hipertensión, hiperlipidemia (J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J. Med., (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969) y otras complicaciones renales (véase la Solicitud de Patente Nº WO 95/21608). Actualmente se está reconociendo cada vez más que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia relativa tienen un papel que contribuye a la obesidad, la hipertensión, la aterosclerosis y la diabetes mellitus tipo 2. La asociación de la resistencia a la insulina con la obesidad, la hipertensión y la angina se ha descrito como un síndrome que tiene la resistencia a la insulina como punto patogénico central -Síndrome X. Además, el síndrome del ovario poliquístico (Solicitud de Patente Nº WO 95/07697), la soriasis (Solicitud de Patente Nº WO 95/35108), la demencia (Behavioral Brain Research (1996) 75: 1-11), etc. pueden tener también la resistencia a la insulina como rasgo patogénico central.
Se han asociado varios defectos moleculares con la resistencia a la insulina. Éstos incluyen la expresión reducida de receptores de insulina en las membranas plasmáticas de las células sensibles a insulina y alteraciones en las vías de transducción de señales que se activan después de que la insulina se une a su receptor, incluyendo el transporte de glucosa y la síntesis de glicógeno.
Puesto que se piensa que una acción defectuosa de la insulina es más importante que la falta de secreción de insulina en el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina y otras complicaciones relacionadas, esto genera dudas acerca de la idoneidad intrínseca del tratamiento antidiabético que se basa enteramente en la estimulación de la liberación de insulina. Recientemente, Takeda ha desarrollado una nueva clase de compuestos que son derivados de 5-(4-alcoxibencil)-2,4-tiazolidindionas de fórmula (II) (Ref. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3580-3600). En la fórmula (II), V representa un grupo aromático divalente sustituido o no sustituido y U representa varios grupos que se han publicado en varios documentos de patentes.
2
A modo de ejemplos, U puede representar los siguientes grupos:
(i) un grupo de fórmula (IIa), en la que R^{1} es hidrógeno o un residuo hidrocarbonado o un residuo heterocíclico que pueden cada uno estar sustituidos, R^{2} es hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, X es un átomo de oxígeno o azufre, Z es un metileno hidroxilado o un carbonilo, m es 0 ó 1, n es un número entero de 1-3. Estos compuestos se han descrito en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 177 353.
3
En la fórmula (IIb) se muestra un ejemplo de estos compuestos
4
(ii) un grupo de fórmula (IIc), en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{5}), R^{3} representa hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo aralquiloxicarbonilo, R^{4}-R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}) o alcoxi (C_{1}-C_{5}) o R^{4} y R^{5} juntos representan un grupo alquendioxi (C_{1}-C_{4}), n es 1, 2 ó 3, W representa CH_{2}, CO, un grupo CHOR^{6} en el que R^{6} representa cualquiera de los ítem o grupos definidos para R^{3} y puede ser igual o diferente a R^{3}. Estos compuestos se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 139 421.
5
En la fórmula (IId) se muestra un ejemplo de estos compuestos
6
(iii) un grupo de fórmula (IIe), en la que A^{1} representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo en el que el resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, n representa un número entero en el intervalo de 2 a 6. Estos compuestos se describen en la Patente Europea Nº 0 306 228.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-2.7mm  R'\cr  \+
 \hskip-2.3mm  |\cr  A' -- \+
 \hskip-3mm  N -- (CH _{2})_{n}  --
 \hskip5cm 
(IIe)\cr}
En la fórmula (IIf) se muestra un ejemplo de este compuesto
8
(iv) un grupo de fórmula (IIg), en la que Y representa N o CR^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan hidrógeno, halógeno, alquilo y similares y R^{6} representa hidrógeno, alquilo, arilo y similares, n representa un número entero de 0 a 3. Estos compuestos se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 604 983.
9
En la fórmula (IIh) se muestra un ejemplo de este compuesto
10
Otra clase más de agentes antihiperglicémicos son las oxazolidin-2,4-dionas sustituidas en posición 5 y las 1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dionas sustituidas en posición 2, que pueden representarse mediante la fórmula (IIi),
11
en la que V representa un arilo divalente sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo, W representa varios grupos que se han publicado en varios documentos de patentes, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH y B es un átomo de oxígeno.
A modo de ejemplos, W puede representar los siguientes grupos:
(v) un grupo de fórmula (IIj), en la que R es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo, furilo, tienilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, X es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o flúor. Estos compuestos se han descrito en la Patente de los EE.UU. Nº 5 037 842.
12
En la fórmula (IIk) se muestra un ejemplo de estos compuestos
13
(vi) un grupo de fórmula (II l), en la que A^{1} representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo en el que el resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, n representa un número entero en el intervalo de 2 a 6. Estos compuestos se describen en la Solicitud de Patente Nº WO 92/02520.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip-2.7mm  R'\cr  \+
 \hskip-2.3mm  |\cr  A' -- \+
 \hskip-3mm  N -- (CH _{2})_{n}  -- O --
 \hskip4.5cm  (II
l)\cr}
En la fórmula (IIm) se muestra un ejemplo de estos compuestos
15
(vii) un grupo de fórmula (IIn) y (IIo), en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), trifluoroalcoxi, halógeno o un grupo trifluorometilo, R^{2} es hidrógeno o metilo y X es oxígeno o azufre. Estos compuestos se han descrito en la Patente de los EE.UU. Nº 5 480 486.
16
En la fórmula (IIp) se muestra un ejemplo de estos compuestos
17
Algunos de los compuestos antidiabéticos conocidos hasta ahora aludidos anteriormente parecen poseer un efecto de depresión de la médula ósea, toxicidad hepática y cardiaca y una potencia moderada y, consecuentemente, su utilización regular para el tratamiento y el control de la diabetes se está volviendo limitada y restringida.
Sumario de la invención
Con el objetivo de desarrollar nuevos compuestos para el tratamiento de la diabetes tipo II [diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)] que podrían ser más potentes en dosis relativamente bajas y que tienen una mayor eficacia con menor toxicidad, dirigimos nuestros esfuerzos de investigación en la dirección de incorporar seguridad y tener mayor eficacia, lo que ha resultado en el desarrollo de derivados de azolidindiona novedosos que tienen la fórmula general (I) como se ha definido anteriormente.
El principal objetivo de la presente invención es, por tanto, proporcionar derivados de azolidindiona novedosos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen a los mismos, o mezclas los mismos.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar derivados de azolidindiona novedosos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos o mezclas de los mismos que tienen actividades mejoradas, sin efecto tóxico o de efecto tóxico reducido.
Otro objetivo más de la presente invención es producir un procedimiento para la preparación de azolidindionas novedosas de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I), sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales, solvatos, o mezclas de los mismos en combinación con excipientes adecuados, disolventes, diluyentes y otros medios normalmente empleados en la preparación de tales composiciones.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio novedoso de fórmula (III)
18
en la que G representa -CHO, -NO_{2}, -NH_{2}, -CH=NHOH, -CH_{2}NHOH, -CH_{2}N(OH)CONH_{2} o -CH_{2}CH(J)COOR, en el que J representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo y R representa H o un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, o propilo, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Ar se definen como en la fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Los derivados de azolidindiona de la presente invención tienen la fórmula general (I)
19
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno.
En la siguiente Tabla se representan combinaciones adecuadas de X, Y y Z que forman la estructura del anillo que contiene a X, Y y Z en la fórmula (I):
E.Nº X Y Z
1. C=O o C=S =C C=C
2. C=O o C=S C=C =C
3. =C C=O o C=S C=C
4. =C C=C C=O o C=S
5. C=C C=O o C=S =C
6. C=C =C C=O o C=S
Se prefiere que al menos uno de los símbolos X, Y o Z sea C=C.
Se prefiere que uno de los símbolos X o Y sea C=O. Estructuras adecuadas de anillos que contienen X, Y y Z incluyen
20
21
Una estructura de anillo preferida es
22
Cuando los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} estén unidos a X, Y y Z, se prefiere que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionen entre hidrógeno, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; nitro; un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido, especialmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y similares; un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; un grupo cicloalquiloxi tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; aralquilo tal como bencilo o fenetilo, el grupo aralquilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo y similares, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; grupos heterocíclicos tales como aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y similares, el grupo heterocíclico puede estar sustituido; ariloxi tal como fenoxi, naftiloxi, el grupo ariloxi puede estar sustituido; alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo opcionalmente sustituido; un grupo arilamino tal como HNC_{6}H_{5}; un grupo amino; aminoalquilo (C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi
(C_{1}-C_{6}); tioalquilo (C_{1}-C_{6}); alquiltio (C_{1}-C_{6}); un grupo acilo tal como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; grupos acilamino tales como NHCOCH_{3}, NHCOC_{2}H_{5}, NHCOC_{3}H_{7}, NHCOC_{6}H_{5}; un grupo aralcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH_{2}C_{6}H_{5}, un grupo alcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH_{2}H_{5}, NHCOOCH_{3} y similares; un ácido carboxílico o sus derivados tales como amidas, como CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh y similares, los derivados del ácido carboxílico pueden estar sustituidos; un grupo aciloxi tal como OCOMe, OCOEt, OCOPh y similares, que pueden estar sustituidos opcionalmente; ácido sulfónico o sus derivados tales como SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3} y similares, los derivados del ácido sulfónico pueden estar sustituidos.
Todos los grupos preferidos que pueden representar R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} estén unidos a un átomo de nitrógeno, se prefiere que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionen entre un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), especialmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, tal como los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y similares; un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo; aralquilo tal como bencilo o fenetilo; un grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo y similares; grupos heterocíclicos tales como aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y similares; alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo; aminoalquilo (C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); tioalquilo (C_{1}-C_{6}); o un grupo acilo tal como acetilo, propionilo, benzoilo, y similares.
Todos los grupos preferidos que pueden representar R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Cuando los grupos representados por R^{1}, R^{2} y R^{3} estén sustituidos, los sustituyentes seleccionados son de los mismos grupos que los grupos que representan R^{1}, R^{2} y R^{3}, y pueden seleccionarse entre halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, alquiltio, grupos tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados.
Una estructura de anillo adecuada formada por dos cualesquiera de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que estén unidos, incluye una estructura cíclica de 4-7 miembros sustituida o no sustituida que puede contener uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede ser carbocíclica u opcionalmente contener uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de estructuras cíclicas son fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, azaciclobutenilo, isoxazolilo, azepinilo, piridilo, piridazilo, pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidrotienilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los sustituyentes de la estructura cíclica puede seleccionarse entre los mismos grupos que R^{1}, R^{2} y R^{3}. Ejemplos de posibles sustituyentes son halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados.
Se prefiere más que los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representen hidrógeno; un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo tal como metilo, etilo, n-propilo o n-butilo; un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo; un grupo arilo tal como fenilo; o un grupo aralquilo tal como bencilo.
\newpage
Cuando los grupos representados por R^{1}, R^{2} y R^{3} estén sustituidos, se prefiere que los sustituyentes se seleccionen entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, y halocicloalcoxi, en los que el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor.
La estructura de anillo formada por dos cualesquiera de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}, junto con los átomos adyacentes a los que están unidos, puede estar sustituida o no sustituida. Estructuras de anillo preferidas son los grupos fenilo, tienilo, furilo o piridilo. Cuando estas estructuras de anillo estén sustituidas, se prefiere que los sustituyentes se seleccionen entre halógeno; un grupo alquilo inferior tal como metilo o etilo; trifulorometilo; fluorometilo; difluorometilo; y grupos alcoxi tales como metoxi, trifluorometoxi, fluorometoxi y difluorometoxi.
El grupo enlazante -(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z. El número entero n puede estar en el intervalo de 1 a 4, preferiblemente n es 1 ó 2. Se prefiere que el grupo enlazante esté unido bien a través de nitrógeno, o bien a través de Z, cuando Z representa =C.
Se prefiere que el grupo representado por Ar sea fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo y similares. Los sustituyentes del grupo representado por Ar pueden seleccionarse entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácidos carboxílico o sulfónico o sus derivados.
Se prefiere más que Ar represente fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, benzofurilo, indolinilo, quinolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo.
Se prefiere todavía más que Ar represente fenileno divalente o naftileno, que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos metilo, halometilo, metoxi o halometoxi.
R^{4} adecuados incluyen hidrógeno; un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo; un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; o R^{4} junto con A representan un enlace.
Un grupo A adecuado puede ser nitrógeno o CR^{5}, en el que R^{5} puede ser un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo inferior, o forma un enlace junto con R^{4}.
Un grupo B adecuado incluye un heteroátomo seleccionado entre O o S, con la condición de que cuando A sea CR^{5}, B se seleccione entre azufre u oxígeno, y cuando A sea nitrógeno, B represente oxígeno.
Una estructura de anillo adecuada que comprende A y B incluye los grupos 2, 4-dioxooxazolidin-5-ilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilo, 3,5-dioxo-1,2, 4-oxadiazolidin-2-ilo. Las estructuras de anillo preferidas que comprenden A y B incluyen los grupos 2,4-dioxooxazolidin-5-ilo y 2,4-dioxotiazolidin-5-ilo.
Se prefiere más que la estructura de anillo que comprende A y B sea un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales del resto de azolidindiona tales como sales de metales alcalinos como sales de Li, Na, y K, sales de metales alcalinotérreos como sales de Ca y Mg, sales de bases orgánicas como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares, sales de amonio o amonio sustituido, sales de un grupo carboxi cuando sea apropiado, tales como sales de aluminio o metales alcalinos; sales de metales alcalinotérreos; sales de amonio o amonio sustituido. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos, o comprender otros disolventes de cristalización tales como alcoholes.
Compuestos particularmente útiles conforme a la presente invención incluyen:
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales y sus poli-
morfos,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2, 4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[6,7-dimetoxi-2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona y sus sales,
2-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-1,2, 4-oxadiazolidin-3,5-diona y sus sales,
2-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-1, 2,4-oxadiazolidin-3,5-diona y sus sales,
2-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]-1,2, 4-oxadiazolidin-3,5-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]-3-metoxifenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales.
Compuestos más preferidos conforme a la presente invención incluyen
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus polimorfos,
sal de sodio de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona y sus polimorfos,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de potasio,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio.
Conforme a una característica de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio novedoso de fórmula general (III)
23
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se ha definido antes, el grupo enlazante -(CH_{2})_{n}-O- está unido a un átomo de nitrógeno, G representa un grupo -CHO- o –NO_{2} que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
24
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido antes y el átomo H está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo, con un compuesto de fórmula general (V)
L^{1} - (CH_{2})_{n} - O - Ar - G(V)
en la que Ar y n son como se ha definido antes y L^{1} puede ser un átomo de halógeno tal como Cl, Br, I o un grupo saliente tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluensulfonato, etc, y G representa un grupo CHO o NO_{2}.
La reacción de un compuesto de fórmula general (IV) con un compuesto de fórmula general (V) para producir un compuesto de fórmula general (III) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como DMSO, DMF, DME, THF, dioxano, éter y similares, o una combinación de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar, He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como álcalis, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, como carbonato de sodio, carbonato de potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio; bases organometálicas, como n-butil-litio; amidas de metales alcalinos, como sodamida, o sus mezclas. La cantidad de base puede estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes, basado en la cantidad de compuesto de fórmula (IV), preferiblemente la cantidad de base está comprendida entre 1 y 3 equivalentes. Pueden añadirse como aditivo entre 1 y 3 equivalentes de haluros de metales alcalinos, basados en la cantidad de compuesto de fórmula (IV), tales como bromuro de litio. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,25 y 6 horas.
En otra realización de la invención, el compuesto intermedio novedoso de fórmula general (III) definido y obtenido anteriormente, en la que G es un grupo CHO o NO_{2}, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (VI)
26
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula general (VII)
L^{2}-Ar-G(VII)
en la que L^{2} es un átomo de halógeno, G es un grupo CHO o NO_{2} y Ar es como se ha definido antes.
La reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) para producir un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH. La temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 20ºC y 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 2 y 6 horas.
En otra realización de la presente invención, el compuesto intermedio novedoso de fórmula general (III), en la que G es un grupo CHO o NO_{2}, puede prepararse también por reacción del compuesto de fórmula general (VIII)
28
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y L^{1} son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula general (IX)
HO-Ar-G(IX)
en la que G es un grupo CHO o NO_{2} y Ar es como se ha definido antes.
La reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) para producir un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares, o sus mezclas. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o NaH o sus mezclas. La temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 1 y 12 horas, preferiblemente entre 2 y 6 horas.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de azolidindiona novedosos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes y A representa CR^{5} en el que R^{5} junto con R^{4} representan un enlace y B representa un átomo de azufre u oxígeno, y además un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} y R^{5} representan hidrógeno y todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, que comprende:
hacer reaccionar el compuesto intermedio novedoso de fórmula general (III) obtenido anteriormente, en la que G representa un grupo CHO, con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona, y retirar el agua formada durante la reacción por métodos convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula general (X)
29
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes y B representa azufre u oxígeno.
La reacción entre el compuesto de fórmula general (III), en la que G representa un grupo CHO, con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona para proporcionar el compuesto de fórmula general (X) en la que B representa un átomo de azufre u oxígeno, respectivamente, puede llevarse a cabo solo en presencia de acetato de sodio o en presencia de un disolvente tal como benceno, tolueno, metoxietanol o sus mezclas. La temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 80ºC y 140ºC dependiendo de los disolventes empleados, y en el intervalo de 80ºC a 180ºC cuando la reacción se lleva a cabo solo en presencia de acetato de sodio. Puede utilizarse también un catalizador adecuado tal como acetato o benzoato de piperidinio, acetato de sodio o mezclas de catalizadores. El acetato de sodio puede utilizarse en presencia de un disolvente, pero se prefiere que el acetato de sodio se utilice solo. El agua producida en la reacción puede retirarse, por ejemplo, utilizando un separador de agua Dean Stark o utilizando agentes absorbentes de agua como tamices moleculares. Puede utilizarse oxazolidin-2-oxo-4-tiona en vez de 2,4-oxazolidindiona. Sin embargo, es necesario convertir el grupo tio a grupo oxo mediante oxidación utilizando agentes tales como peróxido de hidrógeno o peroxiácidos como mCPBA.
El compuesto de fórmula general (X) obtenido de la manera descrita anteriormente se reduce mediante un método conocido para obtener el compuesto de fórmula general (XI)
30
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes y B representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. El compuesto de fórmula general (XI) representa el compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} es hidrógeno, A es CR^{5} en el que R^{5} es hidrógeno, y otros símbolos son como se ha definido antes.
La reducción del compuesto de fórmula (X) para proporcionar el compuesto de fórmula general (XI) puede llevarse a cabo en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C, Rh/C, Pt/C, y similares. Pueden utilizarse mezclas de catalizadores. La reacción puede también realizarse en presencia de disolventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares. Puede emplearse una presión entre la presión atmosférica y 5,6 kg/cm^{2} (80 psi). El catalizador puede ser Pd/C al 5-10% y la cantidad de catalizador utilizada puede estar comprendida entre el 50-300% p/p. La reacción puede llevarse a cabo también empleando la reducción por metales en disolventes tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en metanol.
El compuesto de fórmula general (XI) obtenido anteriormente se convierte en sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I) puede prepararse también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (VIII) definido anteriormente con un compuesto de fórmula general (XII)
31
en la que R^{4}, A, B y Ar son como se ha definido antes y R^{6} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno que se elimina después de la reacción.
La reacción del compuesto de fórmula (VIII) con el compuesto de fórmula (XII) para producir un compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares, o sus mezclas. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que se mantiene utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o NaH o sus mezclas. La temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 80ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 1 y 12 horas, preferiblemente entre 2 y 6 horas.
En otra realización más de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I), en la que el grupo enlazante -(CH_{2})_{n}-O- está unido a un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (IV) definido anteriormente con un compuesto de fórmula general (XIII)
32
en la que L^{1}, n, Ar, A, B, R^{4} y R^{6} son como se ha definido antes, y eliminando el grupo protector cuando R^{6} es un grupo protector de nitrógeno.
\newpage
La reacción del compuesto de fórmula general (IV) con un compuesto de fórmula general (XIII) para producir un compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares, o sus mezclas. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que se mantiene utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como álcalis, como hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, como carbonato de sodio o carbonato de potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio; bases organometálicas, como n-butil-litio; amidas de metales alcalinos, como sodamida, o sus mezclas. Pueden utilizarse múltiples disolventes y bases. La cantidad de base puede estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente entre 1 y 3 equivalentes. Pueden añadirse como aditivo entre 1 y 3 equivalentes de haluros de metales alcalinos tales como bromuro de litio. La temperatura de la reacción puede estar en el intervalo de 0ºC a 120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,5 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 6 horas.
En otra realización más de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes, R^{4} representa hidrógeno y A es CH y B representa S u O puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula general (XIV)
33
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes, J es un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo o un grupo hidroxi y R es un grupo alquilo inferior, con urea cuando J es un grupo OH y con tiourea cuando J es un átomo de halógeno, seguido de tratamiento con un ácido.
La reacción del compuesto de fórmula general (XIV) con urea o tiourea se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, isobutanol, 2-metoxibutanol, etc., o DMSO o sulfonato. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Pueden utilizarse bases como NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt, etc. A continuación de la reacción se realiza normalmente un tratamiento con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico a una temperatura entre 20ºC y 100ºC.
El compuesto de fórmula general (XIV) en la que J es un grupo hidroxi se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula general (XIV) en la que J es una átomo de halógeno, utilizando álcali acuoso a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, seguida de la reesterificación del grupo ácido hidrolizado por métodos convencionales.
El compuesto de fórmula general (XIV) en la que J es un grupo hidroxi puede prepararse también a partir del compuesto de fórmula (XIV) en la que J es un átomo de halógeno, haciéndolo reaccionar con formamida en presencia de agua. La cantidad de formamida utilizada en la reacción está comprendida entre 0,5 y 1,5 mL, y el agua utilizada está comprendida entre 20 \muL y 0,1 mL, para 1 mmol del halocompuesto (XIV). La reacción se lleva a cabo a un temperatura comprendida entre 80ºC y 180ºC, preferiblemente entre 120ºC y 150ºC, durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 8 horas.
El compuesto de fórmula general (XIV) en la que J es un átomo de halógeno puede prepararse por diazotación del compuesto amino de fórmula general (XV)
34
en la que todos los símbolos son como se ha definido antes, utilizando nitritos de metales alcalinos, seguido del tratamiento con ésteres del ácido acrílico en presencia de ácidos halohídricos y una cantidad catalítica de óxido de cobre o haluro de cobre.
El compuesto de fórmula general (XV) puede prepararse a su vez por reducción convencional del compuesto intermedio novedoso (III) en la que G es un grupo NO_{2} y otros símbolos son como se ha definido antes.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes y A es un átomo de nitrógeno y B es un átomo de oxígeno, puede prepararse por un procedimiento que comprende: la reacción del compuesto intermedio novedoso de fórmula (III) en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, y G representa un grupo CHO, con NH_{2}OH.HCl para proporcionar un compuesto de fórmula general (III) en la que G representa un grupo CH=NOH y todos los símbolos son como se ha definido antes, seguida de la reducción con un borohidruro metálico para proporcionar el compuesto de fórmula general (XVI)
35
en la que todos los símbolos son como se ha definido antes.
La reacción del compuesto de fórmula general (III), en la que G es un grupo CHO y otros símbolos son como se ha definido antes, con hidrocloruro de hidroxilamina se lleva a cabo en disolventes tales como etanol, metanol, THF, dioxano y similares, seguida del método convencional para preparar oximas. Pueden utilizarse entre 1 y 10 equivalentes de NH_{2}OH.HCl, preferiblemente entre 2 y 5 equivalentes. Pueden utilizarse bases tales como acetatos de metales alcalinos o acetato de amonio. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua. Puede utilizarse una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente. La oxima obtenida de la manera descrita anteriormente se reduce utilizando agentes reductores tales como borohidruros de metales alcalinos, como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o reactivos de borano, utilizando condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de fórmula general (XVI).
El compuesto de fórmula general (XVI) a su vez se hace reaccionar con un isocianato de halocarbonilo o un isocianato de alcoxicarbonilo para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), o con KOCN para proporcionar un compuesto de fórmula general (III) en la que G es CH_{2}N(OH)CONH_{2}, seguido de tratamiento con agentes de carbonilación tales como un haloformiato de alquilo para producir el compuesto de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n, Ar son como se ha definido antes, A representa un átomo de nitrógeno y B es un átomo de oxígeno.
La reacción del compuesto de fórmula general (XVI) con un isocianato de halocarbonilo tal como isocianato de clorocarbonilo, o un isocianato de alcoxicarbonilo tal como isocianato de etoxicarbonilo, puede llevarse a cabo en disolventes inertes tales como THF, dioxano, etc., a una temperatura en el intervalo de -15ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante 0,5 a 12 horas, dependiendo de los sustratos utilizados en la reacción.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general (XVI) puede tratarse con un exceso de KOCN en ácidos orgánicos tales como ácido acético. Puede utilizarse agua en la reacción. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 120ºC. El producto aislado en la reacción se trata adicionalmente con un haloformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo en presencia de 1 a 10 equivalentes de álcali tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, para obtener el compuesto de fórmula general (I) en la que todos los símbolos son como se ha definido antes y A representa un átomo de nitrógeno y B representa un átomo de oxígeno.
En otra realización más de la invención, el compuesto de fórmula general (I), en la que el grupo enlazante
-(CH_{2})_{n}-O- está unido a través de Z, en la que Z representa =C, y todos los otros símbolos son como se ha definido antes, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (XVII)
36
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido antes, X representa C=O o C=S e Y representa C=C; o cuando R^{2} y R^{3} junto con Y forman una estructura cíclica como se ha definido antes, X representa C=O o C=S, Y representa C=C y R^{1} es como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula general (XVIII)
37
en la que Ar, R^{4}, A, B y n son como se ha definido antes, D puede ser -CN; -C(OR^{7})_{3} en el que R^{7} es un alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(=O)-R^{8} en el que R^{8} puede seleccionarse entre -OH, Cl, Br, I, -NH_{2}, -NHR, OR en el que R es un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo y similares, o R^{8} puede ser O-(C=O)- R^{9} en el que R^{9} puede ser un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) linear o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares, grupos 2,4-diclorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo. La reacción transcurre a través de la formación intermedia de un compuesto de fórmula general (XIX)
38
en la que todos los símbolos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y, A, B, Ar y n son como se ha definido antes.
El grupo X-NHR^{1} en la fórmula (XIX) puede generarse también por métodos convencionales tales como la amidación de un grupo éster (XOR) o la hidrólisis parcial de un grupo CN (en un compuesto en el que un grupo CN esté presente en lugar de X-NHR^{1}).
La reacción del compuesto de fórmula general (XVII) con un compuesto de fórmula general (XVIII) para producir un compuesto de fórmula general (I) puede llevarse a cabo sola o en presencia de disolventes tales como xileno, tolueno, THF, dioxano, ácido acético, DMF, DMSO y similares, o sus mezclas. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando gases tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 200ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60ºC a 180ºC. La reacción puede efectuarse en presencia o en ausencia de una base o un ácido. La naturaleza de la base o el ácido no es crítica. Ejemplos de tales bases incluyen bases orgánicas tales como piridina, lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, carbonatos metálicos tales como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}. Ejemplos de ácidos incluyen ácidos orgánicos tales como AcOH, C_{2}H_{5}COOH, ácido butírico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico y similares, ácidos minerales tales como HCl, HBr, etc. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 48 horas, preferiblemente entre 0,50 y 18 horas.
Alternativamente, el compuesto intermedio novedoso de fórmula (XIX) puede aislarse y después ciclarse para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
La reacción del compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XVIII) para proporcionar un compuesto de fórmula (XIX) puede llevarse a cabo sola o en presencia de un disolvente tal como xileno, tolueno, dioxano, DMF, DMSO, hidrocarburos halogenados tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, ClCH_{2}CH_{2}Cl y similares, o sus mezclas. La reacción puede efectuarse en presencia o en ausencia de una base o un ácido. La naturaleza de la base o el ácido no es crítica. Ejemplos de tales bases incluyen bases orgánicas tales como piridina, lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Ejemplos de ácidos utilizados para esta reacción incluyen CH_{3}COOH, C_{2}H_{5}COOH, ácido butírico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 180ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 100ºC. La reacción es generalmente instantánea y la duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,25 y 2 horas.
La ciclación del compuesto de fórmula (XIX) para proporcionar un compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo sola o en presencia de disolventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano y similares, o sus mezclas. La temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 60ºC y 150ºC, dependiendo del disolvente empleado y en el intervalo de 100ºC a 200ºC cuando la reacción se lleve a cabo sola. La reacción puede efectuarse es presencia o en ausencia de ácidos. Los ácidos normalmente utilizados incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, pTsOH y similares. La cantidad de ácido puede estar comprendida entre 0,1 y 100 equivalentes, preferiblemente entre 0,1 y 10 equivalentes. La reacción también puede llevarse a cabo en ácido solo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en disolventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano o sus mezclas, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido propiónico, pTsOH y similares. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 3 y 48 horas, preferiblemente entre 4 y 18 horas.
El procedimiento descrito en la realización anterior es novedoso y único, puesto que el heterociclo se ha construido en el paso final del procedimiento. En el presente procedimiento no se observan productos secundarios. Los rendimientos son altos y no se requiere la purificación de ningún compuesto intermedio implicado. El procedimiento descrito en la realización anterior no implica ningunas condiciones rigurosas. Este procedimiento funciona bien tanto para reacciones a pequeña escala como a gran escala. El procedimiento descrito en la realización anterior se utiliza preferiblemente para los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} juntos forman una estructura cíclica como se ha definido antes con Y, en la que Y representa C=C.
El compuesto de fórmula general (XVIII) en la que D representa -COOH y todos los otros símbolos son como se ha definido antes se prepara a partir del compuesto de fórmula general (XVIII) en la que D representa -COOR, en el que R es un grupo alquilo inferior tal como CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, y todos los otros símbolos son como se ha definido antes, por procedimientos de hidrólisis convencionales.
La hidrólisis del compuesto de fórmula general (XVIII) en la que D representa un grupo COOR para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIII) en la que D representa un grupo COOH, puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como metanol, etanol, dioxano, éter, THF, agua y similares, o sus mezclas. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como un álcali como NaOH, KOH o carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La cantidad de base puede estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
El compuesto de fórmula general (XVIII) en la que D representa COCl o COBr y otros símbolos son como se ha definido antes, puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula general (XVIII) en la que D representa COOH y otros símbolos son como se ha definido antes, con reactivos tales como SOCl_{2}, PCl_{3}, PCl_{5}, PBr_{3} y similares. La reacción puede llevarse a cabo sola o en presencia de disolventes tales como benceno, xileno, etc. La reacción puede llevarse a cabo en el intervalo de 0ºC a 140ºC, preferiblemente en el intervalo de 25ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
El compuesto de fórmula general (XVIII) en la que todos los símbolos son como se ha definido antes y D representa -C(=O)-O-(C=)-R^{9}, en el que R^{9} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) linear o ramificado, diclorofenilo, un grupo triclorofenilo y similares, puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula general (XVIII) en la que D representa COOH y otros símbolos son como se ha definido antes, con haluros de ácidos orgánicos tales como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propanoilo, cloruro de butanoilo, cloruro de pivaloilo, triclorobenzoilcloruro y similares en presencia de una base tal como piridina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, lutidina y similares o una mezcla de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, ClCH_{2}CH_{2}Cl, 1,4-dioxano, xileno y similares. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 120ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 50ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 12 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
El compuesto particularmente útil de fórmula general (I) en la que X representa C=O, Y representa C=C, Z representa =C, n representa el número entero 1, R^{1} representa un grupo metilo, B representa un átomo de azufre, R^{2} y R^{3} junto con Y forman un anillo de fenilo, representado por la fórmula (XX), puede prepararse conforme al procedimiento descrito en la realización anterior, que comprende:
39
a) Reducir un compuesto de fórmula (XXI) que se describe en el documento JP 2558473.
40
en la que R^{10} es un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo y similares, utilizando condiciones de reducción convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII)
41
en la que R^{10} es como se ha definido anteriormente.
La reducción del compuesto de fórmula (XXI) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII) puede llevarse a cabo en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C o níquel Raney. Pueden utilizarse mezclas de catalizadores. Pueden utilizarse disolventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares. Puede emplearse una presión entre la presión atmosférica y 5,6 kg/cm^{2} (80 psi). El catalizador puede ser Pd/C al 5-10% y la cantidad de catalizador utilizada puede estar comprendida entre 50-300% p/p. La reacción puede llevarse a cabo también empleando la reducción por metales en disolventes tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en metanol.
b) Hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII) utilizando condiciones convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII)
150
La hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como metanol, etanol, dioxano, éter, THF, agua y similares, o sus mezclas. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como álcali como NaOH, KOH, carbonatos de metales alcalinos, como carbonato de sodio y carbonato de potasio. La cantidad de base puede estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes, basado en la cantidad de compuesto de fórmula (XXII). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
c) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un haluro ácido o agente de halogenación para obtener un compuesto de fórmula (XXIV)
43
en la que D representa COCl o COBr o -C(=O)-O-(C=O)-R^{9}, en el que R^{9} representa un grupo metilo o t-butilo.
La reacción del compuesto de fórmula (XXIII) con un agente de halogenación tal como SOCl_{2}, PCl_{5}, PBr_{3} puede llevarse a cabo sola o en presencia de un disolvente tal como benceno, xileno, etc. La reacción puede llevarse a cabo entre 0ºC y 140ºC, preferiblemente entre 25ºC y 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas. La reacción del compuesto de fórmula (XXIII) con un haluro ácido para proporcionar un anhídrido mixto puede llevarse a cabo con haluros ácidos tales como cloruro de acetilo o cloruro de pivaloilo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N,N-dimetilaminopiridina, o sus mezclas. La cantidad de base puede estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes, basado en la cantidad de compuesto de fórmula (XXIII). La reacción puede llevarse a cabo en disolventes tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, 1,4-dioxano, xileno y similares. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15ºC a 50ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 12 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
d) Reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV)
44
para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) definido anteriormente. La reacción transcurre a través de la formación intermedia del compuesto de fórmula (XXVI)
45
La reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV) para producir un compuesto de fórmula general (XX) puede llevarse a cabo sola o en presencia de disolventes tales como xileno, tolueno, THF, dioxano, ácido acético, DMF, DMSO y similares, o sus mezclas. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 200ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 80ºC a 180ºC. La reacción puede efectuarse en presencia de un ácido. La naturaleza del ácido no es crítica. Ejemplos de ácidos incluyen ácidos orgánicos tales como AcOH, C_{2}H_{5}COOH, ácido p-toluensulfónico y similares, ácidos minerales tales como HCl, HBr, etc. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 48 horas, preferiblemente entre 0,50 y 18 horas, basado en el disolvente, la temperatura y el ácido utilizados.
Alternativamente, el compuesto intermedio novedoso de fórmula (XXVI) puede aislarse y a continuación ciclarse para proporcionar un compuesto de fórmula (XX).
La reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI) puede llevarse a cabo sola o en presencia de un disolvente tal como xileno, tolueno, dioxano, DMF, DMSO, hidrocarburos halogenados tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, ClCH_{2}CH_{2}Cl y similares, o sus mezclas. La reacción puede efectuarse en presencia de un ácido. La naturaleza del ácido no es crítica. Ejemplos de ácidos utilizados para esta reacción incluyen CH_{3}COOH, C_{2}H_{5}COOH, ácido butírico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 180ºC, preferiblemente en el intervalo de 25ºC a 60ºC. La reacción es generalmente instantánea y la duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 12 horas, preferiblemente entre 0,25 y 2 horas.
La ciclación del compuesto de fórmula (XXVI) para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) puede llevarse a cabo sola o en presencia de disolventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano y similares, o sus mezclas. La temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 60ºC y 150ºC dependiendo del disolvente empleado y en el intervalo de 100ºC a 200ºC cuando la reacción se lleva a cabo sola. La reacción puede efectuarse en presencia de ácidos. Los ácidos normalmente utilizados incluyen ácido acético, ácido propiónico, y pTsOH. La cantidad de ácido utilizada puede estar comprendida entre 0,1 y 100 equivalentes, preferiblemente entre 0,1 y 10 equivalentes. La reacción también puede llevarse a cabo en ácido solo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en disolventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano o sus mezclas, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido propiónico, pTsOH y similares. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 3 y 48 horas, preferiblemente entre 4 y 18 horas, basado en el disolvente, la temperatura y el ácido utilizado.
El término solo tal como se utiliza en la presente significa que la reacción se lleva a cabo sin utilizar un disolvente.
Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con entre 1 y 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en disolventes tales como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Puede utilizarse una mezcla de disolventes. Pueden utilizarse también bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc. Alternativamente, las sales de adición de ácidos se preparan mediante tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares, en disolventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. Pueden utilizarse también mezclas de disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención pueden prepararse utilizando reactivos en su forma enantiomérica única en el procedimiento cuando sea posible, o realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en sus formas enantioméricas únicas, o resolviendo la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales. Algunos de los métodos preferidos incluyen la utilización de la resolución microbiana, resolver las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares, o bases quirales tales como rucina, alcaloides de quina y sus derivados y similares.
Varios polimorfos del compuesto de fórmula general (I) que forman parte de esta invención pueden prepararse por cristalización del compuesto de fórmula (I) en condiciones diferentes. Por ejemplo, utilizando diferentes disolventes comúnmente utilizados o sus mezclas para la recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que van desde un enfriamiento muy rápido hasta uno muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos pueden obtenerse también calentando o fundiendo el compuesto, seguido de un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse por espectroscopía NMR de sonda sólida, espectroscopía ir, colorimetría diferencial de barrido, difractograma de rayos-X en polvo, u otras técnicas como estas.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica, que contiene los compuestos de fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con los excipientes, diluyentes y similares, normalmente empleados farmacéuticamente útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente tales como diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa deteriorada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria y otros trastornos cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis; resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis, para tratar complicaciones diabéticas y otras enfermedades tales como el síndrome del ovario poliquístico (PCOS), ciertas enfermedades renales, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal y microalbuminuria, así como ciertos trastornos alimenticios, como los inhibidores de la aldosa reductasa, y para mejorar las funciones cognitivas en la demencia.
La composición farmacéutica puede ser en las formas normalmente empleadas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones, y similares, pueden contener agentes de sabor, edulcorantes, etc. en excipientes o diluyentes sólidos o líquidos adecuados, o en medios estériles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Tales composiciones contienen típicamente entre un 1 y un 20%, preferiblemente entre un 1 y un 10% en peso de compuesto activo, siendo el resto de la composición los excipientes, diluyentes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
A continuación se ejemplifica una producción típica de comprimidos:
Ejemplo de producción de comprimidos
a) 1) Ingrediente activo 10 g
2) Lactosa 110 g
3) Almidón de maíz 35 g
4) Carboximetilcelulosa 44 g
5) Estearato de magnesio 1 g
200 g para 1000 comprimidos
Los ingredientes 1 al 3 se mezclan uniformemente con agua y se convierten en gránulos después de secar a presión reducida. Los ingredientes 4 y 5 se mezclan bien con los gránulos y se comprimen mediante una máquina de hacer comprimidos para preparar 1000 comprimidos, cada uno de los cuales contiene 10 mg de ingrediente activo.
b) 1) Ingrediente activo \hskip5pt 10 \hskip5pt g
2) Fosfato de calcio \hskip5pt 90 \hskip5pt g
3) Lactosa \hskip5pt 50 \hskip5pt g
4) Almidón de maíz \hskip5pt 45 \hskip5pt g
5) Polivinilpirrolidona \hskip10pt 3,5 g
6) Estearato de magnesio \hskip-6mm \hskip15pt 1,5 g \hskip5pt
200 \hskip5pt \hskip0,5mm g \hskip-0.3cm para 1000 comprimidos
Los ingredientes 1 al 4 se humedecen uniformemente con una solución acuosa del ingrediente 5 y se convierten en gránulos después de secar a presión reducida. Se añade el ingrediente 6 y los gránulos se comprimen mediante una máquina de hacer comprimidos para preparar 1000 comprimidos que contienen 10 mg del ingrediente activo 1.
Los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente se administran clínicamente a mamíferos, incluido el hombre, tanto por ruta oral como parenteral. Se prefiere la administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando el posible daño e irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las que el paciente no puede tragar la medicación, o la absorción que sigue a la administración oral está deteriorada, por enfermedad u otra anomalía, es esencial que el fármaco se administre por vía parenteral. Para cualquiera de las vías, la dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, o preferiblemente de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, administrados de forma única o como dosis divididas. Sin embargo, la dosificación óptima para el sujeto individual que se esté tratando será determinada por la persona responsable del tratamiento, administrándose generalmente dosis más pequeñas inicialmente y haciendo incrementos a partir de ese momento para determinar la dosificación más adecuada.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agentes de relleno sólidos o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El compuesto activo estará presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la dosificación deseada en el intervalo descrito anteriormente. De este modo, para administración oral, los compuestos pueden combinarse con un excipiente o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones o suspensiones y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, componentes adicionales tales como agentes de sabor, edulcorantes, excipientes y similares. Para administración parenteral, los compuestos pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, pueden utilizarse soluciones en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso y similares, así como soluciones acuosas de sales de adición de ácidos o sales con base de los compuestos, solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Las soluciones inyectables preparadas de esta forma pueden administrarse a continuación por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, siendo la administración intramuscular la preferida en humanos.
La invención se explica en detalle en los ejemplos que se dan a continuación, que se proporcionan a modo ilustrativo y no deben por tanto interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
Preparación 1 4-[2-[4-Metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
46
A una suspensión agitada de NaH (570 mg, 22,57 mmol, 95%) en DMF seco (35 mL) a 25ºC se añadió una solución de 4-metil-2-propil-1,6-dihidro-6-pirimidona (2,64 g, 17,36 mmol) en DMF seco. Después de cesar la efervescencia, se añadió LiBr anhidro (3,51 g, 40,0 mmol), seguido de 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (4,37 g, 19,08 mmol) en DMF seco a la misma temperatura. La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 70ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se sometió a extracción con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. El compuesto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/éter de petróleo en proporción 3:7 como eluyente para obtener el compuesto del título (1,61 g, 31%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,45 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Preparación 2 4-[2-[2,4-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
47
El compuesto del título (0,8 g, 30%) se preparó a partir de 2,4-dimetil-1, 6-dihidro-6-pirimidona (1,3 g, 10,48 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (2,4 g, 10,48 mmol) en presencia de la base K_{2}CO_{3} (2,89 g, 20,96 mmol) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Preparación 3 4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
48
El compuesto del título (1,7 g, 42%) se preparó a partir de 2-etil-4-metil-1, 6-dihidro-6-pirimidona (2,0 g, 14,49 mmol), 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (3,32 g, 14,49 mmol), LiBr (2,9 g, 33,33 mmol) y NaH (0,45 g, 18,84 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,25 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,40 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
Preparación 4 4-[2-[2-Butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
49
El compuesto del título (1,1 g, 25%) se preparó a partir de 2-butil-4-metil-1, 6-dihidro-6-pirimidona (2,3 g, 13,85 mmol), 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (3,17 g, 13,85 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (3,82 g, 27,7 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,96 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 5 4-[2-[2-Bencil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
50
El compuesto del título (2,0 g, 20,6%) se preparó a partir de 2-bencil-4-metil-1,6-dihidro-6-pirimidona (5,6 g, 28,0 mmol), 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (17,05 g, 30,1 mmol) en presencia de NaH al 95% (873 mg, 35,0 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,45-7,15 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Preparación 6 4-[2-[2,5-Dietil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
51
El compuesto del título (1,42 g, 28%) se preparó a partir de 2,5-dietil-4-metil-1,6-dihidro-6-pirimidona (2,70 g, 16,26 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (4,09 g, 17,86 mmol) en presencia de NaH al 95% (508 mg, 20 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,95 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 7 4-[2-[2-Etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
52
El compuesto del título (2,0 g, 44%) se preparó a partir de 2-etil-4-fenil-1, 6-dihidro-6-pirimidona (2,6 g, 13,0 mmol), 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (2,97 g, 13,0 mmol) y LiBr (2,59 g, 29,9 mmol) en presencia de NaH como base (0,4 g, 16,9 mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 4H), 3,08 (q, J = 7,30 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
Preparación 8 4-[2-[4-N-Acetilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
53
El compuesto del título (1,8 g, 66%) se preparó a partir de 4-acetilamino-1,2-dihidro-2-pirimidona (1,8 g, 11,9 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (2,72 g, 11,9 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (3,28g, 23,8 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H), 8,70 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,85 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
Preparación 9 4-[2-[4-Oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
54
El compuesto del título (1,5 g, 73%) se preparó a partir de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (1,03 g, 7,05 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (1,77 g, 7,7 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,5 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88-7,70 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,60-7,42 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,55-4,25 (m, 4H).
Preparación 10 4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
55
El compuesto del título (0,6 g, 39%) se preparó a partir de 2-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (0,8 g, 5 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (1,37 g, 6 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,85 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,59-7,41 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Preparación 11 4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
56
El compuesto del título (5,0 g, 27%) se preparó a partir de 2-etil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (9,2 g, 57,5 mmol) y 4-(2-bromoetoxi)benzaldehído (14,5 g, 69,0 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (14,6 g, 115,0 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,86 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,65-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparación 12 4-[2-[8-Aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
57
El compuesto del título (0,26 g, 41%) se preparó a partir de 8-aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (0,33 g, 2,0 mmol), 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (0,52 g, 2,25 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (0,57 g, 4,1 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,87 (s, 1H), 9,02-8,90 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,48-7,35 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H).
Preparación 13 4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
58
Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (3,21 g, 26,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,64 g, 26,3 mmol) en DMF seco (50 mL) se agitó durante 15 min a 30ºC. Se añadió una solución de 2-clorometil-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (5,0 g, 24,0 mmol) a la mezcla agitada anterior y se agitó durante 90 min más a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (3 x 50 mL) y a continuación con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título (5,08 g, 72%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Preparación 14 4-[[3-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
59
El compuesto del título (4,24 g, 88%) se preparó a partir de 2-clorometil-3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(3,5 g, 15,7 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (2,10 g, 17,21 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (2,38 g, 17,26 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,91 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Preparación 15 4-[[1-Metil-4-oxo-1,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
60
El compuesto del título (364 mg, 65%) se preparó a partir de 2-clorometil-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinazolina (416 mg, 2,0 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (244 mg, 2,0 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (276 mg, 2,0 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Preparación 16 3-Metoxi-4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
61
El compuesto del título (250 mg, 77%) se obtuvo a partir de 2-clorometil-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (209 mg, 1,0 mmol) y vainillina (167 mg, 1,1 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (276 mg, 2,0 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Preparación 17 Oxima del 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] benzaldehído
62
A una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (10,0 g, 143 mmol) en acetato de sodio trihidratado
(20,0 g, 146,9 mmol) en agua (100 mL) a 30ºC se añadió una solución caliente de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] benzaldehído (5,72 g, 20,0 mmol) (obtenido en la preparación 3) en etanol (100 mL). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado (95ºC) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró a un volumen en el que los cristales de oxima comenzaban a separarse y se dejó a un lado durante 30 min a 1 h a 25ºC. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua y se secaron para obtener el compuesto del título (5,42 g, 90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}+ DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (s, 1H, OH, D_{2}O intercambiable), 8,08 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Preparación 18 4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]bencilhidroxilamina
63
A una solución agitada de oxima del 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (301 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 17) en una mezcla de metanol (7 mL) y THF (3 mL) se añadió HCl 4 N (2 mL) en dioxano a 30ºC y se agitó durante 10 min a la misma temperatura. La mezcla de reacción se basificó a pH 9 con NaOH 1 N y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (272 mg, 90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,01 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Preparación 19 N-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]bencil] N-hidroxiurea
64
A una solución agitada de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi]ben-cilhidroxilamina (303 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 18) en una mezcla de agua (2 mL) y ácido acético (0,5 mL) se añadió una solución de KOCN (343 mg, 3,0 mmol) en agua (1 mL) y se agitó durante 1 h a 30ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto (295 mg, 85%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,60 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 6,15 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 4,70 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Preparación 20 4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]nitrobenceno
65
El compuesto del título (5,2 g, 25%) se preparó a partir de 2-etil-4-metil-1, 6-dihidro-6-pirimidona (7,65 g, 55,43 mmol), 4-[2-bromoetoxi]nitrobenceno (15,0 g, 60,97 mmol), LiBr (11,09 g, 127,49 mmol) y NaH al 60% (2,76 g, 72,06 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,20 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 4,42-4,34 (m, 2H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Preparación 21 4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]nitrobenceno
66
El compuesto del título (1,246 g, 64%) se preparó a partir de 2-etil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (1,0 g, 5,7 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]nitrobenceno (1,696 g, 6,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,58 g, 11,49 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,82-7,61 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 1,46 (t,
J = 7,38 Hz, 3H).
Preparación 22 4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]anilina
67
Una solución de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] nitrobenceno (1,0 g, 3,3 mmol) (obtenida en la preparación 20) en 1,4-dioxano (20 mL) se sometió a reducción con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al 10% (100 mg) a 2,1 kg/cm^{2} (30 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con dioxano y se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (625 mg, 70%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 6,78-6,52 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,38 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,99 (q,
J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 23 4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]anilina
68
El compuesto del título (1,107 g, 98%) se preparó a partir de 4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]nitrobenceno (1,246 g, 3,67 mmol) (obtenido en la preparación 21), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 22.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,80-6,50 (m, 4H), 4,51 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
Preparación 24 2-Bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenil] propanoato de etilo
69
A una solución agitada de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi]anilina (2,80 g, 10,26 mmol) (obtenida en la preparación 22) en acetona (10 mL) se añadió HBr acuoso (47%, 1 mL) y se agitó durante 10 min a 0ºC. A la mezcla de reacción anterior se añadió lentamente gota a gota una solución de NaNO_{2} (850 mg, 12,30 mmol) en agua (1,7 mL) a 0ºC, y la agitación se continuó durante 30 min más a la misma temperatura. A esta mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo (6,77 mL, 62,0 mmol) y se dejó calentar a 30ºC. Se añadió una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) (20 mg) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más a 30ºC. Se retiró la acetona a presión reducida y el residuo resultante se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con una solución de NH_{3} diluida, agua, seguido de salmuera; se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para dar el compuesto bruto que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido utilizando EtOAc al 40%/éter de petróleo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,47 g, 55%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,11 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,38 (dd, J = 13,72, 8,31 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,72, 7,06 Hz, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Preparación 25 2-Bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenil] propanoato de etilo
70
El compuesto del título (671 mg, 55%) se preparó a partir de 4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]anilina (800 mg, 2,58 mmol) (obtenido en la preparación 23), NaNO_{2} (214 mg, 3,1 mmol) y acrilato de etilo (1,7 mL, 1,574 g, 15,74 mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 24.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,23 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,52-7,30 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,20-3,00 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
Preparación 26 Hidrocloruro de 5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona
71
Una mezcla de 2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi]fenil]propanoato de etilo (1,70 g, 3,89 mmol) (obtenido en la preparación 24), acetato de sodio fundido (637 mg, 7,78 mmol) y tiourea (592 mg, 7,78 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,35 g, 89%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 14,11, 3,74 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 27 Hidrocloruro de 5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi] fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona
72
El compuesto del título (329 mg, 78%) se preparó a partir de 2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenil]propanoato de etilo (473 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 25), acetato de sodio (164 mg, 2,0 mmol) y tiourea (152 mg, 2,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 26.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 9,43, 3,72 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 14,11, 3,72 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,19 Hz, 3H).
Preparación 28 Ácido 3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenil]-2-hidroxi-propanoico
73
Una mezcla de 2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi]fenil]propanoato de etilo (438 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 24), hidróxido de sodio (44 mg, 1,1 mmol) y carbonato de calcio (100 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (3 mL) se calentó a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 4 con HCl 2 N y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar el compuesto del título (92 mg, 27%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 7,12 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 3,10-2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3H).
Preparación 29 3-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenil]-2-hidroxipropanoato de etilo
74
Método A
Una solución de ácido 3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi]fenil]-2-hidroxipropanoico (346 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 28) en etanol (3 mL) que contenía ácido clorhídrico concentrado (0,1 mL) se calentó a reflujo durante 10 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 26%).
Método B
Una mezcla de 2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi]fenil]propanoato de etilo (1,0 g, 2,28 mmol) (obtenido en la preparación 24), formamida (225 \muL) y agua (45 \muL, 45 mg, 2,5 mmol) se calentó a 160ºC durante 3 h. Se añadió agua (45 \muL) una vez más y se agitó durante 2 h a 175ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido para dar el compuesto del título (306 mg, 36%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,50-4,31 (m, 2H), 4,30-4,05 (m, 5H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,40-1,15 (m, 6H).
Preparación 30 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetilen]-2-tio-1,3-oxazolidin-4-ona
75 
\newpage
Una mezcla íntima de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (286 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 3), 2-tio-1,3-oxazolidin-4-ona (175 mg, 1,5 mmol) y acetato de sodio anhidro (246 mg, 3,0 mmol) se calentó a 120ºC a presión reducida (266,644 Pa (2,0 torr)) durante 90 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre acetato de etilo (80 mL) y agua (20 mL) y se agitó durante 30 min, se separó la fase acuosa y se acidificó a pH 4 con HCl 2 N. El sólido separado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título 
\hbox{(207 mg}
, 54%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2, 98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 31 4-[2-[2,5,6-Trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno-[2,3-d]-pirimidin-3-il]etoxi] benzaldehído
76
El compuesto del título (5,04 g, 27%) se preparó a partir de 2,5, 6-trimetil-4-oxo-tienopirimidina (10,59 g, 54,6 mmol), 4-[2-bromoetoxi] benzaldehído (12,82 g, 56 mmol) y K_{2}CO_{3} (15,04 g, 109 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,60-4,30 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Preparación 32 4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]nitrobenceno
77
El compuesto del título (1,2 g, 60%) se preparó a partir de 2-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (1,0 g, 6,25 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]nitrobenceno (1,69 g, 6,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,73 g, 12,5 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,50, 1H), 6,94 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H).
Preparación 33 4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]anilina
78
El compuesto del título (9,07 mg, 99%) se preparó a partir de 4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]nitrobenceno (1,0 g, 3,1 mmol) (obtenido en la preparación 32), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 22.
\newpage
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 4,13 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
Preparación 34 2-Bromo-3-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenil]propanoato de etilo
79
El compuesto del título (3,4 g, 58%) se preparó a partir de 4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]anilina (3,75 g, 12,7 mmol) (obtenida en la preparación 33), NaNO_{2} (955 mg, 13,8 mmol) y acrilato de etilo (8,2 mL, 7,62 g, 76,2 mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 24.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,23 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,31 (dd, J = 8,71, 3,83 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,80 Hz, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 3,83 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,22 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Preparación 35 Hidrocloruro de 5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi] fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona
80
El compuesto del título (1,8 g, 60%) se obtuvo a partir de 2-bromo-3-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenil]propanoato de etilo (3,4 g, 7,4 mmol) (obtenido en la preparación 34), acetato de sodio (2,0 g, 14,8 mmol) y tiourea (1,13 g, 14,8 mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 26.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,79 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 4,51 (dd, J = 9,54, 3,91 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 14,11, 3,91 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,11, 9,54 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Preparación 36 4-[2-[2-Etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
81
El compuesto del título (138 mg, 40%) se preparó a partir de 2-etil-4-trifluorometil-1,6-dihidro-6-pirimidona (200 mg, 1,04 mmol) y 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (238,5 mg, 1,04 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (287,5 mg, 2,08 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 3,1 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,4 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Preparación 37 [4-[[2,4-Dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]acetato de etilo
82
Método A
Una solución de [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metilen]fenoxi]acetato de etilo (10 g) en 1,4-dioxano (200 mL) se sometió a reduccióm con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al 5% (15 g) a una presión de 2,8 kg/cm^{2} (40 psi) durante 24 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título (9,5 g, 95%).
Método B
Se añadió una solución de [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metilen]fenoxi] acetato de etilo (5 g, 16,3 mmol) en metanol (50 mL) a virutas de magnesio (6,6 g, 0,277 mol) en metanol (150 mL) y se agitó durante 12 h, manteniendo la temperatura por debajo de 50ºC una vez iniciada la reacción, según ponía de manifiesto el desprendimiento de hidrógeno y la generación de calor. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (150 mL), se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 10%, y la solución se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mL), salmuera (100 mL), y se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice en metanol al 2% en diclorometano, para dar el compuesto del título (2,3 g, 46%), p.f. 107ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,5 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 9,39, 3,74 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 14,12, 3,74 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,12, 9,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3H).
Preparación 38 Ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]acético
83
A una solución agitada de [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acetato de etilo (110 g, 0,36 mol) en metanol (0,65 L) se añadió una solución de Na_{2}CO_{3} (200 g, 1,88 mol) en agua (0,65 L) y se agitó durante 5 h a una temperatura entre 25ºC y 30ºC. Una vez completada la reacción, se retiró el metanol a presión reducida, se añadió agua al residuo y se acidificó con ácido clorhídrico. El sólido blanco precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (80 g, 80%), p.f. 181-183ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,60 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 9,14, 4,20 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,32 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,12, 9,14 Hz, 1H).
Preparación 39 5-[[4-[N-[Metilbenzamid-2-il]aminocarbonil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2, 4-diona
84
Método A
A una solución agitada de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acético (1,9 g, 6,75 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió trietilamina (1,876 mL, 1,36 g, 13,48 mmol), seguida de cloruro de pivaloilo (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmol) a 0ºC y se agitó durante 1 h más a 0ºC. La mezcla de reacción se añadió a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6,13 mmol) en ácido acético (10 mL) y xileno (10 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 25ºC. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el producto se purificó para proporcionar el compuesto del título (2,51 g, 91%), p.f. 201-203ºC.
Método B
A una solución agitada de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acético (1,9 g, 6,75 mmol) en xileno (15 mL) se añadió cloruro de tionilo (2,46 mL, 4,02 g, 33,75 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se retiró el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. El residuo se añadió a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6,13 mmol) en ácido acético (10 mL) y xileno (10 mL) y se agitó durante 1 h a 25ºC. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el producto se purificó para proporcionar el compuesto del título (2,4 g, 86%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 12,21 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 11,17 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,63 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30-6,96 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6, 3,70 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,70, 3,70 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,70, 9,60 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 3,74 Hz, 3H).
Ejemplo 1 5-[4-[2-[4-Metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
85
Una mezcla de 4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] benzaldehído (10 g, 24,5 mmol) (obtenido en la preparación 1), tiazolidin-2,4-diona (3,5 g, 30 mmol), ácido benzoico (388 mg, 3,18 mmol) y piperidina (352 \muL, 303 mg, 3,68 mmol) en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante 1 h con eliminación continua del agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (12,3 g, 99%), p.f. 240-242ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,65 Hz, 3H).
Ejemplo 2 5-[4-[2-[2,4-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
86
El compuesto del título (0,98 g, 95%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (0,8 g, 2,8 mmol) (obtenido en la preparación 2) y tiazolidin-2,4-diona (0,344 g, 2,8 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 235ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,50 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 3 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
87
El compuesto del título (2,13 g, 92%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (1,7 g, 5,94 mmol) (obtenido en la preparación 3) y tiazolidin-2,4-diona (0,695 g, 5,94 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 248-250ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,25 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,48-4,24 (m, 4H), 3,0 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 4 5-[4-[2-[2-Butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
88
El compuesto del título (1,2 g, 83%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (1,1 g, 3,5 mmol) (obtenido en la preparación 4) y tiazolidin-2,4-diona (410 mg, 3,5 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 209ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,80 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,55-4,22 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
Ejemplo 5 5-[4-[2-[2-Bencil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
89
El compuesto del título (1,70 g, 66%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-bencil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (2,0 g, 5,74 mmol) (obtenido en la preparación 5) y tiazolidin-2,4-diona (0,74 g, 6,4 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 223ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35-4,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 6 5-[4-[2-[2,5-Dietil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
90
El compuesto del título (881 mg, 92%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2,5-dietil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (730 mg, 2,32 mmol) (obtenido en la preparación 6) y tiazolidin-2,4-diona (451 mg, 2,55 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 252-254ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,08 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,93 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,43 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,43 Hz, 3H).
Ejemplo 7 5-[4-[2-[2-Etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
91
El compuesto del título (2,2 g, 88%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (2,09 g, 6,0 mmol) (obtenido en la preparación 7) y tiazolidin-2,4-diona (0,702 g, 6,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 234ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,22-8,05 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,66-7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,06 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Ejemplo 8 5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]tiazolidin-2, 4-diona
9100
El compuesto del título (1,91 g, 84%) se obtuvo a partir de 4-[2-[4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído (1,7 g, 5,78 mmol) (obtenido en la preparación 9) y tiazolidin-2,4-diona (678 mg, 5,79 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 242-244ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,56 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,72-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,40 (s, 4H).
Ejemplo 9 5-[4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
92
El compuesto del título (4,28 g, 93%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído (3,4 g, 11,04 mmol) (obtenido en la preparación 10) y tiazolidin-2,4-diona (1,6 g, 13,8 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 278ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89-7,44 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,42-4,25 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 10 5-[4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
93
El compuesto del título (0,42 g, 92%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído (0,35 g, 1,08 mmol) (obtenido en la preparación 11) y tiazolidin-2,4-diona (0,16 g, 1,4 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 257ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,44 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 11 5-[4-[2-[8-Aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
94
El compuesto del título (0,25 g, 68%) se obtuvo a partir de 4-[2-[8-aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído (0,28 g, 0,9 mmol) (obtenido en la preparación 12) y tiazolidin-2,4-diona (0,106 g, 0,9 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 276ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 9,00-8,90 (m, 1H), 8,51 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 12 5-[4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
95
El compuesto del título (11,10 g, 96%) se obtuvo a partir de 4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído (9,0 g, 30,61 mmol) (obtenido en la preparación 13) y tiazolidin-2,4-diona (3,6 g, 30,61 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 280ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,38 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,19 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 13 5-[4-[[3-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
96
El compuesto del título (3,3 g, 83%) se obtuvo a partir de 4-[[3-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído (3,0 g, 9,74 mmol) (obtenido en la preparación 14) y tiazolidin-2,4-diona (1,14 g, 9,74 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 260-261ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,18 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,92-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74-7,54 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (q, J = 6,84 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 6,84 Hz, 3H).
Ejemplo 14 5-[4-[[1-Metil-4-oxo-1,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
97
El compuesto del título (310 mg, 79%) se obtuvo a partir de 4-[[1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído (294 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 15) y tiazolidin-2,4-diona (117 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,09 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,00-7,04 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 15 5-[3-Metoxi-4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
98
El compuesto del título (235 mg, 90%) se obtuvo a partir de 3-metoxi-4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolinil]metoxi]benzaldehído (200 mg, 0,62 mmol) (obtenido en la preparación 16) y tiazolidin-2,4-diona (79 mg, 0,68 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 244-246ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): \delta 12,25 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable) 8,02 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 7,38-7,03 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 16 5-[4-[2-[4-Acetilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona
99
El compuesto del título (1,8 g, 81%) se obtuvo a partir de 4-[2-[4-acetilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (1,7 g, 5,65 mmol) (obtenido en la preparación 8) y tiazolidin-2,4-diona (0,661 g, 5,65 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 274ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,56 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 10,85 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,40-4,05 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 17 5-[4-[2-[4-Metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
100
Una solución de 5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona (5,0 g, 12,46 mmol), obtenida en el ejemplo 1, en 1,4-dioxano (75 mL) se sometió a reducción con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al 10% (12,0 g) a una presión de 4,2 kg/cm^{2} (60 psi) durante 40 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida, se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo en proporción 2:1 como eluyente) seguida de cristalización (CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (4,6 g, 92%), p.f. 144-146ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,25 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,36, 4,06 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 4,06 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,11, 9,36 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,65 Hz, 3H).
Ejemplo 18 5-[4-[2-[2,4-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
101
El compuesto del título (850 mg, 85%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (1,0 g) (obtenida en el ejemplo 2), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 170ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,15 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 9,13, 3,73 Hz, 1H), 4,48- 4,20 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 14,12, 3,73 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 9,13 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 19 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
102
Método A
El compuesto del título (820 mg, 82%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (1,0 g, 2,6 mmol) (obtenida en el ejemplo 3), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17.
Método B
A una solución agitada de 5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona (1,93 g, 5,0 mmol) (obtenida en la preparación 26) en etanol (15 mL) se añadió HCl 2 N (10 mL) y se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el etanol a presión reducida. La fase acuosa se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,63 g, 84%) que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo, p.f. 148ºC. El compuesto del título proporcionó otro polimorfo, tras cristalización en MeOH, p.f. 155ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,65 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,12 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 9,27, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 3,83 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,11, 9,27 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Ejemplo 20 5-[4-[2-[2-Butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
103 
\newpage
El compuesto del título (780 mg, 78%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (1,0 g) (obtenida en el ejemplo 4), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 150-152ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,53 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12 Hz, 3,83 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,12, 9,22 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,58-1,32 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
Ejemplo 21 5-[4-[2-[2-Etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
104
El compuesto del título (300 mg, 50%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (600 mg, 1,38 mmol) (obtenida en el ejemplo 7), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 178ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,20-7,95 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,1, 3,65 Hz, 1H), 3,09 (dd y q solapan, 3H), 1,46 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
Ejemplo 22 5-[4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
105
Método A
El compuesto del título (750 mg, 75%) se obtuvo a partir de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (1,0 g) (obtenida en el ejemplo 12), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17.
Método B
A una solución agitada de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acético (1,9 g, 6,75 mmol) (obtenido en la preparación 38) en diclorometano (15 mL) se añadió trietilamina (1,876 mL, 1,36 g, 13,48 mmol), seguida de cloruro de pivaloilo (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmol) a 0ºC, y se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC. La mezcla de reacción anterior se añadió a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6,13 mmol) en ácido acético (20 mL) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el ácido acético a presión reducida. Se añadió agua (50 mL) al residuo y se sometió a extracción con CHCl_{3} (3 x 25 mL). Los extractos de CHCl_{3}combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (2,16 g, 81%), p.f. 190ºC.
Método C
A una solución agitada de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acético (33 g, 0,117 mol) en diclorometano (300 mL) se añadió trietilamina (35,4 mL, 0,254 mol), seguida de cloruro de pivaloilo (17,3 mL, 0,127 mol) a 0ºC, y se agitó durante 1 h a 0ºC. La mezcla de reacción se añadió a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (16 g, 0,106 mol) en una mezcla de ácido acético (300 mL) y xileno (300 mL) y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiraron los disolventes a presión reducida. El producto se purificó para proporcionar el compuesto del título (35,5 g, 85%).
Método D
A una solución agitada de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acético (1,9 g, 6,75 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió trietilamina (1,876 mL, 1,36 g, 13,48 mmol), seguida de cloruro de pivaloilo (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmol) a 0ºC, y se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC. La mezcla de reacción anterior se añadió a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6,13 mmol) en xileno (20 mL) que contenía pTsOH.H_{2}O (646 mg, 3,4 mmol) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el xileno a presión reducida. Se añadió agua (50 mL) al residuo y se sometió a extracción con CHCl_{3} (3 x 25 mL). Los extractos de CHCl_{3} combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,79 g, 58%).
Método E
A una solución agitada de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi] acético (1,0 g, 3,56 mmol) en xileno (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (1,6 mL, 2,12 g, 17,8 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se retiró el exceso de cloruro de tionilo y a continuación se añadió a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (534 mg, 3,56 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 mL) y xileno (5 mL) y se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron a presión reducida. Se añadió agua al residuo (20 mL) y se sometió a extracción con CHCl_{3} (3 x 25 mL). Los extractos de CHCl_{3}combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (750 mg, 54%).
Método F
5-[[4-[N-[Metilbenzamid-2-il]aminocarbonil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2, 4-diona (1,0 g) (obtenida en la preparación 39) se calentó a 180ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron.
Método G
El compuesto del título (345 mg, 34%) se preparó a partir de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (1,0 g) (obtenida en el ejemplo 12), por un procedimiento similar al descrito en la preparación 37, Método B.
Polimorfos
Polimorfo I
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (10 g), obtenida por cualquiera de los métodos anteriores, se disolvió en dioxano (200 mL) calentando hasta 60ºC. La solución se concentró hasta 30-50 mL a los que se añadió metanol y se agitó durante 15-30 min. El sólido blanco precipitó y se filtró y se secó para proporcionar el polimorfo I, que tiene la endoterma según el análisis DSC (del inglés ``diferential scanning calorimetry'') a 198ºC.
Polimorfo II
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (10 g), obtenida por cualquiera de los métodos anteriores, se disolvió en acetona (300 mL). La solución se concentró hasta 30-50 mL y se añadió metanol. Después de agitar durante 15-30 min, el sólido blanco precipitado se filtró y se secó para proporcionar el polimorfo II, que tiene la endoterma según el análisis DSC a 180ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,70 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88-7,68 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,50 (dd, J = 9,22, 3,90 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,11, 3,90 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,11, 9,22 Hz, 1H).
Ejemplo 23 5-[4-[[3-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
106
Método A
El compuesto del título (1,186 g, 58%) se obtuvo a partir de 5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (2,035 g, 5,0 mmol) (obtenida en el ejemplo 13), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17.
Método B
El compuesto del título (278 mg, 68%) se obtuvo a partir de ácido [4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]acético (281 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 38) y 2-amino-N-metilbenzamida (164 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22 en el Método B, p.f. 218ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,20 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,30 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,84-7,64 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 9,30, 3,95 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 6,92 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12, 3,95 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,2, 9,30 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 6,92 Hz, 3H).
Ejemplo 24 5-[4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
107
El compuesto del título (173 mg, 82%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi] fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona (211 mg, 0,5 mmol) (obtenida en la preparación 27), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19 (Método B), p.f. 178-180ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,35, 3,83 Hz, 1H), 3,20-2,90 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,48 Hz, 3H).
Ejemplo 25 2-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetil]-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona
108
Método A
A una solución agitada de N-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]bencil]N-hidroxiurea (346 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 19) en agua (2 mL) se añadió NaOH 1 N (3 mL) seguido de cloroformiato de etilo (191 \muL, 217 mg, 2,0 mmol) y se agitó durante 1 h a 30ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó a pH 3,0 y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (283 mg, 76%).
Método B
A una solución fría (-5ºC) de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]bencilhidroxilamina
(304 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 18) en THF anhidro (4,0 mL) se añadió N-(clorocarbonil)isocianato
(88 \muL, 116 mg, 1,1 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 min y se vertió sobre HCl 2 N, y a continuación se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (264 mg, 71%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,25 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 2,91 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Ejemplo 26 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] oxazolidin-2,4-diona
109
A una solución agitada de 5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]-2-tio-1,3-oxazolidin-4-ona (100 mg, 0,259 mmol) (obtenida en la preparación 30) en DMF seco (2 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (179 mg, 0,68 mmol, 65%) a 0ºC y se agitó durante 30 min a una temperatura entre 0ºC y 10ºC y a continuación a 30ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (5 mL) y a continuación con salmuera (5 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 75%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 7,68 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,38-4,00 (m, 2H), 3,12 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Ejemplo 27 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona
110
Método A
Una solución de 5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetilen]oxazolidin-2,4-diona (100 mg) (obtenida en el ejemplo 26) en 1,4-dioxano (10 mL) se sometió a reducción con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al 10% (20 mg) a 3,5 kg/cm^{2} (50 psi) durante 24 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo en proporción 2:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (90 mg, 90%).
\newpage
Método B
Una solución de 3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenil]-2-hidroxipropanoato de etilo (93 mg, 0,25 mmol) (obtenido en la preparación 29), urea (30 mg, 0,5 mmol) y metóxido de sodio (22 mg, 0,4 mmol) en una mezcla de metanol (0,5 mL) y etanol (2,0 mL) se agitó durante 2 h a 30ºC, y a continuación a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 2 N a pH 4 y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 38%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 7,14 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (t, J = 4,82 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 3,38-3,00 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,42 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3H).
Ejemplo 28 5-[4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
111
A una suspensión agitada de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona (21, o g, 53,2 mmol) (obtenida en el ejemplo 22) en metanol (200 mL) se añadió una solución de metóxido de sodio (11,45 g, 212 mmol) en metanol (25 mL) gota a gota a 30ºC. Durante este periodo la suspensión se disolvió lentamente de forma completa y precipitó un sólido blanco que se agitó durante 1 h más. El sólido se filtró y se lavó con metanol (20 mL) y se secó para dar el compuesto del título (20,6 g, 93%), p.f. 235ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,09 (dd, J = 10,34, 3,36 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 13,82, 3,36 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,82, 10,34 Hz, 1H).
Polimorfos
Las reacciones se llevaron a cabo en varios disolventes, utilizando diferentes equivalentes de base y diferentes cantidades de disolventes.
Se observaron polimorfos diferentes dependiendo de las condiciones utilizadas, que se muestran en la siguiente tabla:
M. Nº Polimorfos Condiciones endoterma
Ácido Libre Disolvente-mL eq. de NaOMe DSC
1. Forma I 1 g Isopropanol – 10 mL 1,5 eq 280ºC
2. Forma II 1 g Metanol – 15 mL 2,0 eq 276ºC
3. Forma III 1 g Metanol – 10 mL 2,0 eq 272ºC
4. Forma IV 1 g Éter – 5 mL 1,5 eq 263ºC
5. Forma V 1 g Etanol – 10 mL 1,1 eq 185ºC
Ejemplo 29 5-[4-[2-[2,5,6-Trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno-[2,3-d]-pirimidin-3-il]etoxi] fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
112
El compuesto del título (550 mg, 85%) se obtuvo a partir de 4-[2-[2,5,6-trimetil-4-oxo-tieno-3-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (500 mg, 1,46 mmol) (obtenido en la preparación 31) y tiazolidin-2,4-diona (257 mg, 2,2 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 280ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12,52 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 30 5-[4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
113
El compuesto del título (385 mg, 90%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (obtenida en el ejemplo 9) (407 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 280ºC (descompone).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
Ejemplo 31 5-[4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
114
El compuesto del título (405 mg, 91%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (obtenida en el ejemplo 10) (421 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 250ºC (descompone).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,45-4,32 (m, 2H), 3,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 32 5-[4-[2-[4-Metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
115
El compuesto del título (460 mg, 88,5%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (obtenida en el ejemplo 17) (560 mg, 1,21 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 230ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 10,47, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,69, 10,47 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Ejemplo 33 5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
116
El compuesto del título (0,6 g, 94,6%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (0,6 g, 1,55 mmol) (obtenida en el ejemplo 19), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 258-260ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,10 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H), 3,4-3,25 (dd, J = 13,6, 9,62 Hz, 1H), 2,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 34 5-[4-[2-[2-Etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
117
El compuesto del título (550 mg) se obtuvo a partir de 4-[2-[2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído (700 mg, 2,05 mmol) (obtenido en la preparación 36) y tiazolidin-2,4-diona (240 mg, 2,05 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. >250ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + DMSO-d_{6}): \delta 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 35 5-[4-[2-[2-Etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
118
El compuesto del título (0,3 g, 66%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona (0,45 g, 1,025 mmol) (obtenida en el ejemplo 34), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 135ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,11 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,52-4,38 (m, 1H), 4,46 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 3,4 (dd, J = 14,21, 3,83 Hz, 1H), 3,20-2,98 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Ejemplo 36 5-[4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona
119
El compuesto del título (1,6 g, 89%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi] fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona (1,8 g, 4,4 mmol) (obtenida en la preparación 35), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19 (Método B), p.f. 242-244ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11,98 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 9,03, 4,20 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,12, 9,03 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 37 5-[4-[2-[2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
120
El compuesto del título (348 mg, 81%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (409 mg, 1 mmol) (obtenida en el ejemplo 36), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 317ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,11 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 10,43, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,8, 3,42 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,8, 10,43 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 38 5-[4-[2-[2-Etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
121
El compuesto del título (700 mg, 68%) se obtuvo a partir de 5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (978 mg, 2,3 mmol) (obtenida en el ejemplo 24), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 280ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 13,82, 10,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Ejemplo 39 5-[4-[[6,7-Dimetoxi-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
122
El compuesto del título (1,0 g, 44%) se obtuvo a partir de ácido 4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]acético (1,05 g, 5,0 mmol), 2-amino-N-metilbenzamida (1,5 g, 5,34 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22, Método B, p.f. 252ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,61 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,5 (dd, J = 10,20, 3,30 Hz, 1H), 4,0 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,3, 3,30 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,3, 10,20 Hz, 1H).
Ejemplo 40 5-[4-[[6,7-Dimetoxi-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
123
El compuesto del título (140 mg, 64%) se obtuvo a partir de 5-[4-[[6,7-dimetoxi-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona (210 mg, 0,46 mmol) (obtenida en el ejemplo 39), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 275ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,46 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 10,50, 3,50 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70 Hz, 3,50 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,7, 10,0 Hz, 1H).
Ejemplo 41 5-[4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de potasio:
124
A una solución agitada de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona (10,0 g, 25,3 mmol) (obtenida en el ejemplo 22) en metanol (100 mL) se añadió una solución de tBuOK (3,40 g, 30,3 mmol) en metanol (50 mL) gota a gota a 30ºC. Durante este periodo la suspensión se disolvió lentamente de forma completa y precipitó un sólido blanco que se agitó durante 1 h más. El sólido se filtró y se lavó con metanol (20 mL) y se secó para dar el compuesto del título (9,8 g, 90%), p.f. 302ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,17 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 10,47, 3,56 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70, 3,56 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,70, 10,47 Hz, 1H).
Ejemplo 42 5-[4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de calcio
125
Una mezcla de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona (1,0 g, 2,53 mmol) (obtenida en el ejemplo 22) y Ca(OH)_{2} (94 mg, 1,27 mmol) en metanol (40 mL) se sumergió en un baño de aceite precalentado a 100ºC y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el metanol completamente a presión reducida a 40-50ºC. El sólido espumoso resultante se trituró con éter. El compuesto cristalino blanco obtenido se filtró y se lavó con éter (5-10 mL) y se secó para dar el compuesto del título (1,025 g, 94%), p.f. 225ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 10,38, 3,23 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 13,70, 3,23 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 10,38 Hz, 1H).
Ejemplo 43 5-[4-[[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio
126
El compuesto del título (1,89 g, 90%) se obtuvo a partir de 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona (2,0 g, 5,09 mmol) (obtenida en el ejemplo 12), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f. 299ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
La mutación en colonias de animales de laboratorio y sensibilidades diferentes a regímenes dietéticos han hecho posible el desarrollo de modelos animales de diabetes no dependiente de insulina asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina. Se han desarrollado modelos genéticos tales como db/db y ob/ob (véase Diabetes (1982)
31(1):1-6) en ratones y fa/fa y ratas Zucker por parte de varios laboratorios para entender la patofisiología de la enfermedad y probar la eficacia de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Los animales homocigóticos, ratones C57 BL/KsJ-db/db desarrollados por Jackson Laboratory, USA, son obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos y resistentes a la insulina (J. Clin. Invest. (1990) 85: 962-967), mientras que los heterocigóticos son delgados y normoglicémicos. En el modelo db/db, el ratón desarrolla progresivamente insulinopenia con la edad, un rasgo comúnmente observado en fases tardías de la diabetes tipo II humana, cuando los niveles de azúcar en sangre no se controlan suficientemente. El estado del páncreas y su evolución varía conforme a los modelos. Puesto que este modelo se asemeja a la diabetes mellitus tipo II, los compuestos de la presente invención se ensayaron respecto a las actividades reductoras del azúcar y los triglicéridos en sangre.
Los compuestos de la presente invención mostraron actividades reductoras del azúcar y los triglicéridos en sangre a través de una resistencia a la insulina mejorada. Esto se demostró por medio de los siguientes experimentos in vivo.
En este experimento se utilizaron ratones C57BL/KsJ-db/db machos de entre 8 y 14 semanas de edad, con pesos corporales en el intervalo de 35 a 60 gramos, obtenidos de Jackson Laboratory, USA. Se proporcionó una alimentación estándar (National Institue of Nutrition, Hyderabad, India) y agua acidificada a los ratones ad líbitum. Se utilizaron para el ensayo los animales con más de 300 mg/dl de azúcar en sangre. El número de animales en cada grupo era de 4.
Los niveles de azúcar y triglicéridos en sangre aleatorios se midieron recogiendo sangre (100 \muL) a través del seno orbital, utilizando capilares heparinizados en tubos que contenían EDTA, que se centrifugaron para obtener el plasma. Los niveles de glucosa y triglicéridos en plasma se midieron espectrofotométricamente, mediante los métodos de la enzima glucosa oxidasa y glicerol-3-PO_{4} oxidasa/peroxidasa (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic División Kits, Hyderabad, India), respectivamente. En el sexto día, las muestras de sangre se recogieron una hora después de la administración de los compuestos/vehículos a ensayar, para ensayar la actividad biológica.
Los compuestos a ensayar se resuspendieron en carboximetilcelulosa al 0,25% y se administraron al grupo de ensayo en una dosis entre 10 mg y 100 mg/kg por gavage oral diariamente durante 6 días. El grupo control recibió el vehículo (dosis 10 mL/kg). Se utilizó troglitazona (100 mg/kg, dosis diaria) como fármaco estándar, que mostró una reducción del 28% en el nivel de azúcar en sangre aleatorio en el sexto día.
Las actividades reductoras del azúcar y los triglicéridos en sangre del compuesto a ensayar se calcularon conforme a la fórmula:
Actividad reductora de azúcar/triglicéridos en sangre (%) = 1 - \frac{DT/DC}{TC/ZC} X 100
ZC = valor del grupo control en el día cero
DC = valor del grupo tratado en el día cero
TC = valor del grupo control el día del ensayo
DT = valor del grupo tratado el día del ensayo
No se observaron efectos adversos con ninguno de los compuestos mencionados de la invención en el ensayo anterior.
Los compuestos de la presente invención mostraron también actividad reductora del colesterol en los animales experimentales utilizados.
Compuesto Dosis mg/kg/día Días tratados Reducción máxima del nivel Reducción de
de glucosa en sangre(%) triglicéridos (%)
Ejemplo 3 100 6 67 12
Ejemplo 6 100 6 41 31
Ejemplo 7 100 6 66 35
(continuación)
Compuesto Dosis mg/kg/día Días tratados Reducción máxima del nivel Reducción de
de glucosa en sangre(%) triglicéridos (%)
Ejemplo 9 30 6 46 35
Ejemplo 12 100 6 71 57
Ejemplo 13 100 6 52 57
Ejemplo 17 30 6 65 45
Ejemplo 19 30 6 73 70
Ejemplo 21 30 6 64 76
Ejemplo 22 30 6 55 41
Ejemplo 24 10 6 63 17
Ejemplo 11 30 6 32 42
Ejemplo 28 10 6 63 57
Los resultados experimentales de los ratones db/db sugieren que los compuestos novedosos de la presente invención poseen también utilidad terapéutica como tratamiento profiláctico o regular de la obesidad, trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, hiperlipidemia y otras enfermedades, ya que se sabe por la bibliografía que tales enfermedades están interrelacionadas unas con otras.

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula general (I),
127
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en el que X es un C=O o C=S y uno de los símbolos Y y Z representa =C y el otro de los símbolos Y y Z representa C=C.
\newpage
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en el que Y es un C=O o C=S y uno de los símbolos X y Z representa =C y el otro de los símbolos X y Z representa C=C.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en el que Z es un C=O o C=S y uno de los símbolos X e Y representa =C y el otro de los símbolos X e Y representa C=C.
5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en el que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} son sustituyentes de un átomo de nitrógeno, se seleccionan entre grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), tioalquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
128
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- está unido a través de un átomo de nitrógeno, en el que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, A representa CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o de azufre, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
129
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido antes y el átomo H está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo, con un compuesto de fórmula (V)
L^{1}-(CH_{2})_{n}-O-Ar-G(V)
en la que Ar y n son como se ha definido antes y L^{1} es un átomo de halógeno o un grupo saliente y G es un grupo CHO, para proporcionar un compuesto de fórmula (III)
130
en al que G representa un grupo -CHO y X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Ar son como se ha definido anteriormente;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (III) obtenido en el paso (a) anterior con tiazolidin-2,4-diona u oxazolidin-2,4-diona, para proporcionar un compuesto de fórmula (X)
131
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido anteriormente y B representa un átomo de azufre u oxígeno, y eliminar el agua formada durante la reacción, y
(c) reducir el compuesto de fórmula (X) obtenido en el paso (b) para obtener el compuesto de fórmula (XI)
132
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes y B representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno.
\newpage
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
133
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
134
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z y n son como se ha definido anteriormente y L^{1} es un átomo de halógeno o un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XII)
135
en la que R^{4}, A, B y Ar son como se ha definido anteriormente y R^{6} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, que se elimina por métodos convencionales.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
136
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- está unido a través de Z, en la que Z representa C=, y n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII)
137
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido anteriormente, X representa C=O o C=S e Y representa C=C; o R^{2} y R^{3} junto con Y forman una estructura cíclica como se ha definido anteriormente, en la que X representa C=O o C=S, Y representa C=C y R^{1} es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (XVIII)
138
en la que Ar, R^{4}, A, B y n son como se ha definido anteriormente, D es -CN o -C(OR^{7})_{3} en el que R^{7} es un alquilo
(C_{1}-C_{4}), o -C(=O)-R^{8} en el que R^{8} se selecciona entre -OH, Cl, Br, I, -NH_{2}, -NHR u OR en el que R es un grupo alquilo; o R^{8} puede ser O-(C=O)- R^{9} en el que R^{9} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) linear o ramificado, y
(b) si es necesario, convertir el compuesto de fórmula (I) en sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
9. Un procedimiento conforme a la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (I)
139
se forma a través de la formación intermedia del compuesto de fórmula (XIX)
140
en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, Ar, R^{4}, A y B son como se ha definido en la reivindicación 8.
10. Un procedimiento conforme a la reivindicación 9, en la que el compuesto intermedio de fórmula general (XIX)
141
en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, Ar, R^{4}, A y B son como se ha definido en la reivindicación 8, se cicla para formar el compuesto de fórmula (I).
11. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), en la que A representa CR^{5} en el que R^{5} es hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o azufre y X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar y n son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV)
142
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido anteriormente, J es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi y R es un grupo alquilo, con urea cuando J es un grupo hidroxi y con tiourea cuando J es un átomo de halógeno, y tratar con un ácido.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
143
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, B representa un átomo de oxígeno y A representa un átomo de nitrógeno;
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
144
en la que G representa un grupo CHO y otros símbolos son como se ha definido anteriormente con hidrocloruro de hidroxilamina seguida de reducción con borohidruro de un metal alcalino, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI)
145
en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con isocianato de halocarbonilo o isocianato de alcoxicarbonilo o con isocianato de potasio seguido del tratamiento con un agente de carbonilación, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido anteriormente, y A representa un átomo de nitrógeno y B representa un átomo de oxígeno.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I),
146
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que X representa C=O, Y representa C=C, Z representa =C, n representa el número entero 1, R^{1} representa un grupo metilo, B representa un átomo de azufre, R^{2} y R^{3} junto con Y forman un anillo de fenilo, Ar representa fenileno, R^{4} representa hidrógeno y A representa CH, y está representado por la fórmula (XX)
147
que comprende:
(a) reducir un compuesto de fórmula (XXI)
148
en la que R^{10} es un grupo alquilo, utilizando condiciones de reducción convencionales, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII)
149
en la que R^{10} es como se ha definido anteriormente,
(b) hidrolizar el compuesto de fórmula (XXII) utilizando condiciones convencionales, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII)
150 
\newpage
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un haluro ácido o un agente de halogenación para obtener un compuesto de fórmula (XXIV)
151
en la que D representa COCl, COBr, o -C(=O)-O-(C=O)-R^{9}, en el que R^{9} representa un grupo metilo o t-butilo,
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV)
152
para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) definida anteriormente a través de la formación intermedia del compuesto de fórmula (XXVI)
153
y opcionalmente,
(e) convertir el compuesto de fórmula (XX) en sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
14. Un procedimiento conforme a la reivindicación 13, en la que el compuesto de fórmula (XXVI)
154
se cicla para obtener un compuesto de fórmula (XX).
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
155
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.
16. La composición tal como se reivindica en la reivindicación 15, en forma de comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución o suspensión.
17. La utilización de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente.
18. La utilización conforme a la reivindicación 17, en la que la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa deteriorada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis, complicaciones diabéticas, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), enfermedades renales, nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal, microalbuminuria, o trastornos alimenticios.
19. Un compuesto intermedio de fórmula (III)
156
en la que G representa -CHO, -NH_{2}, -CH=NOH, -CH_{2}NHOH, -CH_{2}N(OH)CONH_{2} o -CH_{2}CH(J)-COOR, en el que J representa hidroxi o un átomo de halógeno y R representa hidrógeno, o un grupo alquilo inferior; en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, o hidroxi o grupos ariloxi, alcoxi, cicloalcoxi, aciloxi, alquiltio, ácido carboxílico o sulfónico sustituidos o no sustituidos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está sustituida, el sustituyente se selecciona entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3};
el grupo enlazante representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}.
20. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en el que Ar representa fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, benzofurilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo o benzoxazolilo.
21. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que se selecciona entre:
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales y sus poli-
morfos,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2, 4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[6,7-dimetoxi-2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] oxazolidin-2,4-diona y sus sales,
2-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-1,2, 4-oxadiazolidin-3,5-diona y sus sales,
2-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] fenilmetil]-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona y sus sales,
2-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]-1,2, 4-oxadiazolidin-3,5-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]-3-metoxifenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales,
sal de sodio de la 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil]tiazo-lidin-2,4-diona y sus polimorfos,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, sal de potasio, o
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a la reivindicación 21 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. La composición como se reivindica en la reivindicación 22, en forma de comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución o suspensión.
24. La utilización de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la preparación de un medicamento para reducir la glucosa en sangre, los triglicéridos o los ácidos grasos libres en el plasma.
25. La utilización de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 21, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente.
26. La utilización conforme a la reivindicación 25, en la que la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa deteriorada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis, complicaciones diabéticas, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), enfermedades renales, nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal, microalbuminuria, o trastornos alimenticios.
27. La utilización de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 21, para la preparación de un medicamento para reducir la glucosa en sangre, los triglicéridos o los ácidos grasos libres en el plasma.
ES97934041T 1996-12-31 1997-06-30 Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas. Expired - Lifetime ES2199366T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US777627 1996-12-31
US08/777,627 US5885997A (en) 1996-07-01 1996-12-31 Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199366T3 true ES2199366T3 (es) 2004-02-16

Family

ID=25110787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97934041T Expired - Lifetime ES2199366T3 (es) 1996-12-31 1997-06-30 Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0958296B1 (es)
JP (1) JP4339402B2 (es)
CN (1) CN1190434C (es)
AT (1) ATE246190T1 (es)
DE (1) DE69723869T2 (es)
DK (1) DK0958296T3 (es)
ES (1) ES2199366T3 (es)
HK (1) HK1026204A1 (es)
HU (1) HUP0301101A3 (es)
IL (2) IL142649A (es)
NO (1) NO313699B1 (es)
PL (1) PL192664B1 (es)
PT (1) PT958296E (es)
RU (1) RU2200161C2 (es)
UA (1) UA64713C2 (es)
WO (1) WO1997041097A2 (es)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6011036A (en) * 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2307820C (en) 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812770A (pt) 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
EP1036075B1 (en) * 1997-12-02 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties
EP1073643B1 (en) * 1998-04-23 2004-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IN187716B (es) * 1998-09-14 2002-06-15 Reddy Research Foundation
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
CA2346941A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Dr. Reddy's Research Foundation An improved process for the preparation of new antidiabetic agents
BR9915835A (pt) * 1998-12-01 2001-08-21 Novo Nordisk As Composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição
WO2000078312A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ES2253353T3 (es) 2000-03-08 2006-06-01 Novo Nordisk A/S Reduccion del colesterol serico.
ES2527754T3 (es) * 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1939203B1 (en) * 2000-04-25 2014-11-19 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform
WO2001091751A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
AU2001260083A1 (en) 2000-05-26 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation New pharmaceutical composition and the process for its preparation
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
JP2004518680A (ja) * 2000-12-18 2004-06-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション チアゾリジンジオン類
ES2277890T3 (es) 2000-12-21 2007-08-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos.
EP1363913A2 (en) * 2001-02-05 2003-11-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Salts of pyrimidine derivatives for use against coronary heart disease and atherosclerose
WO2002069994A2 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
HUP0401318A3 (en) 2001-08-22 2008-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE347890T1 (de) 2001-08-31 2007-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar- aktivatoren
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
US7285557B2 (en) 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7220777B2 (en) 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
JP4634716B2 (ja) * 2002-03-15 2011-02-16 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の新規な結晶形
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0312697A (pt) 2002-07-12 2005-04-26 Aventis Pharma Gmbh Benzoiluréias substituìdas heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
EP1618090A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
EP1638554A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-29 Dr. Reddy's Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2539596A1 (en) 2003-09-30 2005-04-07 Kilian Waldemar Conde-Frieboes Melanocortin receptor agonists
CN1870997B (zh) 2003-10-24 2011-05-04 参天制药株式会社 角膜结膜病变的治疗剂
EP1678157A4 (en) * 2003-10-28 2009-03-18 Reddy Us Therapeutics Inc Heterocyclic compounds and process for their preparation and use
US7348329B2 (en) 2003-10-29 2008-03-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
JP2005162735A (ja) * 2003-10-29 2005-06-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
WO2005056036A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using glp-1 agonists
MXPA06007667A (es) 2004-01-06 2006-09-01 Novo Nordisk As Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa.
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1758856A2 (en) 2004-05-04 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for the treatment of obesity
PL3153514T3 (pl) 2004-05-13 2022-01-10 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej delta
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
CN1950078A (zh) 2004-06-11 2007-04-18 诺和诺德公司 使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖
EP1841749A1 (en) 2004-09-02 2007-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
CN101060856B (zh) 2004-11-22 2011-01-19 诺和诺德公司 可溶、稳定的含胰岛素制剂
BRPI0518798A2 (pt) 2004-12-03 2008-12-09 Transtech Pharma Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar diabete tipo ii e para tratar uma condiÇço ou distérbio
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
AU2006268589B2 (en) 2005-07-14 2011-09-29 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
NZ566877A (en) 2005-09-29 2010-05-28 Sanofi Aventis Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
PT1951658E (pt) 2005-11-17 2012-11-12 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas
PL2383271T3 (pl) 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
AU2007229492B2 (en) 2006-03-28 2011-11-03 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity
TW200815377A (en) * 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
WO2007137968A1 (en) 2006-05-29 2007-12-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
WO2008059025A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
WO2008059026A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7838691B2 (en) 2007-04-05 2010-11-23 Board Of Regents, Of The University Of Texas System Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2203458B1 (en) 2007-09-11 2011-11-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CA2699152C (en) 2007-09-12 2015-11-24 Activx Biosciences, Inc. Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
CN102271683B (zh) 2008-11-13 2014-07-09 吉里德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
CA2744383C (en) 2008-11-21 2017-04-25 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP5502889B2 (ja) 2009-03-11 2014-05-28 杏林製薬株式会社 ｇｓｋ−３阻害剤としての７−シクロアルキルアミノキノロン
EA019499B1 (ru) 2009-03-24 2014-04-30 ГИЛИЭД КАЛИСТОГА ЭлЭлСи Производные атропоизомеров 2-пуринил-3-толилхиназолинона и способы применения
WO2010123931A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Methods of treatment for solid tumors
MX2012000817A (es) 2009-07-21 2012-05-08 Gilead Calistoga Llc Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k.
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
JP2013506635A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 サノフイ 骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのｓｇｌｔ−１／ｓｇｌｔ−２阻害剤活性を有する化合物の使用
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
EP2670368A4 (en) 2011-02-03 2015-04-15 Pharmedica Ltd NEW ORAL DISSOLUTION FILMS FOR INSULIN DELIVERY FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RU2013145013A (ru) 2011-03-28 2015-05-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
AP2014007875A0 (en) 2012-03-05 2014-08-31 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
SI2986313T1 (sl) 2013-04-18 2019-09-30 Novo Nordisk A/S Stabilni koagonisti GLP-1 / glukagonskega receptorja z dolgotrajnim učinkom za medicinsko uporabo
WO2015095605A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
CN105849108A (zh) 2013-12-20 2016-08-10 吉利德卡利斯托加公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制备方法
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
BR112017022340A2 (pt) 2015-05-05 2018-07-10 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US20200223889A1 (en) 2017-03-15 2020-07-16 Novo Nordisk A/S Bicyclic Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
CN110128309A (zh) * 2019-06-13 2019-08-16 郑州大学 一种新型的2-巯基异丁酸制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE246190T1 (de) 2003-08-15
PL342608A1 (en) 2001-06-18
CN1190434C (zh) 2005-02-23
PL192664B1 (pl) 2006-11-30
JP2002515874A (ja) 2002-05-28
IL142649A (en) 2004-12-15
NO986055D0 (no) 1998-12-22
EP0958296A1 (en) 1999-11-24
JP4339402B2 (ja) 2009-10-07
EP0958296B1 (en) 2003-07-30
IL142649A0 (en) 2002-03-10
CN1275982A (zh) 2000-12-06
HUP0301101A2 (hu) 2003-12-29
NO986055L (no) 1998-12-22
PT958296E (pt) 2003-11-28
IL127296A0 (en) 1999-09-22
UA64713C2 (uk) 2004-03-15
DE69723869D1 (de) 2003-09-04
HK1026204A1 (en) 2000-12-08
HUP0301101A3 (en) 2009-03-30
WO1997041097A2 (en) 1997-11-06
DK0958296T3 (da) 2003-08-18
IL127296A (en) 2003-01-12
DE69723869T2 (de) 2004-04-22
RU2200161C2 (ru) 2003-03-10
NO313699B1 (no) 2002-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199366T3 (es) Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
US6310069B1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP0981526B1 (en) Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0971917B1 (en) Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
AU2004251668B2 (en) 5-membered heterocycle-based p-38 inhibitors
US6313113B1 (en) Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001255538B2 (en) Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme
US5889025A (en) Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0712017A2 (pt) derivados de 5-fenil-tiazol-2-il-urÉia e uso como inibidores de pi3 cinase
BRPI0713784A2 (pt) compostos orgánicos
ES2361783T3 (es) 3-ciano-5-tiazaheteroaril-dihidropiridinas y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
BRPI0619835A2 (pt) compostos orgánicos
US6573268B1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5889032A (en) Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6780992B2 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP1036075B1 (en) Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties
Fathalla et al. New domino‐reaction for the synthesis of N4‐(5‐aryl‐1, 3‐oxathiol‐2‐yliden)‐2‐phenylquinazolin‐4‐amines and 4‐[4‐aryl‐5‐(2‐phenylquinazolin‐4‐yl)‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] morpholine
MXPA98010782A (es) Compuestos heterociclicos novedosos, proceso parasu preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas
AU2007200680A1 (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases