ES2277890T3 - Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula I, en la que significan R1, R3, de modo independiente entre sí, -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C0-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COOalquilo (C1-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NHacilo (C1-C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; R2, R4, R5, R6 de modo independiente entre sí, -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C3-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COOalquilo (C1-C6), CONH2, CONHalquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor; SO2-NH2, SO2NH(alquilo C1-C6), SO2N(alquilo C1-C6)2, S-(alquilo C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-(alquilo C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NHacilo (C1-C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; R7 H, CH3; (LAG) radical de azúcar; en donde uno de los radicales R1 o R3 posee el significado -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen (C0-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Description
Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para
su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso
para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos.
La invención se refiere a difenilazetidinonas
sustituidas y a sus sales fisiológicamente tolerables.
Ya se han descrito difenilazetidinonas (tales
como, por ejemplo, ezetimibe), así como su uso para el tratamiento
de hiperlipidemia, así como arterioesclerosis e hipercolesterinemia
[comp. Drugs of the Future 2000,
25(7):679-685) y US 5,756,470].
WO9716455 y Vaccaro et al., Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters Bd. 8, N.º 3, páginas
35-40, así como las páginas 313 a 318 describen
derivados de azetidinona.
La invención tenía por objeto poner a
disposición otros compuestos que ejercen una acción hipolipidemiante
de utilidad farmacéutica. En especial, el objeto consistía en
hallar nuevos compuestos que, frente a los compuestos descritos en
el estado de la técnica, se resorben en escasa medida. Por
resorbibles en escasa medida se entiende una resorción intestinal
inferior al 10%, con preferencia inferior o igual al 5%.
Los nuevos compuestos han de presentar en
especial una baja resorción como ezetimibe.
En caso de baja resorción, los principios
activos farmacéuticos muestran, por lo general, claramente menos
efectos colaterales.
Por ello, la invención se refiere a compuestos
de la fórmula I,
en la que
significan
R1, R3 de modo
independiente entre sí,
-(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen
(C_{0}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG,
en donde
{}\hskip0.9cm uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O,
{}\hskip0.9cm uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O,
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
- \quad
- SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2, R4, R5, R6 de modo
independiente entre sí,
-(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen
(C_{3}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG,
en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar
reemplazados por átomos de O, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, COOH, COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo
uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por
flúor;
- \quad
- SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NHalquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6 y el radical fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2};
- \quad
- NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo (C_{1}-C_{7}), fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 - 6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R7
- H, CH_{3};
(LAG) radical de
azúcar;
en donde uno de los radicales R1 o
R3 posee el significado
-(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen
(C_{3}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N
(R7)_{0-1}-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
(R7)_{0-1}-LAG, en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales farmacéuticamente tolerables.
Las sales farmacéuticamente tolerables son en
particular apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su
gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de
partida o los compuestos de base. Estas sales deben presentar un
anión o catión farmacéuticamente compatible. Las sales por adición
de ácidos farmacéuticamente tolerables apropiadas de los compuestos
según la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico,
así como ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético,
ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico,
ácido isotiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico,
ácido málico, ácido metansulfónico, ácido succínico, ácido
p-toluensulfónico, ácido tartárico ácido
trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza, de manera
particularmente preferida, la sal de cloro. Son sales de carácter
básico, farmacéuticamente aceptables y adecuadas, las sales de
amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de
potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de
magnesio y de calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente
tolerable pertenecen asimismo al marco de la invención como
productos intermediarios útiles para la preparación o purificación
de sales farmacéuticamente tolerables y/o para el uso en
aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, en vitro.
Los compuestos según la invención también pueden
existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas
amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los
compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y
son otro aspecto de la invención.
A continuación, todas las referencias a
"compuestos de acuerdo con la fórmula (I)" se refieren a
compuestos de la fórmula (I) tal como se describió previamente, así
como a sus sales y solvatos, tal como se describió aquí.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente tolerables representan medicamentos ideales para
el tratamiento de alteraciones del metabolismo de los lípidos, en
especial de hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son
apropiados asimismo para influir sobre el nivel de colesterol en
suero, así como para la prevención y el tratamiento de síntomas de
arterioesclerosis.
Los compuestos de la fórmula (I) también se
pueden administrar en combinación con otros principios activos.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I),
necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de
diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del
uso pretendido, del modo de administración, y del estado clínico
del paciente. En general, la dosis diaria está comprendida en el
intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente entre 0,1 mg y 50 mg) por
día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo,
0,1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o cápsulas pueden
contener, a modo de ejemplo, de 0,01 a 100 mg, típicamente de 0,02 a
50 mg. En el caso de las sales farmacéuticamente tolerables, las
indicaciones de peso previamente mencionadas se refieren al peso
del ion de difenilazetidinona derivado de la sal. Para la prevención
o la terapia de los estados antes mencionados, se pueden usar los
compuestos según la fórmula (I) en sí como compuestos, pero
preferentemente están presentes con un portador tolerable en forma
de una composición farmacéutica. El soporte debe ser, por supuesto,
tolerable, en el sentido de que sea compatible con los otros
componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud
del paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos,
y preferentemente se formula con el compuesto como dosis
individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05%
a 95% en peso del principio activo. También pueden existir otras
sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos
según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los métodos
farmacéuticos conocidos que esencialmente consiste en que los
componentes se mezclan con excipientes y/o coadyuvantes
farmacológicamente tolerables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son aquellas que son apropiadas para la administración
oral y peroral (por ejemplo, sublingual), aunque la forma de
administración más apropiada depende en cada caso individual del
tipo y la gravedad del estado por tratar y del tipo de compuesto
utilizado según la fórmula (I). También pertenecen al marco de la
invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en
grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones
resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Las capas
apropiadas, resistentes a los jugos gástricos, comprenden
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.
Los compuestos farmacéuticos apropiados para la
administración oral pueden existir en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o
comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto de
acuerdo con la fórmula (I); como polvos o granulados; como
disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como
una emulsión aceite en agua y agua en aceite. Estas composiciones
pueden prepararse, como ya se mencionó, de acuerdo con cualquier
método farmacéutico apropiado que comprende una etapa en la que se
ponen en contacto el principio activo y el portador (que puede estar
compuesto por uno o varios componentes adicionales. Por lo general,
las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme y
homogénea de la sustancia activa con un soporte sólido, líquido y/o
finamente dividido, después de lo cual, en caso de requerirse, se
conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar un
comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del
compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea
apropiado. Se pueden preparar los comprimidos prensando en una
máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por
ejemplo como un polvo o granulado, mezclado, cuando sea apropiado,
con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o
varios agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos
moldeados pueden prepararse por moldeo del compuesto en polvo,
humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina
apropiada.
Las composiciones farmacéuticas que son
apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprende
comprimidos para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con la
fórmula (I) con un saborizante, usualmente sacarosa y goma arábiga
o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base
inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Como otros principios activos para los
preparados de combinación son adecuados:
Todos los antidiabéticos mencionados en la Roten
Liste 2001, Capítulo 12. Se pueden combinar con los compuestos de
la fórmula I según la invención en especial para mejorar la acción
sinérgica. La administración de la combinación de principios
activos puede efectuarse por aplicación separada de los principios
activos en el paciente o en forma de preparados combinados, en
donde están presentes varios principios activos en una preparación
farmacéutica.
Los antidiabéticos comprenden insulina y
derivados insulínicos tales como, por ejemplo, Lantus® o HMR 1964,
derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, aquellos
que fueron descritos en el documento WO 98/08871 por Novo Nordisk
A/S, así como principios activos hipoglucemiantes de acción
oral.
Los principios activos hipoglucemiantes de
acción oral comprenden, con preferencia, sulfonilureas, biguadinas,
meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de
la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de
GLP-1, abridores del canal de potasio tales como,
por ejemplo, aquellos que fueron descritos en los documentos WO
97/26265 y WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S, sensibilizantes de
insulina, inhibidores de enzimas hepáticas, que están implicadas en
la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis,
moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el
metabolismo de las grasas tales como principios activos
antihiperlipidemiantes y principios activos antilipidemiantes,
compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR
y PXR y principios activos que actúan sobre el canal de potasio
dependiente de ATP de las células beta.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administración en combinación con un
inhibidor de la HMGCoA-reductasa como simvastatina,
fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,
cerivastatina, rosuvastatina.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción del colesterol tales como, por ejemplo,
ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPARgamma, tales como, p. ej., rosiglitazona,
pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR alfa tales como, por ejemplo, GW 9578, GW
7647.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista mixto de PPAR alfa/gamma tales como, por ejemplo, GW 1536,
AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato,
bezafibrato.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de MTP tales como, por ejemplo, Bay
13-9952, BMS-201038,
R-103757.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción de ácido biliar tal como, por ejemplo,
HMR 1453.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de CETP tales como, por ejemplo, Bay 194789.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
adsorbedor polimérico de ácido biliar tales como, por ejemplo,
colestiramina, colesolvam.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inducidor de receptores de LDL tales como, por ejemplo, HMR1171,
HMR1586.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ACAT tales como, por ejemplo, avasimibe.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula 1 se administran en combinación con un
antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, p. ej.,
NO-1886.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ATP-citrato-liasa, tal
como, p. ej., SB-204990.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la escualeno sintetasa tal como, por ejemplo,
BMS-188494.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antagonista de lipoproteínas tales como, por ejemplo,
Cl-1027 o ácido nicotínico.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato.
En una realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
insulina.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con una sulfonilurea, tales como,
por ejemplo, tolbutamida, glibendamida, glipizida o gliclazida.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por
ejemplo, metformina.
En otra realización, los compuestos de la
fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal
como, por ejemplo, repaglinida.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tales
como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona o los compuestos revelados en el documento WO
97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en especial
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa, tales como, por ejemplo,
miglitol o acarbosa.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con un principio activo que actúa
sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta
tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida,
gliazida o repaglinida.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con más de uno de los compuestos
mencionados precedentemente, por ejemplo, en combinación con una
sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida
y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina,
insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En otra realización, los compuestos de la
fórmula I se administran en combinación con agonistas de CART,
agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas
de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP,
agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH
(hormona estimulantes de melanocitos), agonistas de CCK,
inhibidores de la recaptación de la serotonina, compuestos mixtos de
sertonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de
bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento,
compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de
TRH, moduladores desacopladores de la proteína 2 ó 3, agonistas de
leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de
lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas
de TR-\beta.
En una realización de la invención, el otro
principio activo es leptina.
En una realización, el otro principio activo es
dexamfatamina o anfetamina.
En una realización, el otro principio activo es
fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra realización, el otro principio activo es
sibutramina.
En una realización, el otro principio activo es
orlistato.
En una realización, el otro principio activo es
mazindol o fentermina.
En una realización, los compuestos de la fórmula
I se administran en combinación con fibras, con preferencia, fibras
insolubles tales como, por ejemplo, Caromax®. La combinación con
Caromax® se puede realizar en una preparación o por administración
separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. En este caso,
Caromax® también se puede administrar en forma de comestibles tales
como, por ejemplo, en facturas o barras de cereal. La combinación
de compuestos de la fórmula I con Caromax® se caracteriza respecto
de cada principio activo individual, además de por una mejora de la
acción, en especial en la reducción del colesterol LDL, también por
su mejor toleran-
cia.
cia.
Se entiende que cada combinación apropiada de
los compuestos según la invención con uno o varios de los compuestos
precedentemente mencionados y, de manera optativa, una o varias
otras sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del
área de protección de la presente invención.
Además, son objeto de la invención tanto las
mezclas estereoisoméricas de la fórmula I, como también los
estereoisómeros puros de la fórmula I, así como las mezclas
diastereoméricas de la fórmula I como también los diastereómeros
puros. La separación de las mezclas se realiza por vía
cromatográfica.
Se prefieren compuestos de la fórmula I
racémicos como enantioméricamente puros con la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por radicales de azúcar se entienden compuestos
que se derivan de aldosas y cetosas con 3 a 7 átomos de carbono que
pueden pertenecer a la serie D o L: aquí también pertenecen
aminoazúcares, alcoholes de azúcar o ácidos de azúcar. A modo de
ejemplo se mencionan glucosa, manosa, fructosa, galactosa, ribosa,
eritrosa, aldehído de glicerina, sedoheptulosa, glucosamina,
galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido
glucónico, ácido galactónico, ácido manósico, glucamina,
3-amino-1,2-propanodiol,
ácido glucárico y ácido galactárico.
Con diazúcares se mencionan sacáridos que están
compuestos por dos unidades de azúcar. Los di-, tri-, o
tetrasacáridos están compuestos por enlaces de tipo acetal de 2 o
varios azúcares. Los enlaces pueden aparecer, en este caso, en
forma \alpha o \beta. A modo de ejemplo, se mencionan lactosa,
maltosa y celobiosa.
Cuando el azúcar está sustituido, la sustitución
se realiza preferentemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH
del azúcar.
Para los grupos hidroxi de los azúcares, se
tienen en cuenta esencialmente los siguientes grupos protectores:
grupos protectores bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo,
terc.-butildimetilsililo, bencilideno, ciclohexilideno o
isopropilideno.
\newpage
La invención se refiere, además, a un
procedimiento para la preparación de derivados de difenilazetidinona
de la fórmula I.
x e y pueden ser, de modo
independiente entre sí, 0 a 10. La unión de
-(CH_{2})x-NH_{2} en el compuesto II
puede ser, de modo alternativo, en uno de los otros dos anillos
fenilo.
El procedimiento para preparar los compuestos de
la fórmula I se caracteriza porque se hace reaccionar una amina de
la fórmula II con un reactivo de alquilación o acilación que con
preferencia lleva en la posición omega otra funcionalidad,
eventualmente en forma protegida. Se usa (después de la
desprotección) para unir (LAG), por ejemplo, al formar enlaces de
éter, amina o amida.
Los siguientes ejemplos sirven para una mejor
explicación de la invención, pero sin limitarla a los productos y
realizaciones descritos en los ejemplos.
Ejemplo
I
\vskip1.000000\baselineskip
416 mg
1-(4-aminometil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-(4-metoxifenil)-azetidin-2-ona
(1) se disuelven en 10 ml de diclorometano seco y se mezclan con
0,2 ml de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo se añaden 200
mg de cloruro de 5-bromovalerilo disuelto en 2 ml de
diclorometano y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se
mezcla con 5 ml de agua, se acidifica con HCl 0,5 N a (pH\sim3),
se separan las fases, se lava la fase acuosa con un poco de
diclorometano, las soluciones orgánicas combinadas se secan con
sulfato de sodio y se purifica el residuo después de eliminar el
disolvente por filtración en columna en gel de sílice. Se obtiene 2
en forma de aceite con el peso molecular 579,54
(C_{31}H_{35}BrN_{2}O_{4}) MS (FAB): 581/579
(M+H^{+}).
300 mg de 2 se disuelven en 10 ml de
dimetformamida y se mezclan con 191 mg de
6-amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol.
Se agita a 80ºC hasta que la reacción, controlada por cromatografía
en capa delgada, haya terminado (aprox. tras 2 horas). Luego se
elimina el disolvente al vacío y el residuo se cromatografía en gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoníaco concentrado
= 30:10:2). Se obtiene 3 con el peso molecular 679,82
(C_{37}H_{49}N_{3}O_{9}); MS (FAB): 680
(M-H^{+}).
\newpage
Ejemplo
II
2,5 g de
3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
se disuelven en 30 ml de diclorometano bajo argón, a ello se añaden
3,9 g de
4-[(4-fluoro-fenilimino)-metil]-benzonitrilo
y se enfría hasta -10ºC. A esta mezcla se añaden 6,4 ml de
diisopropiletilamina y en un lapso de 30 min, 4,05 ml de cloruro de
trimetilsililo, de modo que la temperatura no superara -5ºC. A esta
temperatura se agita durante 1 hora y luego se enfría hasta -25ºC.
Luego se añaden lentamente 0,8 ml de tetracloruro de titanio. La
mezcla oscura se agita durante la noche a -25/-30ºC, luego se
mezcla con 35 ml de solución de ácido tartárico al 7% y se agita
durante 1 hora a temp. ambiente. Luego se añaden 15 ml de una
solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 20% y se
vuelve a agitar durante 1 h. Tras separar las fases, se lava la
fase orgánica con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra hasta aprox. 10 ml. Tras añadir 2 ml de
bistrimetilsililacetamida, se calienta durante 30 min. a reflujo y
luego se concentra al vacío. El residuo se cristaliza con acetato de
etilo/heptano. Se filtra por succión y se seca al vacío. Se obtiene
5 con el peso molecular 653,81
(C_{37}H_{37}F_{2}N_{3}O_{4}Si); MS (ESI+): 654,3
(M+H^{+}), 582,2
(M+H^{+}-Si(CH_{3})_{3}).
2 g de 5 se disuelven en 20 ml de éter
metil-terc.-butílico y se calientan con 100 mg de
trihidrato de tetrabutilamonio y 1,3 ml de
bistrimetilsililacetamida aprox. durante 1 h hasta 40ºC. Se sigue la
reacción en el cromatograma en capa fina. Una vez finalizada la
reacción, se hacen reaccionar primero 0,2 ml de ácido acético
glacial, se agita durante 30 min y se concentra. El residuo se
mezcla con 20 ml de una mezcla de isopropanol/ácido sulfúrico 2 N =
10:1 y se agita durante 1 h. Tras añadir una punta de espátula de
hidrógeno-carbonato de sodio sólido, se vuelve a
concentrar al vacío, se toma con acetato de etilo, se lava la fase
org. con agua, se seca y se purifica el residuo tras separar el
disolvente por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/metanol = 100: 1). Se obtiene 6 con el peso
molecular 418,45 (C_{25}H_{20}F_{2}N_{2}O_{2}); MS (DCI+):
419 (M-H^{+}).
200 mg de 6 se disuelven en 20 ml de etanol y se
hidrogenan con 0,5 ml de amoníaco concentrado sobre níquel Raney
durante 30 h a 75 bar de hidrógeno y 25ºC. Se filtra del catalizador
por succión, se concentra al vacío y se purifica el residuo por
filtración en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol/.
NH_{3} conc = 100:10:1). Se obtiene 7 con el peso molecular 422,5
(C_{25}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2}); MS (DCI+): 423
(M+H^{+}), 405 (M+H^{+}-H_{2}O).
50 mg de 7 y 25 mg de
3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ona
se disuelven en 5 ml de metanol y se agitan con 10 mg de
Na_{2}CO_{3} durante la noche. Se filtra por succión, se
concentra al vacío y se purifica el residuo por filtración en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10: 1). Se obtiene
4 con un punto de fusión superior a 180ºC y el peso molecular 600,6
(C_{31}H_{34}F_{2}N_{2}O_{8}); MS (ESI+): 601
(M+H^{+}), 583 (M+H^{+}-H_{2}O).
Ejemplo
III
Se disuelven 3,5 g de ácido
12-aminododecanoico en 500 ml de metanol y se agitan
a temperatura ambiente con 2,7 g de carbonato de sodio en polvo y
4,8 g de
3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetiltetrahidro-piran-2-ona
durante 30 h a temp. ambiente. Se filtra, se concentra y se
disuelve el residuo en 70 ml de agua. Bajo enfriamiento con hielo
se añaden gradualmente ácido clorhídrico 1 N, hasta que el valor pH
está en 1-2 (aprox. 50 - 55 ml). Se precipita el
ácido libre, se filtra por succión y se lava con un poco de agua
fría y se seca en vacío fino a 35ºC. Se obtiene 9 con el peso
molecular 393,48 (C_{18}H_{35}NO_{8}); MS (ESI+): 394
(M-H^{+}). (ESI-):392
(M-H)^{-}.
Se prepara de modo análogo al Ejemplo II, a
partir de
1-(4-aminometil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona.
Se obtiene
4-[3-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilamida
del ácido
12-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-dodecanoico
con el punto de fusión 100ºC y el peso molecular 792
(C_{44}H_{61}N_{3}O_{10}); MS (ESI+): 792
(M-H^{+}).
Se disuelven 30 g de
3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
en 50 ml de DMF. Tras añadir 14,3 g de imidazol y 19 g de cloruro
de terc.-butil-dimetilsililo en 25 ml de DMF se
agita hasta la reacción total a temperatura ambiente
(2-4 h). La solución de reacción se concentra, se
mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Tras secar la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y concentrar, se obtiene
10: C_{26}H_{34}FNO_{4}Si (471,65) MS (ESI) 494 (M + Na).
A 12 g de
meta-ciano-benzaldehído en 60 ml de
isopropanol se añaden gota a gota 88 ml de
para-fluoroanilina. Al cabo de 1 h a 60ºC, se
precipita el producto. Se deja llegar hasta temperatura ambiente, se
filtra y se lava el residuo con isopropanol. Tras secar, se obtiene
11 con el punto de fusión 101ºC. C_{14}H_{9}FN_{2}
(224,24).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 14 g de
3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
(10) y 12,5 g de
3-[(4-fluoro-fenilimino)-metil]-benzonitrilo
11 en 200 ml cloruro de metileno se añaden a 10ºC 24 ml de
diisopropiletilamina y se vierten gota a gota 7,1 ml de cloruro de
trimetilsililo. Al cabo de 1 h se añaden gota a gota a -10ºC 3,4 ml
de tetracloruro de titanio. Se agita durante 3 h a -10ºC y se deja
otras 12 h a -30ºC. Luego se mezcla con 8 ml de ácido acético y 140
ml de una solución acuosa al 7% de ácido tartárico y se agita
durante otras 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadir 50 ml de
solución acuosa al 20% de hidrógeno-sulfito de
sodio, se agita otra vez durante 1 h y se extrae con cloruro de
metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
concentra y se purifica por cromatografía en gel de sílice/acetato
de etilo/heptano = 1/3 -> 1/1). Se obtiene 12
C_{40}H_{43}F_{2}N_{3}O_{4}Si (695,89) MS (ESI) 696
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 13 g de
3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-fluoro-fenilamino)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentil]-benzonitrilo
12, 50 ml de bistrimetilsililacetamida, 0,5 g de fluoruro de
tetrabutilamonio y 100 ml de éter terc-butilmetílico
bajo argón se agita durante 10 h a temperatura ambiente. Una vez
finalizada la reacción, se añaden lentamente bajo enfriamiento con
hielo 5 ml de ácido acético y se concentra. El residuo se separa
por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/8).
Se obtiene 13: C_{40}H_{43}F_{2}N_{3}O_{4}Si (532,71) MS
(ESI) 555 (M+H).
A 7,8 g de
3-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-1-(4-fluorofenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-benzonitrilo
(13) en 200 ml metanol se vierten 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y
se agita durante 12 h. La reacción se mezcla con solución acuosa de
hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con cloruro
de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
concentra y se purifica a través de cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo/heptano = 1/3 -> 1/1). Se obtiene 14:
C_{40}H_{43}F_{2}N_{3}O_{4}Si (418,45) MS (ESI) 401
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
A una solución de 100 mg de
4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
6 y 46 mg de
3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ona
en 5 ml de metanol se vierten 25 mg de carbonato de sodio y se
agita hasta la reacción completa a temperatura ambiente. La solución
de reacción se filtra y se concentra. El residuo se purifica por
HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (0,1% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo (0,1% de ácido
trifluoroacético) = 80/20 -> 10/90). Se obtiene 16:
C_{31}H_{34}F_{2}N_{2}O_{8} (600,62) MS (ESI) 601
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VIII
19 se prepara análogamente a 18 a partir de 100
mg de
4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
15, 108 mg de ácido
6-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-hexanoico,
93 \mul de diisopropilcarbodiimida, 65 mg de hidroxibenzotriazol
en 2 ml de cloruro de metileno. Se obtiene 10:
C_{37}H_{45}F_{2}N_{3}O_{9} (713,78) MS (ESI) 714
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 450 mg de ácido
[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acético
y 318 mg de
3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ona
en 10 ml de metanol se vierten 172 mg de carbonato de sodio y se
agita hasta la reacción total a temperatura ambiente. La solución
de reacción se filtra y se concentra. El residuo se toma en agua y
acetonitrilo (1/1), formándose 2 fases. La fase acuosa se concentra
y contiene 20: C_{12}H_{23}NO_{10} (341,32) MS (ESI) 342
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IX
\vskip1.000000\baselineskip
21 se prepara análogamente a 18 a partir de 100
mg de
4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
(15), 122 mg de ácido
{2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-etoxi]-etoxi}-acético
(20), 93 \mul de diisopropilcarbodiimida, 65 mg de
hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 21:
C_{37}H_{45}F_{2}N_{3}O_{11} (745,78) MS (ESI) 746
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
X
22 se prepara análogamente a 18 a partir de 100
mg de
4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona,
122 mg de ácido
{2-[2-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanoilamino)-etoxi]-etoxi}-acético
20, 93 \mul de diisopropilcarbodiimida, 65 mg de
hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida y 1 ml de
acetonitrilo. Se obtiene 22: C_{37}H_{45}F_{2}N_{3}O_{11}
(745,78) MS (ESI) 746 (M+H).
Una suspensión de 1,12 g de éster
2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-azido-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico
del ácido acético y 1,0 g de níquel Raney en 100 ml de etanol se
agitan a un aparato de hidrogenación bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 4 h. La solución de reacción se filtra y se
concentra. El residuo contiene 23: C_{20}H_{33}NO_{12}
(479,49) MS (ESI) 480 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 500 mg éster
2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico
del ácido acético 23, 1,15 g de ácido
[2-(2-carboximetoxi-etoxi)-etoxi]-acético,
400 \mul de diisopropilcarbodiimida, 288 mg de
hidroxibenzotriazol en 20 ml de cloruro de metileno se agita durante
12 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra y
se separa sobre HPLC (Knauer
Eurospher-100-10-C18,
agua (0,1% de ácido trifluoroacético)/acetonitrilo (0,1% de ácido
trifluoroacético) = 80/20 -> 10/90). Se obtiene 24:
C_{28}H_{45}NO_{18} (683,67) MS (ESI) 684 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
25 se prepara análogamente a 24 a partir de 500
mg de éster
2,3,4-triacetoxi-1-{2-[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-acetil}-5-hidroxi-pentílico
del ácido acético 23, 927 mg de ácido
(2-carboximetoxi-etoxi)-acético,
400 \mul de diisopropilcarbodiimida, 288 mg de
hidroxibenzotriazol en 20 ml de cloruro de metileno. Se obtiene 25:
C_{26}H_{41}NO_{17} (639,61) MS (ESI) 640 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 200 mg de ácido
{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoxi-7-hidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarba-
moil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético (24) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente se mezcla con 100 \muL de una solución 5,4 M de metanolato de sodio en metanol y se agita durante 2 h. La solución de reacción se mezcla con 1 g de Amberlite IR 120, se agita durante 10 min, se filtra, se concentra y se obtiene 26: C_{20}H_{37}NO_{14} (515,52) MS (ESI) 516 (M+H).
moil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético (24) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente se mezcla con 100 \muL de una solución 5,4 M de metanolato de sodio en metanol y se agita durante 2 h. La solución de reacción se mezcla con 1 g de Amberlite IR 120, se agita durante 10 min, se filtra, se concentra y se obtiene 26: C_{20}H_{37}NO_{14} (515,52) MS (ESI) 516 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27 se prepara análogamente a 26 a partir de 200
mg de 25. Se obtiene 27: C_{26}H_{41}N1O_{17} (471,46) MS
(ESI) 472 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XI
\vskip1.000000\baselineskip
28 se prepara análogamente a 18 a partir de 62
mg de
4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona,
76 mg de ácido
{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético
17, 57 \mul de diisopropilcarbodiimida, 40 mg de
hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 19:
C_{45}H_{59}F_{2}N_{3}O_{14} (919,98) MS (ESI) 920
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XII
\vskip1.000000\baselineskip
29 se prepara análogamente a 18 a partir de 62
mg de
4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
15, 76 mg de ácido
{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-etoxi}-acético
26, 57 \mul de diisopropilcarbodiimida, 40 mg de
hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 29:
C_{45}H_{59}F_{2}N_{3}O_{14} (919,98) MS (ESI) 920
(M+H).
Ejemplo
XIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30 se prepara análogamente a 18 a partir de 68
mg de
4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona,
76 mg de ácido
[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-hepty)oxi)-etoxi]-etil-
carbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético (27), 62 \mul de diisopropilcarbodiimida, 44 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 30: C_{43}H_{55}F_{2}N_{3}O_{14} (875,93) MS (ESI) 876 (M+H).
carbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético (27), 62 \mul de diisopropilcarbodiimida, 44 mg de hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 30: C_{43}H_{55}F_{2}N_{3}O_{14} (875,93) MS (ESI) 876 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XIV
\vskip1.000000\baselineskip
31 se prepara análogamente a 18 a partir de 68
mg de
4-(3-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
(15), 76 mg de ácido
[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahidroxi-2-oxo-heptiloxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-metoxi)-etoxi]-acético
(27), 62 \mul de diisopropilcarbodiimida, 44 mg de
hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida. Se obtiene 31:
C_{43}H_{55}F_{2}N_{3}O_{14} (875,93) MS (ESI) 876
(M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XVII
El compuesto del Ejemplo XVII se obtiene como el
del Ejemplo XV con la diferencia de que, en lugar de cloruro de
(3-carboxi-propil)-trimetil-amonio,
se emplea cloruro de
(10-carboxi-decil)-dodecil-dimetil-amonio.
Se obtiene trifluoroacetato de
dodecil-[10-(4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilcarbamoil)-decil]-dimetil-amonio
con el peso molecular de 803,16
(C_{50}H_{74}F_{2}N_{3}O_{3}; catión); EM (ESI): 803,77
(M-H^{+}).
\newpage
Ejemplo
XVIII
Se suspenden 1,37 g de
6-bencilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
a temperatura ambiente en 30 ml de dimetilformamida seca, se
mezclan con 1,45 g de carbonato de potasio, 0,83 g de yoduro de
potasio y 0,86 ml de éster metílico del ácido
5-bromovaleriánico y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Al día siguiente, se filtra la mezcla de
reacción y el filtrado se concentra al vacío y se somete a
purificación por cromatografía (gel de sílice; acetato de
etilo/metanol/agua 5/1/0,1). Se obtiene éster metílico del ácido
5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico
con el peso molecular 385,46 (C_{19}H_{31}NO_{7}); EM (ESI):
386,33 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,46 g de éster metílico del ácido
5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino)-pentanoico
a temperatura ambiente en una mezcla de 5 ml de etanol y 5 ml de
agua, se mezclan con 0,4 g de hidróxido de potasio y se agitan
durante 2 h a 80ºC. Luego se concentra la mezcla de reacción
enfriada al vacío, el residuo se toma en agua, se neutraliza con
ácido clorhídrico y se vuelve a concentrar. El producto crudo se
suspende en etanol; la suspensión se filtra y el filtrado se
concentra al vacío. Se obtiene ácido
5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico
con el peso molecular 371,43 (C_{18}H_{29}NO_{7}); EM (ESI):
372,2 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 27 g de
3-[5-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
con 13,6 g de cloruro de
terc-butil-dimetilsililo y 10,2 g de
imidazol en 36 ml de dimetilformamida y se agita durante 90 min a
60ºC. Una vez terminada la reacción, la mezcla se disuelve en
acetato de etilo y se agita dos veces con agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío.
Se obtiene
3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
con el peso molecular 471,65 (C_{26}H_{34}FNO_{4}Si); EM
(ESI): 340,28
(MH^{+}-HOSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 16,2 g de
3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona
en 350 ml de diclorometano. La solución se mezcla con 19,8 ml de
base de Hünig y con 10,14 g de
4-[(4-metoxi-fenilimino)-metil]-benzonitrilo
y se enfría hasta -10ºC. A la solución enfriada se añaden 8,52 ml
de triflato de trimetilsililo y se agita durante 30 min a -10ºC. La
solución se enfría ahora hasta -30ºC, y se añaden 44 ml de solución
de tetracloruro de titanio. La mezcla de reacción se agita durante
2 h a -30/-40ºC. Luego se deja calentar la solución hasta
temperatura ambiente, se lava la solución de reacción de forma
sucesiva con 200 ml de ácido sulfúrico 2 N, 300 ml de solución N al
20% de hidrógeno-sulfito de sodio y solución sat. de
cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se concentra al vacío y el residuo se purifica sobre gel
de sílice con n-heptano/acetato de etilo 3/1. Se
obtiene
4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo
con el peso molecular 707,93 (C_{41}H_{46}FN_{3}O_{5}Si);
EM (ESI): 590,51
(MH^{+}-C_{7}H_{5}N_{2}).
Se disuelven 13,2 g de
4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-pentilamino]-benzonitrilo
en 380 ml de éter metil-terc.-butílico, se mezcla
con 18,6 ml de
N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida
y 1,86 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Una
vez finalizada la reacción, se añaden 10 ml de ácido acético, se
concentra la mezcla de reacción al vacío y se purifica el residuo
sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 50/1. Se obtiene
4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
con el peso molecular 544,75 (C_{32}H_{37}FN_{2}O_{3}Si);
EM (ESI): 545,56 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,5 g de
4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
en 65 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,74 ml de ácido
acético y 8,03 ml de una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se agita durante 2 h a
temperatura ambiente. Luego se añaden 4,82 ml de la solución de
fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante otras 3 h a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra
al vacío, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con n-heptano/acetato de etilo 2/1. Se
obtiene
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
con el peso molecular 430,48 (C_{26}H_{23}FN_{2}O_{3}); EM
(ESI): 431,24 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1,22 g de
4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benzonitrilo
se disuelven en 90 ml de etanol, se mezclan con 10 ml de solución
conc. de amoníaco y un exceso de níquel Raney y se agita durante 8
h a 60ºC y una presión de 10 bar de hidrógeno. La mezcla de reacción
se enfría durante la noche a temperatura ambiente; más tarde, se
separa del catalizador, el filtrado se concentra al vacío y el
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol/solución amoniacal 10/1/0,1. Se obtiene
1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona
con el peso molecular 434,51 (C_{26}H_{27}FN_{2}O_{3}); EM
(ESI): 418,2 (MH^{+}-NH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg de ácido
5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico
y 110 mg de
1-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-metoxifenil)-azetidin-2-ona
se disuelven a temperatura ambiente en 2 ml de dimetilformamida
seca, se mezcla con 42 mg de
N-hidroxi-benzotriazol y 52 mg de
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Más tarde, la
mezcla de reacción se concentra al vacío y se cromatografía para
purificar sobre RP18 con acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido
trifluoroacético. Se obtiene trifluoroacetato de
bencil-(4-{4-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-butil)-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amonio;
con el peso molecular 787,93 (C_{44}H_{54}FN_{3}O_{9};
catión); EM (ESI): 788,70 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XIX
El compuesto del Ejemplo XIX se prepara a partir
de ácido
5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico
y
4-(4-aminometil-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-azetidin-2-ona
de forma análoga al compuesto del Ejemplo XVIII. Se obtiene
4-{1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxo-azetidin-2-il}-bencilamida
del ácido
5-[bencil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amino]-pentanoico
con el peso molecular 775,89
(C_{43}H_{51}F_{2}N_{3}O_{8}); EM (ESI): 776,4
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta se
disuelven 100 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 80 mg de carbonato de potasio en polvo y 0,2 ml de
diyodobutano. La solución de reacción se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Tras concentrar en el evaporador rotativo bajo
vacío de bomba de aceite a 40ºC, el residuo se purifica sobre un
cartucho de SiO_{2} (n-heptano;
n-heptano/acetato de etilo 4 : 1). El producto se
obtiene en forma de aceite. C_{28}H_{28}F_{2}INO_{3} (591)
MS (ESI):
M^{+}-18
M^{+}-18
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XXV
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetilformamida absoluta se
disuelven 100 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(4-yodo-butoxi)-fenil]-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 132 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. Luego se
añaden 220 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. Tras
concentrar en el evaporador rotativo bajo vacío de bomba de aceite a
40ºC, el residuo se purifica a través de HPLC preparativa. El
producto (89 mg) se obtiene en forma de aceite.
C_{35}H_{44}F_{2}N_{2}O_{8} (658) MS (ESI): M^{+}.
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 150 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona.
La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se agita durante la noche a
temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo 4 :
1). El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se
obtiene en forma de aceite. M^{+}-18
M^{+}-18.
Ejemplo
XXVI
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 170 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil))-3-hidroxi-propil)]-4-[4-(5-yodo-pentil)oxi)-fenil]-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 220 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto
se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de
aceite. C^{35}H^{44}F^{2}N^{2}O^{8} (658) MS (ESI):
M^{+}.
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 100 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona.
La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se agita durante la noche a
temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo 4 :
1). El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se
obtiene en forma de aceite. M^{+}-18
M^{+}-18.
Ejemplo
XXVII
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 136 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(6-yodo-hexiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 220 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto
se obtiene en forma de aceite. El producto se obtiene en forma de
aceite. C_{37}H_{48}F_{2}N_{2}O_{8} (686) MS (ESI):
M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 150 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona.
La solución de reacción se agita durante la noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se agita durante la noche a
temperatura ambiente. n-heptano/acetato de etilo 4 :
1). El producto se obtiene en forma de aceite. El producto se
obtiene en forma de aceite. M^{+}-18
M^{+}-18.
\newpage
Ejemplo
XXVIII
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 150 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(8-yodo-octiloxi)-fenil]-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 220 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto
se obtiene en forma de aceite. C_{39}H_{52}F_{2}N_{2}O_{8}
(714) MS (ESI): M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 150 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona.
Luego se vierten 120 mg de carbonato de potasio en polvo y 865 mg
de diyododecano. La solución de reacción se agita durante la noche
a temperatura ambiente. n-heptano/acetato de
etilo
4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. C_{34}H_{40}F_{2}INO_{3} (675) MS (ESI): M^{+}-18.
4 : 1). El producto se obtiene en forma de aceite. C_{34}H_{40}F_{2}INO_{3} (675) MS (ESI): M^{+}-18.
\newpage
Ejemplo
XXIX
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 170 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-[4-(10-yodo-deciloxi)-fenil]-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 220 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto
se obtiene en forma de aceite. C_{41}H_{56}F_{2}N_{2}O_{8}
(742) MS (ESI): M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 150 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-hidroxi-fenil)-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 120 mg de carbonato de potasio en polvo y 0,4 ml de
1,2-bis(diyodoetoxi)etano. La solución
de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
n-heptano/acetato de etilo 4 :
1). El producto se obtiene en forma de aceite.
C_{30}H_{32}F_{2}INO_{5} (651) MS (ESI):
M^{+}-18.
\newpage
Ejemplo
XXX
En 5 ml de dimetilformamida absoluta, se
disuelven 230 mg de
1-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-4-(4-{2-[2-(2-yodo-etoxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-azetidin-2-ona.
Luego se añaden 220 mg de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol
y la solución de reacción se agita a 50ºC durante 2 h. El producto
se obtiene en forma de aceite.
C_{37}H_{48}F_{2}N_{2}O_{10} (718) MS (ESI): M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En 3 ml de dicloruro de metileno absoluto se
disuelven 1,11 g de ácido 5-hexenoico. Luego se
añaden gota a gota 1,4 ml de cloruro de tionilo. A temperatura
ambiente se agita durante 3 h y luego se concentra en el evaporador
rotativo. En 5 ml de dicloruro de metileno absoluto, se suspenden
1,09 g de
6-metilamino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol.
Tras añadir gota a gota cloruro de ácido
5-hexenoico disuelto en 3 ml de dicloruro de
metileno absoluto se agita durante 4 h a temperatura ambiente. El
precipitado producido se filtra del producto de reacción, el
filtrado se concentra en el evaporador rotativo y el producto crudo
oleoso se sigue haciendo reaccionar sin purificación.
C_{13}H_{25}NO_{6} (291) MS (ESI): M^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
En 300 \mul de trietilamina se disponen 110 mg
de
4-(4-bromo-fenil)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-azetidin-2-ona
y 136 mg de
metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida
de ácido hex-5-enoico en un tubito
cerrado candente bajo argón. Tras añadir 6 mg de acetato de paladio
y 14 mg de trifenilfosfina se agita durante 4 h a 100ºC. La mezcla
de reacción se toma luego en diclorometano, se filtra y se concentra
en el evaporador rotativo. La purificación del residuo a través de
un cartucho de SiO_{2} (diclorometano/metanol 20 : 1 - 5 : 1) da
el producto. C_{43}H_{58}F_{2}N_{2}O_{8}Si (796).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XXXI
En 6 ml de metanol se disuelven 70 mg de
metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida
del ácido
6-{4-[3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-azetidin-2-il]-fenil}-hex-5-enoico.
Luego se añaden HCl _{(ac)} 0,1 N y se agita a temperatura
ambiente durante la noche. Luego se neutraliza con lejía de sodio 1
N y se concentra en el evaporador rotativo. El residuo se agita con
diclorometano, se filtra y el agua madre se concentra en el
evaporador rotativo. Se obtiene el producto después de purificar a
través de HPLC preparativa:
M^{+}-18M^{+}-18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XXXV
112 mg (0,24 mmol) de
1-(3-aminometil-fenil)-3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona
se disuelven en 5 ml de cloruro de metileno y 0,5 ml de
trietilamina. A 0ºC se añaden 0,5 g de éster
2,3,4-triacetoxi-1-(acetoxi-clorocarbonil-metil)-butílico
de ácido acético y se deja descongelar hasta temperatura ambiente.
Al cabo de 30 minutos, se diluye con acetato de etilo y luego se
filtra a través de gel de sílice. El disolvente se destila y el
residuo se purifica con cromatografía flash. Se obtiene el producto
en forma de sólido amorfo: C_{42}H_{47}FN_{2}O_{14} (822,84)
MS (ESI): M^{+} = 823,3.
Ejemplo
XXXVI
90 mg (109 \mumol) de éster
2,3,4,5-tetraacetoxi-1-{3-[3-[3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propil]-2-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencilcarbamoil}-pentílico
del ácido acético se disuelven en 7 ml de metanol y se mezclan con
0,5 ml de NaOMe/MeOH 1 N. Al cabo de 2 horas a temperatura ambiente
se neutraliza con ácido clorhídrico metanólico y se concentra. El
residuo se purifica por cromatografía flash. Se obtiene el producto
en forma de sólido amorfo. C_{32}H_{37}FN_{2}O_{9} (612,66)
MS (ESI): M^{+} = 613,2.
Ejemplo
XXXVII
200 mg de
metil-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amida
del ácido hex-5-enoico y 72 mg de
3-[3-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-propil]-1-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-ona
se preparan análogamente a la síntesis del Ejemplo XXXI. Se obtiene
el producto en forma de sólido amorfo.
Los compuestos de la fórmula I según la
invención se ensayan con el método descrito a continuación en cuanto
a su acción:
Se mantienen en jaulas metabólicas ratones NMRI,
ratas Wistar o hámsteres Golden Syrian (en grupos de n =
4-6) con dieta estándar (altromina, ubicación
(labio)). Por la tarde, antes de la administración de trazador
radiactivo (^{14}C-colesterol), los animales
ayunan y se adaptan a las rejillas.
Además, los animales se rotulan s.c. durante 24
horas antes de la aplicación peroral de la comida de ensayo
(^{14}C-colesterol en Intralipid® 20,
Pharmacia-Upjohn) con ^{3}H-TCA
(ácido taurocólico) (por ejemplo, 1 \muCi/ratón a 5
\muCi/rata)
Ensayo de absorción de colesterol: se
administran 0,25 ml/ratón Intralipid® 20
(Pharmacia-Upjohn) ((spiking con 0,25 \muCi de
^{14}C-colesterol en 0,1 mg de colesterol) por vía
peroral con la sonda esofágica.
Se separan las sustancias de ensayo en
0,5%/(metilcelulosa (Sigma)/5% de Solutol (BASF, Ludwigshafen) o se
aplica vehículo apropiado.
El volumen de aplicación de la sustancia de
ensayo es de 0,5 ml/ratón. La sustancia de ensayo se aplica
directamente antes de la comida de ensayo (Intralipid con rótulo
^{14}C-colesterol) (ensayo de absorción del
colesterol).
Las heces se recogen durante 24 h: Se determina
la eliminación fecal de ^{14}C-colesterol y ácido
^{3}H taurocólico (TCA) al cabo de 24 h.
Los hígados se extraen, se homogeneizan y se
queman alícuotas en los oximatos (modelo 307, Packard) para
determinar la cantidad absorida/resorbida de
^{14}C-colesterol.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinar el peso total, rellenar con agua
hasta un volumen definido, luego homogeneizar, secar la alícuota y
quemar en el oximato (Model 307, Packard para quemar las muestras
rotuladas radiactivamente): la cantidad de
^{3}H-H2O y ^{14}C-CO2
radiactiva se calcula hacia arriba hasta la cantidad excretada de
ácido ^{3}H-taurocólico o
^{14}C-colesterol (técnica dual de isotopeno). Los
valores de ED_{200} se interpolan como curva de
dosis-efecto como aquellas dosis que duplican la
excreción de TCA o bien de colesterol, referido a un control de
control tratado al mismo tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad absorbida de
^{14}C-colesterol en el hígado se refiere a la
dosis aplicada. Los valores de ED_{50} se interpolan a partir de
una curva de dosis-efecto como aquella dosis que
reduce a la mitad la absorción de
^{14}C-colesterol en el hígado (50%), referido a
un grupo de control
Los siguientes valores de ED_{50} documentan
la actividad de los compuestos de la fórmula I según la
invención
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo N.º | ED_{50} (hígado) [mg/ratón] |
II | 0,1 |
III | 0,003 |
XIII | 0,3 |
XVIII | 1,0 |
XXV | 0,3 |
XXX | 0,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
De la tabla se puede leer que los compuestos de
la fórmula I poseen una muy buena acción reductora del
colesterol.
La resorbabilidad de los compuestos de la
fórmula I se ensayó por medio del modelo celular Caco (A. R. Hilgers
et al., Caco-2 cell monolayers as a model
for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990,
7, 902).
A partir de los datos de medición, se puede leer
que los compuestos de la fórmula I según la invención presentan una
resorción claramente menor frente a los compuestos descritos en el
estado de la técnica (estructura de referen-
cia):
cia):
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan
R1, R3, de modo independiente entre sí,
-(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-alquilen
(C0-C25)-(C=O)0-1-N(R7)0-1-LAG,
en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden
estar reemplazados por átomos de O,
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH,
COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo
uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por
flúor;
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}),
SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo
ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta
dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6}, NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo
(C_{1}-C_{7}), fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 -
6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con
F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R2, R4, R5, R6 de modo independiente entre sí,
-(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen
(C_{3}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG,
en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden
estar reemplazados por átomos de O,
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH,
COOalquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONHalquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo
uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por
flúor;
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}),
SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, S-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo
ser n = 0 - 6, y pudiendo estar sustituido el radical fenilo hasta
dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6}, NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2}, NHacilo
(C_{1}-C_{7}), fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n = 0 -
6, en donde el anillo fenilo puede estar mono- a trisustituido con
F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NHalquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
R7 H, CH_{3};
(LAG) radical de azúcar;
en donde uno de los radicales R1 o R3 posee el
significado
-(CH_{2})_{0-1}-NH-(C=O)_{0-1}-alquilen
(C_{0}-C_{25})-(C=O)_{0-1}-N(R7)_{0-1}-LAG,
en donde uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden
estar reemplazados por átomos de O, así como sus sales
farmacéuticamente tolerables.
2. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos otro
principio activo.
4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizado porque contiene, como otro principio activo,
uno o varios compuestos que normalizan el metabolismo de los
lípidos.
5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
3 ó 4, caracterizado porque contiene, como otro principio
activo, uno o varios antidiabéticos, principios activos
hipoglucemiantes, inhibidores de la
HMGCoA-reductasa, inhibidores de la resorción del
colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa,
agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP,
inhibidores de la resorción del ácido biliar, inhibidores de CETP,
adsorbedores poliméricos del ácido biliar, inducidores del receptor
de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la
lipoproteína-lipasa, inhibidores de la
ATP-citrato liasa, inhibidores de la escualeno
sintetasa, antagonistas de lipoproteínas, inhibidores de lipasa,
insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas,
tiazolidindionas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, principios activos que actúan
sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta,
agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de
orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF,
antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de
\beta3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos),
agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina,
compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT,
agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del
crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento,
agonistas de TRH, moduladores desacopladores de la proteína 2 ó 3,
agonistas de leptina, agonistas de DA (bromoocriptina, doprexina),
inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de
RXR o agonistas de TR-\beta o anfetaminas.
6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizado porque como inhibidor de la
HMGCoA-reductosa contiene simvastatina,
fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,
cerivastatina o rosuvastatina.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
para usar como medicamento para el tratamiento de alteraciones del
metabolismo de los lípidos.
8. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque el principio
activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta
mezcla se lleva a una forma apropiada para administración.
9. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de
hiperlipidemia.
10. Uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para preparar un medicamento para la reducción del
nivel de colesterol en suero.
11. Uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento
de síntomas de arterioesclerosis.
12. Uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento
de la resistencia a la insulina.
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ES2277890T3 (es) * | 2000-12-21 | 2007-08-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos. |
HUP0303915A3 (en) * | 2001-01-26 | 2012-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
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CA2434488A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Harry R. Davis | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
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AR032403A1 (es) * | 2001-01-26 | 2003-11-05 | Schering Corp | Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esterol con modificador(es) sanguineos para tratar cuadros vasculares |
AU2002258605B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
DK1429756T3 (da) * | 2001-09-21 | 2007-03-19 | Schering Corp | Behandling af xanthoma med azetidinonderivater som sterolabsorptionsinhibitorer |
US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
DE10227508A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE10227507A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
CN1756756A (zh) | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
EP1682117A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-26 | Merck & Co., Inc. | 2-azetidinones as anti-hypercholesterolemic agents |
EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
US7320972B2 (en) * | 2003-11-10 | 2008-01-22 | Microbia, Inc. | 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones |
EP1832576A1 (en) * | 2003-11-10 | 2007-09-12 | Microbia Inc. | 4-Biarylyl-1-phenolyzetidin-2-ones |
EP1689383B1 (en) | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
WO2005062824A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
AU2004303742B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-06-19 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
AR049184A1 (es) | 2004-05-21 | 2006-07-05 | Aventis Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1, 4 - difenilazetidinona en presencia de agentes de sililacion y de un catalizador de ciclacion |
DOP2005000123A (es) * | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
JP2008514718A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチドノンおよびcb1アンタゴニストの組み合わせ |
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WO2007001975A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
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TW200806623A (en) * | 2005-10-05 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-hypercholesterolemic compounds |
JP2009521452A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | コレステロール降下剤およびh3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置 |
AU2007207706A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cannibinoid receptor modulators |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
MX2009001043A (es) | 2006-08-08 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis | Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso. |
EP2059241A1 (en) * | 2006-09-05 | 2009-05-20 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
CA2663434A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders |
CN101541795A (zh) * | 2006-09-15 | 2009-09-23 | 先灵公司 | 用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物 |
WO2008033464A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives for the treatment of disorders of the lipid metabolism |
US7902157B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-03-08 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
EP2086324A2 (en) * | 2006-11-02 | 2009-08-12 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds |
US20100197564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-08-05 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
US20080319221A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
US20080319218A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Andreas Haubrich | Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate |
DE102007029612A1 (de) | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester |
JP2010531874A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-30 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | Cb1アンタゴニストとしての置換ピペラジン |
JP2010531361A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-24 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | Cb1アタゴニストとしての置換ピペラジン |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007063671A1 (de) | 2007-11-13 | 2009-06-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2370399A4 (en) | 2008-12-11 | 2013-05-22 | Agency Science Tech & Res | GLUCOSE-PEG CONJUGATES TO REDUCE TRANSPORT OF GLUCOSE IN A CELL |
EP2379562A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
CA2754384A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US9040262B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-05-26 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
ES2372460B1 (es) * | 2010-07-09 | 2012-11-16 | Moehs Ibérica S.L. | Nuevo método para la preparación de ezetimiba. |
US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CN102219803B (zh) * | 2011-04-20 | 2013-07-31 | 浙江大学 | 一种伊替米贝中间体的制备方法 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP3266457A1 (en) | 2011-10-28 | 2018-01-10 | Lumena Pharmaceuticals LLC | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
EP3278796A1 (en) | 2011-10-28 | 2018-02-07 | Lumena Pharmaceuticals LLC | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
CN102746249B (zh) * | 2012-07-07 | 2013-12-25 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种依折麦布中间体的纯化精制方法 |
BR112015023646A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Lumena Pharmaceuticals Inc | inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino |
CN105228615A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂 |
CN104513187B (zh) * | 2015-01-09 | 2017-05-31 | 安润医药科技(苏州)有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
CN114072153A (zh) | 2019-02-12 | 2022-02-18 | 米鲁姆制药公司 | 用于治疗胆汁淤积的方法 |
CA3133000A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors |
CA3133002A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
TW448181B (en) * | 1995-10-31 | 2001-08-01 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
PL327938A1 (en) | 1996-01-17 | 1999-01-04 | Novo Nordisk As | Derivatives of 1,2,4-thiadiazine and 1,4-thiazine, their production and application |
US6225310B1 (en) | 1996-01-17 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
JP2001526627A (ja) * | 1996-03-11 | 2001-12-18 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 回腸胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害剤としての活性を有する新規ベンゾチエピン類 |
US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
DK0944648T3 (da) | 1996-08-30 | 2007-07-02 | Novo Nordisk As | GLP-1 derivater |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
DE69723869T2 (de) | 1996-12-31 | 2004-04-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten und ihre anwendung in der behandlung von diabetis und verwandten krankheiten |
HUP0003999A3 (en) | 1997-07-16 | 2003-03-28 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
DE19825804C2 (de) * | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
AU4343500A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
WO2002008188A1 (en) * | 2000-07-25 | 2002-01-31 | Merck & Co., Inc. | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
ES2277890T3 (es) * | 2000-12-21 | 2007-08-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos. |
IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
US7671047B2 (en) * | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176193B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176194B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
DE102004025072A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten |
DE102005055726A1 (de) * | 2005-11-23 | 2007-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
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