NO325496B1 - Nye difenylazetidinoner, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene og anvendelse av disse i terapeutisk behandling - Google Patents
Nye difenylazetidinoner, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene og anvendelse av disse i terapeutisk behandling Download PDFInfo
- Publication number
- NO325496B1 NO325496B1 NO20032734A NO20032734A NO325496B1 NO 325496 B1 NO325496 B1 NO 325496B1 NO 20032734 A NO20032734 A NO 20032734A NO 20032734 A NO20032734 A NO 20032734A NO 325496 B1 NO325496 B1 NO 325496B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- fluoro
- agonists
- propyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 100
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylazetidin-2-one Chemical class O=C1C(C=2C=CC=CC=2)CN1C1=CC=CC=C1 VDOXIAUNJCHYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 38
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 lipase inhibitors Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 claims description 2
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 claims description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 102000008200 Uncoupling Protein 3 Human genes 0.000 claims 1
- 108010021098 Uncoupling Protein 3 Proteins 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GOMUHAODASRBBA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(aminomethyl)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 GOMUHAODASRBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- OLNTVTPDXPETLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CQXYQHZDPOQVGG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCC(=O)N(C(OC1)=O)C1C1=CC=CC=C1 CQXYQHZDPOQVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZUDXDKVAKRVGI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(aminomethyl)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-one Chemical compound NCC1=CC=CC(C2N(C(=O)C2CCC(O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PZUDXDKVAKRVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DITLFWPALNSACE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-oxo-2-[2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptoxy)ethoxy]ethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCOCC(O)=O DITLFWPALNSACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGQOYSOCDPVTJO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-[[4-[3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CNC(=O)CCCCBr)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=CC=C1 ZGQOYSOCDPVTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- ZIFWYCYPTCFKCS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CN)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 ZIFWYCYPTCFKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITKUJUGSTGCXAR-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl)pentyl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(CCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)N1C(OCC1C=1C=CC=CC=1)=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 ITKUJUGSTGCXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHOQVHQSTUBQQK-UHFFFAOYSA-N aldono-1,5-lactone Chemical compound OCC1OC(=O)C(O)C(O)C1O PHOQVHQSTUBQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- ZCPPMNOMMMHQJX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methyl]-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 ZCPPMNOMMMHQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 4
- FVQIBXKSFMBCSW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(4-iodobutoxy)phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCCCI)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 FVQIBXKSFMBCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUYYYDWHOVETQS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(8-iodooctoxy)phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCCCCCCCI)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 AUYYYDWHOVETQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTYDPTKOFXNBMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CN)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=CC=C1 CTYDPTKOFXNBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZROLTVLVFAKVFP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N1C1=CC=C(F)C=C1 ZROLTVLVFAKVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLELHZQTEAUEEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 WLELHZQTEAUEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVAZNWOHQJYCEL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCCC(=O)N(C(OC1)=O)C1C1=CC=CC=C1 AVAZNWOHQJYCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTLPJWZDLKIQJU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(4-fluoroanilino)-(4-hydroxyphenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C(=O)N1C(OCC1C=1C=CC=CC=1)=O)C(C=1C=CC(O)=CC=1)NC1=CC=C(F)C=C1 ZTLPJWZDLKIQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUWHEHABHPGZNK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 RUWHEHABHPGZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCLFEAFCARGKDB-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]-n-[[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)CCCCC(=O)NCC(C=C1)=CC=C1C(N(C1=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 BCLFEAFCARGKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXBRUYHEEYAXCN-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanoic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CN(CCCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HXBRUYHEEYAXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHOWIGCKOSBZQL-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-4-(4-sulfooxyphenyl)azetidin-3-yl]propyl] acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(OC(=O)C)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 XHOWIGCKOSBZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- FNCZLZQBIXGHCO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hex-5-enamide Chemical compound C=CCCCC(=O)N(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO FNCZLZQBIXGHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MFPKOFZIZDFJFX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(5-iodopentoxy)phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCCCCI)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 MFPKOFZIZDFJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOUNQROLFUCBDE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(6-iodohexoxy)phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCCCCCI)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 KOUNQROLFUCBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBAMXWWJUCBKI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-[8-[methyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]octoxy]phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCCN(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 UTBAMXWWJUCBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVFGMMKYNIHBRJ-UHFFFAOYSA-N 12-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)dodecanoic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC(O)=O WVFGMMKYNIHBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 12-aminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZDKDHCAQKCFNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)NCCOCCOCC(O)=O GZDKDHCAQKCFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYLUDIGSUXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[[3-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]-n-[2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptoxy)ethoxy]ethyl]acetamide Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCOCC(=O)NCC1=CC=CC(C2N(C(=O)C2CCC(O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PMYLUDIGSUXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYKUTJIEXZYVMP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-oxo-2-[2-[2-(3,4,5,6-tetraacetyloxy-7-hydroxy-2-oxoheptoxy)ethoxy]ethylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound CC(=O)OC(CO)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCOCC(O)=O WYKUTJIEXZYVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDMIFJXVQXHGA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-oxo-2-[2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptoxy)ethoxy]ethylamino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCC(O)=O RNDMIFJXVQXHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKDBMAIOGLTQIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]butyl-methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCN(C)CCS(O)(=O)=O)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 JKDBMAIOGLTQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWQNFCPVDSQFD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)iminomethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N=CC1=CC=CC(C#N)=C1 FIWQNFCPVDSQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPAVRYHBEVMSNF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-fluoroanilino)-5-(4-fluorophenyl)-2-(2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl)pentyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C(=O)N1C(OCC1C=1C=CC=CC=1)=O)C(C=1C=C(C=CC=1)C#N)NC1=CC=C(F)C=C1 PPAVRYHBEVMSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJTZHXQAZLGBHV-UHFFFAOYSA-N 3-n-phenylbenzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 VJTZHXQAZLGBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIALIZQROKUEJE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluoroanilino)-5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-2-(2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl)pentyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C(=O)N1C(OCC1C=1C=CC=CC=1)=O)C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC1=CC=C(F)C=C1 HIALIZQROKUEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFQNMZOCNZXPSA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(=O)C1CCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RFQNMZOCNZXPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIJXOQRACERDK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[3-[1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-3-yl]-1-hydroxypropyl]phenyl]-n-methyl-n-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hex-5-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(C=CCCCC(=O)N(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)C=C1 OGIJXOQRACERDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQWPGPBSZMVKJV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]-n-methyl-n-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)hex-5-enamide Chemical compound C1=CC(C=CCCCC(=O)N(CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 AQWPGPBSZMVKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- IVTJGWDOYDNJLI-UHFFFAOYSA-N [2,3,4,5-tetraacetyloxy-6-[[3-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methylamino]-6-oxohexyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=C(CNC(=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)OC(C)=O)C=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 IVTJGWDOYDNJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBMYTAAHYFHAPF-UHFFFAOYSA-N [5-amino-6-[[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methylamino]-6-oxohexyl]-trimethylazanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].C1=CC(CNC(=O)C(N)CCCC[N+](C)(C)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 QBMYTAAHYFHAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- STAAQISVGNSLKP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[benzyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]pentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCN(CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)CC1=CC=CC=C1 STAAQISVGNSLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZGDXBYYEPBQFNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-[3-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]anilino]-6-oxohexyl]-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)NCCCCCC(=O)NC1=CC=CC(C2N(C(=O)C2CCC(O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ZGDXBYYEPBQFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVFKBNYUQMOYQX-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methyl]-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=C(CNC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO)C=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 JVFKBNYUQMOYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWUZNWBSMBCTBE-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methyl]-5-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylamino)pentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CNC(=O)CCCCNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=CC=C1 OWUZNWBSMBCTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCIKEDFIDOMFAF-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methyl]-12-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)dodecanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CNC(=O)CCCCCCCCCCCNC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 LCIKEDFIDOMFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHTBPSLITCATIS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CNC(C)=O)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 HHTBPSLITCATIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- VOKNQGMGTZQUFA-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[NH+](CCCC)CCCC VOKNQGMGTZQUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYQMTLMGBJUSG-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5-tetraacetyloxy-6-chloro-6-oxohexyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(Cl)=O LWYQMTLMGBJUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJASHKNJXZISM-RELJEZBFSA-N (2S)-4-amino-2-(ethylamino)-4-oxobutanoic acid (2S,3S)-3-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.C(C)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)O HXJASHKNJXZISM-RELJEZBFSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZEDOJJUYAVDJB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diiododecane Chemical compound CCCCCCCCCC(I)I XZEDOJJUYAVDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLWRIQKXIBVIS-UHFFFAOYSA-N 1,1-diiodooctane Chemical compound CCCCCCCC(I)I DKLWRIQKXIBVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJOTKXGXRNQS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-n-(4-fluorophenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N=CC1=CC=C(Br)C=C1 GRJJOTKXGXRNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUIFVPUWMKZNS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(10-iododecoxy)phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCCCCCCCCCI)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 WNUIFVPUWMKZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVORGUDEBFXGH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-[2-[2-(2-iodoethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCOCCOCCI)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 OBVORGUDEBFXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXSWZWTIJNDPL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-[2-[2-[2-[methyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]phenyl]azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OCCOCCOCCN(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 IGXSWZWTIJNDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- YVZYRAWCLYPUOC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(aminomethyl)phenyl]-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=C(CN)C=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 YVZYRAWCLYPUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSWIGHSFPKGJN-UHFFFAOYSA-N 10-carboxydecyl-dodecyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCC(O)=O DMSWIGHSFPKGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 1aw8p77hkj Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQCMCUFGWKBBV-UHFFFAOYSA-N 2,3-diiodobutane Chemical compound CC(I)C(C)I OIQCMCUFGWKBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVIMSBYLMKQBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2-diiodoethoxy)ethoxy]-1,1-diiodoethane Chemical compound IC(I)COCCOCC(I)I CDVIMSBYLMKQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWXKASOCUAEOW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCOCC(O)=O CQWXKASOCUAEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZZQNLKBWJYPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCOCCOCC(O)=O HJZZQNLKBWJYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOKXERVSABGKL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[3-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methylamino]-2-oxoethoxy]ethoxy]-n-[2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxoheptoxy)ethoxy]ethyl]acetamide Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCC(=O)NCC1=CC=CC(C2N(C(=O)C2CCC(O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 MMOKXERVSABGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYLJLBAKFIHCN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-oxo-2-[2-[2-(3,4,5,6-tetraacetyloxy-7-hydroxy-2-oxoheptoxy)ethoxy]ethylamino]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound CC(=O)OC(CO)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCC(O)=O BUYLJLBAKFIHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UYUFXFNQBCFPFN-RGMNGODLSA-N 2-amino-2-thiophen-2-ylacetic acid;(2s)-2-amino-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 UYUFXFNQBCFPFN-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- SAJCBQIULNRTRJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanoic acid;2,4-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O.NCCC(N)C(O)=O SAJCBQIULNRTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUPIYCDVRJAJD-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanedioic acid;3-aminopropanoic acid Chemical compound NCCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCCC(O)=O LXUPIYCDVRJAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJWXDPXDLSFGP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid;2-(ethylamino)acetic acid Chemical compound CCNCC(O)=O.CCCCCC(N)C(O)=O REJWXDPXDLSFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORAJFQPKBZENL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diiodopentane Chemical compound CCC(I)(I)CC MORAJFQPKBZENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQOCDOFDUXPNGM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQOCDOFDUXPNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWNVUGGSFEKSM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(4-bromophenyl)-(4-fluoroanilino)methyl]-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-fluorophenyl)pentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C(=O)N1C(OCC1C=1C=CC=CC=1)=O)C(C=1C=CC(Br)=CC=1)NC1=CC=C(F)C=C1 CHWNVUGGSFEKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYACJPUUQSYJS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-bromophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 RSYACJPUUQSYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYRKCYTGNUCAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C1=O)C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N1C1=CC=C(F)C=C1 IDYRKCYTGNUCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCIKPGRGCEQAI-UHFFFAOYSA-M 3-[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]propyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OCCC[N+](C)(C)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 USCIKPGRGCEQAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUCIFJDOVDYYBW-UHFFFAOYSA-M 3-[4-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]propyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCC[N+](C)(C)C)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 LUCIFJDOVDYYBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZITVOPBXRAJRHP-UHFFFAOYSA-M 3-bromopentyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCC(Br)CC[N+](C)(C)C ZITVOPBXRAJRHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWPYIUTABFHFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)azetidin-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(Br)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 ARWPYIUTABFHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRKTORAJTTYIW-UHFFFAOYSA-N 4-(trimethylazaniumyl)butanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCC(O)=O GNRKTORAJTTYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTPXERKQCJQAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)iminomethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N=CC1=CC=C(C#N)C=C1 DRTPXERKQCJQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNJGDYPPLXJFF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)iminomethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=NC1=CC=C(F)C=C1 VNNJGDYPPLXJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVSTYQWCPHCFY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)iminomethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=CC1=CC=C(C#N)C=C1 ASVSTYQWCPHCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YUXOXXANXXBEQW-UHFFFAOYSA-M 5-[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]pentyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OCCCCC[N+](C)(C)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 YUXOXXANXXBEQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOJUQJOQNKQSHR-UHFFFAOYSA-M 5-[4-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-2-yl]phenoxy]pentyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C(F)C=CC=1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OCCCCC[N+](C)(C)C)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 ZOJUQJOQNKQSHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZGLDKSZZXXGOD-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino]-n-[[4-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CNC(=O)CCCCN(CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 VZGLDKSZZXXGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEUBSJNKBZSKK-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfonyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl-ethylamino]-n,n-diethyl-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)benzamide Chemical compound C1=C(N(CC)CCN(C)C)C(C(=O)N(CC)CC)=CC(S(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 AUEUBSJNKBZSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFKFEMDTIXPPKY-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino)hexanoic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)NCCCCCC(O)=O FFKFEMDTIXPPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVJDZHOBLNWGO-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid 2,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CN.NCCCCCC(=O)O JYVJDZHOBLNWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUQRAODKMESNU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(N)C(O)=O.NC(CCCC(O)=O)C(O)=O Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O.NC(CCCC(O)=O)C(O)=O NJUQRAODKMESNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical group N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N N-Methyltaurine Chemical compound CNCCS(O)(=O)=O SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DAHHIVLIAYHOOT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)N1CCCCC1.NC(N)(CCCCC(O)=O)C(O)=O Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1.NC(N)(CCCCC(O)=O)C(O)=O DAHHIVLIAYHOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HFQRXXWTCQBULQ-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxoazetidin-3-yl]propyl] acetate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(OC(=O)C)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(O)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 HFQRXXWTCQBULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPUNYYUGRIJLO-UHFFFAOYSA-N [3,4,5-triacetyloxy-7-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]-1-hydroxy-6-oxoheptan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(CO)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(=O)COCCOCCN VXPUNYYUGRIJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQGFCJPKDRDCF-UHFFFAOYSA-N [3,4,5-triacetyloxy-7-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]-1-hydroxy-6-oxoheptan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(CO)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(=O)COCCOCCN=[N+]=[N-] FKQGFCJPKDRDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTNLAAOCRRZBZ-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl] hydrogen sulfate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCC(C1=O)C(C=2C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=2)N1C1=CC=C(F)C=C1 GCTNLAAOCRRZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBBARUEBPCTTC-UHFFFAOYSA-O [5-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methylamino]-6-oxohexyl]-trimethylazanium Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC(CCCC[N+](C)(C)C)C(=O)NCC(C=C1)=CC=C1C(N(C1=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 QHBBARUEBPCTTC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XUJRNPVABVHOAJ-UHFFFAOYSA-N [5-carboxy-5-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(COC(=O)NC(CCCC[N+](C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XUJRNPVABVHOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPLGVLSCAFZXKM-UHFFFAOYSA-N benzyl-[5-[[4-[3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxoazetidin-1-yl]phenyl]methylamino]-5-oxopentyl]-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)azanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(CNC(=O)CCCC[NH+](CC(O)C(O)C(O)C(O)CO)CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 PPLGVLSCAFZXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000015496 breakfast cereal Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- NYZJJGSTHIJUJC-UHFFFAOYSA-N dodecyl-[11-[[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methylamino]-11-oxoundecyl]-dimethylazanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CNC(=O)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 NYZJJGSTHIJUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBOQPMJMKWWOZ-UHFFFAOYSA-N dodecyl-[4-[[4-[1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyl]methylamino]-4-oxobutyl]-dimethylazanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CNC(=O)CCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 LVBOQPMJMKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- PKNLWLCURZNADF-UHFFFAOYSA-N hex-5-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC=C PKNLWLCURZNADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N lomitapide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCBr RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- LYAUICDWKQJAGX-UHFFFAOYSA-N n-(7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1,3-dihydroinden-1-yl)-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC(=O)NC3C(CC4=C3C(=C(C)C=C4C)O)(C)C)CC2)=C1 LYAUICDWKQJAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229950004437 tiqueside Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører substituerte difenylazetidinoner og deres farmasøytisk akseptable salter. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåte for fremstilling av nevnte forbindelser, legemidler som inneholder slike og anvendelse av disse i terapeutisk behandling.
Det er fra tidligere kjent difenylazetidinoner (som for eksempel ezetimiber) så vel som deres anvendelse for behandling av hyperlipidemi så vel som arteriosklerose og hyperkolesterolemi (se Drugs of the Future 2000, 25(7): 679-685) og US 5.756.470).
Den oppgave som lå til grunn for oppfinnelsen, var å stille ytterligere forbindelser, som utviser en terapeutisk utnyttbar hypolipidemisk virkning, til disposisjon. Spesielt besto oppgaven deri å finne nye forbindelser som i forhold til forbindelsene beskrevet i teknikkens stand, er meget lite resorberbare. Med meget lite resorberbar forstås en intestinal resorpsjon på mindre enn 10%, foretrukket mindre eller lik 5%.
De nye forbindelsene skal spesielt fremvise en mindre resorpsjon enn ezetimiber.
Ved liten resorpsjon viser farmasøytisk aktive substanser som regel tydelig mindre bivirkninger.
Oppfinnelsen vedrører følgelig forbindelser med formel I
hvori
RI, R3 er uavhengig av hverandre -(CH2)o-i-NH-(C=0)o.i-(Co-C25)-alkylen-(C=0)o.i-N(R7)o-i-LAG, der ett eller flere karbon atomer i alkylenresten kan være erstattet med oksygen atomer, H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)alkyl, CONH2, CONH(d-C6)alkyl, CON[(C,-C6)alkyl]2, (C,-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(Ci-C6)-alkyl, der ett, flere eller alle hydrogenatomer i alkyl restene kan være erstattet med fluor;
S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkyl, S02N[(C,-C6)-alkyl]2, S-(Ci-C6)-alkyl, S-(CH2)n-fenyl, SO-(Ci-C6)-alkyl, SO-(CH2)n-fenyl, S02-(Ci-C6)-alkyl, S02-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6 og fenylresten kan være substituert opp til to ganger med F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkyl, (CrC6)-alkyl, NH2;
NH2, NH-Cd-Ce)-^, [N-((C,-C6)-alkyl)2, NH(Ci-C7)-acyl, fenyl, 0-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6, der fenylringen kan være substituert en til tre ganger med F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, NH2, NH(C,-C6)-alkyl, N((C,-C6)-alkyl)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkyl, CONH2;
R2, R4, R5, R6 er uavhengig av hverandre -(CH2)o.i-NH-(C=0)o.i-(C3-C25)-alkylen-(C=0)o-i-N(R7)o-i-LAG, der ett eller flere C-atomer i alkylenresten kan være erstattet med oksygen atomer, H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, COO(Ci-C6)alkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)alkyl, CON[(Ci-C6)alkyl]2, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(C,-C6)-alkyl, der ett, flere eller alle hydrogenatomer i alkylrestene kan være erstattet med fluor;
S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkyl, S02N[(C1-C6)-alkyl]2, S-(C1-C6)-alkyl, S-(CH2)n-fenyl, SO-(Ci-C6)-alkyl, SO-(CH2)n-fenyl, S02-(Ci-C6)-alkyl, S02-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6 og fenylresten kan være substituert opptil to ganger med F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, NH2;
NH2, NH-(Ci-C6)-alkyl, [N-((Ci-C6)-alkyl)2, NH(C,-C7)-acyl, fenyl, 0-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6 og fenylringen kan være substituert en til tre ganger med F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(d-C6)-alkyl, (C,-C6)-alkyl, NH2, NH(C,-C6)-alkyl, N((Ci-C6)-alkyl)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkyl, CONH2;
R7erH, CH3;
(LAG) er en sukkerrest;
hvor en av restene RI eller R3 har betydningen -(CH2)o-i-NH-(C=0)o-i-(Co-C25)-alkylen-(C=0)o-i-N(R7)o-i-LAG, der ett eller flere karbon atomer av alkylenresten kan være erstattet med oksygen atomer, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter.
Farmasøytisk tålbare salter er på grunn av deres høyere vannoppløselighet i forhold til utgangs- henholdsvis basisforbindelser spesielt egnet for medisinske anvendelser. Disse salter må fremvise et farmasøytisk tålbart anion eller kation. Egnede farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter av uorganiske syrer, som saltsyre, bromhydrogen-, fosfor-, metafosfor-, salpeter-, sulfon- og svovelsyre så vel som organiske syrer, som for eksempel eddiksyre, benzensulfon-, benzo-, sitron-, etansulfon-, fumar-, glukon-, glykol-, isotion-, melke-, laktobion-, malein-, eple-, metansulfon-, rav-, p-toluensulfon-, vin- og trifluoreddiksyre. For medisinske formål anvendes på en spesielt foretrukket måte klorsalt. Egnede farmasøytisk tålbare basiske salter er ammoniumsalter, alkalimetallsalter (som natrium-og kaliumsalter) og jordalkalimetallsalter (som magnesium- og kalsiumsalter).
Salter med et ikke farmasøytisk tålbart anion hører likeledes til innenfor oppfinnelsens ramme som nyttige mellomproduktforbindelser for fremstilling eller rensing av farmasøytisk tålbare salter og/eller for anvendelse i ikke-terapeutiske, for eksempel in vitro, anvendelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i forskjellige polymorfe former, for eksempel som amorfe og krystallinske polymorfe former. Alle polymdrfe former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hører til innenfor oppfinnelsens ramme.
I det følgende vedrører alle henvisninger til "forbindelse(r) ifølge formel (I)" forbindelsen(e) med formel (I) som beskrevet i det foregående, så vel som deres salter, og solvater som beskrevet heri.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk tålbare salter utgjør ideelle legemidler for behandling av lipidstoffskiftet-forstyrrelser, spesielt av hyperlipidemi. Forbindelsene med formel I egner seg likeledes for påvirkning av serumkolesterolspeilet så vel som for forebygging og behandling av arteriosklerotiske symptomer.
Forbindelsen(e) med formel (I) kan også tilføres i kombinasjon med ytterligere aktive substanser.
Den mengde av en forbindelse med formel (I) som er nødvendig for å oppnå den
ønskede biologiske effekt, er avhengig av en rekke av faktorer, for eksempel den valgte spesifikke forbindelse, den tilsiktede anvendelse, tilførselsmåten og pasientens kliniske tilstand. Generelt ligger den daglige dose i området fra 0,1 mg til 100 mg (typisk fra 0,1 mg og 50 mg) pr. dag pr. kg kroppsvekt, for eksempel 0,1-10 mg/kg/dag. Tabletter
eller kapsler kan for eksempel inneholde fra 0,01 til 100 mg, typisk fra 0,02 til 50 mg. I tilfellet av farmasøytisk tålbare salter vedrører de ovennevnte vektangivelser vekten av det fra saltet avledede difenylazetidinonion. For profylakse eller terapi av de ovenfor nevnte tilstander kan forbindelsen ifølge formel (I) selv anvendes som forbindelse, men foretrukket foreligger de sammen med en tålbar bærer i form av en farmasøytisk sammensetning. Bæreren må selvfølgelig være tålbar, i den forstand at den er forlikelig med de andre bestanddeler av sammensetningen og ikke er sunnhetsskadelig for pasienten. Bæreren kan være et faststoff eller en væske eller begge deler og sammensettes foretrukket med forbindelsen som enkeltdose, for eksempel en tablett, som kan inneholde fra 0,05 vekt-% til 95 vekt-% aktiv substans. Ytterligere farmasøytisk aktive substanser kan likeledes være tilstede, inklusive ytterligere forbindelser ifølge formel (I). De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter av en av de kjente farmasøytiske metoder, som i det vesentlige består deri at bestanddelene blandes med farmakologisk tålbare bærer- og/eller hjelpestoffer.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er slike som er egnet for oral og peroral (for eksempel sublingual) tilførsel, selv om den egnede tilførselsmåte i hvert enkelt tilfelle er avhengig av type og alvorlighet av den tilstand som skal behandles og av typen av den i det enkelte tilfellet anvendte forbindelse ifølge formel (I). Også dragerte sammensetninger og dragerte retardsammensetninger hører til innenfor oppfinnelsens ramme. Foretrukket er syre- og magesaftresistente sammensetninger. Egnede magesaftresistente overtrekk omfatter celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester.
Egnede farmasøytiske forbindelser for oral tilførsel kan foreligge i separate enheter, som for eksempel kapsler, oblatkapsler, dropstabletter eller tabletter som hver inneholder en bestemt mengde av forbindelsen ifølge formel (I); som pulver eller granulater; som løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olj e-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon. Disse sammensetningene kan, som allerede nevnt, tilberedes etter en hvilken som helst egnet farmasøytisk metode, som omfatter et trinn hvor den aktive substans og bæreren (som kan bestå av en eller flere ytterligere bestanddeler) bringes i kontakt med hverandre. Generelt fremstilles sammensetningene ved ensartet og homogen sammenblanding av den aktive substans med en flytende og/eller finfordelt fast bærer, hvoretter produktet om nødvendig formgis. Således kan for eksempel en tablett fremstilles ved at et pulver eller granulat av forbindelsen presses eller formes, eventuelt sammen med en eller flere ytterligere bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved tablettering av forbindelsen i fri flytende form, som for eksempel i et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, glidemiddel, inert fortynningsmiddel og/eller ett eller flere overflateaktive/dispergerende middel/midler i en egnet maskin. Formede tabletter kan fremstilles ved forming av den pulverformede, med et inert flytende fortynningsmiddel fuktet forbindelse i en egnet maskin.
Farmasøytiske sammensetninger som er egnet for en peroral (sublingual) tilførsel, omfatter dropstabletter, som inneholder en forbindelse ifølge formel (I) med et smaksstoff, vanligvis sakkarose og gummi arabikum eller tragant og pastiller som omfatter forbindelsen i en inert basis som gelatin og glycerol eller sakkarose og gummi arabikum.
Som ytterligere aktive substanser for kombinasjonspreparatene er egnet:
Alle antidiabetika, som er nevnt i den røde liste 2001, kapittel 12. De kan kombineres med forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, spesielt for forbedring av den synergistiske virkning. Tilførselen av den aktive substanskombinasjonen kan skje enten ved separat tilførsel av de aktive substanser til pasienten eller i form av kombinasjonspreparater hvori en eller flere aktive substanser foreligger i et farmasøytisk preparat.
Antidiabetika omfatter insulin- og insulinderivater som for eksempel Lantus® eller HMR 1964, GLP-1-derivatet som for eksempel preparatene offentliggjort i WO 98/08871 av Novo Nordisk A/S, så vel som oralt virksomme hypoglykemiske aktive substanser.
De oralt virksomme hypoglykemiske aktive substanser omfatter foretrukket sulfonylureaforbindelser, biguadiner, meglitinider, oksadiazolidindioner, tiazolidindioner, glukosidaseinhibitorer, glukagon-antagonister, GLP-1-agonister, kaliumkanalåpnere, som for eksempel de som er offentliggjort i WO 97/26265 og WO 99/03861 av Novo Nordisk A/S, insulin-sensitiverende midler, inhibitorer av leverenzymer, som deltar ved stimuleringen av glukoneogenesen og/eller glykogenolysen, modulatorer av glukoseopptaket, forbindelser som forandrer fettstoffskiftet som antihyperlipidemiske aktive substanser og antilipidemiske aktive substanser, forbindelser som forringer næringsmiddelinntaket, PP AR- og PXR-agonister og aktive substanser som virker på den ATP-avhengige kaliumkanalen av betacellene.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en HMGCoA-reduktaseinhibitor som simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en kolesterolresepsjonsinhibitor, som for eksempel ezetimiber, tiquesider, pamaquesider.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en PP AR gammaagonist, som for eksempel rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med PP AR alfaagonist, som for eksempel GW 9578 GW 7647.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en blandet PP AR alfa/gammaagonist, som for eksempel GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et fibrat, som for eksempel fenofibrat, clofibrat, bezafibrat.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en MTP-inhibitor, som for eksempel Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med gallesyreresorpsjonsinhibitor, som for eksempel HMR 1453.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en CETP-inhibitor, som for eksempel Bay 194789.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et polymert gallesyreadsorberende middel, som for eksempel kolestyramin, colesolvam.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et LDL-reseptorinduserende middel, som for eksempel HMR1171, HMR1586.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en ACAT-inhibitor, som for eksempel avasimiber.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en antioksidant, som for eksempel OPC-14117.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en lipoprotein-lipaseinhibitor, for eksempel NO-1886.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en ATP-citrat-lyaseinhibitor, som for eksempel SB-204990.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en squalen syntetaseinhibitor, som for eksempel BMS-188494.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en lipoprotein(a) antagonist, som for eksempel Cl-1027 eller nikotinsyre.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en lipaseinhibitor, som for eksempel orlistat.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med insulin.
Ved en utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en sulfonylureaforbindelse, som for eksempel tolbutamid, glibenclamid, glipizid eller gliklazid.
Ved en utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et biguanid, som for eksempel metformin.
Ved en ytterligere utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et meglitinid, som for eksempel repaglinid.
Ved en utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et tiazolidindion, som for eksempel troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon eller de i WO 97/41097 av Dr. Reddy's Research Foundation åpenbarte forbindelser, spesielt 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-2-chinazolinyl-metoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion.
Ved en utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med en o> glukosidaseinhibitor, som for eksempel miglitol eller akarbose.
Ved en utførelsesform blir forbindelsene med formel I i tilført i kombinasjon med en aktiv substans, som virker på den ATP-avhengige kaliumkanal av betaceller, som for eksempel tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid eller repaglinid.
Ved en utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med et sulfonylurea og metformin, et sulfonylurea og akarbose, repaglinid og metformin, insulin og et sulfonylure, insulin og metformin, insulin og troglitazon, insulin og lovastatin, etc.
Ved en ytterligere utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med CART-agonister, NPY-agonister, MC4-agonister, orexinagonister, H3-agonister, TNF-agonister, CRF-agonister, CRF BP-antagonister, urokortin-agonister, p3-agonister, MSH (Melanocyt-stimulerende hormon)-agonister, CCK-agonister, serotonin-gjenopptaksinhibitorer, blandede serotonin- og noradrenerge forbindelser, 5HT-agonister, bombesin-agonister, galanin-antagonister, veksthormon, veksthormonfrigivende forbindelser, TRH-agonister, utkoblende protein 2- eller 3-modulatorer, leptinagonister, DA-agonister (bromkriptin, dopreksin), lipase/amylase-inhibitorer, PPAR-modulatorer, RXR-modulatorer eller TR-P-agonister.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen er den ytterligere aktive substans leptin.
Ved en utførelsesform er den ytterligere aktive substans dexamfetamin eller amfetamin.
Ved en utførelsesform er den ytterligere aktive substans fenfluramin eller dexfemfluramin.
Ved ennå en ytterligere utførelsesform er den ytterligere aktive substans sibutramin.
Ved en utførelsesform er den ytterligere aktive substans orlistat.
Ved en utførelsesform er den ytterligere aktive substans mazindol eller fentermin.
Ved en utførelsesform tilføres forbindelsene med formel I i kombinasjon med ballaststoffet, foretrukket uoppløselige ballaststoffer, som for eksempel Caromax®. Kombinasjonen med Caromax® kan skje i en blanding eller ved en separat tilførsel av forbindelsene med formel I og Caromax®. Caromax® kan derved også tilføres i form av næringsmidler, som for eksempel i bakevarer eller frokostblandinger. Kombinasjonen av forbindelsene med formel I og Caromax® utmerker seg i tillegg til en liten virkningsforbedring, spesielt ved LDL-kolesterolsenkning, i forhold til en enkelt virksom substans, som også forbedrer dens tålbarhet.
Selvfølgelig anses hver egnet kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med en eller flere av de i det foregående nevnte forbindelser og etter valg en eller flere ytterligere farmakologisk virksomme substanser som fallende under beskyttelsesområdet for den foreliggende oppfinnelse.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre både stereoisomerblandinger med formel I, så vel som også de rene stereoisomerer med formel I, så vel som diastereomerblandinger med formel I så vel som også de rene diastereomerer. Separasjonen av blandingene skjer på kromatografisk måte.
Foretrukket er racemiske så vel som også enantiomer rene forbindelser med formel I med den følgende struktur.
Med sukkerrester forstås forbindelser som er avledet fra aldoser og ketoser med 3 til 7 karbonatomer, som hører til D- eller L-rekken; til disse hører også aminosukkere, sukkeralkoholer eller sukkersyrer. Som eksempler nevnes glukose, mannose, fruktose, galaktose, ribose, erytrose, glycerinaldehyd, sedoheptulose, glukosamin, galaktosamin, glukuronsyre, galakturaonsyre, glukonsyre, galaktonsyre, mannonsyre, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, glukarsyre og galaktarsyre.
Med disukkere menes sakkarider som består av to sukkerenheter. Di-, tri- eller tetrasakkarider dannes ved acetalaktig binding av 2 eller flere sukkere. Bindingene kan derved opptre i a- eller p-form. Som eksempel nevnes laktose, maltose og cellobiose.
Når sukkeret er substituert, skjer substitusjonen foretrukket på hydrogenatomet av en OH-gruppe av sukkeret.
For sukkernes hydroksygrupper kommer i det vesentlige følgende beskyttelsesgruppe på tale: benzyl-, acetyl-, benzoyl-, pivaloyl-, trityl-, tert.-butyldimetylsilyl-, benzyliden-, cykloheksyliden- eller isopropylidenbeskyttelsesgrupper.
Med begrepet aminosyrer henholdsvis aminosyrerester menes for eksempel de stereoisomere former, dvs. D- eller L-former av de følgende forbindelser:
2- aminoadipinsyre 2-aminoisosmørsyre
3- aminoadipinsyre 2-aminoisosmørsyre
beta-alanin 2-aminopimelinsyre
2-aminosmørsyre 2,4-diaminosmørsyre
4- aminosmørsyre desmosin
piperidinkarboksylsyre 2,2-diaminopimelinsyre
6-aminokapronsyre 2,3-diaminopropionsyre
2-aminoheptansyre N-etylglycin
2- (2-tienyl)-glycin 3-(2-tienyl)-alanin
penicillamin sarkosin
N-etylasparagin N-metylisoleucin
hydroksylysin 6-N-metyllysin
allo-hydroksylysin N-metylvalin
3- hydroksyprolin norvalin
4- hydroksyprolin norleucin
isodesmosin omitin
allo-isoleucin
N-metylglycin
Den forkortede skrivemåte for aminosyrene skjer etter den generelt vanlige skrivemåte (se Schroder, Liibke, The Peptides, bind I, New York 1965, s. XXII-XXHI; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV/l og 2, Stuttgart 1974). Aminosyren pGlu står for pyroglutamyl, Nal for 3-(2-naftyl)-alanin, Azagly-NH2 for en forbindelse med formel NH2-NH-CONH2 og D-Asp for D-formen av asparaginsyre. Peptider er ifølge sin kjemiske natur syreamider og spaltes ved hydrolysen i aminosyrer.
Med oligopeptid forstår man peptider som er oppbygget av 2 til 9 av de ovennevnte aminosyrer.
Egnede beskyttelsesgrupper (se for eksempel T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") for aminosyrer er i første rekke: Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) eller Tyr(But) anvendes.
Som aminobeskyttelsesgrupper anvendes foretrukket den ved katalytisk hydrogenering avspaltbare benzyloksykarbonyl-(Z)-rest, den ved hjelp av svake syrer avspaltbare 2-(3,5-dimetyloksyfenyl)propyl(2)oksykarbonyl (Ddz-) eller trityl- (Trt)-rest og den ved hjelp av sekundære aminer avspaltbare 9-fluorenylmetyloksykarbonyl-(Fmoc)-resten.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av difenylazetidionderivater med formel I
hvori x og y uavhengig av hverandre kan bety 0 til 10. Sammenknyttingen av -(CH2)x-NH2 i forbindelse II kan alternativt også skje til en annen av de to fenylringene.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I er karakterisert ved at amin med formel II omsettes med en alkylerings- eller et acyleringsreagens, som foretrukket i omegaposisjon eventuelt i beskyttet form bærer en ytterligere funksjonalitet. Denne anvendes (etter avbeskyttelse) for tilknytning av (LAG), for eksempel under dannelse av eter-, amin- eller amidbindinger.
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere forklaring av oppfinnelsen uten at denne skal begrenses til de i eksemplene beskrevne produkter eller utførelsesformer.
Eksempel I
5-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksylamino)-pentansyre^ 2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 -yl]-benzylamid (3)
a) 5-brom-pentansyre-4-[3-(3-hydroksy-3-fenyl-propyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzylamid (2) 416 mg l-(4-aminometyl-fenyl)-3-(3-hydroksy-3-fenyl-propyl)-4-(4-metoksy-fenyl)-azetidin-2-on (1) oppløses i 10 ml tørt diklormetan og tilsettes 0,2 ml trietylamin. Under isavkjøling tilsettes 200 mg 5-bromvalerylklorid oppløst i 2 ml diklormetan og det omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 5 ml vann, syres med 0,5 N HC1 (pH ~3), fasene separeres, den vandige fasen vaskes med litt diklormetan, de forente organiske løsninger tørkes med natriumsulfat og resten renses etter fjernelse av løsningsmiddelet ved kolonneifltrering på kiselgel. Man erholder 2 som oljer med molekylvekt 579,54 (CsiHasBrNzCv); MS(FAB): 581/579 (M+H<+>). b) 5-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksylamino)-pentansyre-4-[3-(3-hydroksy-3-fenyl-propyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 -yl] -benzylamid (3) 300 mg 2 løses i 10 ml dimetformamid og tilsettes 191 mg 6-amino-heksan-l,2,3,4,5-penanol. Blandingen omrøres ved 80°C til omsetningen kontrollert ved hjelp av tynnsjiktskromatografi i stor utstrekning er avsluttet (etter omtrent 2 timer). Deretter fjernes løsningsmiddelet i vakuum og resten kromatograferes (elueringsmiddel: CH2Cl2/metanol/konsentrert ammoniakk = 30:10:2). Man erholder 3 med molekylvekt 679,82 (C37H49N3O9); MS (FAB): 680 (M+H<+>). Eksempel II 2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksansyre-4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} -benzylamid (4)
a) 4-[5-(4-fluor-fenyl)-1 -(4-fluor-fenylamino)-5-hydroksy-2-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-pentyl]-benzonitril (5)
2,5 g 3-[5-(4-fluor-fenyl)-5-hydroksy-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on løses i 30 ml diklormetan under argon, dertil tilsettes 3,9 g 4-[(4-fluor-fenylimino)-metyl]-benzonitril og blandingen avkjøles til -10°C. Til denne blandingen tilsettes 6,4 ml diisopropyletylamin og i løpet av 30 min. 4.05 ml trimetylsilylklorid, slik at temperaturen ikke overstiger -5°C. Ved denne temperaturen etterrøres i 1 time og avkjøles deretter til -25°C. Deretter tilsettes langsomt 0,8 ml titantetraklorid. Den mørke blandingen omrøres over natten ved -25 til -30°C og det tilsettes deretter 35 ml 7% vinsyreløsning og etterrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter tilsettes 15 ml av en 20% nalriumhydrogenkarbonatløsning og det omrøres på nytt i 1 time. Etter faseseparasjon vaskes den organiske fase med 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til ca. 10 ml. Etter tilsetning av 2 ml bistrimetylsilylacetamid oppvarmes i 30 minutter til tilbakeløp og blandingen konsentreres deretter i vakuum. Resten bringes til krystallisasjon med etylacetat/heptan. Blandingen avsuges på filter og tørkes i vakuum. Man erholder 5 med molekylvekt 653,81
(C37H37F2N3O4S1); MS (ESI+) 654,3 (M + i<t>), 582,2 (M+H<+->Si(CH3)3).
b) {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin- - benzonitril (6)
2 g 5 oppløses i 20 ml metyl-tert.-butyleter og oppvarmes med 100 mg tetrabutylamoniumfluorid-trihydrat og 1,3 bistrimetylsilylacetamid i ca. 1 h ved 40°C. Reaksjonen følges i tynnsjiktkromatogram. Etter avsluttet omsetning tilsettes først 0,2 ml iseddik, blandingen omrøres i 30 min. og inndampes. Resten tilsettes 20 ml av en blanding av isopropanol/2N svovelsyre = 10:1 og omrøres i 1 h. Etter tilsetning av en spatelspiss fast natriumhydrogenkarbonat, inndampes blandingen på nytt i vakuum, blandingen opptas i etylacetat, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og resten renses etter fjernelse av løsningsmiddelet ved hjelp av kolonnekromatografi (SiC>2, CH2Cl2/metanol = 100:1). Man erholder 6 med molekylvekt 418,45 (C25H20F2N2O2); MS(DC1+)419(M + H+). c) 4-(4-aminometyl-fenyl)-1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on (7) 200 mg 6 oppløses i 20 ml etanol og hydrogeneres med 0,5 ml konsentrert ammoniakk over Raney-nikkel i 30 h ved 75 bar hydrogentrykk og 25°C. Blandingen avsuges på filter fra katalysatoren, inndampes i vakuum og resten renses ved kolonnefiltrering (Si02, CH2Cl2/metanol/NH3 konsentrert = 100:10:1). Man erholder 7 med molekylvekt 422,5 (C25H22F2N2O2); MS (DC1+): 423 (M+Ff^-HzO). d) 2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksansyre4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]4-okso-azetidin-2-yl} -benzylamid (4) 50 mg 7 og 25 mg 3,4,5-trihydroksy-6-hydroksymetyl-tetrahydro-pyran-2-on oppløses i 5 ml metanol og omrøres med 10 mg Na2CC>3 over natten. Blandingen avsuges på et filter, inndampes i vakuum og resten renses ved kolonnefiltrering (SiC>2, CH2Cl2/metanol=10:l). Man erholder 4 med et smeltepunkt over 180°C og molekylvekten 600,6 (C31H34F2N2O8); MS (ESI+): 601 (M+H4"), 583 (M+H<+-> H20). Eksempel III 12-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksa^^ hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 -yl]-benzylamid (8)
a) 12-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksanoylamino)-dodekansyre (9)
3,5 g 12-aminododekansyre oppløses i 500 ml metanol og omrøres med 2,7 g
finpulverisert natriumkarbonat og 4,8 g 3,4,5-trihydroksy-6-hydroksymetyl-tetrahydro-pyran-2-on i 30 h ved romtemperatur. Blandingen avsuges på filter, inndampes og resten oppløses i 70 ml vann. Under isavkjøling tilsettes trinnvis IN saltsyre til pH-verdien ligger ved 1-2 (ca. 50 - 55 ml). Den frie syre faller ut, blandingen avsuges på filter og ettervaskes med litt kaldt vann og tørkes i finvakuum ved 35°C. Man erholder 9 med molekylvekt 393,48 (CigHasNOg); MS (ESI+): 394 (M+H<+>); (ESI-): 392 (M-H)\ b) 12-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksanoylamino)-dodekansyre-4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzylamid (8)
Denne fremstilles analogt til Eksempel II ved å gå ut fra l-(4-aminometyl-fenyl)-3-(3-hydroksy-3-fenyl-propyl)-4-(4-metoksy-fenyl)-azetidin-2-on. Man erholder 12-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksanoylamino)-dodekansyre 4-[3-(3-hydroksy-3-fenyl-propyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzylamid med smeltepunkt 100°C og molekylvekt 792 (C44H61NA0); MS (ESI+): 792 (M+H<+>).
3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-flu^ 2- onQO) 30 g 3-[5-(4-fluor-fenyl)-5-hydroksy-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on løses i 50 ml DMF. Etter tilsetning ava 14,3 g imidazol og 19 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid i 25 ml DMF omrøres blandingen til fullstendig omsetning ved romtemperatur (2 - 4 h). Reaksjonsoppløsningen inndampes, tilsettes vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat og inndamping, erholder man 10: C26H34FN04Si (471,65) MS (ESI) 494 (M + Na)
3- [(4-fluor-fenylimino)-metyl]-benzonitril ( 11)
Til 12 g meta-cyano-benzaldehyd i 60 ml isopropanol tildryppes 88 ml para-fluoranilin. Etter 1 h ved 60°C faller produktet ut. Blandingen avkjøler seg til romtemperatur, avfiltreres og resten vaskes med isopropanol. Etter tørking erholder man 11 med smeltepunkt 101°C.
C14H9FN2 (224,24).
3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-l-(4-fluor-fenylamino)-2-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3 -karbonyl)-pentyl] -benzonitril ( 12)
Til 14 g 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on (10) og 12,5 g 3-[(4-fluor-fenylimino)-metyl]-benzonitril 11 i 200 ml metylenklorid tildryppes ved 10°C 24 ml diisopropyletylamin og 7,1 ml trimetylsilylklorid. Etter 1 h tildryppes ved -10°C 3,4 ml titantetraklorid. Blandingen omrøres i 3 h ved -10°C og far stå videre i 12 h ved 30°C. Deretter tilsettes 8 ml eddikssyre og 140 ml av en 7% vandig vinsyreløsning og det omrøres i ytterligere 2 h ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml 20% vandig natxiumhydrogensulfittløsning, omrøres ennå en gang i 1 h og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på kiselgel (etylacetat/heptan = 1/3 - > 1/1). Man erholder 12. C4oH43F2N304Si (695,89) MS (ESI) 696 (M + H).
3 -[3- [3 -(tert-butyl-dimetyl-silanoyloksy)-3 -(4-fluor-fenyl)-propyl] -1 -(4-fluor-fenyl)-4-okso-azetidin-2-yl]-benzonitril ( 13)
En blanding av 13 g 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-l-(4-fluor-fenylamino)-2-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-pentyl]-benzonitril 12, 50 ml bistrimetylsilylacetamid, 0,5 g tetrabutylammoniumfluorid og 100 ml tert-butylmetyleter omrøres under argon i 10 h ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon tilsettes langsomt under isavkjøling 5 ml eddiksyre og blandingen inndampes. Resten separeres ved kromatografering på kiselgel (etylacetat/heptan = 1/8). Man erholder 13. C3iH34F2N202Si (532,71) MS (ESI) 555 (M + Na).
3- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} - benzonitril (14)
Til 7,8 g 3-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-l-(4-fluor-fenyl)-4-okso-azetidin-2-yl]-benzonitril (13) i 200 ml metanol tilsettes 10 ml IN saltsyre og blandingen omrøres i 12 h. Reaksjonsblandingen tilsettes vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og renses ved hjelp av en kromatografering på kiselgel (etylacetat/heptan = 1/3 - > 1/1). Man erholder 14: C25H20F2N2O2 (418,45) MS (ESI) 401 (M + H - H20).
Eksempel IV
4-(3-aminometyl-fenyl)-1-(4-fl azetidin-2-on ( 15)
I en autoklav bringes ved 75 bar hydrogentrykk i løpet av 20 h 2,5 g 3-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzonitril 5 i 100 ml etanol og 15 ml konsentrert ammoniakk til reaksjon med 1,0 g Raney-nikkel. Reåksjonsløsningen filtreres, inndampes og separeres ved kromatografering med kiselgel (metylenklorid/metanol = 10/1). Man erholder 15: C25H24F2N2O2 (422,48) MS (ESI) 405 (M + H - H20) Eksempel V 2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksansyre-3-{2-(4-fluor-fenyl)-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} -benzylamid ( 16)
Til en løsning av 100 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on 6 og 46 mg 3,4,5-trihydroksy-6-hydroksymetyl-tetrahydro-pyran-2-on i 5 ml metanol tilsettes 25 mg natriumkarbonat og blandingen omrøres ved romtemperatur til fullstendig omsetning. Reåksjonsløsningen filtreres og inndampes. Resten renses ved hjelp av HPLC (Knauer "Eurospher"-100-10-C18, vann (0,1% trifluoreddiksyre)/acetonitril (0,1% trifluoreddiksyre) = 80/20 - > 10/90). Man erholder 16.
C31H34F2N2O8 (600,62) MS (ESI) 601 (M + H)
Eksempel VI
[3-(3-{2-(4-fluor-fenyl)-4-[3-(4-flu^ benzylkarbamoyl)-propyl]-trimetyl-arrmionium; 2,2,2-trifluoracetat ( 17)
En løsning av 100 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on (15), 64 mg 3-karboksypropyl-trimetylammoniumklorid, 93 (il diisopropylkarbodiimid, 65 mg hydroksybenzotriazol, 60 ml diisopropyletylamin i 2 ml metylenklorid omrøres i 12 h ved romtemperatur. Blandingen tilsettes vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og separeres ved hjelp av HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, vann(0,l% trifluoreddiksyre)/acetonitril (0,1% trifluoreddiksyre) = 80/20 -
> 10/90). Man erholder 17:
C32H38F2N3O3 (550,67) MS (ESI) 551 (M + H) Eksempel VII [3-(3-{2-(4-fluor-fenyl)-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-2-hydroksy-propyll-trimetyl-ammomum; 2,2,2-trilfuoracetat (18)
18 fremstilles analogt 17 ved å gå ut fra 100 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on 15, 64 mg (3-karboksy-2-hydroksy-propyl)-trimetyl-ammoniumklorid, 93 ul diisopropylkarbodiimid, 65 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml metylenklorid. Reåksjonsløsningen inndampes uten ekstraksjonstrinn og renses deretter ved hjelp av HPLC (Meck-Hibar-Lichrospher 100-
RP-18, vann (0,1% trifluoreddiksyre)/acetonitril (0,1% trifluoreddiksyre) = 80/20 - > 10/90). Man erholder 18: C32H38F2N3O4 (566,67) MS (ESI) 567 (M + H).
Eksempel VIII
2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksansyre [5-(3- {1 -(4-lfuor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} -fenylkarbamoyl)-pentyl]amid (19)
19 fremstilles analogt 18 ved å gå ut fra 100 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on 15,108 mg 6-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksanoylamino)-heksansyre, 93 ul diisopropylkarbodiimid, 65 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml metylenklorid. Man erholder 10: C37H45F2N309 (713,78) MS (ESI) 714 (M + H)
{2-[2-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksanoylamino)-etoksy]-etoksy}-eddiksyre ( 20)
Til en løsning av 450 mg [2-(2-amino-etoksy)-etoksy]-eddiksyre og 318 mg 3,4,5-trihydroksy-6-hydroksymetyl-tetrahydro-pyran-2-on i 10 ml metanol tilsettes 172 mg natriumkarbonat og blandingen omrøres ved romtemperatur til fullstendig omsetning. Reåksjonsløsningen filtreres og inndampes. Resten opptas i vann og acetonitril (1/1), hvorved det danner seg to faser. Den vandige fasen konsentreres og inneholder 20: C12H23NCM0 (341,32) MS (ESI) 342 (M + H). Eksempel IX 23,4,5,6-pentahybjoksy-hek^ hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-metoksy]-etoksy}-etyl)-amidQl) 21 fremstilles analogt 18 ved å gå ut fra 100 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on (15), 122 mg {2-[2-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksanoylamino)-etoksy]-etoksy}-eddiksyre ( 20), 93 ul diisopropylkarbodiimid, 65 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml dimetylformamid. Man erholder 21: C37H45F2N3O1, (745,78) MS (ESI) 746 (M + H) Eksempel X 2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksansyre(2-{2-[(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-metoksy]-etoksy}-etyl)-amid(22) 22 ble fremstilles analogt 18 ved å gå ut fra 100 mg 4-(4-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on, 122 mg {2-[2-(2,3,4,5,6-pehtahydroksy-heksanoylamino)-etoksy]-etoksy}-eddiksyre20, 93 ul diisopropylkarbodiimid, 65 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml dimetylformamid og 1 ml acetonitril. Man erholder 22: C37H45F2N3O11 (745,78) MS (ESI) 746 (M + H). Eddiksyre-2,3,4-tiracetoksy-l-{2-[2^ pentylester (23)
En suspensjon av 1,12 g eddiksyre-2,3,4-triacetoksy-l-{2-[2-(2-azido-etoksy)-etoksy]-acetyl}-5-hydroksy-pentylester og 1,0 g Raney-nikkel i 100 ml etanol omrystes i et hydrogeneirngsapparat under hydrogenatmosfære i 4 h. Reåksjonsløsningen filtreres og konsentreres. Resten inneholder 23:
C20H33NC2 (479,49) MS (ESI) 480 (M + H)
{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoksy-7-hydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl} -metoksy)-etoksy] -etoksy} -eddiksyre (24).
En løsning av 500 mg eddiksyre-2,3,4-triacetoksy-l-{2-[2-(2-amino-etoksy)-etoksy]-acetyl}-5-hydroksy-pentylester 23,1,15 g [2-(2-karboksymetoksy-etoksy)-etoksy]-eddiksyre, 400 ul diisopropylkarbodiimid, 288 mg hydroksybenzotriazol i 20 ml metylenklorid omrøres i 12 h ved romtemperatur. Reåksjonsløsningen inndampes og separeres ved hjelp av HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, vann (0,1% trifluoreddiksyre)/acetonitril (0,1% trifluoreddiksyre) = 80/20 - > 10/90). Man erholder 24: C28H45NO18 (683,67) MS (ESI) 684 (M + H). [2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoksy-7-hydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl} -metoksy)-etoksy]-eddiksyre ( 25) 25 fremstilles analogt 24 ved å gå ut fra 500 mg eddiksyre-2,3,4-triacetoksy-l-{2-[2-(2-amino-etoksyVetoksy]-acetyl}-5-hydroksy-pentvlester 23, 927 mg (2-karboksymetoksy-etoksy)-eddiksyre, 400 ul diisopropylkarbodiimid, 288 mg hydroksybenzotriazol i 20 ml metylenklorid. Man erholder 25: C26H41NO17 (639,61) MS (ESI) 640 (M + H). {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-etoksy} -eddiksyre (26)
En løsning av 200 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-tetraacetoksy-7-hydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-etoksy}-eddiksyre (24) i 5 ml metanol tilsettes ved romtemperatur 100 uL av en 5,4 M natriummetanolatløsning i metanol og omrøres i 2 h. Reåksjonsløsningen tilsettes 1 g Amberlite IR 120, omrøres i 10 min., filtreres, inndampes og man erholder 26: C20H37NO14 (515,52) MS (ESI) 516 (M + H) [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyIoksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-eddiksyre (27) 27 fremstilles analogt 26 fra 200 mg 25. Man erholder 27: C26H41NIO17 (471,46) MS (ESI) 472 (M + H). Eksempel XI N-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2- - benzyl)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl} -metoksy)-etoksy]-etoksy} -acetamid ( 28) 28 fremstilles analogt 18 fra 62 mg 4-(4-amiometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on, 76 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-etoksy}-eddiksyre 17, 57 ul diisopropylkarbodiimid, 40 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml dimetylformamid. Man erholder 19: C45H59F2N3Oi4 (919,98) MS (ESI) 920 (M + H). Eksempel XII N-(3- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} - benzyl)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl} -metoksy)-etoksy]-etoksy} -acetamid (29) 29 fremstilles analogt 18 ved å gå ut fra 62 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-onl5, 76 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-etoksy}-eddiksyre 26, 57 ul diisopropylkarbodiimid, 40 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml dimetylformamid. Man erholder 29: C45H59F2N3Oi4 (919,98) MS (ESI) 920 (M + H). Eksempel XIII N-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin^ - benzyl)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl} -metoksy)-etoksy]-acetamid ( 30) 30 fremstilles analogt 18 ved å gå ut fra 68 mg 4-(4-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on, 76 mg [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-eddiksyre (27), 62 ul diisopropylkarbodiimid, 44 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml dimetylformamid. Man erholder 30: C43H55F2N3Oi4 (875,93) MS (ESI) 876 (M + H). Eksempel XIV N-(3-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzyl)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl} -metoksy)-etoksy]-acetamid ( 31) 31 fremstilles analogt 18 ved å gå ut fra 68 mg 4-(3-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on (15), 76 mg [2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroksy-2-okso-heptyloksy)-etoksy]-etylkarbamoyl}-metoksy)-etoksy]-eddiksyre (27), 62 ul diisopropylkarbodiimid, 44 mg hydroksybenzotriazol i 2 ml dimetylformamid. Man erholder 31: C43H55F2N3C4 (875,93) MS (ESI) 876 (M + H). Eksempel XV [3-(4-{1-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fl^ benzylkarbamoyl)-propyl]-trimetyl-arrimonium; trifluoracetat (32). 91 mg (3-karboksy-propyl)-trimetyl-ammoniumklorid ble oppløst i 5 ml dimetylformamid og løsningen avkjøles til 0°C. I rekkefølge tilsettes 0,055 ml N-metylmorfolin, 210 mg 4-(4-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on, 77 mg N-hydroksybenzotriazol og 96 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid og reåksjonsløsningen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 12 h. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og resten opptas i mettet natriurnhydrogenkarbonatløsning, omrøres og konsentreres i vakuum. Denne rest omrøres flere ganger i aceton og suspensjonen filtreres. De forente filtrater konsentreres og renses kromatografisk (RP18; acetonitril/vann Vi med 0,1% trifluoreddiksyre). Man erholder [3-(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl] -4-okso-azetidin-2-yl} -benzylkarbamoyl)-propyl] -trimetyl-ammonium; trifluoracetat med moleklyvekt 550,67.
(C32H38F2N3O3; kation); MS (ESI): 551,24 (M+H<+>).
Eksempel XVI
Dodecyl-[3-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} -benzylkarbamoyl)-propyl]-dimetyl-arrmiomum; trifluoracetat (33).
Forbindelsen fra Eksempel XVI fremstilles som forbindelsen i Eksempel XV med den forskjell at det anvendes (3-karboksy-propyl)-trimetyl-ammoniumklorid i stedet for 3-karboksy-propyl)-dodecyl-dimetyl-ammoniumklorid. Man erholder dodecyl-[3-(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3 - [3 -(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl] -4-okso-azetidin-2-yl} - benzylkarbamoyl)-propyl]-dimetyl-ammonium trifluoracetat med molekylvekt 703,96 (C43H59F2N303; kation); MS (ESI): 704,70 (M+H<+>).
Eksempel XVII
Dodecyl-[ 10-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-decyl]-dimetyl-ammonium trifluoracetat ( 34).
Forbindelsen fra Eksempel XVII fremstilles som forbindelsen i Eksempel XV med den forskjell at det anvendes (lO-karboksy-decyl)-dodecyl-dimetyl-ammoniumklorid i stedet for (3-karboksy-propyl)-tirmetyl-ammoniumklorid. Man erholder dodecyl-[10-(4-{l-(4-lfuor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-decyl]-dimetyl-ammonium trifluoracetat med molekylvekt 803,16 (C50H74F2N3O3; kation); MS (ESI): 803,77 (M<4>).
Eksempel XVIII
Benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-fen^ azetidin-1-yl]-benzylkaA trifluoracetat (35).
a) 5-[benzyl-(2,3A5,6-pentahydroksy-heksy
1,37 g 6-benzylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol oppslemmes ved romtemperatur 130
ml tort dimetylformamid, tilsettes 1,45 g kaliumkarbonat, 0,83 g kaliumjodid og 0,86 ml 5-bromvaleriansyremetylester og omrøres over natten ved romtemperatur. Den følgende dag filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes i vakuum og underkastes for rensing en kromatografi (kiselgel; eddiksyreetylester/metanol/vann 5/1/0,1). Man erholder 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentansyremetylester med molekylvekt 385,46
(C9H31NO7); MS (ESI): 386,33 (M+H<+>).
b) 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentansyre (37)
0,46 g 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentansyremetylester løses
ved romtemperatur i en blanding av 5 ml etanol og 5 ml vann, tilsettes 0,4 g kaliumhydroksid og omrøres i 2 h ved 80°C. Deretter inndampes den avkjølte reaksjonsblanding i vakuum, resten opptas i vann, nøytraliseres med saltsyre og inndampes på nytt. Råproduktet oppslemmes i etanol; suspensjonen filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Man erholder 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-arnino]-pentansyre med molekylvekt 371,43
(Ci8H29N07); MS (ESI): 372,2 (M+H<+>).
c) 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-siIanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fe^ oksazolidin-2-on ( 38) 27 g 3-[5-(4-fluor-fenyl)-5-hydroksy-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on med 13,6 g tert-butyl-dimetylsilylklorid og 10,2 imidazol løses i 36 ml dimetylformamid og omrøres i 90 min. ved 60°C. Etter avsluttet reaksjon løses blandingen i eddiksyreetylester og utrystes to ganger med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Man erholder 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5 -(4-fluor-fenyl)-pentanoyl] -4-fenyl-oksazolidin-2-on med molekylvekt 471,65.
(C26H34FNO4S1); MS (ESI): 340,28 - HOSi(CH3)2C(CH3)3).
d) 4-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-l-(4-metoksy-fenyl)-2-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-pentylamino]-benzonitril (39)
16,2 g 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on løses i 350 ml diklormetan. Løsningen tilsettes 19,8 ml Htinig base og 10,14 g 4-[(4-metoksy-fenylimino)-metyl]-benzonitril og avkjøles til -10°C. Til den avkjølte løsningen tilsetter man 8,52 ml trimetylsilyltriflat og blandingen omrøres i 30 min. ved -10°C. Løsningen avkjøles nå til -30°C og den tilsettes 44 ml titantetrakloridløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 h ved -30 til -40°C. Deretter lar man løsningen oppvarmes til romtemperatur, reåksjonsløsningen vaskes i rekkefølge med 200 ml 2N svovelsyre, 300 ml 20% natriumhydrogensulfittløsning og mettet kokesaltløsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og resten renses over kiselgel med n-heptan/eddiksyreetylester 3/1. Man erholder 4-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-l-(4-metoksy-fenyl)-2-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-pentylamino]-benzonitril med molekylvekt 707,93 (C41H46FN3O5S1); MS(ESI): 590,51 (MH<+->C7H5N2).
e) 4-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 -yl] -benzonitril ( 40)
13,2 g 4-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-l -(4-metoksy-fenyl)-2-(2-okso-4-fenyl-oksazolidin-3-karbonyl)-pentylamino]-benzonitril løses i 380 ml metyl-tert.-butyleter, tilsettes 18,6 ml N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid og 1,86 ml av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran og omrøres i 2 h ved romtemperatur. Etter avkjølet reaksjon tilsettes 10 ml eddiksyre, reaksjonsblandingen
inndampes i vakuum og resten renses over kiselgel med toluen/eddiksyreetylester 50/1. Man erholder 4-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzonitril med molekylvekt 544,75 (C32H37FN2O3S1); MS (ESI): 545,56 (M+H+).
f) 4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzonitril ( 41)
3,5 g 4-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzonitril oppløses i 65 ml tetrahydrofuran, tilsettes 0,74 ml eddiksyre og 8,03 ml av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran og omrøres i 2 h ved romtemperatur. Deretter ettertilføres 4,82 ml av tetrabutylammoniumfluoridløsningen og blandingen omrøres i 3 h ved tilbakeløpstemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og resten renses kromatografisk over kiselgel med n-heptan/eddiksyreetylester 2/1. Man erholder 4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzonitril med molekylvekt 430,48
(C26H23FN2O3); MS (ESI): 431,24 (M+H<+>).
g) l-(4-aminometyl-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-metoksy-fenyl)-azetidin-2-on (42)
1,22 g 4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzonitril oppløses i 90 ml etanol, tilsettes 10 ml konsentrert ammoniakkløsning og et overskudd av Raney-nikkel og omrøres i 8 h ved 60°C og et trykk på 10 bar hydrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles over natten til romtemperatur; den andre dag separeres fra katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum og resten renses kromatografisk over kiselgel med diklormetan/metanol/ammoniakkløsning 10/1/0,1. Man erholder 1 -(4-aminometyl-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-metoksy-fenyi)-azetidin-2-on med molekylvekt 434,51
(C26H27FN2O3); MS (ESI): 418,2 (MH<+> - NH3).
h) Benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzylkarbamoyl}-butyl)-(2,3,4,5,6-pentahydj-oksy-heksyl)-ammonium;
trifluoracetat (35)
100 mg 5-|^enz-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentansyre og 110 mg l-(4-aminometyl-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-metoksy-fen^ azetidin-2-on oppløses ved romtemperatur i 2 ml tørt dimetylformamid, tilsettes 42 mg N-hydroksy-benzotriazol og 52 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid og omrøres over natten ved romtemperatur. Den andre dag inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og kromatograferes for rensing over RP18 med acetonitril/vann med 0,1% trifluoreddiksyre. Man erholder benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzylkarbamoyl}-butyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-ammonium; trifluoracetat med molekylvekt 787,93 (C44H54FN3O9; kation); MS (ESI): 788,70 (M+H<+>).
Eksempel XIX
5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentansyre4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylamid (43) Forbindelsen ifølge Eksempel XIX fremstilles ved å gå ut fra 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino] -pentansyre og 4-(4-aminometyl-fenyl)-1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on analogt forbindelsen fra Eksempel XVIII. Man erholder 5-[benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentansyre 4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylamid med molekylvekt 775,89 (C43H51F2N308); MS (ESI): 776,4 (M+H+). Eksempel XX
N- {4- [3 -[3 -(4-fiuor-fenyl)-3 -hydroksy-propyl] -2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 - yl]-benzyl}-acetamid (44)
Forbindelsen ifølge Eksempel XX fremstilles ved at eddiksyre analogt Eksempel XVIII omsettes med 1 -(4-aminometyl-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-metoksy-fenyl)-azetidin-2-on. Man erholder N-{4-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzyl}-acetamid med molekylvekt 476,55 (C28H29FN2O4); MS (ESI): 477,22 (M+Ff*).
Eksempel XXI
[5-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonylamino)-5-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-pentyl]-trimetyl-ammonium; klorid ( 45)
Forbindelsen i Eksempel XXI erholdes analogt prosedyren ved Eksempel XIX, ved at 4-(4-aminometyl-fenyl)-l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-azetidin-2-on omsettes med [5-karboksy-5-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonylamino)-pentyl]-trimetyl-ammoniumklorid. Man erholder [5-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonylamino)-5-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-pentyl]-tirmetyl-am klorid med molekylvekt 815,99 (C49H53F2N405; kation); MS (ESI): 815,81 (M4").
Eksempel XXII
[5-amino-5-(4- {1 -(4-lfuor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-benzylkarbamoyl)-pentyl]-trimetyl-ammoniumklorid hydroklorid ( 46)
110 mg av forbindelsen fra Eksempel XXI oppløses i 2 ml tørt dimetylformamid og tilsettes 0,1 ml piperidin. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 h ved romtemperatur og etter avsluttet reaksjon inndampes i vakuum. Resten omrøres i vann, avsuges for filter, vaskes med vann og filtratet syres med 2N saltsyre. Blandingen inndampes i vakuum og resten tørkes i høyvakuum. Råproduktet oppslemmes i diklormetan, den organiske fasen fradekanteres, resten opptas i metanol, inndampes i vakuum og tørkes i høyvakuum. Man erholder [5-amino-5-(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl] -4-okso-azetidin-2-yl} -benzylkarbamoyl)-pentyl] -trimetyl-ammoniumklorid hydroklorid med molekylvekt 593,74
(Ca^FjlSUOs; kation); MS (ESI): 593,37 (M<4>).
t
3- [2- [(4-brom-fenyl)-(4-fluor-fenylarnino)-metyl] -5 -(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5 -
(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on (47)
140 ml absolutt diklormetan oppløses 4,4 g 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on. 5,2 g (4-brom-benzyliden)-(4-fluor-fenyl)-amin og 8,6 ml etyl-diisopropylamin tilføres før løsningen avkjøles til -10°C. Deretter tildryppes 2,94 ml trimetylsilylklorid, hvorved temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under -5°C. Nå omrøres en halv time ved -10°C, deretter avkjøles reåksjonsløsningen til under -30°C og 1,2 ml titantetraklorid tildryppes, hvorved temperaturen holdes mellom -30°C og -15°C. Man erholder en svart reaksjonsløsning som omrøres i 3 h ved -20°C, før man lar den stige til 0°C. Nå tilsettes i den angitte rekkefølge med 10 minutters avstand under omrøring 10 ml iseddik, 100 ml 7% vandig vinsyreløsning og til slutt 100 ml 20% vandig natriumhydrogensulfitt-løsning. Deretter ekstraheres to ganger med diklormetan, den organiske fase vaskes en gang med mettet kokesaltløsning og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmiddelet avdampes på rotasjonsfordamper og resten renses ved kolonnekromatografi (S1O2; etylacetat/heptan 1:4). Produktet erholdes som hvite krystaller fra dietyleter/pentan. C39H43BrF2N204Si (749) MS (ESI): M<+>. 4-(4-brom-fenyl)-3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl) fluor-fenyl)-azetidin-2-on ( 48)
170 ml t-butylmetyleter oppslemmes 3,34 g 3-[2-[(4-brom-fenyl)-(4-fluor-fenylamino)-metyl]-5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on. Deretter tilføres 3,8 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 144 mg tributylarnmoriiiimfluorid-trihydrat. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten, før 0,7 ml iseddik tilsettes. Reaksjonsblandingen konsentreres på rotasjonsfordamper og resten renses ved hjelp av kolonnekromatografi (SiCh; etylacetat/heptan 1:4). Produktet erholdes som en lys olje.
C3oH34BrF2N02Si (586) MS (ESI): M<+> -131.
3-{5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-2-[(4-fluor-fenylamino)-(4-hydroksy-fenyl)-metyl]-pentanoyl} -4-fenyl-oksazolidin-2-on (49)
180 ml absolutt diklormetan oppløses 10 g 3-[5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pentanoyl]-4-fenyl-oksazolidin-2-on. 9,12 g 4-[(4-fluor-fenylimino)-metyl]-fenol og 19,6 ml etyl-diisopropyl-amin tilsettes før løsningen avkjøles til -10°C. Deretter tildryppes 6,7 ml trimetylsilylklorid idet temperaturen holdes under -5°C. Nå omrøres en halv time ved -10°C, deretter avkjøles reåksjonsløsningen til under -30°C og 2,7 ml titantetraklorid tildryppes, idet temperaturen holdes mellom -30°C og -15°C. Man erholder en svart reaksjonsløsning som omrøres i 3 h ved -20°C, før man lar den stige til 0°C. Nå tilføres i den angitte rekkefølge med 10 minutters avstand under
omrøring, 6 ml iseddik, 6 ml 7% vandig vinsyreløsning og tilslutt 100 ml 20% vandig natriurnhydrogensulfittløsning. Deretter ekstraheres blandingen tre ganger med diklormetan, den organiske fase vaskes en gang med mettet kokesaltløsning og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmiddelet avdrives på rotasjonsfordamper og resten renses ved hjelp av kolonnekromatografi (SiC^: etylacetat/heptan 1:4). Produktet erholdes som hvite krystaller fra dietyleter/pentan.
C39H44F2N2O5 Si (686) MS (ESI): M<+> - 241.
3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-l-(4-fluor-fenyl)-4-(4-hydroksy-fenyi)-azetidin-2-on ( 50)
160 ml t-butylmetyleter oppslemmes 2,63 g 3-{5-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-5-(4-fluor-fenyl)-2-[(4-fluor-fenylamino)-(4-hydroksy-fenyl)-metyl]-pentanoyl}-4-fenyl-oksazolidin-2-on. Deretter tilføres 3,22 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 122 mg tributylammomumfluorid-tirhydrat. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 3 h før 0,6 ml iseddik tilsettes. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper og resten renses ved hjelp av kolonnekromatografi (SiCtø etylacetat/heptan 1:4). Produktet erholdes som lyse krystaller.
C3oH35F2N03Si (523) MS (ESI): M<+> -131.
[3-(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fl^ fenoksy)-propyl]-rimetyl-ammonium bromid ( 51)
14 ml absolutt acetonitril løses 210 mg 3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-1 -(4-fluor-fenyl)-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 170 mg KF • alumina (1,15 mol/100 g) og 200 mg (3-brompropyl)-trimetylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 h ved romtemperatur og filtreres så. På rotasjonsfordamperen inndampes moderluten og resten renses over en 5 g Si02-patron (diklormetan/metanol 5:1). Produktet erholdes som olje. Cs^BrFzNiOaSi (703) MS (ESI): M<4>" - 80. Eksempel XXIII [3-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} - fenoksy)-propyl]-trimetyl-ammonium bromid ( 52)
110 ml metanol løses 180 mg (3-{4-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-l-(4-fluor-fenyl)-4-okso-azetidin-2-yl]-fenoksy}-propyl)-trimetyl-ammonium bromid. Deretter tilsettes 1 ml av en 0,1 M vandig HC1 løsning og reåksjonsløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Den nøytraliseres med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten
renses ved hjelp av en 10 g Si02-patron (diklormetan/metanol 5:1). Produktet erholdes som hygroskopisk faststoff.
CsoHssBrFzNzOa (589) MS (ESI): M<+> - 80.
[5-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} -fenoksy)-pentyl]-trimetyl-ammoniumbromid ( 53)
13 ml absolutt acetonitril løses 370 mg 3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl] -1 -(4-fluor-fenyl)-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 300 mg KF • alumina (1,15 mol/100 g) og 375 mg (3-brompentyl)-trimetylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og filtreres. På rotasjonsfordamperen inndampes moderluten og resten renses ved hjelp av en 5 g SiCVpatron (diklormetan/metanol 4:1). Produktet erholdes som olje.
C38H53BrF2N203Si (731) MS (ESI): M4" - 80.
Eksempel XXIV
[5-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} - fenoksy)-pentyl]-trimetyl-ammonium bromid ( 54)
120 ml metanol løses 548 mg [5-(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(isopropyl-dimetyl-silanyloksy)-propyl]-4-okso-azen^in-2-yl}-fenoksy)-pentyl]-trimetyl-ammonium bromid. Deretter tilsettes 1 ml av en 0,1 M vandig HC1 løsning og reåksjonsløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Det nøytraliseres med fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten renses ved hjelp av en 10 g Si02-patron (diklormetan/metanol 5:1). Produktet erholdes som hygroskopisk faststoff. C32H39BrF2N20 (617) MS (ESI): M<+> - 80. l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(4-jod-butoksy)-fenyl]-azetidin-2-on ( 55) 110 ml absolutt dimetylformamid løses 100 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-hydroksy-fenyl)azetidin-2-on. Deretter tilsettes 80 mg pulverisert kaliumkarbonat og 0,2 ml dijodbutan. Reåksjonsløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C renses resten ved hjelp av en Si02-patron (n-heptan; n-heptan/etylacetat 4:1). Produktet erholdes som olje. C28H28F2IN03 (591) MS (ESI): M* -18. Eksempel XXV 1-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor^ pentahydroksy-heksyl)-amino]-butoksy} -fenyl)-azetidin-2-on ( 56) 15 ml absolutt dimetylformamid løses 100 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(4-jod-butoksy)-fenyl]-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 132 mg 6-metylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol og reåksjonsløsningen omrøres ved 50°C i 2 h. Etter inndampning på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet (89 mg) erholdes som olje. C35H44F2N2O8 (658) MS (ESI): M4". l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(5-jod-pentyloksy)-
fenyl]-azetidin-2-on ( 57)
110 ml absolutt dimetylformamid løses 150 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 120 mg pulverisert kaliumkarbonat og 0,33 ml dijodpentan. Reåksjonsløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av en SiCVpatron (n-heptan; n-heptan/etylacetat 4:1). Produktet erholdes som olje.
C29H30F2INO3 (605) MS (ESI): M<+> -18.
Eksempel XXVI
l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-{5-[metyl-(^ pentahydroksy-heksyl)-amino]-pentyloksy} -fenyl)-azetidin-2-on ( 58)
15 ml absolutt dimetylformamid løses 170 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-feriyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(5-jod-pentyloksy)-fenyl]-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 220 mg 6-metylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol og reåksjonsløsningen omrøres ved 50°C i 2 h. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C renses resten ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet erholdes som olje. C36H46F2N208 (672) MS (ESI): M<*>. l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(6-jod-heksyloksy)-
fenyl]-azetidin-2-on ( 59)
110 ml absolutt dimetylformamid oppløses 100 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 80 mg pulverisert kaliumkarbonat og 0,25 ml dijodheksan. Reåksjonsløsningen omrøres ved romtemperatur over natten. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av en Si02-patron (n-heptan; n-heptan/etylacetat 4:1). Produktet erholdes som olje.
C30H32F2INO3 (619) MS (ESI): M+-18.
Eksempel XXVII
l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-feny pentahydroksy-heksyl)-amino]-heksyloksy} -fenyl)-azetidin-2-on ( 60)
110 ml absolutt dimetylformamid loses 136 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-flor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(6-jod-heksyloksy)-fenyl]-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 172 mg 6-metylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol og reåksjonsløsningen omrøres i 2,5 h ved 50°C. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet erholdes som olje. C37H48F2N208 (686) MS (ESI): M+. l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(8-jod-oktyloksy)-fenyl]-azetidin-2-on (61)
110 ml absolutt dimetylformamid løses 150 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 120 mg pulverisert kaliumkarbonat og 0,44 ml dijodoktan. Reåksjonsløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering på rotasjonsfordamperen under
oljepumpevakuum ved 40°C renses resten ved hjelp av en SiCVpatron (n-heptan; n-heptan/etylacetat 4:1). Produktet erholdes som olje.
C32H36F2INO3 (647) MS (ESI): M<+->18.
Eksempel XXVIII
l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hyaroksy-propyl]-4-(4-{8-[metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-oktyloksy} -fenyl)-azetidin-2-on (62)
15 ml absolutt dimetylformamid løses 150 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(8-jod-oktyloksy)-fenyl]-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 180 mg 6-metylamino-heksan-1,2,3,4,5-pentanol og reåksjonsløsningen omrøres ved 50°C i 2 h. Etter konsentrering på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet erholdes som olje.
C39H52F2N2O8 (714) MS (ESI): M4".
1 -(4-fluor-fenyl)-3- [3 -(4-fluor-fenyl)-3 -hydroksy-propyl] -4-[4-( 1 O-j od-decyloksy)-fenyl]-azetidin-2-on (63).
110 ml absolutt dimetylformamid løses 150 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 120 mg pulverisert kaliumkarbonat og 865 mg dijoddekan. Reåksjonsløsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C renses resten ved hjelp av en SiCVpatron (n-heptan; n-heptan/etylacetat 4:1). Produktet erholdes som olje.
C34H40F2INO3 (675) MS (ESI): M<+->18.
Eksempel XXIX
l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-feny pentahydroksy-heksyl)-amino]-decyloksy} -fenyl)-azetidin-2-on (64)
15 ml absolutt dimetylformamid løses 170 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(10-jod-decyloksy)-fenyl]-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 200 mg 6-metylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol og reåksjonsløsningen omrøres ved 50°C i 2 h. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet erholdes som olje. C41H56F2N2O8 (742) MS (ESI): M<+>. l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl>^
etoksy] -etoksy} -fenyl)-azetidin-2-on ( 65)
110 ml absolutt dimetylformamid oppløses 150 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-hydroksy-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 120 mg pulverisert kaliumkarbonat og 0,4 ml l,2-bis(dijodetoksy)etan. Reåksjonsløsningen omrøres ved romtemperatur over natten. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av en SiCVpatron (n-heptan; n-heptan/etylacetat 4:1). Produktet erholdes som olje.
C30H32F2INO5 (651) MS (ESI): M<+->18.
Eksempel XXX
l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-{4-[2-(2-{2-[metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amino]-etoksy}-etoksy)-etoksy]-fenyl}-azetidin-2-on
(66)
15 ml absolutt dimetylformamid løses 230 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-{2-[2-(2-jod-etoksy)-etoksy]-etoksy}-fenyl)-azetidin-2-on. Deretter tilsettes 280 mg 6-metylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol og reaksjonsblandingen omrøres ved 50°C i 2 h. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen under oljepumpevakuum ved 40°C, renses resten ved hjelp av preparativ HPLC. Produktet erholdes som olje.
C37H48F2N2O10 (718) MS (ESI): M+.
Heks-5-ensyre-metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid ( 67)
13 ml absolutt metylenklorid oppløses 1,11 g 5-heksensyre. Deretter tildryppes 1,4 ml tionylklorid. Ved romtemperatur omrøres blandingen i 3 h og inndampes deretter på rotasjonsfordamperen. I 5 ml absolutt metylendiklorid oppslemmes 1,09 g 6-metylamino-heksan-l,2,3,4,5-pentanol. Etter tildrypping av i 3 ml absolutt metylendiklorid oppløst 5-heksensyreklorid omrøres blandingen i 4 h ved romtemperatur. Den dannede utfelling frafiltreres fra reaksjonsproduktet, filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen og det oljeaktige råproduktet omsettes videre uten rensing.
C,3H25N06 (291) MS (ESI): M<+>.
6-{4-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-l-(4-fluor-fenyl)-4-okso-azetidin-2-yl]-fenyl}-heks-5-ensyre-metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid (68).
1300 ul trietylamin anordnes 110 mg 4-(4-brom-fenyl)-3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-l-(4-fluor-fenyl)-azetidin-2-on og 136 mg heks-5-ensyre-metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid i et utglødet, lukket rør under argon. Etter tilsetning av 6 mg palladiumacetat og 14 mg trifenylfosfin omrøres blandingen ved 100°C i 4 h. Reaksjonsblandingen opptas deretter i diklormetan, filtreres og inndampes på rotasjonsfordamperen. Rensing av resten ved hjelp av SiCV patron (diklormet/metanol 20: 1 - 5 : 1) gir produket.
C43H58F2N208Si (796).
Eksempel XXXI
6-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-lfuor-fe^ - fenyl)-heks-5-ensyre-metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid (69)
16 ml metanol løses 70 mg 6-{4-[3-[3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-(4-fluor-fenyl)-propyl]-l-(4-fluor-fenyl)-4-okso-azetidin-2-yl]-fenyl}-heks-5-ensyre-metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid. Deretter tilsettes 0,1 N HCl(aq) og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Deretter nøytraliseres blandingen med IN natronlut og inndampes på rotasjonsfordamperen. Resten utrøres med diklormetan, filtreres og moderluten inndampes på rotasjonsfordamperen. Produktet erholdes etter rensing ved hjelp av preparativ HPLC: C3iH44F2N208 (682) MS (ESI): M<+->18. Eksempel XXXII 2-{[4-(4-{l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl} -fenoksy)-butyl]-metyl-amino} -etansulfonsyre (70) 13 ml metanol løses 64,5 mg l-(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-[4-(4-jod-butoksy)-fenyl]-azetidin-2-on. Deretter løses 60,7 mg 2-metylamino-etansulfonsyre i 1 ml vann og tilsettes 30,4 mg kaliumkarbonat. Reåksjonsløsningen omrøres ved 50°C i 8 h. Etter inndamping på rotasjonsfordamperen ved 40°C tilsettes resten ved hjelp av en reversfasepatron (metanol). Det erholdte råproduktet oppløses i varm metanol. Den ved avkjøling dannede utfelling frafiltreres og moderluten inndampes på rotasjonsfordamperen. Produktet erholdes som olje.
C31H36F2N2O6S (602) MS (ESI): M<+->18.
Eksempel XXXIII
Eddiksyre l-(4-fluor-fenyl)-3-[l-(4-fluor-fenyl)-2-okso-4-(4-sulfooksy-fenyl)-azetidin-3-yl]-propyl ester (71)
120 mg (0,27 mmol) eddiksyre l-(4-fluor-fenyl)-3-[l-(4-lfuor-fenyl)-2-(4-hydroksy-fenyl)-4-okso-azetidin-3-yl]-propylester løses i 3 ml pyridin og tilsettes 200 mg Me3NS03-kompleks (Aldrich). Suspensjonen omrøres i 30 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes blandingen med 5 ml metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniakk (30/5/1) og renses med den samme elueringsmiddelblanding med flashkromatografi. Produktet erholdes som amorft faststoff.
C26H23F2NO7S (531,54) MS (ESI): M<+> = 532,2.
Eksempel XXXIV
Svovelsyre mono-(4- {1 -(4-fluor-fenyl)-3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-okso-azetidin-2-yl}-fenyl) ester ( 72)
75 mg (0,14 mmol) eddiksyre l-(4-fluor-fenyl)-3-[l-(4-fluor-fenyl)-2-okso-4-(4-sulfooksy-fenyl)-azetidin-3-yl]-propyl ester løses i 2 ml metanol og tilsettes 0,3 ml IN NaOMe/MeOH. Etter 2 timer ved romtemperatur nøytraliseres med metanolisk saltsyre og blandingen inndampes. Resten renses med flashkromatografi. Produktet erholdes som amorft faststoff.
C24H2iF2N06S (489,50) MS (ESI): M+^490,2.
Eksempel XXXV
Eddiksyre-2,3,4,5-tetraacetoksy-l-{3-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-l-yl]-benzylkarbamoyl}-pentylester (73)
112 mg (0,24 mmol) l-(3-aminometyl-fenyl)-3-[3-(4-fiuor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]-4-(4-metoksy-fenyl)-azetidin-2-on løses i 5 ml metylenklorid og 0,5 ml trietylamin. Ved 0°C tilsettes 0,5 g eddiksyre-2,3,4-triacetoksy-l-(acetoksy-klorkarbonyl-metyl)-butylester og blandingen får anta romtemperatur. Etter 30 minutter fortynnes med etylacetat og filtreres så over kiselgel. Løsningsmiddelet avdestilleres og resten renses med flashkromatografi. Produktet erholdes som amorft faststoff: C24H47FN2O14 (822,84) MS (ESI): M<+> = 823,3.
Eksempel XXXVI
2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksansyre 3-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl]2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 -yl] -benzylamid (74)
90 mg (109 umol) eddiksyre-2,3,4,5-tetraacetoksy-l-({3-[3-[3-(4-fluor-fenyl)-3-hydroksy-propyl] -2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-1 -yl] -benzylkarbamoyl} - pentylester løses i 7 ml metanol og tilsettes 0,5 ml IN NaOOMe/MeOH. Etter 2 timer ved romtemperatur nøytraliseres ved hjelp av metanolisk saltsyre og inndampes. Resten renses med flashkromatografi. Produktet erholdes som amorft faststoff.
C32H37FN2O9 (612,66) MS (ESI): M4" = 613,2.
Eksempel XXXVII
6-(4-{3-[l-(4-fluor-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-azetidin-3-yl]-l-hydroksy-propyl}-fenyl)-heks-5-ensyremetyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid (75)
200 mg heks-5-ensyre metyl-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-amid og 72 mg 3-[3-(4-brom-fenyl)-3 -hydroksy-propyl] -1 -(4-fluor-fenyl)-4-(4-metoksy-fenyl)-azetidin-2-on fremstilles analogt Syntesen i Eksempel XXXI. Produktet erholdes som amorft faststoff.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen ble prøvet med den i det følgende beskrevne metode med hensyn til deres virkning.
Påvirkning av kolesterolabsorpsionen + 3H- taurokolsvreutskilling ved den fekale utskilling fra mus, rotte eller hamster
NMRI-mus, Wistar-rotter eller gylden syrisk hamster (i grupper på n = 4 - 6) holdes under standard diett (Altromin, Lage (Lippe)) i stoffskiftebur. På ettermiddagen før tilførsel av den radioaktive Tracer (<14>C-kolesterol) ble dyrene holdt fastende og adaptert på gitterrister.
I tillegg ble dyrene 24 timer før den perorale tilførsel av prøvemåltidet (<14>C-kolesterol i Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) merket med <3>H-TCA (taurokolsyre) (for eksempel 1 uCi/mus til 5 uCi/rotte).
Kolesterolabsorpsjonstest: 0,25 ml/mus Intralipid ® 20 (Pharmacia-Upjohn) (tilsetning med 0,25 uCi <14>C-kolesterol i 0,1 mg kolesterol) tilføres peroralt med strupesonde.
Testsubstanser anordnes separat i 0,5%/(metylcellulose (Sigma) 5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) eller en egnet bærer.
Applikasjonsvolum av testsubstansene utgjør 0,5 ml/mus. Testsubstansen ble tilført umiddelbart før prøvemåltidet (Intralipid med <14>C-kolesterolmerking)
(kolesterolabsorpsj onstest).
Avføringen ble samlet i løpet av 24 h: den fekale utskilling av <14>C-kolesterol og 3H taurokolsyre (TCA) ble bestemt etter 24 h.
Leverne ble tatt ut, homogenisert og delmengder ble forbrent i "Oximaten" (Modell 307, Packard) for bestemmelse av den opptatte/resorberte mengde av <14>C-kolesterol.
Resultater:
Avføringsprøver:
Bestemmelse av totalvekt, oppfylling til definert volum med vann, deretter homogenisering, inntørking av delmengde og forbrenning i "Oximat" (Modell 307, Packard for forbrenning av radioaktivt merkede prøver); mengden av radioaktivt H-H20 og <14>C-C02 ble beregnet på den utskilte mengde av 3H-taurokolsyre henholdsvis <14>C-kolesterol (Dual-isotopteknikkk). ED2oo-verdiene ble interpolert som dosen fra en dose-virkningskurve som de doser som fordobler utskillingen av TCA henholdsvis kolesterol, regnet på en samtidig behandlet kontrollgruppe.
Leverprøver:
Den opptatte mengde av <14>C-kolesterol i leveren ble beregnet på den tilførte dose. ED5o-verdiene interpoleres fra en dosevirkningskurve som den dose som halverer opptaket av <14>C-kolesterol i leveren (50%) regnet på en kontrollgruppe. De følgende ED50-verdier bekrefter aktiviteten av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen
Fra tabellen kan det utleses at forbindelsene med formel I har en meget god kolesterol-senkende virkning.
Resorberbarhet:
Resorberbarheten av forbindelsene med formel I ble prøvet ved hjelp av en Caco-cellemodell (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a modell for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990,7, 902).
Fra måledataene kan det utleses at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I i forhold til de i teknikkens stand beskrevne forbindelser (referansestruktur) fremviser en tydelig mindre resorpsjon:
Claims (12)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er gitt ved formel I,
hvori
RI, R3 er uavhengig av hverandre -(CH2)o-i-NH-(C<=>0)o-i-(Co-C25)-alkylen-(C=0)o-i-N(R7)o.i-LAG, der ett eller flere karbon atomer i alkylenresten kan være erstattet med oksygen atomer, H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, COO(Ci-C6)alkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)alkyl, CON[(Cl-C6)alkyl]2, (d-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(Ci-Ce)-alkyl, der ett, flere eller alle hydrogenatomer i alkyl restene kan være erstattet med fluor;
S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkyl, S02N[(C,-C6)-alkyl]2, S-(C,-C6)-alkyl, S-(CH2)„-fenyl, SO-(Ci-C6)-alkyl, SO-(CH2)n-fenyl, S02-(d-C6)-alkyl, S02-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6 og fenylresten kan være substituert opp til to ganger med F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, NH2;
NH2, NH-(Ci-C6)-alkyl, [N-((d-C6)-alkyl)2, NH(Ci-C7)-acyl, fenyl, 0-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6, der fenylringen kan være substituert en ril tre ganger med F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(C,-C6)-alkyl, (d-C6)-alkyl, NH2, NH(Ci-C6)-alkyl, N((Ci-C6)-alkyl)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkyl, CONH2;
R2, R4, R5, R6 er uavhengig av hverandre -{CH2)o-i-NH-(C=0)o.i-(C3-C25)-alkylen-(C=0)o.i-N(R7)0-i-LAG, der ett eller flere C-atomer i alkylenresten kan være erstattet med oksygen atomer, H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, COO(Ci-C6)alkyl, CONH2, CONH(Ci-C6)alkyl, CON[(C,-C6)alkyl]2, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, 0-(C,-C6)-alkyl, der ett, flere eller alle hydrogenatomer i alkylrestene kan være erstattet med fluor;
SO2-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkyl, S02N[(C,-C6)-alkyl]2, S-(C,-C6)-alkyl, S-(CH2)n-fenyl, SO-(Ci-C6)-alkyl, SO-(CH2)n-fenyl, S02-(Ci-C6)-alkyl, S02-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6 og fenylresten kan være substituert opptil to ganger med F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, NH2;
NH2, NH-(Ci-C6)-alkyl, [N-((Ci-C6)-alkyl)2, NH(Ci-C7)-acyl, fenyl, 0-(CH2)n-fenyl, der n = 0-6 og fenylringen kan være substituert en til tre ganger med F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(Ci-C6)-alkyl, (CrC6)-alkyl, NH2, NH(Ci-C6)-alkyl, N((C1-C6)-alkyl)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkyl, CONH2;
R7 er H, CH3;
(LAG) er en sukkerrest;
hvor en av restene RI eller R3 har betydningen -(CH2)o-i-NH-(C=0)o-i-(Co-C25)-alkylen-(C=0)o-i-N(R7)o-i-LAG, der ett eller flere karbon atomer av alkylenresten kan være erstattet med oksygen atomer, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter.
2.
Medikament, karakterisert ved at det omfatter en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1.
3.
Medikament, karakterisert ved at det omfatter en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 og minst en ytterligere aktiv substans.
4.
Medikament ifølge krav 3, karakterisert ved at det omfatter, som ytterligere aktiv substans, en eller flere forbindelser som normaliserer lipid metabolismen.
5.
Medikament ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at det omfatter, som ytterligere aktiv substans, ett eller flere antidiabetika, hypoglykemiske aktive substanser, HMGCoA-reduktaseinhibitorer, kolesterolresorpsjonsinhibitorer, PP AR gamma agonister, PP AR alfa agonister, PP AR alfa/gamma agonister, fibrater, MTP-inhibitorer, gallesyreresorpsjonsinhibitorer, CETP-inhibitorer, polymere gallesyreadsorberende midler, LDL-reseptorinduserende midler, ACAT-inhibitorer, antioksidanter, lipoprotein-lipaseinhibitorer, ATP-citrat-lyaseinhibitorer, squalensyntetaseinhibitorer, lipoprotein(a) antagonister, lipaseinhibitorer, insuliner, sulfonylureaforbindelser, biguanider, meglitinider, tiazolidindioner, a-glukosidaseinhibitorer, aktive substanser som virker på den ATP-avhengige kaliumkanal i betaceller, CART-agonister, NPY-agonister, MC4-agonister, orexin-agonister, H3-agonister, TNF-agonister, CRF-agonister, CRF BP-antagonister, urokortinagonister, p3-agonister, MSH (melanocytt-stimulerende hormon)-agonister, CCK-agonister, serotonin-gjenopptaksinhibitorer, blandede serotonin- og noradrenerge forbindelser, 5HT-agonister, bombesin-agonister, galanin-antagonister, veksthormoner, veksthormonfrigivende forbindelser, TRH-agonister, avkoblende protein 2- eller 3-modulatorer, leptin agonister, DA-agonister (bromkriptin, dopreksin), lipase/amylase-inhibitorer, PPAR-modulatorer, RXR-modulatorer eller TR-P-agonister eller amfetaminer.
6-
Medikament ifølge krav 5, karakterisert ved at det omfatter, som HMGCoA reduktase inhibitor, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin eller rosuvastatin.
7.
Forbindelser ifølge krav 1, for bruk som medikament for behandling av forstyrret lipid metabolisme.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament som omfatter en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive substans blandes med en farmasøytisk egnet bærer, og denne blanding bringes i en for form egnet for administrering.
9.
Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av hyperlipidemi.
10.
Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for senking av serumkolesterol konsentrasjonen.
11.
Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av arteriosklerotiske symptomer.
12.
Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av insulinresistens.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10064398A DE10064398A1 (de) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE2001152981 DE10152981A1 (de) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
PCT/EP2001/014531 WO2002050027A1 (de) | 2000-12-21 | 2001-12-11 | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20032734D0 NO20032734D0 (no) | 2003-06-16 |
NO20032734L NO20032734L (no) | 2003-08-18 |
NO325496B1 true NO325496B1 (no) | 2008-05-19 |
Family
ID=26008042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20032734A NO325496B1 (no) | 2000-12-21 | 2003-06-16 | Nye difenylazetidinoner, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene og anvendelse av disse i terapeutisk behandling |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6992067B2 (no) |
EP (1) | EP1345895B1 (no) |
JP (1) | JP4605990B2 (no) |
KR (1) | KR100833089B1 (no) |
CN (1) | CN1217927C (no) |
AR (1) | AR034010A1 (no) |
AT (1) | ATE349425T1 (no) |
AU (2) | AU1609702A (no) |
BR (1) | BR0116325A (no) |
CA (1) | CA2431983C (no) |
CY (1) | CY1106383T1 (no) |
CZ (1) | CZ20031732A3 (no) |
DE (1) | DE50111751D1 (no) |
DK (1) | DK1345895T3 (no) |
EE (1) | EE200300236A (no) |
ES (1) | ES2277890T3 (no) |
HK (1) | HK1060120A1 (no) |
HR (1) | HRP20030498A2 (no) |
HU (1) | HUP0401081A3 (no) |
IL (2) | IL156550A0 (no) |
MX (1) | MXPA03005155A (no) |
NO (1) | NO325496B1 (no) |
NZ (1) | NZ526593A (no) |
PL (1) | PL362379A1 (no) |
PT (1) | PT1345895E (no) |
RS (1) | RS50864B (no) |
SK (1) | SK7822003A3 (no) |
TW (1) | TWI293626B (no) |
WO (1) | WO2002050027A1 (no) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6584357B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-06-24 | Sony Corporation | Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data |
EP1345895B1 (de) * | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
EP1785144A3 (en) * | 2001-01-26 | 2007-05-23 | Shering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
BR0206644A (pt) * | 2001-01-26 | 2004-02-25 | Schering Corp | Combinações de inibidor(es) de absorção de esteróis com agente(s) cardiovascular(es) para o tratamento de condições vasculares |
DE60224163T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-12-04 | Schering Corp. | Kombinationen von ezetimibe und aspirin zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen |
AU2002240050A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-06 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
EP1413331B1 (en) * | 2001-01-26 | 2007-10-03 | Schering Corporation | Combinations of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator fenofibrate with sterol absorption inhibitor ezetimibe for vascular indications |
CZ304929B6 (cs) | 2001-03-28 | 2015-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Enantioselektivní syntéza azetidinonových meziproduktů |
US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
CA2460340C (en) * | 2001-09-21 | 2011-02-15 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
US20030204096A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-30 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
DE10227507A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
DE10227508A1 (de) * | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
CA2517572C (en) | 2003-03-07 | 2011-12-13 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
MXPA05009503A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
WO2005044256A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | 2-azetidinones as anti-hypercholesterolemic agents |
EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
MXPA06005106A (es) * | 2003-11-10 | 2007-01-25 | Microbia Inc | 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas. |
EP1832576A1 (en) * | 2003-11-10 | 2007-09-12 | Microbia Inc. | 4-Biarylyl-1-phenolyzetidin-2-ones |
EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
WO2005062824A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
WO2005061452A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
UY28912A1 (es) * | 2004-05-21 | 2005-12-30 | Aventis Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparación de derivados de 1,4-difenilazetidinona |
DOP2005000123A (es) * | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
MX2007003732A (es) * | 2004-09-29 | 2007-04-23 | Schering Corp | Combinaciones de azetidononas sustituidas y antagonistas de receptor de canabinoide 1. |
KR101351209B1 (ko) | 2004-12-03 | 2014-02-06 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Cb1 길항제로서 치환된 피페라진 |
EP1831162B1 (en) | 2004-12-20 | 2012-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the synthesis of azetidinones |
TW200726746A (en) | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
KR20080017345A (ko) * | 2005-05-11 | 2008-02-26 | 마이크로비아 인코포레이티드 | 페놀성 4-비페닐일아제티딘-2-온의 제조방법 |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
EA200702614A1 (ru) * | 2005-05-25 | 2008-04-28 | Майкробиа, Инк. | Способы получения 4-(бифенилил)азетидин-2-оналкилфосфиновых кислот |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
US7696177B2 (en) * | 2005-06-15 | 2010-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
KR20080021082A (ko) * | 2005-06-20 | 2008-03-06 | 쉐링 코포레이션 | 히스타민 h3 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체 |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
TW200806623A (en) * | 2005-10-05 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-hypercholesterolemic compounds |
AU2006331770A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist |
PE20071320A1 (es) * | 2006-01-18 | 2007-12-29 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides |
TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2010500300A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | サノフィ−アベンティス | アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−2,4−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用 |
EP2059241A1 (en) * | 2006-09-05 | 2009-05-20 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
US7638526B2 (en) * | 2006-09-15 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
CN101583612A (zh) * | 2006-09-15 | 2009-11-18 | 先灵公司 | 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物 |
WO2008033468A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
CA2663434A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders |
JP2010509216A (ja) * | 2006-11-02 | 2010-03-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ヘテロシクリル置換抗高コレステロール血症化合物 |
US20100197564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-08-05 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
US20080319221A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
US20080319218A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Andreas Haubrich | Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate |
DE102007029612A1 (de) | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester |
KR20100051625A (ko) * | 2007-06-28 | 2010-05-17 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | Cb1 길항제로서의 치환된 피페라진 |
CN101790521A (zh) * | 2007-06-28 | 2010-07-28 | 英特维特国际股份有限公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US20110243851A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-10-06 | Agency For Science, Technology And Research | Glucose-peg conjugates for reducing glucose transport into a cell |
WO2010075069A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
WO2010100255A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
CN101993403B (zh) * | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
HUE026367T2 (en) | 2010-05-04 | 2016-06-28 | Codexis Inc | Biocatalysts of ezetimibe synthesis |
EP2575821B1 (en) | 2010-05-26 | 2015-08-12 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
ES2372460B1 (es) * | 2010-07-09 | 2012-11-16 | Moehs Ibérica S.L. | Nuevo método para la preparación de ezetimiba. |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CN102219803B (zh) * | 2011-04-20 | 2013-07-31 | 浙江大学 | 一种伊替米贝中间体的制备方法 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
CN102746249B (zh) * | 2012-07-07 | 2013-12-25 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种依折麦布中间体的纯化精制方法 |
MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
CN104513187B (zh) * | 2015-01-09 | 2017-05-31 | 安润医药科技(苏州)有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
KR20210137046A (ko) | 2019-02-12 | 2021-11-17 | 미룸 파마슈티컬스, 인크. | 담즙정체의 치료 방법 |
CN113727732B (zh) | 2019-03-20 | 2023-08-08 | 雷杰纳荣制药公司 | 用固醇调节元件结合转录因子1(srebf1)抑制剂治疗脂质水平升高 |
WO2020191163A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
EP0877750B1 (en) * | 1995-10-31 | 2002-06-19 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents |
US6225310B1 (en) | 1996-01-17 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
EP0876379A1 (en) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use |
DE69734100D1 (de) * | 1996-03-11 | 2005-10-06 | G D Searle Llc St Louis | Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme |
US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
JP3149958B2 (ja) | 1996-08-30 | 2001-03-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp―1誘導体 |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
PL192664B1 (pl) | 1996-12-31 | 2006-11-30 | Reddys Lab Ltd Dr | Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie |
WO1999003861A1 (en) | 1997-07-16 | 1999-01-28 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
DE19825804C2 (de) * | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US6593078B1 (en) * | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
AU2001277056B2 (en) * | 2000-07-25 | 2005-09-29 | Merck & Co., Inc. | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
EP1345895B1 (de) * | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
US7671047B2 (en) * | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176194B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176193B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
DE102004025072A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten |
DE102005055726A1 (de) * | 2005-11-23 | 2007-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
-
2001
- 2001-12-11 EP EP01271353A patent/EP1345895B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 DE DE50111751T patent/DE50111751D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 AU AU1609702A patent/AU1609702A/xx active Pending
- 2001-12-11 RS YUP-454/03A patent/RS50864B/sr unknown
- 2001-12-11 CN CN018211569A patent/CN1217927C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-11 HU HU0401081A patent/HUP0401081A3/hu unknown
- 2001-12-11 WO PCT/EP2001/014531 patent/WO2002050027A1/de active IP Right Grant
- 2001-12-11 ES ES01271353T patent/ES2277890T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 JP JP2002551524A patent/JP4605990B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-11 CA CA2431983A patent/CA2431983C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-11 AT AT01271353T patent/ATE349425T1/de active
- 2001-12-11 AU AU2002216097A patent/AU2002216097B2/en not_active Ceased
- 2001-12-11 KR KR1020037008239A patent/KR100833089B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 DK DK01271353T patent/DK1345895T3/da active
- 2001-12-11 NZ NZ526593A patent/NZ526593A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 CZ CZ20031732A patent/CZ20031732A3/cs unknown
- 2001-12-11 SK SK782-2003A patent/SK7822003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-12-11 MX MXPA03005155A patent/MXPA03005155A/es active IP Right Grant
- 2001-12-11 PL PL01362379A patent/PL362379A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-11 PT PT01271353T patent/PT1345895E/pt unknown
- 2001-12-11 BR BR0116325-6A patent/BR0116325A/pt not_active Withdrawn
- 2001-12-11 IL IL15655001A patent/IL156550A0/xx unknown
- 2001-12-11 EE EEP200300236A patent/EE200300236A/xx unknown
- 2001-12-19 TW TW090131405A patent/TWI293626B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AR ARP010105907A patent/AR034010A1/es unknown
- 2001-12-19 US US10/021,502 patent/US6992067B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-16 NO NO20032734A patent/NO325496B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 HR HR20030498A patent/HRP20030498A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-19 IL IL156550A patent/IL156550A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-22 HK HK04102854A patent/HK1060120A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-17 US US11/155,109 patent/US7674773B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-15 CY CY20071100361T patent/CY1106383T1/el unknown
- 2007-05-07 US US11/797,720 patent/US7488829B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-17 US US12/219,196 patent/US7576200B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-23 US US12/646,023 patent/US20100160282A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO325496B1 (no) | Nye difenylazetidinoner, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene og anvendelse av disse i terapeutisk behandling | |
RU2315754C2 (ru) | Циклическизамещенные дифенилазетидиноны, применение их для получения лекарственного средства | |
US7579339B2 (en) | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
RU2287522C2 (ru) | Замещенные кислотными группами дифенилазетидиноны, способ их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение | |
RU2315753C2 (ru) | Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение | |
NZ526592A (en) | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use | |
RU2286985C2 (ru) | Новые 1,2-дифенилазетидиноны, их применение для лечения нарушений липидного обмена, лекарственное средство и способ его получения | |
DE10152981A1 (de) | Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
RU2275370C2 (ru) | Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение | |
KR20050016583A (ko) | 환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |