ES2199366T3 - Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas. - Google Patents
Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS ANTIDIABETICOS, A SUS FORMAS TAUTOMERAS, A SUS DERIVADOS, SUS ESTEREOISOMEROS, SUS FORMAS POLIMORFAS, SUS SALES, SOLVATOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LA INVENCION SE REFIERE ESPECIALMENTE A NUEVOS DERIVADOS AZOLIDINADIONA DE FORMULA GENERAL (I), Y A SUS SALES, SOLVATOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.
Description
Compuestos heterocíclicos, procedimiento para su
preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen y su
uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
La presente invención se refiere a compuestos
antidiabéticos novedosos, sus formas tautoméricas, sus derivados,
sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y
composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen a los
mismos. Esta invención se refiere particularmente a derivados de
azolidindiona novedosos de fórmula general (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables y composiciones farmacéuticas que contienen a los
mismos.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de los derivados de azolidindiona
novedosos mencionados anteriormente, sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, compuestos
intermedios novedosos y composiciones farmacéuticas que contienen a
los mismos.
Los derivados de azolidindiona de fórmula general
(I) definidos anteriormente de la presente invención son útiles para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o afecciones en
las que la resistencia a la insulina es el mecanismo
patofisiológico subyacente. Ejemplos de estas enfermedades o
afecciones son la diabetes tipo II, la tolerancia a la glucosa
deteriorada, la dislipidemia, la hipertensión, la enfermedad
cardiaca coronaria y otros trastornos cardiovasculares, incluyendo
la aterosclerosis. Los derivados de azolidindiona de fórmula (I)
son útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina
asociada con obesidad y soriasis. Los derivados de azolidindiona de
fórmula (I) pueden utilizarse también para tratar complicaciones
diabéticas y pueden utilizarse para el tratamiento y/o la
profilaxis de otras enfermedades y afecciones tales como el
síndrome del ovario poliquístico (PCOS), ciertas enfermedades
renales, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis
hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal y
microalbuminuria, así como ciertos trastornos alimenticios, como los
inhibidores de la aldosa reductasa, y para mejorar las funciones
cognitivas en la demencia.
La resistencia a la insulina es la capacidad
disminuida de la insulina para ejercer su acción biológica a través
de un amplio intervalo de concentraciones. En la resistencia a la
insulina, el cuerpo secreta cantidades anormalmente altas de
insulina para compensar este defecto; al fallar esto, la
concentración de glucosa en plasma sube inevitablemente y se
desarrolla la diabetes. Entre los países desarrollados, la diabetes
mellitus es un problema corriente y está asociado con varias
anomalías, incluyendo obesidad, hipertensión, hiperlipidemia (J.
Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J.
Med., (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol.
Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest.,
(1975) 68: 957-969) y otras complicaciones renales
(véase la Solicitud de Patente Nº WO 95/21608). Actualmente se está
reconociendo cada vez más que la resistencia a la insulina y la
hiperinsulinemia relativa tienen un papel que contribuye a la
obesidad, la hipertensión, la aterosclerosis y la diabetes mellitus
tipo 2. La asociación de la resistencia a la insulina con la
obesidad, la hipertensión y la angina se ha descrito como un
síndrome que tiene la resistencia a la insulina como punto
patogénico central -Síndrome X. Además, el síndrome del ovario
poliquístico (Solicitud de Patente Nº WO 95/07697), la soriasis
(Solicitud de Patente Nº WO 95/35108), la demencia (Behavioral Brain
Research (1996) 75: 1-11), etc. pueden tener también
la resistencia a la insulina como rasgo patogénico central.
Se han asociado varios defectos moleculares con
la resistencia a la insulina. Éstos incluyen la expresión reducida
de receptores de insulina en las membranas plasmáticas de las
células sensibles a insulina y alteraciones en las vías de
transducción de señales que se activan después de que la insulina
se une a su receptor, incluyendo el transporte de glucosa y la
síntesis de glicógeno.
Puesto que se piensa que una acción defectuosa de
la insulina es más importante que la falta de secreción de insulina
en el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina y
otras complicaciones relacionadas, esto genera dudas acerca de la
idoneidad intrínseca del tratamiento antidiabético que se basa
enteramente en la estimulación de la liberación de insulina.
Recientemente, Takeda ha desarrollado una nueva clase de compuestos
que son derivados de
5-(4-alcoxibencil)-2,4-tiazolidindionas
de fórmula (II) (Ref. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30,
3580-3600). En la fórmula (II), V representa un
grupo aromático divalente sustituido o no sustituido y U representa
varios grupos que se han publicado en varios documentos de
patentes.
A modo de ejemplos, U puede representar los
siguientes grupos:
(i) un grupo de fórmula (IIa), en la que R^{1}
es hidrógeno o un residuo hidrocarbonado o un residuo heterocíclico
que pueden cada uno estar sustituidos, R^{2} es hidrógeno o un
alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, X
es un átomo de oxígeno o azufre, Z es un metileno hidroxilado o un
carbonilo, m es 0 ó 1, n es un número entero de
1-3. Estos compuestos se han descrito en la
Solicitud de Patente Europea Nº 0 177 353.
En la fórmula (IIb) se muestra un ejemplo de
estos compuestos
(ii) un grupo de fórmula (IIc), en la que R^{1}
y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno
o alquilo (C_{1}-C_{5}), R^{3} representa
hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}) o un grupo aralquiloxicarbonilo,
R^{4}-R^{5} son iguales o diferentes y cada uno
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}) o
alcoxi (C_{1}-C_{5}) o R^{4} y R^{5} juntos
representan un grupo alquendioxi (C_{1}-C_{4}),
n es 1, 2 ó 3, W representa CH_{2}, CO, un grupo CHOR^{6} en el
que R^{6} representa cualquiera de los ítem o grupos definidos
para R^{3} y puede ser igual o diferente a R^{3}. Estos
compuestos se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 139
421.
En la fórmula (IId) se muestra un ejemplo de
estos compuestos
(iii) un grupo de fórmula (IIe), en la que
A^{1} representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo en el que el resto arilo
puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido
o no sustituido, n representa un número entero en el intervalo de 2
a 6. Estos compuestos se describen en la Patente Europea Nº 0 306
228.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-2.7mm R'\cr \+
\hskip-2.3mm |\cr A' -- \+
\hskip-3mm N -- (CH _{2})_{n} --
\hskip5cm
(IIe)\cr}
En la fórmula (IIf) se muestra un ejemplo de este
compuesto
(iv) un grupo de fórmula (IIg), en la que Y
representa N o CR^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} representan hidrógeno, halógeno, alquilo y similares y
R^{6} representa hidrógeno, alquilo, arilo y similares, n
representa un número entero de 0 a 3. Estos compuestos se describen
en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 604 983.
En la fórmula (IIh) se muestra un ejemplo de este
compuesto
Otra clase más de agentes antihiperglicémicos son
las oxazolidin-2,4-dionas
sustituidas en posición 5 y las
1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dionas
sustituidas en posición 2, que pueden representarse mediante la
fórmula (IIi),
en la que V representa un arilo divalente
sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo, W representa
varios grupos que se han publicado en varios documentos de
patentes, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH y B es un
átomo de
oxígeno.
A modo de ejemplos, W puede representar los
siguientes grupos:
(v) un grupo de fórmula (IIj), en la que R es un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo
cicloalquilo, furilo, tienilo, un grupo fenilo sustituido o no
sustituido, X es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o flúor. Estos
compuestos se han descrito en la Patente de los EE.UU. Nº 5 037
842.
En la fórmula (IIk) se muestra un ejemplo de
estos compuestos
(vi) un grupo de fórmula (II l), en la que
A^{1} representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no
sustituido, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo en el que el resto arilo
puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido
o no sustituido, n representa un número entero en el intervalo de 2
a 6. Estos compuestos se describen en la Solicitud de Patente Nº WO
92/02520.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-2.7mm R'\cr \+
\hskip-2.3mm |\cr A' -- \+
\hskip-3mm N -- (CH _{2})_{n} -- O --
\hskip4.5cm (II
l)\cr}
En la fórmula (IIm) se muestra un ejemplo de
estos compuestos
(vii) un grupo de fórmula (IIn) y (IIo), en la
que R^{1} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), trifluoroalcoxi, halógeno o un
grupo trifluorometilo, R^{2} es hidrógeno o metilo y X es oxígeno
o azufre. Estos compuestos se han descrito en la Patente de los
EE.UU. Nº 5 480 486.
En la fórmula (IIp) se muestra un ejemplo de
estos compuestos
Algunos de los compuestos antidiabéticos
conocidos hasta ahora aludidos anteriormente parecen poseer un
efecto de depresión de la médula ósea, toxicidad hepática y cardiaca
y una potencia moderada y, consecuentemente, su utilización regular
para el tratamiento y el control de la diabetes se está volviendo
limitada y restringida.
Con el objetivo de desarrollar nuevos compuestos
para el tratamiento de la diabetes tipo II [diabetes mellitus no
dependiente de insulina (NIDDM)] que podrían ser más potentes en
dosis relativamente bajas y que tienen una mayor eficacia con menor
toxicidad, dirigimos nuestros esfuerzos de investigación en la
dirección de incorporar seguridad y tener mayor eficacia, lo que ha
resultado en el desarrollo de derivados de azolidindiona novedosos
que tienen la fórmula general (I) como se ha definido
anteriormente.
El principal objetivo de la presente invención
es, por tanto, proporcionar derivados de azolidindiona novedosos,
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus
sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que
contienen a los mismos, o mezclas los mismos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar derivados de azolidindiona novedosos, sus formas
tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables y composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos
o mezclas de los mismos que tienen actividades mejoradas, sin
efecto tóxico o de efecto tóxico reducido.
Otro objetivo más de la presente invención es
producir un procedimiento para la preparación de azolidindionas
novedosas de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, sus
formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de
fórmula general (I), sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus
polimorfos, sus sales, solvatos, o mezclas de los mismos en
combinación con excipientes adecuados, disolventes, diluyentes y
otros medios normalmente empleados en la preparación de tales
composiciones.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación del compuesto
intermedio novedoso de fórmula (III)
en la que G representa -CHO, -NO_{2},
-NH_{2}, -CH=NHOH, -CH_{2}NHOH,
-CH_{2}N(OH)CONH_{2} o
-CH_{2}CH(J)COOR, en el que J representa un grupo
hidroxi, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo y R
representa H o un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, o
propilo, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Ar se definen como
en la fórmula
(I).
Los derivados de azolidindiona de la presente
invención tienen la fórmula general (I)
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa
C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y
el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1},
R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un
átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de
nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos
carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los
que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no
sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede
ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando
la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos
adyacentes a los que están unidos está sustituida, los
sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado
entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que,
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y
estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se
selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh,
o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado
entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo,
cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heteroarilo
seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo;
un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo o piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante
representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede
estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través
de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de
1-4; Ar representa fenileno sustituido o no
sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo,
dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo,
azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o
benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se
seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear
o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno.
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno.
En la siguiente Tabla se representan
combinaciones adecuadas de X, Y y Z que forman la estructura del
anillo que contiene a X, Y y Z en la fórmula (I):
| E.Nº | X | Y | Z |
| 1. | C=O o C=S | =C | C=C |
| 2. | C=O o C=S | C=C | =C |
| 3. | =C | C=O o C=S | C=C |
| 4. | =C | C=C | C=O o C=S |
| 5. | C=C | C=O o C=S | =C |
| 6. | C=C | =C | C=O o C=S |
Se prefiere que al menos uno de los símbolos X, Y
o Z sea C=C.
Se prefiere que uno de los símbolos X o Y sea
C=O. Estructuras adecuadas de anillos que contienen X, Y y Z
incluyen
Una estructura de anillo preferida es
Cuando los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}
estén unidos a X, Y y Z, se prefiere que R^{1}, R^{2} y R^{3}
se seleccionen entre hidrógeno, un átomo de halógeno tal como flúor,
cloro, bromo o yodo; hidroxi; nitro; un grupo alquilo
(C_{1}-C_{12}) sustituido o no sustituido,
especialmente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
linear o ramificado, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo y similares; un grupo
cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares; un grupo cicloalquiloxi tal como
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
similares; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo
puede estar sustituido; aralquilo tal como bencilo o fenetilo, el
grupo aralquilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal
como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo y
similares, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; grupos
heterocíclicos tales como aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
piperidinilo y similares, el grupo heterocíclico puede estar
sustituido; ariloxi tal como fenoxi, naftiloxi, el grupo ariloxi
puede estar sustituido; alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo
opcionalmente sustituido; un grupo arilamino tal como
HNC_{6}H_{5}; un grupo amino; aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo
(C_{1}-C_{6});
alcoxi
(C_{1}-C_{6}); tioalquilo (C_{1}-C_{6}); alquiltio (C_{1}-C_{6}); un grupo acilo tal como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; grupos acilamino tales como NHCOCH_{3}, NHCOC_{2}H_{5}, NHCOC_{3}H_{7}, NHCOC_{6}H_{5}; un grupo aralcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH_{2}C_{6}H_{5}, un grupo alcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH_{2}H_{5}, NHCOOCH_{3} y similares; un ácido carboxílico o sus derivados tales como amidas, como CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh y similares, los derivados del ácido carboxílico pueden estar sustituidos; un grupo aciloxi tal como OCOMe, OCOEt, OCOPh y similares, que pueden estar sustituidos opcionalmente; ácido sulfónico o sus derivados tales como SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3} y similares, los derivados del ácido sulfónico pueden estar sustituidos.
(C_{1}-C_{6}); tioalquilo (C_{1}-C_{6}); alquiltio (C_{1}-C_{6}); un grupo acilo tal como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; grupos acilamino tales como NHCOCH_{3}, NHCOC_{2}H_{5}, NHCOC_{3}H_{7}, NHCOC_{6}H_{5}; un grupo aralcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH_{2}C_{6}H_{5}, un grupo alcoxicarbonilamino tal como NHCOOCH_{2}H_{5}, NHCOOCH_{3} y similares; un ácido carboxílico o sus derivados tales como amidas, como CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh y similares, los derivados del ácido carboxílico pueden estar sustituidos; un grupo aciloxi tal como OCOMe, OCOEt, OCOPh y similares, que pueden estar sustituidos opcionalmente; ácido sulfónico o sus derivados tales como SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3} y similares, los derivados del ácido sulfónico pueden estar sustituidos.
Todos los grupos preferidos que pueden
representar R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden estar sustituidos o
no sustituidos.
Cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} estén unidos a
un átomo de nitrógeno, se prefiere que R^{1}, R^{2} y R^{3}
se seleccionen entre un grupo alquilo
(C_{1}-C_{12}), especialmente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, tal como los
grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo y
similares; un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; un grupo arilo
tal como fenilo o naftilo; aralquilo tal como bencilo o fenetilo;
un grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo y similares; grupos
heterocíclicos tales como aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
piperidinilo y similares; alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo;
aminoalquilo (C_{1}-C_{6}); hidroxialquilo
(C_{1}-C_{6}); tioalquilo
(C_{1}-C_{6}); o un grupo acilo tal como
acetilo, propionilo, benzoilo, y similares.
Todos los grupos preferidos que pueden
representar R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden estar sustituidos o
no sustituidos.
Cuando los grupos representados por R^{1},
R^{2} y R^{3} estén sustituidos, los sustituyentes
seleccionados son de los mismos grupos que los grupos que
representan R^{1}, R^{2} y R^{3}, y pueden seleccionarse
entre halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo,
aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo,
ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, alquiltio,
grupos tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido
sulfónico o sus derivados.
Una estructura de anillo adecuada formada por dos
cualesquiera de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los
átomos adyacentes a los que estén unidos, incluye una estructura
cíclica de 4-7 miembros sustituida o no sustituida
que puede contener uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica
puede ser carbocíclica u opcionalmente contener uno o más
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Ejemplos de estructuras cíclicas son fenilo, naftilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
azaciclobutenilo, isoxazolilo, azepinilo, piridilo, piridazilo,
pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidrotienilo, tetrahidropiridilo,
tetrahidrofenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los sustituyentes
de la estructura cíclica puede seleccionarse entre los mismos
grupos que R^{1}, R^{2} y R^{3}. Ejemplos de posibles
sustituyentes son halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclo, heteroarilo,
heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino,
acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o
ácido sulfónico o sus derivados.
Se prefiere más que los grupos R^{1}, R^{2} y
R^{3} representen hidrógeno; un átomo de halógeno tal como flúor,
cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo tal como metilo, etilo,
n-propilo o n-butilo; un grupo
cicloalquilo tal como ciclopropilo; un grupo arilo tal como fenilo;
o un grupo aralquilo tal como bencilo.
\newpage
Cuando los grupos representados por R^{1},
R^{2} y R^{3} estén sustituidos, se prefiere que los
sustituyentes se seleccionen entre halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, y halocicloalcoxi, en los que el átomo de halógeno es
preferiblemente un átomo de flúor.
La estructura de anillo formada por dos
cualesquiera de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}, junto con
los átomos adyacentes a los que están unidos, puede estar sustituida
o no sustituida. Estructuras de anillo preferidas son los grupos
fenilo, tienilo, furilo o piridilo. Cuando estas estructuras de
anillo estén sustituidas, se prefiere que los sustituyentes se
seleccionen entre halógeno; un grupo alquilo inferior tal como
metilo o etilo; trifulorometilo; fluorometilo; difluorometilo; y
grupos alcoxi tales como metoxi, trifluorometoxi, fluorometoxi y
difluorometoxi.
El grupo enlazante
-(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a
través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z. El
número entero n puede estar en el intervalo de 1 a 4,
preferiblemente n es 1 ó 2. Se prefiere que el grupo enlazante esté
unido bien a través de nitrógeno, o bien a través de Z, cuando Z
representa =C.
Se prefiere que el grupo representado por Ar sea
fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo,
quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo,
indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo y similares. Los sustituyentes del
grupo representado por Ar pueden seleccionarse entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino,
acilamino, tio, o ácidos carboxílico o sulfónico o sus
derivados.
Se prefiere más que Ar represente fenileno
divalente sustituido o no sustituido, naftileno, benzofurilo,
indolinilo, quinolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzotiazolilo
o benzoxazolilo.
Se prefiere todavía más que Ar represente
fenileno divalente o naftileno, que pueden estar opcionalmente
sustituidos con grupos metilo, halometilo, metoxi o halometoxi.
R^{4} adecuados incluyen hidrógeno; un grupo
alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo; un átomo de
halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; o R^{4} junto con A
representan un enlace.
Un grupo A adecuado puede ser nitrógeno o
CR^{5}, en el que R^{5} puede ser un átomo de hidrógeno,
halógeno, un grupo alquilo inferior, o forma un enlace junto con
R^{4}.
Un grupo B adecuado incluye un heteroátomo
seleccionado entre O o S, con la condición de que cuando A sea
CR^{5}, B se seleccione entre azufre u oxígeno, y cuando A sea
nitrógeno, B represente oxígeno.
Una estructura de anillo adecuada que comprende A
y B incluye los grupos 2,
4-dioxooxazolidin-5-ilo,
2,4-dioxotiazolidin-5-ilo,
3,5-dioxo-1,2,
4-oxadiazolidin-2-ilo.
Las estructuras de anillo preferidas que comprenden A y B incluyen
los grupos
2,4-dioxooxazolidin-5-ilo
y
2,4-dioxotiazolidin-5-ilo.
Se prefiere más que la estructura de anillo que
comprende A y B sea un grupo
2,4-dioxotiazolidin-5-ilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman
parte de esta invención incluyen sales del resto de azolidindiona
tales como sales de metales alcalinos como sales de Li, Na, y K,
sales de metales alcalinotérreos como sales de Ca y Mg, sales de
bases orgánicas como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina,
colina y similares, sales de amonio o amonio sustituido, sales de
un grupo carboxi cuando sea apropiado, tales como sales de aluminio
o metales alcalinos; sales de metales alcalinotérreos; sales de
amonio o amonio sustituido. Las sales pueden incluir sales de
adición de ácido que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos,
boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos,
succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos,
hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos,
cetoglutaratos y similares. Los solvatos farmacéuticamente
aceptables pueden ser hidratos, o comprender otros disolventes de
cristalización tales como alcoholes.
Compuestos particularmente útiles conforme a la
presente invención incluyen:
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus sales y
sus poli-
morfos,
morfos,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,
4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[6,7-dimetoxi-2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
oxazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
oxazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
oxazolidin-2,4-diona y sus
sales,
2-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-1,2,
4-oxadiazolidin-3,5-diona
y sus
sales,
2-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-1,
2,4-oxadiazolidin-3,5-diona
y sus
sales,
2-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]-1,2,
4-oxadiazolidin-3,5-diona
y sus sales,
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]-3-metoxifenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales.
Compuestos más preferidos conforme a la presente
invención incluyen
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
sodio,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
sodio,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
polimorfos,
sal de sodio de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]
fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
y sus polimorfos,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
potasio,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
sodio.
Conforme a una característica de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del
compuesto intermedio novedoso de fórmula general (III)
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n
son como se ha definido antes, el grupo enlazante
-(CH_{2})_{n}-O- está unido a un átomo de
nitrógeno, G representa un grupo -CHO- o –NO_{2} que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
(IV)
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se ha definido antes y el átomo H está unido a uno de los
átomos de nitrógeno del anillo, con un compuesto de fórmula general
(V)
L^{1} - (CH_{2})_{n} - O - Ar -
G(V)
en la que Ar y n son como se ha definido antes y
L^{1} puede ser un átomo de halógeno tal como Cl, Br, I o un
grupo saliente tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,
p-toluensulfonato, etc, y G representa un grupo CHO
o
NO_{2}.
La reacción de un compuesto de fórmula general
(IV) con un compuesto de fórmula general (V) para producir un
compuesto de fórmula general (III) puede llevarse a cabo en
presencia de disolventes tales como DMSO, DMF, DME, THF, dioxano,
éter y similares, o una combinación de los mismos. La reacción puede
llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando
gases inertes tales como N_{2}, Ar, He. La reacción puede
efectuarse en presencia de una base tal como álcalis, como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; carbonatos de metales
alcalinos, como carbonato de sodio, carbonato de potasio; hidruros
de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio o hidruro de
potasio; bases organometálicas, como
n-butil-litio; amidas de metales
alcalinos, como sodamida, o sus mezclas. La cantidad de base puede
estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes, basado en la cantidad
de compuesto de fórmula (IV), preferiblemente la cantidad de base
está comprendida entre 1 y 3 equivalentes. Pueden añadirse como
aditivo entre 1 y 3 equivalentes de haluros de metales alcalinos,
basados en la cantidad de compuesto de fórmula (IV), tales como
bromuro de litio. La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a una
temperatura en el intervalo de 15ºC a 100ºC. La duración de la
reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas,
preferiblemente entre 0,25 y 6 horas.
En otra realización de la invención, el compuesto
intermedio novedoso de fórmula general (III) definido y obtenido
anteriormente, en la que G es un grupo CHO o NO_{2}, puede
prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general
(VI)
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n
son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula general
(VII)
L^{2}-Ar-G(VII)
en la que L^{2} es un átomo de halógeno, G es
un grupo CHO o NO_{2} y Ar es como se ha definido
antes.
La reacción de un compuesto de fórmula (VI) con
un compuesto de fórmula (VII) para producir un compuesto de fórmula
(III) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como
THF, DMF, DMSO, DME y similares. La atmósfera inerte puede
mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La
reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH. La temperatura de la
reacción puede estar comprendida entre 20ºC y 150ºC, preferiblemente
a una temperatura en el intervalo de 30ºC a 100ºC. La duración de la
reacción puede estar comprendida entre 1 y 24 horas, preferiblemente
entre 2 y 6 horas.
En otra realización de la presente invención, el
compuesto intermedio novedoso de fórmula general (III), en la que G
es un grupo CHO o NO_{2}, puede prepararse también por reacción
del compuesto de fórmula general (VIII)
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y
L^{1} son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
general
(IX)
HO-Ar-G(IX)
en la que G es un grupo CHO o NO_{2} y Ar es
como se ha definido
antes.
La reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con
un compuesto de fórmula (IX) para producir un compuesto de fórmula
(III) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como
THF, DMF, DMSO, DME y similares, o sus mezclas. La reacción puede
llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando
gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede
efectuarse en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} o NaH o sus mezclas. La temperatura de la reacción
puede estar comprendida entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a una
temperatura en el intervalo de 30ºC a 100ºC. La duración de la
reacción puede estar comprendida entre 1 y 12 horas, preferiblemente
entre 2 y 6 horas.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de derivados de azolidindiona
novedosos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido
antes y A representa CR^{5} en el que R^{5} junto con R^{4}
representan un enlace y B representa un átomo de azufre u oxígeno, y
además un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} y R^{5}
representan hidrógeno y todos los símbolos son como se ha definido
anteriormente, que comprende:
hacer reaccionar el compuesto intermedio novedoso
de fórmula general (III) obtenido anteriormente, en la que G
representa un grupo CHO, con 2,4-tiazolidindiona o
2,4-oxazolidindiona, y retirar el agua formada
durante la reacción por métodos convencionales para proporcionar un
compuesto de fórmula general (X)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y
Ar son como se ha definido antes y B representa azufre u
oxígeno.
La reacción entre el compuesto de fórmula general
(III), en la que G representa un grupo CHO, con
2,4-tiazolidindiona o
2,4-oxazolidindiona para proporcionar el compuesto
de fórmula general (X) en la que B representa un átomo de azufre u
oxígeno, respectivamente, puede llevarse a cabo solo en presencia de
acetato de sodio o en presencia de un disolvente tal como benceno,
tolueno, metoxietanol o sus mezclas. La temperatura de la reacción
puede estar comprendida entre 80ºC y 140ºC dependiendo de los
disolventes empleados, y en el intervalo de 80ºC a 180ºC cuando la
reacción se lleva a cabo solo en presencia de acetato de sodio.
Puede utilizarse también un catalizador adecuado tal como acetato o
benzoato de piperidinio, acetato de sodio o mezclas de
catalizadores. El acetato de sodio puede utilizarse en presencia de
un disolvente, pero se prefiere que el acetato de sodio se utilice
solo. El agua producida en la reacción puede retirarse, por
ejemplo, utilizando un separador de agua Dean Stark o utilizando
agentes absorbentes de agua como tamices moleculares. Puede
utilizarse
oxazolidin-2-oxo-4-tiona
en vez de 2,4-oxazolidindiona. Sin embargo, es
necesario convertir el grupo tio a grupo oxo mediante oxidación
utilizando agentes tales como peróxido de hidrógeno o peroxiácidos
como mCPBA.
El compuesto de fórmula general (X) obtenido de
la manera descrita anteriormente se reduce mediante un método
conocido para obtener el compuesto de fórmula general (XI)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y
Ar son como se ha definido antes y B representa un átomo de azufre
o un átomo de oxígeno. El compuesto de fórmula general (XI)
representa el compuesto de fórmula general (I), en la que R^{4} es
hidrógeno, A es CR^{5} en el que R^{5} es hidrógeno, y otros
símbolos son como se ha definido
antes.
La reducción del compuesto de fórmula (X) para
proporcionar el compuesto de fórmula general (XI) puede llevarse a
cabo en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como
Pd/C, Rh/C, Pt/C, y similares. Pueden utilizarse mezclas de
catalizadores. La reacción puede también realizarse en presencia de
disolventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de etilo y
similares. Puede emplearse una presión entre la presión atmosférica
y 5,6 kg/cm^{2} (80 psi). El catalizador puede ser Pd/C al
5-10% y la cantidad de catalizador utilizada puede
estar comprendida entre el 50-300% p/p. La reacción
puede llevarse a cabo también empleando la reducción por metales en
disolventes tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en
metanol.
El compuesto de fórmula general (XI) obtenido
anteriormente se convierte en sus sales farmacéuticamente
aceptables, o sus solvatos farmacéuticamente aceptables mediante
métodos convencionales.
En otra realización de la presente invención, el
compuesto de fórmula general (I) puede prepararse también haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula general (VIII) definido
anteriormente con un compuesto de fórmula general (XII)
en la que R^{4}, A, B y Ar son como se ha
definido antes y R^{6} es hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno que se elimina después de la
reacción.
La reacción del compuesto de fórmula (VIII) con
el compuesto de fórmula (XII) para producir un compuesto de fórmula
(I) puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como
THF, DMF, DMSO, DME y similares, o sus mezclas. La reacción puede
llevarse a cabo en atmósfera inerte que se mantiene utilizando
gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede
efectuarse en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} o NaH o sus mezclas. La temperatura de la reacción
puede estar comprendida entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a una
temperatura en el intervalo de 30ºC a 80ºC. La duración de la
reacción puede estar comprendida entre 1 y 12 horas, preferiblemente
entre 2 y 6 horas.
En otra realización más de la presente invención,
el compuesto de fórmula general (I), en la que el grupo enlazante
-(CH_{2})_{n}-O- está unido a un átomo
de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula general (IV) definido anteriormente con un compuesto de
fórmula general (XIII)
en la que L^{1}, n, Ar, A, B, R^{4} y R^{6}
son como se ha definido antes, y eliminando el grupo protector
cuando R^{6} es un grupo protector de
nitrógeno.
\newpage
La reacción del compuesto de fórmula general (IV)
con un compuesto de fórmula general (XIII) para producir un
compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo en presencia de
disolventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares, o sus
mezclas. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que
se mantiene utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La
reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como
álcalis, como hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; carbonatos
de metales alcalinos, como carbonato de sodio o carbonato de
potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio;
bases organometálicas, como
n-butil-litio; amidas de metales
alcalinos, como sodamida, o sus mezclas. Pueden utilizarse
múltiples disolventes y bases. La cantidad de base puede estar
comprendida entre 1 y 5 equivalentes, preferiblemente entre 1 y 3
equivalentes. Pueden añadirse como aditivo entre 1 y 3 equivalentes
de haluros de metales alcalinos tales como bromuro de litio. La
temperatura de la reacción puede estar en el intervalo de 0ºC a
120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20ºC a
100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,5
y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 6 horas.
En otra realización más de la presente invención,
el compuesto de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes, R^{4}
representa hidrógeno y A es CH y B representa S u O puede prepararse
mediante la reacción del compuesto de fórmula general (XIV)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y
Ar son como se ha definido antes, J es un átomo de halógeno como
cloro, bromo o yodo o un grupo hidroxi y R es un grupo alquilo
inferior, con urea cuando J es un grupo OH y con tiourea cuando J es
un átomo de halógeno, seguido de tratamiento con un
ácido.
La reacción del compuesto de fórmula general
(XIV) con urea o tiourea se lleva a cabo normalmente en presencia de
un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol,
isobutanol, 2-metoxibutanol, etc., o DMSO o
sulfonato. La reacción puede realizarse a una temperatura en el
intervalo de 20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente
utilizado. Pueden utilizarse bases como NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt,
etc. A continuación de la reacción se realiza normalmente un
tratamiento con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico a una
temperatura entre 20ºC y 100ºC.
El compuesto de fórmula general (XIV) en la que J
es un grupo hidroxi se prepara por hidrólisis del compuesto de
fórmula general (XIV) en la que J es una átomo de halógeno,
utilizando álcali acuoso a una temperatura comprendida entre 20ºC y
100ºC, seguida de la reesterificación del grupo ácido hidrolizado
por métodos convencionales.
El compuesto de fórmula general (XIV) en la que J
es un grupo hidroxi puede prepararse también a partir del compuesto
de fórmula (XIV) en la que J es un átomo de halógeno, haciéndolo
reaccionar con formamida en presencia de agua. La cantidad de
formamida utilizada en la reacción está comprendida entre 0,5 y 1,5
mL, y el agua utilizada está comprendida entre 20 \muL y 0,1 mL,
para 1 mmol del halocompuesto (XIV). La reacción se lleva a cabo a
un temperatura comprendida entre 80ºC y 180ºC, preferiblemente entre
120ºC y 150ºC, durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 8
horas.
El compuesto de fórmula general (XIV) en la que J
es un átomo de halógeno puede prepararse por diazotación del
compuesto amino de fórmula general (XV)
en la que todos los símbolos son como se ha
definido antes, utilizando nitritos de metales alcalinos, seguido
del tratamiento con ésteres del ácido acrílico en presencia de
ácidos halohídricos y una cantidad catalítica de óxido de cobre o
haluro de
cobre.
El compuesto de fórmula general (XV) puede
prepararse a su vez por reducción convencional del compuesto
intermedio novedoso (III) en la que G es un grupo NO_{2} y otros
símbolos son como se ha definido antes.
En otra realización de la presente invención, el
compuesto de fórmula general (I), en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, X, Y, Z, n y Ar son como se ha definido antes y A es un
átomo de nitrógeno y B es un átomo de oxígeno, puede prepararse por
un procedimiento que comprende: la reacción del compuesto
intermedio novedoso de fórmula (III) en la que todos los símbolos
son como se ha definido anteriormente, y G representa un grupo CHO,
con NH_{2}OH.HCl para proporcionar un compuesto de fórmula general
(III) en la que G representa un grupo CH=NOH y todos los símbolos
son como se ha definido antes, seguida de la reducción con un
borohidruro metálico para proporcionar el compuesto de fórmula
general (XVI)
en la que todos los símbolos son como se ha
definido
antes.
La reacción del compuesto de fórmula general
(III), en la que G es un grupo CHO y otros símbolos son como se ha
definido antes, con hidrocloruro de hidroxilamina se lleva a cabo en
disolventes tales como etanol, metanol, THF, dioxano y similares,
seguida del método convencional para preparar oximas. Pueden
utilizarse entre 1 y 10 equivalentes de NH_{2}OH.HCl,
preferiblemente entre 2 y 5 equivalentes. Pueden utilizarse bases
tales como acetatos de metales alcalinos o acetato de amonio. La
reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua. Puede
utilizarse una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura
de reflujo del disolvente. La oxima obtenida de la manera descrita
anteriormente se reduce utilizando agentes reductores tales como
borohidruros de metales alcalinos, como borohidruro de sodio o
cianoborohidruro de sodio, o reactivos de borano, utilizando
condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de
fórmula general (XVI).
El compuesto de fórmula general (XVI) a su vez se
hace reaccionar con un isocianato de halocarbonilo o un isocianato
de alcoxicarbonilo para proporcionar un compuesto de fórmula
general (I), o con KOCN para proporcionar un compuesto de fórmula
general (III) en la que G es CH_{2}N(OH)CONH_{2},
seguido de tratamiento con agentes de carbonilación tales como un
haloformiato de alquilo para producir el compuesto de fórmula
general (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n, Ar son
como se ha definido antes, A representa un átomo de nitrógeno y B es
un átomo de oxígeno.
La reacción del compuesto de fórmula general
(XVI) con un isocianato de halocarbonilo tal como isocianato de
clorocarbonilo, o un isocianato de alcoxicarbonilo tal como
isocianato de etoxicarbonilo, puede llevarse a cabo en disolventes
inertes tales como THF, dioxano, etc., a una temperatura en el
intervalo de -15ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante
0,5 a 12 horas, dependiendo de los sustratos utilizados en la
reacción.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general
(XVI) puede tratarse con un exceso de KOCN en ácidos orgánicos tales
como ácido acético. Puede utilizarse agua en la reacción. La
reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de
20ºC a 120ºC. El producto aislado en la reacción se trata
adicionalmente con un haloformiato de alquilo tal como cloroformiato
de etilo en presencia de 1 a 10 equivalentes de álcali tal como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, para obtener
el compuesto de fórmula general (I) en la que todos los símbolos
son como se ha definido antes y A representa un átomo de nitrógeno y
B representa un átomo de oxígeno.
En otra realización más de la invención, el
compuesto de fórmula general (I), en la que el grupo
enlazante
-(CH_{2})_{n}-O- está unido a través de Z, en la que Z representa =C, y todos los otros símbolos son como se ha definido antes, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (XVII)
-(CH_{2})_{n}-O- está unido a través de Z, en la que Z representa =C, y todos los otros símbolos son como se ha definido antes, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (XVII)
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
ha definido antes, X representa C=O o C=S e Y representa C=C; o
cuando R^{2} y R^{3} junto con Y forman una estructura cíclica
como se ha definido antes, X representa C=O o C=S, Y representa C=C
y R^{1} es como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
general
(XVIII)
en la que Ar, R^{4}, A, B y n son como se ha
definido antes, D puede ser -CN; -C(OR^{7})_{3}
en el que R^{7} es un alquilo (C_{1}-C_{4});
-C(=O)-R^{8} en el que R^{8} puede seleccionarse
entre -OH, Cl, Br, I, -NH_{2}, -NHR, OR en el que R es un grupo
alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo y similares, o
R^{8} puede ser O-(C=O)- R^{9} en el que R^{9} puede ser un
grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) linear o ramificado
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo y similares, grupos
2,4-diclorofenilo y
2,4,6-triclorofenilo. La reacción transcurre a
través de la formación intermedia de un compuesto de fórmula
general
(XIX)
en la que todos los símbolos R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X, Y, A, B, Ar y n son como se ha definido
antes.
El grupo X-NHR^{1} en la
fórmula (XIX) puede generarse también por métodos convencionales
tales como la amidación de un grupo éster (XOR) o la hidrólisis
parcial de un grupo CN (en un compuesto en el que un grupo CN esté
presente en lugar de X-NHR^{1}).
La reacción del compuesto de fórmula general
(XVII) con un compuesto de fórmula general (XVIII) para producir un
compuesto de fórmula general (I) puede llevarse a cabo sola o en
presencia de disolventes tales como xileno, tolueno, THF, dioxano,
ácido acético, DMF, DMSO y similares, o sus mezclas. La reacción
puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse
utilizando gases tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 200ºC,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60ºC a 180ºC.
La reacción puede efectuarse en presencia o en ausencia de una base
o un ácido. La naturaleza de la base o el ácido no es crítica.
Ejemplos de tales bases incluyen bases orgánicas tales como
piridina, lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares,
carbonatos metálicos tales como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}.
Ejemplos de ácidos incluyen ácidos orgánicos tales como AcOH,
C_{2}H_{5}COOH, ácido butírico, ácido
p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico y
similares, ácidos minerales tales como HCl, HBr, etc. La duración de
la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 48 horas,
preferiblemente entre 0,50 y 18 horas.
Alternativamente, el compuesto intermedio
novedoso de fórmula (XIX) puede aislarse y después ciclarse para
proporcionar un compuesto de fórmula (I).
La reacción del compuesto de fórmula (XVII) con
un compuesto de fórmula (XVIII) para proporcionar un compuesto de
fórmula (XIX) puede llevarse a cabo sola o en presencia de un
disolvente tal como xileno, tolueno, dioxano, DMF, DMSO,
hidrocarburos halogenados tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3},
ClCH_{2}CH_{2}Cl y similares, o sus mezclas. La reacción puede
efectuarse en presencia o en ausencia de una base o un ácido. La
naturaleza de la base o el ácido no es crítica. Ejemplos de tales
bases incluyen bases orgánicas tales como piridina, lutidina,
trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Ejemplos de ácidos
utilizados para esta reacción incluyen CH_{3}COOH,
C_{2}H_{5}COOH, ácido butírico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares. La reacción puede
llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando
gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 180ºC,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 25ºC a 100ºC.
La reacción es generalmente instantánea y la duración de la reacción
puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente
entre 0,25 y 2 horas.
La ciclación del compuesto de fórmula (XIX) para
proporcionar un compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo sola
o en presencia de disolventes tales como THF, tolueno, xileno,
1,4-dioxano y similares, o sus mezclas. La
temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 60ºC y
150ºC, dependiendo del disolvente empleado y en el intervalo de
100ºC a 200ºC cuando la reacción se lleve a cabo sola. La reacción
puede efectuarse es presencia o en ausencia de ácidos. Los ácidos
normalmente utilizados incluyen ácido acético, ácido propiónico,
ácido butírico, pTsOH y similares. La cantidad de ácido puede estar
comprendida entre 0,1 y 100 equivalentes, preferiblemente entre 0,1
y 10 equivalentes. La reacción también puede llevarse a cabo en
ácido solo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
disolventes tales como THF, tolueno, xileno,
1,4-dioxano o sus mezclas, en presencia de un ácido
tal como ácido acético, ácido propiónico, pTsOH y similares. La
duración de la reacción puede estar comprendida entre 3 y 48 horas,
preferiblemente entre 4 y 18 horas.
El procedimiento descrito en la realización
anterior es novedoso y único, puesto que el heterociclo se ha
construido en el paso final del procedimiento. En el presente
procedimiento no se observan productos secundarios. Los rendimientos
son altos y no se requiere la purificación de ningún compuesto
intermedio implicado. El procedimiento descrito en la realización
anterior no implica ningunas condiciones rigurosas. Este
procedimiento funciona bien tanto para reacciones a pequeña escala
como a gran escala. El procedimiento descrito en la realización
anterior se utiliza preferiblemente para los compuestos de fórmula
(I) en la que R^{2} y R^{3} juntos forman una estructura
cíclica como se ha definido antes con Y, en la que Y representa
C=C.
El compuesto de fórmula general (XVIII) en la que
D representa -COOH y todos los otros símbolos son como se ha
definido antes se prepara a partir del compuesto de fórmula general
(XVIII) en la que D representa -COOR, en el que R es un grupo
alquilo inferior tal como CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
y todos los otros símbolos son como se ha definido antes, por
procedimientos de hidrólisis convencionales.
La hidrólisis del compuesto de fórmula general
(XVIII) en la que D representa un grupo COOR para proporcionar un
compuesto de fórmula (XVIII) en la que D representa un grupo COOH,
puede llevarse a cabo en presencia de disolventes tales como
metanol, etanol, dioxano, éter, THF, agua y similares, o sus
mezclas. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal
como un álcali como NaOH, KOH o carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La cantidad de
base puede estar comprendida entre 1 y 5 equivalentes. La reacción
puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a
120ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15ºC a
100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25
y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
El compuesto de fórmula general (XVIII) en la que
D representa COCl o COBr y otros símbolos son como se ha definido
antes, puede prepararse mediante la reacción del compuesto de
fórmula general (XVIII) en la que D representa COOH y otros
símbolos son como se ha definido antes, con reactivos tales como
SOCl_{2}, PCl_{3}, PCl_{5}, PBr_{3} y similares. La
reacción puede llevarse a cabo sola o en presencia de disolventes
tales como benceno, xileno, etc. La reacción puede llevarse a cabo
en el intervalo de 0ºC a 140ºC, preferiblemente en el intervalo de
25ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida
entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
El compuesto de fórmula general (XVIII) en la que
todos los símbolos son como se ha definido antes y D representa
-C(=O)-O-(C=)-R^{9}, en el que
R^{9} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) linear o ramificado,
diclorofenilo, un grupo triclorofenilo y similares, puede
prepararse por reacción del compuesto de fórmula general (XVIII) en
la que D representa COOH y otros símbolos son como se ha definido
antes, con haluros de ácidos orgánicos tales como cloruro de
acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propanoilo, cloruro de
butanoilo, cloruro de pivaloilo, triclorobenzoilcloruro y similares
en presencia de una base tal como piridina,
N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, lutidina y similares o una mezcla de los
mismos. La reacción puede llevarse a cabo en disolventes tales como
CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, ClCH_{2}CH_{2}Cl,
1,4-dioxano, xileno y similares. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 120ºC,
preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 50ºC. La duración de la
reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 12 horas,
preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
El compuesto particularmente útil de fórmula
general (I) en la que X representa C=O, Y representa C=C, Z
representa =C, n representa el número entero 1, R^{1} representa
un grupo metilo, B representa un átomo de azufre, R^{2} y R^{3}
junto con Y forman un anillo de fenilo, representado por la fórmula
(XX), puede prepararse conforme al procedimiento descrito en la
realización anterior, que comprende:
a) Reducir un compuesto de fórmula (XXI) que se
describe en el documento JP
2558473.
en la que R^{10} es un grupo alquilo inferior
tal como metilo, etilo y similares, utilizando condiciones de
reducción convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula
(XXII)
en la que R^{10} es como se ha definido
anteriormente.
La reducción del compuesto de fórmula (XXI) para
proporcionar un compuesto de fórmula (XXII) puede llevarse a cabo en
presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C o
níquel Raney. Pueden utilizarse mezclas de catalizadores. Pueden
utilizarse disolventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de
etilo y similares. Puede emplearse una presión entre la presión
atmosférica y 5,6 kg/cm^{2} (80 psi). El catalizador puede ser
Pd/C al 5-10% y la cantidad de catalizador
utilizada puede estar comprendida entre 50-300% p/p.
La reacción puede llevarse a cabo también empleando la reducción por
metales en disolventes tal como magnesio en metanol o amalgama de
sodio en metanol.
b) Hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII)
utilizando condiciones convencionales para proporcionar un
compuesto de fórmula (XXIII)
La hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII)
para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII) puede llevarse a
cabo en presencia de disolventes tales como metanol, etanol,
dioxano, éter, THF, agua y similares, o sus mezclas. La reacción
puede efectuarse en presencia de una base tal como álcali como NaOH,
KOH, carbonatos de metales alcalinos, como carbonato de sodio y
carbonato de potasio. La cantidad de base puede estar comprendida
entre 1 y 5 equivalentes, basado en la cantidad de compuesto de
fórmula (XXII). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura
en el intervalo de 0ºC a 120ºC, preferiblemente a una temperatura
en el intervalo de 15ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede
estar comprendida entre 0,25 y 24 horas, preferiblemente entre 0,5 y
5 horas.
c) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXIII) con un haluro ácido o agente de halogenación para obtener
un compuesto de fórmula (XXIV)
en la que D representa COCl o COBr o
-C(=O)-O-(C=O)-R^{9}, en el que
R^{9} representa un grupo metilo o
t-butilo.
La reacción del compuesto de fórmula (XXIII) con
un agente de halogenación tal como SOCl_{2}, PCl_{5}, PBr_{3}
puede llevarse a cabo sola o en presencia de un disolvente tal como
benceno, xileno, etc. La reacción puede llevarse a cabo entre 0ºC y
140ºC, preferiblemente entre 25ºC y 100ºC. La duración de la
reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 24 horas,
preferiblemente entre 0,5 y 5 horas. La reacción del compuesto de
fórmula (XXIII) con un haluro ácido para proporcionar un anhídrido
mixto puede llevarse a cabo con haluros ácidos tales como cloruro de
acetilo o cloruro de pivaloilo en presencia de una base tal como
piridina, trietilamina, N,N-dimetilaminopiridina, o
sus mezclas. La cantidad de base puede estar comprendida entre 1 y
5 equivalentes, basado en la cantidad de compuesto de fórmula
(XXIII). La reacción puede llevarse a cabo en disolventes tales
como diclorometano, cloroformo, dicloroetano,
1,4-dioxano, xileno y similares. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 120ºC,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15ºC a 50ºC. La
duración de la reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 12
horas, preferiblemente entre 0,5 y 5 horas.
d) Reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con
un compuesto de fórmula (XXV)
para proporcionar un compuesto de fórmula (XX)
definido anteriormente. La reacción transcurre a través de la
formación intermedia del compuesto de fórmula
(XXVI)
La reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con
un compuesto de fórmula (XXV) para producir un compuesto de fórmula
general (XX) puede llevarse a cabo sola o en presencia de
disolventes tales como xileno, tolueno, THF, dioxano, ácido
acético, DMF, DMSO y similares, o sus mezclas. La reacción puede
llevarse a cabo en atmósfera inerte que puede mantenerse utilizando
gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 50ºC a 200ºC,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 80ºC a 180ºC.
La reacción puede efectuarse en presencia de un ácido. La naturaleza
del ácido no es crítica. Ejemplos de ácidos incluyen ácidos
orgánicos tales como AcOH, C_{2}H_{5}COOH, ácido
p-toluensulfónico y similares, ácidos minerales
tales como HCl, HBr, etc. La duración de la reacción puede estar
comprendida entre 0,25 y 48 horas, preferiblemente entre 0,50 y 18
horas, basado en el disolvente, la temperatura y el ácido
utilizados.
Alternativamente, el compuesto intermedio
novedoso de fórmula (XXVI) puede aislarse y a continuación ciclarse
para proporcionar un compuesto de fórmula (XX).
La reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con
un compuesto de fórmula (XXV) para proporcionar un compuesto de
fórmula (XXVI) puede llevarse a cabo sola o en presencia de un
disolvente tal como xileno, tolueno, dioxano, DMF, DMSO,
hidrocarburos halogenados tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3},
ClCH_{2}CH_{2}Cl y similares, o sus mezclas. La reacción puede
efectuarse en presencia de un ácido. La naturaleza del ácido no es
crítica. Ejemplos de ácidos utilizados para esta reacción incluyen
CH_{3}COOH, C_{2}H_{5}COOH, ácido butírico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y
similares. La reacción puede llevarse a cabo en atmósfera inerte que
puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N_{2}, Ar o
He. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el
intervalo de 25ºC a 180ºC, preferiblemente en el intervalo de 25ºC a
60ºC. La reacción es generalmente instantánea y la duración de la
reacción puede estar comprendida entre 0,25 y 12 horas,
preferiblemente entre 0,25 y 2 horas.
La ciclación del compuesto de fórmula (XXVI) para
proporcionar un compuesto de fórmula (XX) puede llevarse a cabo sola
o en presencia de disolventes tales como THF, tolueno, xileno,
1,4-dioxano y similares, o sus mezclas. La
temperatura de la reacción puede estar comprendida entre 60ºC y
150ºC dependiendo del disolvente empleado y en el intervalo de 100ºC
a 200ºC cuando la reacción se lleva a cabo sola. La reacción puede
efectuarse en presencia de ácidos. Los ácidos normalmente
utilizados incluyen ácido acético, ácido propiónico, y pTsOH. La
cantidad de ácido utilizada puede estar comprendida entre 0,1 y 100
equivalentes, preferiblemente entre 0,1 y 10 equivalentes. La
reacción también puede llevarse a cabo en ácido solo. La reacción
se lleva a cabo preferiblemente en disolventes tales como THF,
tolueno, xileno, 1,4-dioxano o sus mezclas, en
presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido propiónico,
pTsOH y similares. La duración de la reacción puede estar
comprendida entre 3 y 48 horas, preferiblemente entre 4 y 18 horas,
basado en el disolvente, la temperatura y el ácido utilizado.
El término solo tal como se utiliza en la
presente significa que la reacción se lleva a cabo sin utilizar un
disolvente.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con entre 1
y 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido
de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en
disolventes tales como éter, THF, metanol,
t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Puede
utilizarse una mezcla de disolventes. Pueden utilizarse también
bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina,
guanidina y sus derivados, etc. Alternativamente, las sales de
adición de ácidos se preparan mediante tratamiento con ácidos tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido
hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico,
ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares,
en disolventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona,
THF, dioxano, etc. Pueden utilizarse también mezclas de
disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman
parte de esta invención pueden prepararse utilizando reactivos en su
forma enantiomérica única en el procedimiento cuando sea posible, o
realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en
sus formas enantioméricas únicas, o resolviendo la mezcla de
estereoisómeros por métodos convencionales. Algunos de los métodos
preferidos incluyen la utilización de la resolución microbiana,
resolver las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales
tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico,
ácido láctico y similares, o bases quirales tales como rucina,
alcaloides de quina y sus derivados y similares.
Varios polimorfos del compuesto de fórmula
general (I) que forman parte de esta invención pueden prepararse por
cristalización del compuesto de fórmula (I) en condiciones
diferentes. Por ejemplo, utilizando diferentes disolventes
comúnmente utilizados o sus mezclas para la recristalización;
cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de
enfriamiento, que van desde un enfriamiento muy rápido hasta uno
muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos pueden
obtenerse también calentando o fundiendo el compuesto, seguido de un
enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede
determinarse por espectroscopía NMR de sonda sólida, espectroscopía
ir, colorimetría diferencial de barrido, difractograma de
rayos-X en polvo, u otras técnicas como estas.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica, que contiene los compuestos de fórmula
general (I), como se ha definido anteriormente, sus formas
tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, en combinación con los excipientes, diluyentes y
similares, normalmente empleados farmacéuticamente útiles para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en las que la resistencia
a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente tales como
diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa deteriorada,
dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria y otros
trastornos cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis;
resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis, para
tratar complicaciones diabéticas y otras enfermedades tales como el
síndrome del ovario poliquístico (PCOS), ciertas enfermedades
renales, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis
hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal y
microalbuminuria, así como ciertos trastornos alimenticios, como
los inhibidores de la aldosa reductasa, y para mejorar las funciones
cognitivas en la demencia.
La composición farmacéutica puede ser en las
formas normalmente empleadas, tales como comprimidos, cápsulas,
polvos, jarabes, soluciones, suspensiones, y similares, pueden
contener agentes de sabor, edulcorantes, etc. en excipientes o
diluyentes sólidos o líquidos adecuados, o en medios estériles
adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Tales
composiciones contienen típicamente entre un 1 y un 20%,
preferiblemente entre un 1 y un 10% en peso de compuesto activo,
siendo el resto de la composición los excipientes, diluyentes o
disolventes farmacéuticamente aceptables.
A continuación se ejemplifica una producción
típica de comprimidos:
| a) | 1) Ingrediente activo | 10 g | |
| 2) Lactosa | 110 g | ||
| 3) Almidón de maíz | 35 g | ||
| 4) Carboximetilcelulosa | 44 g | ||
| 5) Estearato de magnesio | 1 g | ||
| 200 g | para 1000 comprimidos |
Los ingredientes 1 al 3 se mezclan uniformemente
con agua y se convierten en gránulos después de secar a presión
reducida. Los ingredientes 4 y 5 se mezclan bien con los gránulos y
se comprimen mediante una máquina de hacer comprimidos para preparar
1000 comprimidos, cada uno de los cuales contiene 10 mg de
ingrediente activo.
| b) | 1) Ingrediente activo | \hskip5pt 10 \hskip5pt g | |
| 2) Fosfato de calcio | \hskip5pt 90 \hskip5pt g | ||
| 3) Lactosa | \hskip5pt 50 \hskip5pt g | ||
| 4) Almidón de maíz | \hskip5pt 45 \hskip5pt g | ||
| 5) Polivinilpirrolidona | \hskip10pt 3,5 g | ||
| 6) Estearato de magnesio | \hskip-6mm \hskip15pt 1,5 g \hskip5pt | ||
| 200 \hskip5pt \hskip0,5mm g | \hskip-0.3cm para 1000 comprimidos |
Los ingredientes 1 al 4 se humedecen
uniformemente con una solución acuosa del ingrediente 5 y se
convierten en gránulos después de secar a presión reducida. Se
añade el ingrediente 6 y los gránulos se comprimen mediante una
máquina de hacer comprimidos para preparar 1000 comprimidos que
contienen 10 mg del ingrediente activo 1.
Los compuestos de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente se administran clínicamente a mamíferos, incluido el
hombre, tanto por ruta oral como parenteral. Se prefiere la
administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando el
posible daño e irritación de la inyección. Sin embargo, en
circunstancias en las que el paciente no puede tragar la
medicación, o la absorción que sigue a la administración oral está
deteriorada, por enfermedad u otra anomalía, es esencial que el
fármaco se administre por vía parenteral. Para cualquiera de las
vías, la dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,10
a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, o
preferiblemente de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 30 mg/kg
de peso corporal por día, administrados de forma única o como dosis
divididas. Sin embargo, la dosificación óptima para el sujeto
individual que se esté tratando será determinada por la persona
responsable del tratamiento, administrándose generalmente dosis más
pequeñas inicialmente y haciendo incrementos a partir de ese momento
para determinar la dosificación más adecuada.
Excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados incluyen agentes de relleno sólidos o diluyentes y
soluciones acuosas u orgánicas estériles. El compuesto activo
estará presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades
suficientes para proporcionar la dosificación deseada en el
intervalo descrito anteriormente. De este modo, para administración
oral, los compuestos pueden combinarse con un excipiente o
diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas,
comprimidos, polvos, jarabes, soluciones o suspensiones y
similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se
desea, componentes adicionales tales como agentes de sabor,
edulcorantes, excipientes y similares. Para administración
parenteral, los compuestos pueden combinarse con medios acuosos u
orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones
inyectables. Por ejemplo, pueden utilizarse soluciones en aceite de
sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso y similares, así como
soluciones acuosas de sales de adición de ácidos o sales con base
de los compuestos, solubles en agua farmacéuticamente aceptables.
Las soluciones inyectables preparadas de esta forma pueden
administrarse a continuación por vía intravenosa, intraperitoneal,
subcutánea, o intramuscular, siendo la administración intramuscular
la preferida en humanos.
La invención se explica en detalle en los
ejemplos que se dan a continuación, que se proporcionan a modo
ilustrativo y no deben por tanto interpretarse como limitantes del
alcance de la invención.
A una suspensión agitada de NaH (570 mg, 22,57
mmol, 95%) en DMF seco (35 mL) a 25ºC se añadió una solución de
4-metil-2-propil-1,6-dihidro-6-pirimidona
(2,64 g, 17,36 mmol) en DMF seco. Después de cesar la
efervescencia, se añadió LiBr anhidro (3,51 g, 40,0 mmol), seguido
de 4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (4,37 g,
19,08 mmol) en DMF seco a la misma temperatura. La mezcla de
reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado a 70ºC y se
agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió sobre agua y se sometió a extracción con EtOAc.
Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron. El compuesto
bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando
EtOAc/éter de petróleo en proporción 3:7 como eluyente para obtener
el compuesto del título (1,61 g, 31%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,80 (s, 1H),
7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H),
4,45 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 2,92 (t, J =
7,50 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,20
(t, J = 7,50 Hz, 3H).
El compuesto del título (0,8 g, 30%) se preparó a
partir de 2,4-dimetil-1,
6-dihidro-6-pirimidona
(1,3 g, 10,48 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (2,4 g, 10,48
mmol) en presencia de la base K_{2}CO_{3} (2,89 g, 20,96 mmol)
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H),
7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H),
4,50-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
El compuesto del título (1,7 g, 42%) se preparó a
partir de
2-etil-4-metil-1,
6-dihidro-6-pirimidona
(2,0 g, 14,49 mmol),
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (3,32 g, 14,49
mmol), LiBr (2,9 g, 33,33 mmol) y NaH (0,45 g, 18,84 mmol) como
base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación
1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H),
7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H),
4,52-4,25 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,40 Hz, 2H), 2,30
(s, 3H), 1,40 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,1 g, 25%) se preparó a
partir de
2-butil-4-metil-1,
6-dihidro-6-pirimidona
(2,3 g, 13,85 mmol),
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (3,17 g, 13,85
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (3,82 g, 27,7 mmol) como base,
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H),
7,84 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H),
4,52-4,30 (m, 4H), 2,96 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,26
(s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H),
1,70-1,50 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
El compuesto del título (2,0 g, 20,6%) se preparó
a partir de
2-bencil-4-metil-1,6-dihidro-6-pirimidona
(5,6 g, 28,0 mmol),
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (17,05 g, 30,1
mmol) en presencia de NaH al 95% (873 mg, 35,0 mmol) como base, por
un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H),
7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,45-7,15 (m, 5H), 6,98
(d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,30
(t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
El compuesto del título (1,42 g, 28%) se preparó
a partir de
2,5-dietil-4-metil-1,6-dihidro-6-pirimidona
(2,70 g, 16,26 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (4,09 g, 17,86
mmol) en presencia de NaH al 95% (508 mg, 20 mmol) como base, por un
procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H),
7,82 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,62 Hz, 2H),
4,50-4,20 (m, 4H), 2,95 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,52
(q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,09
(t, J = 7,47 Hz, 3H).
El compuesto del título (2,0 g, 44%) se preparó a
partir de
2-etil-4-fenil-1,
6-dihidro-6-pirimidona
(2,6 g, 13,0 mmol),
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (2,97 g, 13,0
mmol) y LiBr (2,59 g, 29,9 mmol) en presencia de NaH como base (0,4
g, 16,9 mmol), por un procedimiento similar al descrito en la
preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H),
8,10-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
7,55-7,45 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,78
(s, 1H), 4,60-4,40 (m, 4H), 3,08 (q, J = 7,30 Hz,
2H), 1,48 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,8 g, 66%) se preparó a
partir de
4-acetilamino-1,2-dihidro-2-pirimidona
(1,8 g, 11,9 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (2,72 g, 11,9
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (3,28g, 23,8 mmol) como base,
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,90 (s, 1H),
8,70 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,85 (d, J = 8,70 Hz, 2H),
7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95 (d, J =
8,70 Hz, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
El compuesto del título (1,5 g, 73%) se preparó a
partir de
4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(1,03 g, 7,05 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (1,77 g, 7,7
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,5 mmol) como base,
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H),
8,32 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88-7,70
(m, 2H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,60-7,42 (m,
1H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,55-4,25 (m,
4H).
El compuesto del título (0,6 g, 39%) se preparó a
partir de
2-metil-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina (0,8 g, 5 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (1,37 g, 6
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) como base,
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,85 (s, 1H),
8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H),
7,59-7,41 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
4,50-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m,
2H), 2,76 (s, 3H).
El compuesto del título (5,0 g, 27%) se preparó a
partir de
2-etil-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina (9,2 g, 57,5 mmol) y
4-(2-bromoetoxi)benzaldehído (14,5 g, 69,0
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (14,6 g, 115,0 mmol) como
base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación
1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,86 (s, 1H),
8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87-7,76 (m, 3H),
7,65-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,40 (m,
2H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
El compuesto del título (0,26 g, 41%) se preparó
a partir de
8-aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(0,33 g, 2,0 mmol),
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (0,52 g, 2,25
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (0,57 g, 4,1 mmol) como base,
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,87 (s, 1H),
9,02-8,90 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,82
(d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,48-7,35 (m, 1H), 6,97 (d, J
= 8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,72 Hz,
2H), 2,91 (s, 3H).
Una mezcla de
4-hidroxibenzaldehído (3,21 g, 26,3 mmol) y
K_{2}CO_{3} (3,64 g, 26,3 mmol) en DMF seco (50 mL) se agitó
durante 15 min a 30ºC. Se añadió una solución de
2-clorometil-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(5,0 g, 24,0 mmol) a la mezcla agitada anterior y se agitó durante
90 min más a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc (200 mL), se lavó con una solución acuosa de
Na_{2}CO_{3} (3 x 50 mL) y a continuación con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para proporcionar el
compuesto del título (5,08 g, 72%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H),
8,29 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,71 Hz, 2H),
7,80-7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,19
(d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
El compuesto del título (4,24 g, 88%) se preparó
a partir de
2-clorometil-3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(3,5 g, 15,7 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (2,10 g, 17,21 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (2,38 g, 17,26 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13.
(3,5 g, 15,7 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (2,10 g, 17,21 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (2,38 g, 17,26 mmol) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,91 (s, 1H),
8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
7,82-7,68 (m, 2H), 7,65-7,45 (m,
1H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,06 Hz,
2H), 1,41 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
El compuesto del título (364 mg, 65%) se preparó
a partir de
2-clorometil-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinazolina
(416 mg, 2,0 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (244 mg,
2,0 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (276 mg, 2,0 mmol) como
base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación
13.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H),
8,34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,71 Hz, 2H),
7,80-7,70 (m, 1H), 7,60-7,40 (m,
2H), 7,22 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
El compuesto del título (250 mg, 77%) se obtuvo a
partir de
2-clorometil-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(209 mg, 1,0 mmol) y vainillina (167 mg, 1,1 mmol) en presencia de
K_{2}CO_{3} (276 mg, 2,0 mmol) como base, por un procedimiento
similar al descrito en la preparación 13.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H),
8,29 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,80-7,62 (m, 2H),
7,58-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,30
(s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
A una solución agitada de hidrocloruro de
hidroxilamina (10,0 g, 143 mmol) en acetato de sodio
trihidratado
(20,0 g, 146,9 mmol) en agua (100 mL) a 30ºC se añadió una solución caliente de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] benzaldehído (5,72 g, 20,0 mmol) (obtenido en la preparación 3) en etanol (100 mL). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado (95ºC) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró a un volumen en el que los cristales de oxima comenzaban a separarse y se dejó a un lado durante 30 min a 1 h a 25ºC. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua y se secaron para obtener el compuesto del título (5,42 g, 90%).
(20,0 g, 146,9 mmol) en agua (100 mL) a 30ºC se añadió una solución caliente de 4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi] benzaldehído (5,72 g, 20,0 mmol) (obtenido en la preparación 3) en etanol (100 mL). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado (95ºC) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró a un volumen en el que los cristales de oxima comenzaban a separarse y se dejó a un lado durante 30 min a 1 h a 25ºC. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua y se secaron para obtener el compuesto del título (5,42 g, 90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}+
DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (s, 1H, OH, D_{2}O
intercambiable), 8,08 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,88 (d, J
= 8,56 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H),
4,40-4,28 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 2,30
(s, 3H), 1,40 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
A una solución agitada de oxima del
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(301 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 17) en una mezcla de
metanol (7 mL) y THF (3 mL) se añadió HCl 4 N (2 mL) en dioxano a
30ºC y se agitó durante 10 min a la misma temperatura. La mezcla de
reacción se basificó a pH 9 con NaOH 1 N y se sometió a extracción
con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se
concentraron para proporcionar el compuesto del título (272 mg,
90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,23 (d, J =
8,72 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H),
4,45-4,35 (m, 2H), 4,35-4,20 (m,
2H), 3,98 (s, 2H), 3,01 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,32
(t, J = 7,56 Hz, 3H).
A una solución agitada de
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]
etoxi]ben-cilhidroxilamina (303 mg, 1,0 mmol)
(obtenida en la preparación 18) en una mezcla de agua (2 mL) y ácido
acético (0,5 mL) se añadió una solución de KOCN (343 mg, 3,0 mmol)
en agua (1 mL) y se agitó durante 1 h a 30ºC. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (3
x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para
proporcionar el compuesto (295 mg, 85%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, J =
8,65 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,60 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 6,15 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 4,70 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 4,40-4,30 (m, 2H),
4,22-4,10 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,20
(s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
El compuesto del título (5,2 g, 25%) se preparó a
partir de
2-etil-4-metil-1,
6-dihidro-6-pirimidona
(7,65 g, 55,43 mmol),
4-[2-bromoetoxi]nitrobenceno (15,0 g, 60,97
mmol), LiBr (11,09 g, 127,49 mmol) y NaH al 60% (2,76 g, 72,06 mmol)
como base, por un procedimiento similar al descrito en la
preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,20 (d, J =
8,81 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H),
4,55-4,42 (m, 2H), 4,42-4,34 (m,
2H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz,
3H).
El compuesto del título (1,246 g, 64%) se preparó
a partir de
2-etil-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina (1,0 g, 5,7 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]nitrobenceno (1,696 g, 6,8
mmol) y K_{2}CO_{3} (1,58 g, 11,49 mmol) como base, por un
procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J =
7,93 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,82-7,61
(m, 2H), 7,46 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,58
(t, J = 4,82 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,38
Hz, 2H), 1,46 (t,
J = 7,38 Hz, 3H).
J = 7,38 Hz, 3H).
Una solución de
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
nitrobenceno (1,0 g, 3,3 mmol) (obtenida en la preparación 20) en
1,4-dioxano (20 mL) se sometió a reducción con
hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al 10% (100 mg) a
2,1 kg/cm^{2} (30 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de un lecho de celite y se lavó con dioxano y se
evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto
del título (625 mg, 70%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
6,78-6,52 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,38 (t, J = 4,98
Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,99 (q,
J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,107 g, 98%) se preparó
a partir de
4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]nitrobenceno
(1,246 g, 3,67 mmol) (obtenido en la preparación 21), por un
procedimiento similar al descrito en la preparación 22.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J =
7,93 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,93
Hz, 1H), 6,80-6,50 (m, 4H), 4,51 (t, J = 5,19 Hz,
2H), 4,24 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,42 (t,
J = 7,34 Hz, 3H).
A una solución agitada de
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]
etoxi]anilina (2,80 g, 10,26 mmol) (obtenida en la
preparación 22) en acetona (10 mL) se añadió HBr acuoso (47%, 1 mL)
y se agitó durante 10 min a 0ºC. A la mezcla de reacción anterior
se añadió lentamente gota a gota una solución de NaNO_{2} (850
mg, 12,30 mmol) en agua (1,7 mL) a 0ºC, y la agitación se continuó
durante 30 min más a la misma temperatura. A esta mezcla de
reacción, se añadió acetato de etilo (6,77 mL, 62,0 mmol) y se dejó
calentar a 30ºC. Se añadió una cantidad catalítica de yoduro de
cobre (I) (20 mg) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 h más a 30ºC. Se retiró la acetona a presión reducida y
el residuo resultante se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL).
Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con una solución de
NH_{3} diluida, agua, seguido de salmuera; se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para dar el compuesto
bruto que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido
utilizando EtOAc al 40%/éter de petróleo como eluyente para
proporcionar el compuesto del título (2,47 g, 55%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,11 (d, J =
8,63 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H),
4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,02 (m,
5H), 3,38 (dd, J = 13,72, 8,31 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,72, 7,06
Hz, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J
= 7,47 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
El compuesto del título (671 mg, 55%) se preparó
a partir de
4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]anilina
(800 mg, 2,58 mmol) (obtenido en la preparación 23), NaNO_{2}
(214 mg, 3,1 mmol) y acrilato de etilo (1,7 mL, 1,574 g, 15,74
mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación
24.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,23 (d, J =
7,88 Hz, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H),
7,52-7,30 (m, 1H), 7,15-7,01 (m,
2H), 6,77 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H),
4,45-4,30 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,03 Hz, 2H),
4,20-4,00 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz,
1H), 3,20-3,00 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,34 Hz, 3H),
1,20 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
Una mezcla de
2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]
etoxi]fenil]propanoato de etilo (1,70 g, 3,89 mmol)
(obtenido en la preparación 24), acetato de sodio fundido (637 mg,
7,78 mmol) y tiourea (592 mg, 7,78 mmol) en etanol (10 mL) se
calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y se secó para
dar el compuesto del título (1,35 g, 89%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,12 (d, J =
8,59 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H),
4,50-4,30 (m, 3H), 4,30-4,15 (m,
2H), 3,40 (dd, J = 14,11, 3,74 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H),
2,85 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,47
Hz, 3H).
El compuesto del título (329 mg, 78%) se preparó
a partir de
2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenil]propanoato
de etilo (473 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 25),
acetato de sodio (164 mg, 2,0 mmol) y tiourea (152 mg, 2,0 mmol),
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 26.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, J =
7,88 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,88 Hz, 1H),
7,49 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,84 (d, J =
7,58 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 9,43, 3,72 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,31
Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 14,11, 3,72 Hz,
1H), 3,04 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H),
1,31 (t, J = 7,19 Hz, 3H).
Una mezcla de
2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]
etoxi]fenil]propanoato de etilo (438 mg, 1,0 mmol)
(obtenido en la preparación 24), hidróxido de sodio (44 mg, 1,1
mmol) y carbonato de calcio (100 mg, 1,0 mmol) en
1,4-dioxano (2 mL) y agua (3 mL) se calentó a
reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se acidificó a pH 4 con HCl 2 N y se sometió a
extracción con EtOAc (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron para dar el compuesto del título (92 mg, 27%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 7,12 (d, J = 8,61 Hz, 2H),
6,78 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32
(m, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H),
3,10-2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,20
Hz, 3H).
Una solución de ácido
3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]
etoxi]fenil]-2-hidroxipropanoico
(346 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 28) en etanol (3 mL)
que contenía ácido clorhídrico concentrado (0,1 mL) se calentó a
reflujo durante 10 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente,
se diluyó con agua y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 10 mL).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar
el compuesto del título (97 mg, 26%).
Una mezcla de
2-bromo-3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]
etoxi]fenil]propanoato de etilo (1,0 g, 2,28 mmol)
(obtenido en la preparación 24), formamida (225 \muL) y agua (45
\muL, 45 mg, 2,5 mmol) se calentó a 160ºC durante 3 h. Se añadió
agua (45 \muL) una vez más y se agitó durante 2 h a 175ºC. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
EtOAc (10 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto bruto que se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido para dar el
compuesto del título (306 mg, 36%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,11 (d, J =
8,62 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H),
4,50-4,31 (m, 2H), 4,30-4,05 (m,
5H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H),
1,40-1,15 (m, 6H).
\newpage
Una mezcla íntima de
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(286 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 3),
2-tio-1,3-oxazolidin-4-ona
(175 mg, 1,5 mmol) y acetato de sodio anhidro (246 mg, 3,0 mmol) se
calentó a 120ºC a presión reducida (266,644 Pa (2,0 torr)) durante
90 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre
acetato de etilo (80 mL) y agua (20 mL) y se agitó durante 30 min,
se separó la fase acuosa y se acidificó a pH 4 con HCl 2 N. El
sólido separado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto
del título
\hbox{(207 mg}, 54%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, J =
8,62 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s,
1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2, 98 (q, J = 7,47 Hz, 2H),
2,27 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
El compuesto del título (5,04 g, 27%) se preparó
a partir de 2,5,
6-trimetil-4-oxo-tienopirimidina
(10,59 g, 54,6 mmol), 4-[2-bromoetoxi] benzaldehído
(12,82 g, 56 mmol) y K_{2}CO_{3} (15,04 g, 109 mmol) como base,
por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,88 (s, 1H),
7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
4,60-4,30 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37
(s, 3H).
El compuesto del título (1,2 g, 60%) se preparó a
partir de
2-metil-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina (1,0 g, 6,25 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]nitrobenceno (1,69 g, 6,9
mmol) y K_{2}CO_{3} (1,73 g, 12,5 mmol) como base, por un
procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,50 Hz, 1H),
7,63 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,50, 1H), 6,94 (d, J =
9,22 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H),
2,82 (s, 3H).
El compuesto del título (9,07 mg, 99%) se preparó
a partir de
4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]nitrobenceno
(1,0 g, 3,1 mmol) (obtenido en la preparación 32), por un
procedimiento similar al descrito en la preparación 22.
\newpage
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J =
7,50 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 4,13 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,50 Hz, 1H),
7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J =
8,80 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H),
2,81 (s, 3H).
El compuesto del título (3,4 g, 58%) se preparó a
partir de
4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]anilina
(3,75 g, 12,7 mmol) (obtenida en la preparación 33), NaNO_{2}
(955 mg, 13,8 mmol) y acrilato de etilo (8,2 mL, 7,62 g, 76,2
mmol), por un procedimiento similar al descrito en la preparación
24.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,23 (d, J =
7,50 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,50
Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,50 Hz, 1H),
6,85-6,70 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,33
(t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,31 (dd, J = 8,71, 3,83 Hz, 1H), 4,12 (q, J
= 5,80 Hz, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,13 (dd, J =
14,12, 3,83 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,22 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,8 g, 60%) se obtuvo a
partir de
2-bromo-3-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenil]propanoato
de etilo (3,4 g, 7,4 mmol) (obtenido en la preparación 34), acetato
de sodio (2,0 g, 14,8 mmol) y tiourea (1,13 g, 14,8 mmol), por un
procedimiento similar al descrito en la preparación 26.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,79 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 8,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J =
7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H),
7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 4,51 (dd, J =
9,54, 3,91 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98
Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 14,11, 3,91 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,11,
9,54 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
El compuesto del título (138 mg, 40%) se preparó
a partir de
2-etil-4-trifluorometil-1,6-dihidro-6-pirimidona
(200 mg, 1,04 mmol) y
4-[2-bromoetoxi]benzaldehído (238,5 mg, 1,04
mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} (287,5 mg, 2,08 mmol) como
base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación
1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,89 (s, 1H),
7,83 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H),
4,50 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 3,1 (q, J =
7,4 Hz, 2H), 1,4 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Una solución de
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metilen]fenoxi]acetato
de etilo (10 g) en 1,4-dioxano (200 mL) se sometió
a reduccióm con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al
5% (15 g) a una presión de 2,8 kg/cm^{2} (40 psi) durante 24 h.
La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se
evaporó a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del
título (9,5 g, 95%).
Se añadió una solución de
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metilen]fenoxi]
acetato de etilo (5 g, 16,3 mmol) en metanol (50 mL) a virutas de
magnesio (6,6 g, 0,277 mol) en metanol (150 mL) y se agitó durante
12 h, manteniendo la temperatura por debajo de 50ºC una vez
iniciada la reacción, según ponía de manifiesto el desprendimiento
de hidrógeno y la generación de calor. La mezcla de reacción se
vertió sobre agua helada (150 mL), se neutralizó con ácido
clorhídrico acuoso al 10%, y la solución se sometió a extracción
con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (150 mL), salmuera (100 mL), y se
secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se retiró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice en metanol
al 2% en diclorometano, para dar el compuesto del título (2,3 g,
46%), p.f. 107ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,5 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,06 (d, J =
8,50 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 9,39, 3,74 Hz, 1H), 4,32
(q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 14,12, 3,74 Hz, 1H), 3,14 (dd, J
= 14,12, 9,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3H).
A una solución agitada de
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acetato de etilo (110 g, 0,36 mol) en metanol (0,65 L) se añadió una
solución de Na_{2}CO_{3} (200 g, 1,88 mol) en agua (0,65 L) y
se agitó durante 5 h a una temperatura entre 25ºC y 30ºC. Una vez
completada la reacción, se retiró el metanol a presión reducida, se
añadió agua al residuo y se acidificó con ácido clorhídrico. El
sólido blanco precipitado se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título (80 g, 80%), p.f.
181-183ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 12,40 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,60 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,50 (d, J =
8,40 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 9,14, 4,20 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,32
(dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,12, 9,14 Hz,
1H).
A una solución agitada de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acético (1,9 g, 6,75 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió
trietilamina (1,876 mL, 1,36 g, 13,48 mmol), seguida de cloruro de
pivaloilo (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmol) a 0ºC y se agitó durante 1
h más a 0ºC. La mezcla de reacción se añadió a una solución de
2-amino-N-metilbenzamida
(920 mg, 6,13 mmol) en ácido acético (10 mL) y xileno (10 mL), y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 25ºC. Los disolventes
se retiraron a presión reducida y el producto se purificó para
proporcionar el compuesto del título (2,51 g, 91%), p.f.
201-203ºC.
A una solución agitada de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acético (1,9 g, 6,75 mmol) en xileno (15 mL) se añadió cloruro de
tionilo (2,46 mL, 4,02 g, 33,75 mmol) y se calentó a reflujo
durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente y se retiró el exceso de cloruro de tionilo a presión
reducida. El residuo se añadió a una solución de
2-amino-N-metilbenzamida
(920 mg, 6,13 mmol) en ácido acético (10 mL) y xileno (10 mL) y se
agitó durante 1 h a 25ºC. Los disolventes se retiraron a presión
reducida y el producto se purificó para proporcionar el compuesto
del título (2,4 g, 86%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 12,21
(s, 1H, D_{2}O intercambiable), 11,17 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 8,63 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,80 Hz,
1H), 7,30-6,96 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J =
9,6, 3,70 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,70, 3,70 Hz, 1H), 3,05 (dd, J =
13,70, 9,60 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 3,74 Hz, 3H).
Una mezcla de
4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
benzaldehído (10 g, 24,5 mmol) (obtenido en la preparación 1),
tiazolidin-2,4-diona (3,5 g, 30
mmol), ácido benzoico (388 mg, 3,18 mmol) y piperidina (352 \muL,
303 mg, 3,68 mmol) en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante
1 h con eliminación continua del agua. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante
se filtró y se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del
título (12,3 g, 99%), p.f. 240-242ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 12,40 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,75 (s, 1H),
7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H),
4,45-4,15 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,20
(s, 3H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,65 Hz,
3H).
El compuesto del título (0,98 g, 95%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(0,8 g, 2,8 mmol) (obtenido en la preparación 2) y
tiazolidin-2,4-diona (0,344 g, 2,8
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 235ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,50 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 2H),
6,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,52-4,30
(m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
El compuesto del título (2,13 g, 92%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(1,7 g, 5,94 mmol) (obtenido en la preparación 3) y
tiazolidin-2,4-diona (0,695 g, 5,94
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 248-250ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,25 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,0 (d, J
= 7,40 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,48-4,24 (m, 4H),
3,0 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,2 g, 83%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(1,1 g, 3,5 mmol) (obtenido en la preparación 4) y
tiazolidin-2,4-diona (410 mg, 3,5
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 209ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,80 (s, 1H),
7,40 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H),
4,55-4,22 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25
(s, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H),
1,60-1,40 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,70 g, 66%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-bencil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(2,0 g, 5,74 mmol) (obtenido en la preparación 5) y
tiazolidin-2,4-diona (0,74 g, 6,4
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 223ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J =
8,71 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,71
Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35-4,10 (m,
4H), 2,32 (s, 3H).
El compuesto del título (881 mg, 92%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2,5-dietil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(730 mg, 2,32 mmol) (obtenido en la preparación 6) y
tiazolidin-2,4-diona (451 mg, 2,55
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 252-254ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,08 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,97 (d, J
= 8,58 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,93 (q, J =
7,43 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t, J =
7,43 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,43 Hz, 3H).
El compuesto del título (2,2 g, 88%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(2,09 g, 6,0 mmol) (obtenido en la preparación 7) y
tiazolidin-2,4-diona (0,702 g, 6,0
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 234ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable),
8,22-8,05 (m, 2H), 7,74 (s, 1H),
7,66-7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,92
(s, 1H), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,06 (q, J = 7,06 Hz,
2H), 1,35 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,91 g, 84%) se obtuvo a
partir de 4-[2-[4-oxo-3,
4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
(1,7 g, 5,78 mmol) (obtenido en la preparación 9) y
tiazolidin-2,4-diona (678 mg, 5,79
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 242-244ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,56 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,84 (t, J
= 7,47 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,72-7,50 (m, 2H),
7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,40 (s,
4H).
El compuesto del título (4,28 g, 93%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
(3,4 g, 11,04 mmol) (obtenido en la preparación 10) y
tiazolidin-2,4-diona (1,6 g, 13,8
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 278ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,19 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,89-7,44 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,42-4,25
(m, 2H), 2,81 (s, 3H).
El compuesto del título (0,42 g, 92%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
(0,35 g, 1,08 mmol) (obtenido en la preparación 11) y
tiazolidin-2,4-diona (0,16 g, 1,4
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 257ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,15 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,82-7,44 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz,
2H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30
(m, 2H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
El compuesto del título (0,25 g, 68%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[8-aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehído
(0,28 g, 0,9 mmol) (obtenido en la preparación 12) y
tiazolidin-2,4-diona (0,106 g, 0,9
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 276ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 9,00-8,90
(m, 1H), 8,51 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,72
Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,72 Hz,
2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38
(m, 2H), 2,85 (s, 3H).
El compuesto del título (11,10 g, 96%) se obtuvo
a partir de
4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
(9,0 g, 30,61 mmol) (obtenido en la preparación 13) y
tiazolidin-2,4-diona (3,6 g, 30,61
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 280ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,38 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 8,19 (d, J = 7,47 Hz, 1H),
7,82-7,60 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,72 Hz,
2H), 5,35 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
El compuesto del título (3,3 g, 83%) se obtuvo a
partir de
4-[[3-etil-4-oxo-3,
4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
(3,0 g, 9,74 mmol) (obtenido en la preparación 14) y
tiazolidin-2,4-diona (1,14 g, 9,74
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 260-261ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,58 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 8,18 (d, J = 7,88 Hz, 1H),
7,92-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,74-7,54 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,29
(d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (q, J = 6,84 Hz, 2H), 1,34
(t, J = 6,84 Hz, 3H).
El compuesto del título (310 mg, 79%) se obtuvo a
partir de
4-[[1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
(294 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 15) y
tiazolidin-2,4-diona (117 mg, 1,0
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,09 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,00-7,04 (m,
4H), 7,58 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,41 (s,
2H), 3,86 (s, 3H).
El compuesto del título (235 mg, 90%) se obtuvo a
partir de
3-metoxi-4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolinil]metoxi]benzaldehído
(200 mg, 0,62 mmol) (obtenido en la preparación 16) y
tiazolidin-2,4-diona (79 mg, 0,68
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 244-246ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} +
CDCl_{3}): \delta 12,25 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable) 8,02
(d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,66 (s,
1H), 7,51 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 7,38-7,03 (m, 3H),
5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
El compuesto del título (1,8 g, 81%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[4-acetilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(1,7 g, 5,65 mmol) (obtenido en la preparación 8) y
tiazolidin-2,4-diona (0,661 g, 5,65
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 274ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,56 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 10,85 (s, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,11 (d, J
= 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,17 (d, J
= 7,20 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,40-4,05
(m, 4H), 2,08 (s, 3H).
Una solución de
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
(5,0 g, 12,46 mmol), obtenida en el ejemplo 1, en
1,4-dioxano (75 mL) se sometió a reducción con
hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón al 10% (12,0 g) a
una presión de 4,2 kg/cm^{2} (60 psi) durante 40 h. La mezcla se
filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a
sequedad a presión reducida, se purificó por cromatografía en
columna (EtOAc/éter de petróleo en proporción 2:1 como eluyente)
seguida de cristalización (CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto
del título (4,6 g, 92%), p.f. 144-146ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,25 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,79 (d, J =
7,48 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,36, 4,06 Hz, 1H), 4,41
(t, J = 4,47 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,41 (dd, J =
14,11, 4,06 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,11, 9,36 Hz, 1H), 2,92 (t, J
= 7,63 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 2H),
1,05 (t, J = 7,65 Hz, 3H).
El compuesto del título (850 mg, 85%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (1,0 g)
(obtenida en el ejemplo 2), por un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 17, p.f. 170ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,15 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J =
8,30, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 9,13, 3,73 Hz, 1H), 4,48-
4,20 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 14,12, 3,73 Hz, 1H), 3,13 (dd, J =
14,12, 9,13 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
El compuesto del título (820 mg, 82%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (1,0 g, 2,6
mmol) (obtenida en el ejemplo 3), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 17.
A una solución agitada de
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,
6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona
(1,93 g, 5,0 mmol) (obtenida en la preparación 26) en etanol (15
mL) se añadió HCl 2 N (10 mL) y se calentó a reflujo durante 12 h.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró
el etanol a presión reducida. La fase acuosa se neutralizó con una
solución acuosa de NaHCO_{3} y se sometió a extracción con EtOAc
(3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para
proporcionar el compuesto del título (1,63 g, 84%) que se
cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo, p.f. 148ºC. El
compuesto del título proporcionó otro polimorfo, tras
cristalización en MeOH, p.f. 155ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,65 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,12 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,79 (d, J =
8,51 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 9,27, 3,83 Hz, 1H), 4,42
(t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,41 (dd, J =
14,11, 3,83 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,11, 9,27 Hz, 1H), 2,99 (q, J
= 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
\newpage
El compuesto del título (780 mg, 78%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (1,0 g)
(obtenida en el ejemplo 4), por un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 17, p.f. 150-152ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,53 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (d, J =
8,40 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,42
(t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12
Hz, 3,83 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,12, 9,22 Hz, 1H), 2,95 (t, J =
7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 2H),
1,58-1,32 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
El compuesto del título (300 mg, 50%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (600 mg, 1,38
mmol) (obtenida en el ejemplo 7), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 17, p.f. 178ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
8,20-7,95 (m, 2H), 7,55-7,35 (m,
3H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (s,
1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,40-4,20
(m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,1, 3,65 Hz, 1H), 3,09 (dd y q solapan,
3H), 1,46 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
El compuesto del título (750 mg, 75%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (1,0 g)
(obtenida en el ejemplo 12), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 17.
A una solución agitada de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acético (1,9 g, 6,75 mmol) (obtenido en la preparación 38) en
diclorometano (15 mL) se añadió trietilamina (1,876 mL, 1,36 g,
13,48 mmol), seguida de cloruro de pivaloilo (0,913 mL, 899 mg,
5,46 mmol) a 0ºC, y se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC. La
mezcla de reacción anterior se añadió a una solución de
2-amino-N-metilbenzamida
(920 mg, 6,13 mmol) en ácido acético (20 mL) y se calentó a reflujo
durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se retiró el ácido acético a presión reducida. Se añadió
agua (50 mL) al residuo y se sometió a extracción con CHCl_{3} (3
x 25 mL). Los extractos de CHCl_{3}combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
concentraron para proporcionar el compuesto del título (2,16 g,
81%), p.f. 190ºC.
A una solución agitada de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acético (33 g, 0,117 mol) en diclorometano (300 mL) se añadió
trietilamina (35,4 mL, 0,254 mol), seguida de cloruro de pivaloilo
(17,3 mL, 0,127 mol) a 0ºC, y se agitó durante 1 h a 0ºC. La mezcla
de reacción se añadió a una solución de
2-amino-N-metilbenzamida
(16 g, 0,106 mol) en una mezcla de ácido acético (300 mL) y xileno
(300 mL) y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se retiraron los disolventes a
presión reducida. El producto se purificó para proporcionar el
compuesto del título (35,5 g, 85%).
A una solución agitada de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acético (1,9 g, 6,75 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió
trietilamina (1,876 mL, 1,36 g, 13,48 mmol), seguida de cloruro de
pivaloilo (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmol) a 0ºC, y se continuó la
agitación durante 1 h a 0ºC. La mezcla de reacción anterior se
añadió a una solución de
2-amino-N-metilbenzamida
(920 mg, 6,13 mmol) en xileno (20 mL) que contenía pTsOH.H_{2}O
(646 mg, 3,4 mmol) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el xileno
a presión reducida. Se añadió agua (50 mL) al residuo y se sometió a
extracción con CHCl_{3} (3 x 25 mL). Los extractos de CHCl_{3}
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título (1,79 g, 58%).
A una solución agitada de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]
acético (1,0 g, 3,56 mmol) en xileno (10 mL) se añadió cloruro de
tionilo (1,6 mL, 2,12 g, 17,8 mmol) y se calentó a reflujo durante
1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se retiró el exceso
de cloruro de tionilo y a continuación se añadió a una solución de
2-amino-N-metilbenzamida
(534 mg, 3,56 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 mL) y xileno
(5 mL) y se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron a
presión reducida. Se añadió agua al residuo (20 mL) y se sometió a
extracción con CHCl_{3} (3 x 25 mL). Los extractos de
CHCl_{3}combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el
compuesto del título (750 mg, 54%).
5-[[4-[N-[Metilbenzamid-2-il]aminocarbonil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,
4-diona (1,0 g) (obtenida en la preparación 39) se
calentó a 180ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con agua y se sometió a extracción
con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
concentraron.
El compuesto del título (345 mg, 34%) se preparó
a partir de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (1,0 g)
(obtenida en el ejemplo 12), por un procedimiento similar al
descrito en la preparación 37, Método B.
Polimorfo
I
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (10 g),
obtenida por cualquiera de los métodos anteriores, se disolvió en
dioxano (200 mL) calentando hasta 60ºC. La solución se concentró
hasta 30-50 mL a los que se añadió metanol y se
agitó durante 15-30 min. El sólido blanco precipitó
y se filtró y se secó para proporcionar el polimorfo I, que tiene
la endoterma según el análisis DSC (del inglés ``diferential
scanning calorimetry'') a 198ºC.
Polimorfo
II
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (10 g),
obtenida por cualquiera de los métodos anteriores, se disolvió en
acetona (300 mL). La solución se concentró hasta
30-50 mL y se añadió metanol. Después de agitar
durante 15-30 min, el sólido blanco precipitado se
filtró y se secó para proporcionar el polimorfo II, que tiene la
endoterma según el análisis DSC a 180ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,70 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H),
7,88-7,68 (m, 2H), 7,60-7,45 (m,
1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,18 (s,
2H), 4,50 (dd, J = 9,22, 3,90 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dd, J =
14,11, 3,90 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,11, 9,22 Hz, 1H).
El compuesto del título (1,186 g, 58%) se obtuvo
a partir de
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (2,035 g, 5,0
mmol) (obtenida en el ejemplo 13), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 17.
El compuesto del título (278 mg, 68%) se obtuvo a
partir de ácido
[4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]acético
(281 mg, 1,0 mmol) (obtenido en la preparación 38) y
2-amino-N-metilbenzamida
(164 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 22 en el Método B, p.f. 218ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9,20 (bs, 1H,
D_{2}O intercambiable), 8,30 (d, J = 7,84 Hz, 1H),
7,84-7,64 (m, 2H), 7,60-7,48 (m,
1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,25 (s,
2H), 4,51 (dd, J = 9,30, 3,95 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 6,92 Hz, 2H),
3,42 (dd, J = 14,12, 3,95 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,2, 9,30 Hz, 1H),
1,35 (t, J = 6,92 Hz, 3H).
El compuesto del título (173 mg, 82%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]
fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona
(211 mg, 0,5 mmol) (obtenida en la preparación 27), por un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19 (Método B), p.f.
178-180ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, J =
7,88 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,56
Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,54
(t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,32 (t, J
= 5,03 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,35, 3,83 Hz, 1H),
3,20-2,90 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,48 Hz, 3H).
A una solución agitada de
N-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]bencil]N-hidroxiurea
(346 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 19) en agua (2 mL)
se añadió NaOH 1 N (3 mL) seguido de cloroformiato de etilo (191
\muL, 217 mg, 2,0 mmol) y se agitó durante 1 h a 30ºC. La mezcla
de reacción se diluyó con agua, se acidificó a pH 3,0 y se sometió
a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro
y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (283 mg,
76%).
A una solución fría (-5ºC) de
4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]bencilhidroxilamina
(304 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 18) en THF anhidro (4,0 mL) se añadió N-(clorocarbonil)isocianato
(88 \muL, 116 mg, 1,1 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 min y se vertió sobre HCl 2 N, y a continuación se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (264 mg, 71%).
(304 mg, 1,0 mmol) (obtenida en la preparación 18) en THF anhidro (4,0 mL) se añadió N-(clorocarbonil)isocianato
(88 \muL, 116 mg, 1,1 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 min y se vertió sobre HCl 2 N, y a continuación se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (264 mg, 71%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (bs, 1H, D_{2}O
intercambiable), 7,25 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,72 Hz,
2H), 6,15 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H),
4,25-4,12 (m, 2H), 2,91 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,12
(s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
A una solución agitada de
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,
6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]-2-tio-1,3-oxazolidin-4-ona
(100 mg, 0,259 mmol) (obtenida en la preparación 30) en DMF seco (2
mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (179 mg,
0,68 mmol, 65%) a 0ºC y se agitó durante 30 min a una temperatura
entre 0ºC y 10ºC y a continuación a 30ºC durante 5 h. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (5
mL) y a continuación con salmuera (5 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar el
compuesto del título (72 mg, 75%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 7,68 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
6,91 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,16 (s, 1H),
4,50-4,38 (m, 2H), 4,38-4,00 (m,
2H), 3,12 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz,
3H).
Una solución de
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
fenilmetilen]oxazolidin-2,4-diona
(100 mg) (obtenida en el ejemplo 26) en 1,4-dioxano
(10 mL) se sometió a reducción con hidrógeno en presencia de paladio
sobre carbón al 10% (20 mg) a 3,5 kg/cm^{2} (50 psi) durante 24
h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado
se evaporó a sequedad a presión reducida, se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo en proporción 2:1
como eluyente) para dar el compuesto del título (90 mg, 90%).
\newpage
Una solución de
3-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
fenil]-2-hidroxipropanoato de etilo
(93 mg, 0,25 mmol) (obtenido en la preparación 29), urea (30 mg,
0,5 mmol) y metóxido de sodio (22 mg, 0,4 mmol) en una mezcla de
metanol (0,5 mL) y etanol (2,0 mL) se agitó durante 2 h a 30ºC, y a
continuación a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 2 N a pH 4 y se
sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron para
proporcionar el compuesto del título (35 mg, 38%).
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 7,14 (d, J = 8,51 Hz, 2H),
6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (t, J = 4,82 Hz, 1H),
4,42 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,94 Hz, 2H),
3,38-3,00 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,42 Hz, 2H), 2,25
(s, 3H), 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3H).
A una suspensión agitada de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]
metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
(21, o g, 53,2 mmol) (obtenida en el ejemplo 22) en metanol (200
mL) se añadió una solución de metóxido de sodio (11,45 g, 212 mmol)
en metanol (25 mL) gota a gota a 30ºC. Durante este periodo la
suspensión se disolvió lentamente de forma completa y precipitó un
sólido blanco que se agitó durante 1 h más. El sólido se filtró y
se lavó con metanol (20 mL) y se secó para dar el compuesto del
título (20,6 g, 93%), p.f. 235ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,16 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,69
(d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72
Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,09 (dd, J =
10,34, 3,36 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 13,82, 3,36 Hz,
1H), 2,62 (dd, J = 13,82, 10,34 Hz, 1H).
Las reacciones se llevaron a cabo en varios
disolventes, utilizando diferentes equivalentes de base y diferentes
cantidades de disolventes.
Se observaron polimorfos diferentes dependiendo
de las condiciones utilizadas, que se muestran en la siguiente
tabla:
| M. Nº | Polimorfos | Condiciones | endoterma | ||
| Ácido Libre | Disolvente-mL | eq. de NaOMe | DSC | ||
| 1. | Forma I | 1 g | Isopropanol – 10 mL | 1,5 eq | 280ºC |
| 2. | Forma II | 1 g | Metanol – 15 mL | 2,0 eq | 276ºC |
| 3. | Forma III | 1 g | Metanol – 10 mL | 2,0 eq | 272ºC |
| 4. | Forma IV | 1 g | Éter – 5 mL | 1,5 eq | 263ºC |
| 5. | Forma V | 1 g | Etanol – 10 mL | 1,1 eq | 185ºC |
El compuesto del título (550 mg, 85%) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2,5,6-trimetil-4-oxo-tieno-3-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(500 mg, 1,46 mmol) (obtenido en la preparación 31) y
tiazolidin-2,4-diona (257 mg, 2,2
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. 280ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 12,52 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 7,71 (s, 1H),
7,52 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,39 Hz, 2H),
4,50-4,20 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32
(s, 3H).
El compuesto del título (385 mg, 90%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (obtenida en el
ejemplo 9) (407 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 280ºC (descompone).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} +
CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
4,55-4,40 (m, 2H), 4,40-4,25 (m,
2H), 2,75 (s, 3H).
El compuesto del título (405 mg, 91%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (obtenida en el
ejemplo 10) (421 mg, 1,0 mmol), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 250ºC (descompone).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} +
CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,10 (d, J
= 8,7 Hz, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H),
4,45-4,32 (m, 2H), 3,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
El compuesto del título (460 mg, 88,5%) se obtuvo
a partir de
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (obtenida en el
ejemplo 17) (560 mg, 1,21 mmol), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 230ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,15
(s, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H),
4,25-4,10 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 10,47, 3,42 Hz,
1H), 3,28 (dd, J = 13,69, 10,47 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
2,62 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,47
Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
El compuesto del título (0,6 g, 94,6%) se obtuvo
a partir de
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (0,6 g, 1,55
mmol) (obtenida en el ejemplo 19), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 258-260ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,10 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,16
(s, 1H), 4,32 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,10
(dd, J = 9,6, 3,4 Hz, 1H), 3,4-3,25 (dd, J = 13,6,
9,62 Hz, 1H), 2,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz,
1H), 2,66 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
El compuesto del título (550 mg) se obtuvo a
partir de
4-[2-[2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]benzaldehído
(700 mg, 2,05 mmol) (obtenido en la preparación 36) y
tiazolidin-2,4-diona (240 mg, 2,05
mmol), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1,
p.f. >250ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}): \delta 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (t, J =
4,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
El compuesto del título (0,3 g, 66%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
fenilmetilen]tiazolidin-2,4-diona
(0,45 g, 1,025 mmol) (obtenida en el ejemplo 34), por un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 135ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,11 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,70
(s, 1H), 4,52-4,38 (m, 1H), 4,46 (t, J = 4,68 Hz,
2H), 4,28 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 3,4 (dd, J = 14,21, 3,83 Hz, 1H),
3,20-2,98 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,6 g, 89%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]
fenilmetil]-2-iminotiazolidin-4-ona
(1,8 g, 4,4 mmol) (obtenida en la preparación 35), por un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19 (Método B), p.f.
242-244ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 11,98 (bs, 1H, D_{2}O intercambiable), 8,11 (d, J = 7,50
Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48
(t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,35
Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 9,03, 4,20 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,14 Hz,
2H), 4,27 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H),
3,04 (dd, J = 14,12, 9,03 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
El compuesto del título (348 mg, 81%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (409 mg, 1
mmol) (obtenida en el ejemplo 36), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 317ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,11 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,59
(d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,40
Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,26
(t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 10,43, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd,
J = 13,8, 3,42 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,8, 10,43 Hz, 1H), 2,71 (s,
3H).
El compuesto del título (700 mg, 68%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (978 mg, 2,3
mmol) (obtenida en el ejemplo 24), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 280ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,15 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,65
(d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,40
Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,27
(t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,25 (dd,
J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 2,64 (dd, J =
13,82, 10,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
El compuesto del título (1,0 g, 44%) se obtuvo a
partir de ácido
4-[[2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il]metil]fenoxi]acético
(1,05 g, 5,0 mmol),
2-amino-N-metilbenzamida
(1,5 g, 5,34 mmol), por un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 22, Método B, p.f. 252ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,61 (s, 1H),
7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
5,15 (s, 2H), 4,5 (dd, J = 10,20, 3,30 Hz, 1H), 4,0 (s, 6H), 3,74
(s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,3, 3,30 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,3, 10,20
Hz, 1H).
El compuesto del título (140 mg, 64%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[[6,7-dimetoxi-3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona (210 mg, 0,46
mmol) (obtenida en el ejemplo 39), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 275ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,46 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,50 Hz, 2H),
6,98 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 10,50, 3,50
Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (dd, J =
13,70 Hz, 3,50 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,7, 10,0 Hz, 1H).
A una solución agitada de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
(10,0 g, 25,3 mmol) (obtenida en el ejemplo 22) en metanol (100 mL)
se añadió una solución de tBuOK (3,40 g, 30,3 mmol) en metanol (50
mL) gota a gota a 30ºC. Durante este periodo la suspensión se
disolvió lentamente de forma completa y precipitó un sólido blanco
que se agitó durante 1 h más. El sólido se filtró y se lavó con
metanol (20 mL) y se secó para dar el compuesto del título (9,8 g,
90%), p.f. 302ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,17 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,7
(d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,63
Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (dd, J =
10,47, 3,56 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70, 3,56 Hz,
1H), 2,65 (dd, J = 13,70, 10,47 Hz, 1H).
Una mezcla de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]
fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
(1,0 g, 2,53 mmol) (obtenida en el ejemplo 22) y
Ca(OH)_{2} (94 mg, 1,27 mmol) en metanol (40 mL) se
sumergió en un baño de aceite precalentado a 100ºC y se calentó a
reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se retiró el metanol completamente a presión reducida a
40-50ºC. El sólido espumoso resultante se trituró
con éter. El compuesto cristalino blanco obtenido se filtró y se
lavó con éter (5-10 mL) y se secó para dar el
compuesto del título (1,025 g, 94%), p.f. 225ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,15 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68
(d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,35
Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (dd, J =
10,38, 3,23 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 13,70, 3,23 Hz,
1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 10,38 Hz, 1H).
El compuesto del título (1,89 g, 90%) se obtuvo a
partir de
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona (2,0 g, 5,09
mmol) (obtenida en el ejemplo 12), por un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 28, p.f. 299ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,69
(d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,72
Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H),
3,64 (s, 3H).
La mutación en colonias de animales de
laboratorio y sensibilidades diferentes a regímenes dietéticos han
hecho posible el desarrollo de modelos animales de diabetes no
dependiente de insulina asociada con la obesidad y la resistencia a
la insulina. Se han desarrollado modelos genéticos tales como db/db
y ob/ob (véase Diabetes (1982)
31(1):1-6) en ratones y fa/fa y ratas Zucker por parte de varios laboratorios para entender la patofisiología de la enfermedad y probar la eficacia de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Los animales homocigóticos, ratones C57 BL/KsJ-db/db desarrollados por Jackson Laboratory, USA, son obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos y resistentes a la insulina (J. Clin. Invest. (1990) 85: 962-967), mientras que los heterocigóticos son delgados y normoglicémicos. En el modelo db/db, el ratón desarrolla progresivamente insulinopenia con la edad, un rasgo comúnmente observado en fases tardías de la diabetes tipo II humana, cuando los niveles de azúcar en sangre no se controlan suficientemente. El estado del páncreas y su evolución varía conforme a los modelos. Puesto que este modelo se asemeja a la diabetes mellitus tipo II, los compuestos de la presente invención se ensayaron respecto a las actividades reductoras del azúcar y los triglicéridos en sangre.
31(1):1-6) en ratones y fa/fa y ratas Zucker por parte de varios laboratorios para entender la patofisiología de la enfermedad y probar la eficacia de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Los animales homocigóticos, ratones C57 BL/KsJ-db/db desarrollados por Jackson Laboratory, USA, son obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos y resistentes a la insulina (J. Clin. Invest. (1990) 85: 962-967), mientras que los heterocigóticos son delgados y normoglicémicos. En el modelo db/db, el ratón desarrolla progresivamente insulinopenia con la edad, un rasgo comúnmente observado en fases tardías de la diabetes tipo II humana, cuando los niveles de azúcar en sangre no se controlan suficientemente. El estado del páncreas y su evolución varía conforme a los modelos. Puesto que este modelo se asemeja a la diabetes mellitus tipo II, los compuestos de la presente invención se ensayaron respecto a las actividades reductoras del azúcar y los triglicéridos en sangre.
Los compuestos de la presente invención mostraron
actividades reductoras del azúcar y los triglicéridos en sangre a
través de una resistencia a la insulina mejorada. Esto se demostró
por medio de los siguientes experimentos in vivo.
En este experimento se utilizaron ratones
C57BL/KsJ-db/db machos de entre 8 y 14 semanas de
edad, con pesos corporales en el intervalo de 35 a 60 gramos,
obtenidos de Jackson Laboratory, USA. Se proporcionó una
alimentación estándar (National Institue of Nutrition, Hyderabad,
India) y agua acidificada a los ratones ad líbitum. Se
utilizaron para el ensayo los animales con más de 300 mg/dl de
azúcar en sangre. El número de animales en cada grupo era de 4.
Los niveles de azúcar y triglicéridos en sangre
aleatorios se midieron recogiendo sangre (100 \muL) a través del
seno orbital, utilizando capilares heparinizados en tubos que
contenían EDTA, que se centrifugaron para obtener el plasma. Los
niveles de glucosa y triglicéridos en plasma se midieron
espectrofotométricamente, mediante los métodos de la enzima glucosa
oxidasa y glicerol-3-PO_{4}
oxidasa/peroxidasa (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic División Kits,
Hyderabad, India), respectivamente. En el sexto día, las muestras
de sangre se recogieron una hora después de la administración de los
compuestos/vehículos a ensayar, para ensayar la actividad
biológica.
Los compuestos a ensayar se resuspendieron en
carboximetilcelulosa al 0,25% y se administraron al grupo de ensayo
en una dosis entre 10 mg y 100 mg/kg por gavage oral diariamente
durante 6 días. El grupo control recibió el vehículo (dosis 10
mL/kg). Se utilizó troglitazona (100 mg/kg, dosis diaria) como
fármaco estándar, que mostró una reducción del 28% en el nivel de
azúcar en sangre aleatorio en el sexto día.
Las actividades reductoras del azúcar y los
triglicéridos en sangre del compuesto a ensayar se calcularon
conforme a la fórmula:
Actividad reductora de azúcar/triglicéridos en
sangre (%) = 1 - \frac{DT/DC}{TC/ZC} X 100
ZC = valor del grupo control en el día cero
DC = valor del grupo tratado en el día cero
TC = valor del grupo control el día del
ensayo
DT = valor del grupo tratado el día del
ensayo
No se observaron efectos adversos con ninguno de
los compuestos mencionados de la invención en el ensayo
anterior.
Los compuestos de la presente invención mostraron
también actividad reductora del colesterol en los animales
experimentales utilizados.
| Compuesto | Dosis mg/kg/día | Días tratados | Reducción máxima del nivel | Reducción de |
| de glucosa en sangre(%) | triglicéridos (%) | |||
| Ejemplo 3 | 100 | 6 | 67 | 12 |
| Ejemplo 6 | 100 | 6 | 41 | 31 |
| Ejemplo 7 | 100 | 6 | 66 | 35 |
(continuación)
| Compuesto | Dosis mg/kg/día | Días tratados | Reducción máxima del nivel | Reducción de |
| de glucosa en sangre(%) | triglicéridos (%) | |||
| Ejemplo 9 | 30 | 6 | 46 | 35 |
| Ejemplo 12 | 100 | 6 | 71 | 57 |
| Ejemplo 13 | 100 | 6 | 52 | 57 |
| Ejemplo 17 | 30 | 6 | 65 | 45 |
| Ejemplo 19 | 30 | 6 | 73 | 70 |
| Ejemplo 21 | 30 | 6 | 64 | 76 |
| Ejemplo 22 | 30 | 6 | 55 | 41 |
| Ejemplo 24 | 10 | 6 | 63 | 17 |
| Ejemplo 11 | 30 | 6 | 32 | 42 |
| Ejemplo 28 | 10 | 6 | 63 | 57 |
Los resultados experimentales de los ratones
db/db sugieren que los compuestos novedosos de la presente invención
poseen también utilidad terapéutica como tratamiento profiláctico o
regular de la obesidad, trastornos cardiovasculares tales como
hipertensión, hiperlipidemia y otras enfermedades, ya que se sabe
por la bibliografía que tales enfermedades están interrelacionadas
unas con otras.
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula general (I),
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus
polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la que uno de los símbolos X, Y o
Z representa C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z
representa C= y el otro de los símbolos restantes X, Y y Z
representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto
de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son iguales o
diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o
grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo,
cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de
nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos
carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que
están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no
sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede
ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando
la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos
adyacentes a los que están unidos está sustituida, los sustituyentes
se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2},
CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido
sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de X, Y o Z y estén sustituidos, el sustituyente
puede ser igual o diferente y se selecciona entre halógeno,
hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado
entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh,
o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado
entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido
carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre
CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o
ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por
-(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a
través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el
que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar
representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno,
piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo,
benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo,
pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está
sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino,
acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido
carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2},
CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de
ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con
el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un
grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B
representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B
representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de
nitrógeno.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que X es un C=O o C=S y uno de los símbolos Y y Z representa
=C y el otro de los símbolos Y y Z representa C=C.
\newpage
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que Y es un C=O o C=S y uno de los símbolos X y Z representa
=C y el otro de los símbolos X y Z representa C=C.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que Z es un C=O o C=S y uno de los símbolos X e Y representa
=C y el otro de los símbolos X e Y representa C=C.
5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} son sustituyentes de un
átomo de nitrógeno, se seleccionan entre grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre grupos alquilo
(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heterociclo seleccionado entre aziridinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; grupos alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), tioalquilo
(C_{1}-C_{6}) o acilo.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I),
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa
C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y
el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1},
R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un
átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de
nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos
carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los
que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no
sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede
ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando
la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos
adyacentes a los que están unidos está sustituida, los
sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado
entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que,
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y
estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se
selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados
entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo,
un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre
piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo,
heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino,
arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2},
CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico
o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido
carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre
CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o
ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por
-(CH_{2})_{n}-O- está unido a través de
un átomo de nitrógeno, en el que n es un número entero en el
intervalo de 1-4; Ar representa fenileno sustituido
o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo,
dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo,
azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o
benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se
seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear
o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, A representa CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o de azufre, que comprende:
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa hidrógeno, A representa CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o de azufre, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
en la que X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se ha definido antes y el átomo H está unido a uno de los
átomos de nitrógeno del anillo, con un compuesto de fórmula
(V)
L^{1}-(CH_{2})_{n}-O-Ar-G(V)
en la que Ar y n son como se ha definido antes y
L^{1} es un átomo de halógeno o un grupo saliente y G es un grupo
CHO, para proporcionar un compuesto de fórmula
(III)
en al que G representa un grupo -CHO y X, Y, Z,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y Ar son como se ha definido
anteriormente;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
general (III) obtenido en el paso (a) anterior con
tiazolidin-2,4-diona u
oxazolidin-2,4-diona, para
proporcionar un compuesto de fórmula (X)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y
Ar son como se ha definido anteriormente y B representa un átomo de
azufre u oxígeno, y eliminar el agua formada durante la reacción,
y
(c) reducir el compuesto de fórmula (X) obtenido
en el paso (b) para obtener el compuesto de fórmula (XI)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y
Ar son como se ha definido antes y B representa un átomo de azufre
o un átomo de
oxígeno.
\newpage
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I),
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa
C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y
el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1},
R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un
átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de
nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos
carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los
que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no
sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede
ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando
la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos
adyacentes a los que están unidos está sustituida, los
sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado
entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que,
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y
estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se
selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados
entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo,
un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre
piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo;
heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino,
arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2},
CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico
o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido
carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre
CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o
ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante representado por
-(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien a
través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en el
que n es un número entero en el intervalo de 1-4; Ar
representa fenileno sustituido o no sustituido, naftileno,
piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo,
benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo,
pirazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está
sustituido los sustituyentes se seleccionan entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino,
acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido
carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2},
CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de
ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con
el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un
grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B
representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y B
representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno,
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z y n
son como se ha definido anteriormente y L^{1} es un átomo de
halógeno o un grupo saliente, con un compuesto de fórmula
(XII)
en la que R^{4}, A, B y Ar son como se ha
definido anteriormente y R^{6} es hidrógeno o un grupo protector
de nitrógeno, que se elimina por métodos
convencionales.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I),
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que
uno de los símbolos X, Y o Z representa C=O o C=S y uno de los
símbolos restantes X, Y y Z representa C= y el otro de los símbolos
restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1}, R^{2} y R^{3} son
sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un átomo de nitrógeno y son
iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o
nitro, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre
alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un
heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre
piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo;
heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino,
arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2},
CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido
sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que cuando R^{1}, R^{2}
o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno, no
representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos carboxílicos
o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1},
R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están
unidos forman una estructura cíclica sustituida o no sustituida de
4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede ser
carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura
cíclica formada por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1},
R^{2} o R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están
unidos está sustituida, los sustituyentes se seleccionan entre
halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo,
aralquilo, un heterociclo seleccionado entre aziridinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo
seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo;
heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino,
acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alcoxialquilo, ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico
seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt,
CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido
sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1},
R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y estén
sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se
selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos seleccionados
entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo,
un heterociclo seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo o piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre
piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo;
heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino,
arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2},
CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh, o ácido sulfónico
o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante
representado por -(CH_{2})_{n}-O- está
unido a través de Z, en la que Z representa C=, y n es un número
entero en el intervalo de 1-4; Ar representa
fenileno sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo,
quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo,
indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo,
benzotiazolilo, o benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los
sustituyentes se seleccionan entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) linear o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halógeno, acilo, amino,
acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de ácido
carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2},
CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de
ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4} representa
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, o forma un enlace junto con
el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CR^{5}, en el que R^{5} representa hidrógeno, halógeno o un
grupo alquilo, o R^{5} forma un enlace junto con R^{4}; B
representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR^{5}, y
B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno,
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XVII)
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
ha definido anteriormente, X representa C=O o C=S e Y representa
C=C; o R^{2} y R^{3} junto con Y forman una estructura cíclica
como se ha definido anteriormente, en la que X representa C=O o C=S,
Y representa C=C y R^{1} es como se ha definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula
(XVIII)
en la que Ar, R^{4}, A, B y n son como se ha
definido anteriormente, D es -CN o -C(OR^{7})_{3}
en el que R^{7} es un alquilo
(C_{1}-C_{4}), o -C(=O)-R^{8} en el que R^{8} se selecciona entre -OH, Cl, Br, I, -NH_{2}, -NHR u OR en el que R es un grupo alquilo; o R^{8} puede ser O-(C=O)- R^{9} en el que R^{9} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) linear o ramificado, y
(C_{1}-C_{4}), o -C(=O)-R^{8} en el que R^{8} se selecciona entre -OH, Cl, Br, I, -NH_{2}, -NHR u OR en el que R es un grupo alquilo; o R^{8} puede ser O-(C=O)- R^{9} en el que R^{9} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) linear o ramificado, y
(b) si es necesario, convertir el compuesto de
fórmula (I) en sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
9. Un procedimiento conforme a la reivindicación
8, en el que el compuesto de fórmula (I)
se forma a través de la formación intermedia del
compuesto de fórmula
(XIX)
en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, Ar,
R^{4}, A y B son como se ha definido en la reivindicación
8.
10. Un procedimiento conforme a la reivindicación
9, en la que el compuesto intermedio de fórmula general (XIX)
en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, Ar,
R^{4}, A y B son como se ha definido en la reivindicación 8, se
cicla para formar el compuesto de fórmula
(I).
11. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I), en la que A representa CR^{5} en el que
R^{5} es hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o azufre y
X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar y n son como se ha definido
en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto
de fórmula (XIV)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n y
Ar son como se ha definido anteriormente, J es un átomo de halógeno
o un grupo hidroxi y R es un grupo alquilo, con urea cuando J es un
grupo hidroxi y con tiourea cuando J es un átomo de halógeno, y
tratar con un
ácido.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I),
en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa
C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y
el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1},
R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un
átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de
nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, grupos ácidos
carboxílicos o sulfónicos; o dos cualesquiera de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con los átomos adyacentes a los
que están unidos forman una estructura cíclica sustituida o no
sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, que puede
ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; en la que, cuando
la estructura cíclica formada por dos cualesquiera de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} junto con los átomos
adyacentes a los que están unidos está sustituida, los
sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado
entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que,
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y
estén sustituidos, el sustituyente puede ser igual o diferente y se
selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh,
o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado
entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; el grupo enlazante
representado por -(CH_{2})_{n}-O- puede
estar unido bien a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través
de X, Y o Z, en el que n es un número entero en el intervalo de
1-4; Ar representa fenileno sustituido o no
sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo,
dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo,
azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o
benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se
seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear o
ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno,
acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de
ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; R^{4}
representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo, B representa un
átomo de oxígeno y A representa un átomo de
nitrógeno;
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III)
en la que G representa un grupo CHO y otros
símbolos son como se ha definido anteriormente con hidrocloruro de
hidroxilamina seguida de reducción con borohidruro de un metal
alcalino, para proporcionar un compuesto de fórmula
(XVI)
en la que todos los símbolos son como se ha
definido anteriormente,
y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(XVI) con isocianato de halocarbonilo o isocianato de
alcoxicarbonilo o con isocianato de potasio seguido del tratamiento
con un agente de carbonilación, para proporcionar un compuesto de
fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, n
y Ar son como se ha definido anteriormente, y A representa un átomo
de nitrógeno y B representa un átomo de oxígeno.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I),
sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que X
representa C=O, Y representa C=C, Z representa =C, n representa el
número entero 1, R^{1} representa un grupo metilo, B representa
un átomo de azufre, R^{2} y R^{3} junto con Y forman un anillo
de fenilo, Ar representa fenileno, R^{4} representa hidrógeno y A
representa CH, y está representado por la fórmula
(XX)
que
comprende:
(a) reducir un compuesto de fórmula (XXI)
en la que R^{10} es un grupo alquilo,
utilizando condiciones de reducción convencionales, para
proporcionar un compuesto de fórmula
(XXII)
en la que R^{10} es como se ha definido
anteriormente,
(b) hidrolizar el compuesto de fórmula (XXII)
utilizando condiciones convencionales, para proporcionar un
compuesto de fórmula (XXIII)
\newpage
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXIII) con un haluro ácido o un agente de halogenación para obtener
un compuesto de fórmula (XXIV)
en la que D representa COCl, COBr, o
-C(=O)-O-(C=O)-R^{9}, en el que
R^{9} representa un grupo metilo o
t-butilo,
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV)
para proporcionar un compuesto de fórmula (XX)
definida anteriormente a través de la formación intermedia del
compuesto de fórmula
(XXVI)
y
opcionalmente,
(e) convertir el compuesto de fórmula (XX) en sus
sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
14. Un procedimiento conforme a la reivindicación
13, en la que el compuesto de fórmula (XXVI)
se cicla para obtener un compuesto de fórmula
(XX).
15. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I)
como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 y un vehículo, diluyente,
excipiente o solvato farmacéuticamente
aceptable.
16. La composición tal como se reivindica en la
reivindicación 15, en forma de comprimido, cápsula, polvo, jarabe,
solución o suspensión.
17. La utilización de un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido en la reivindicación 1, para la preparación de
un medicamento para prevenir o tratar enfermedades en las que la
resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico
subyacente.
18. La utilización conforme a la reivindicación
17, en la que la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la
glucosa deteriorada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad
cardiaca coronaria, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis,
resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis,
complicaciones diabéticas, síndrome del ovario poliquístico (PCOS),
enfermedades renales, nefropatía diabética, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis
hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal,
microalbuminuria, o trastornos alimenticios.
19. Un compuesto intermedio de fórmula (III)
en la que G representa -CHO, -NH_{2}, -CH=NOH,
-CH_{2}NHOH, -CH_{2}N(OH)CONH_{2} o
-CH_{2}CH(J)-COOR, en el que J representa
hidroxi o un átomo de halógeno y R representa hidrógeno, o un grupo
alquilo inferior; en la que uno de los símbolos X, Y o Z representa
C=O o C=S y uno de los símbolos restantes X, Y y Z representa C= y
el otro de los símbolos restantes X, Y y Z representa C=C; R^{1},
R^{2} y R^{3} son sustituyentes tanto de X, Y o Z como de un
átomo de nitrógeno y son iguales o diferentes, y representan
hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos sustituidos o no
sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi,
cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado entre
aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo o
benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o
CONHPh, o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico
seleccionado entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe,
SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; con la condición de que
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de un átomo de
nitrógeno, no representen hidrógeno, halógeno, nitro, o hidroxi o
grupos ariloxi, alcoxi, cicloalcoxi, aciloxi, alquiltio, ácido
carboxílico o sulfónico sustituidos o no sustituidos; o dos
cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} junto
con los átomos adyacentes a los que están unidos forman una
estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con
uno o más dobles enlaces, que puede ser carbocíclica o puede
contener uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno,
nitrógeno y azufre; en la que, cuando la estructura cíclica formada
por dos cualesquiera de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o
R^{3} junto con los átomos adyacentes a los que están unidos está
sustituida, el sustituyente se selecciona entre halógeno, alquilo,
cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; un heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, hidroxi, acilo,
aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}; en la que,
cuando R^{1}, R^{2} o R^{3} sean sustituyentes de X, Y o Z y
estén sustituidos, el sustituyente se selecciona entre halógeno,
hidroxi, nitro o grupos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, un heterociclo seleccionado
entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo; un
heteroarilo seleccionado entre piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo,
benzopiranilo o benzofuranilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi,
hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio,
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado
entre CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, CONHPh,
o ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado
entre SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3}; en la que, cuando R^{1}, R^{2} o R^{3}
sean sustituyentes de un átomo de nitrógeno y estén sustituidos, el
sustituyente se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro o grupos
seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi,
arilo, aralquilo, un heteroarilo seleccionado entre piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tetrazolilo, benzopiranilo o benzofuranilo; un heterociclo
seleccionado entre aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o
piperidinilo; heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo,
amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo,
alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio, ácido
carboxílico o un derivado de ácido carboxílico seleccionado entre
CONH_{2}, CONHMe, CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o
ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico seleccionado entre
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o
SO_{2}NHCF_{3};
el grupo enlazante representado por
-(CH_{2})_{n}-O- puede estar unido bien
a través de un átomo de nitrógeno, o bien a través de X, Y o Z, en
el que n es un número entero en el intervalo de
1-4; Ar representa fenileno sustituido o no
sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo,
dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo,
azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, o
benzoxazolilo, y cuando Ar está sustituido los sustituyentes se
seleccionan entre alquilo (C_{1}-C_{6}) linear
o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{3}), halógeno,
acilo, amino, acilamino, tio, o ácido carboxílico o un derivado de
ácido carboxílico seleccionado entre CONH_{2}, CONHMe,
CONMe_{2}, CONHEt, CONEt_{2}, o CONHPh, o ácido sulfónico o un
derivado de ácido sulfónico seleccionado entre SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHMe, SO_{2}NMe_{2}, o SO_{2}NHCF_{3}.
20. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que Ar representa fenileno divalente sustituido o no
sustituido, naftileno, benzofurilo, indolinilo, azaindolilo,
azaindolinilo o benzoxazolilo.
21. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
que se selecciona entre:
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-butil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus sales y
sus poli-
morfos,
morfos,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,
4-diona y sus sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[6,7-dimetoxi-2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]tiazolidin-2,4-diona
y sus sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
oxazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]
oxazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
oxazolidin-2,4-diona y sus
sales,
2-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetil]-1,2,
4-oxadiazolidin-3,5-diona
y sus
sales,
2-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]
fenilmetil]-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-diona
y sus
sales,
2-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]-1,2,
4-oxadiazolidin-3,5-diona
y sus sales,
5-[4-[2-[2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[4-metil-2-propil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-fenil-6-oxo-1,6-dihidro-1-pirimidinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-etil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]-3-metoxifenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona y sus
sales,
sal de sodio de la
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]
fenilmetil]tiazo-lidin-2,4-diona
y sus polimorfos,
5-[4-[2-[2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
sodio,
5-[4-[2-[2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
sodio,
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
potasio, o
5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetilen]
tiazolidin-2,4-diona, sal de
sodio.
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto conforme a la reivindicación 21 y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. La composición como se reivindica en la
reivindicación 22, en forma de comprimido, cápsula, polvo, jarabe,
solución o suspensión.
24. La utilización de un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1-5, para la preparación de un medicamento para
reducir la glucosa en sangre, los triglicéridos o los ácidos grasos
libres en el plasma.
25. La utilización de un compuesto como se ha
definido en la reivindicación 21, para la preparación de un
medicamento para prevenir o tratar enfermedades en las que la
resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico
subyacente.
26. La utilización conforme a la reivindicación
25, en la que la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la
glucosa deteriorada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad
cardiaca coronaria, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis,
resistencia a la insulina asociada con obesidad y soriasis,
complicaciones diabéticas, síndrome del ovario poliquístico (PCOS),
enfermedades renales, nefropatía diabética, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis
hipertensiva, enfermedades renales en fase terminal,
microalbuminuria, o trastornos alimenticios.
27. La utilización de un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido en la reivindicación 21, para la preparación de
un medicamento para reducir la glucosa en sangre, los triglicéridos
o los ácidos grasos libres en el plasma.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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