JP2016514684A - 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 - Google Patents
原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016514684A JP2016514684A JP2016502995A JP2016502995A JP2016514684A JP 2016514684 A JP2016514684 A JP 2016514684A JP 2016502995 A JP2016502995 A JP 2016502995A JP 2016502995 A JP2016502995 A JP 2016502995A JP 2016514684 A JP2016514684 A JP 2016514684A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- unsubstituted
- carbamoyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 title claims abstract description 102
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims description 206
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 146
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 511
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 598
- -1 ammonium alkyl Chemical group 0.000 claims description 262
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 260
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 204
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 156
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 145
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical group [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 93
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 85
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 73
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 49
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 claims description 48
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 claims description 40
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 38
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 37
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 37
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 36
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 36
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 35
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 34
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 34
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 34
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 31
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 26
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 20
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 18
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 18
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 15
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 15
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 10
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 8
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 claims description 8
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 7
- 108010012071 Lipoprotein-X Proteins 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 6
- 108010015031 Glycochenodeoxycholic Acid Proteins 0.000 claims description 5
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 5
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 5
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N glycochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N 0.000 claims description 5
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 5
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 5
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 5
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003931 anilides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 3
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 claims description 3
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 3
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 claims description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N billirubin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 3
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 3
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 3
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N ursocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 2
- 108010028584 nucleotidase Proteins 0.000 claims description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 claims 1
- 231100000437 hepatocellular injury Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 33
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 31
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 28
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 19
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 19
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 19
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 16
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- CJMKTEIIPMBTJB-DXFHJFHKSA-M potassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[3-[(3s,4r,5r)-3-butyl-7-(dimethylamino)-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-5-yl]phenyl]carbamoylamino]-3,5-dihydroxy-4-phenylmethoxyoxan-2-yl]methyl sulfate Chemical compound [K+].O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H]([C@@H]1O)NC(=O)NC=1C=CC=C(C=1)[C@@H]1C2=CC(=CC=C2S(=O)(=O)C[C@@]([C@@H]1O)(CC)CCCC)N(C)C)CC1=CC=CC=C1 CJMKTEIIPMBTJB-DXFHJFHKSA-M 0.000 description 14
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 13
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 12
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 12
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 11
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 10
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 10
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 10
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 10
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 10
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 10
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 9
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- POMVPJBWDDJCMP-RUKDTIIFSA-M (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol;chloride Chemical compound [Cl-].O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 POMVPJBWDDJCMP-RUKDTIIFSA-M 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 7
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 CKFWDLFFXXVSBJ-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 description 4
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 4
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 4
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000001493 benign recurrent intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 3
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 3
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 3
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 3
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 3
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000003554 cannabinoid 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N (3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-yl) hydrogen sulfate Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ACFGDQMXVTYUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPNFSPLACDIFH-FGZHOGPDSA-N (3R,5R)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3SC[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 ITPNFSPLACDIFH-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 GZYAYJSYQMGXEG-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2O)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 LMKTUSIIFPZDCU-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OC)=C(O)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 NLCSQMQPMRVENI-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 TWOIQRCUTTZFTJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N (3r,5r)-3-butyl-7,8-diethoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(OCC)=C(OCC)C=C3S(=O)(=O)C[C@H](N2)CCCC)=CC=CC=C1 BYXNIXWNXSNWOH-WZONZLPQSA-N 0.000 description 1
- DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N (3r,5r)-7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(Br)=C(OC)C=C3S(=O)(=O)C[C@@](N2)(CC)CCCC)=CC=CC=C1 DLWMHLNMYDSEEI-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- VRHOEJBXKXQDQB-SWIBWIMJSA-M (4r,5r)-5-[4-[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)butoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCCCC[N+]1(CC2)CCN2CC1 VRHOEJBXKXQDQB-SWIBWIMJSA-M 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTSIDFMNNRNGHI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 VTSIDFMNNRNGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 ZVLFOXFUZWSCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CDNXXKLVSPQNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCFRZYWRIEMIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,5-dihydro-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound ON1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HFCFRZYWRIEMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 XIAFGTCPGRIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepin-8-ol Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=CC=C1 PZFKJLXCTGHOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-8-methoxy-5-phenyl-4,5-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound N1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PCPSLORJFHFVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000019256 Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 Diseases 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000005595 Chronic Idiopathic Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 201000004943 Dubin-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 201000001490 benign recurrent intrahepatic cholestasis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000001488 benign recurrent intrahepatic cholestasis 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000026586 benign recurrent intrahepatic cholestasis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 210000003459 common hepatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007412 host metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004207 intestinal integrity Effects 0.000 description 1
- 201000002161 intrahepatic cholestasis of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015525 isolated neonatal sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008986 metabolic interaction Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940096976 rectal foam Drugs 0.000 description 1
- 229940041666 rectal gel Drugs 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
Abstract
本明細書には、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与することによって、原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患を処置または寛解する方法が提供される。また、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、原発性硬化性胆管炎を処置または寛解するための方法も提供される。【選択図】図4
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2013年3月15日に出願の、米国仮特許出願第61/798,605号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2013年3月15日に出願の、米国仮特許出願第61/798,605号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
原発性硬化性胆管炎(PSC)は、慢性炎症を特徴とする胆管の疾患であり、結果的に胆管の硬化および瘢痕化をもたらす。PSCは、肝損傷および肝不全につながる進行性の疾患である。PSCを患う患者の亜集団は、炎症性腸疾患を進行させる(PSC−IBD)。PSC−IBDは、異なる表現型を有するIBDの特有の形態と考えられ、時に、直腸温存(rectal sparing)および逆流性回腸炎を特徴とする。結腸直腸癌を進行させるリスクは、PSC−IBDを有する患者で増加し、肝移植後にさらに高くなることが報告されている。さらに、PSC−IBDを有する患者は、単離型のPSCを有する患者より不良な予後および生存率を有する。動的な処置および予防は限定される。現在、唯一の有効な処置は肝移植である。したがって、PSC−IBDのための有効且つ安全な薬物治療が必要とされている。
本明細書には、原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患(PSC−IBD)を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症(hypercholemia)を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を,それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において胆汁酸の糞便中分泌を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ASBTIは、最小限に吸収されたASBTIである。
特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDの処置に使用するための、ASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者におけるGLP−2レベルの増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者におけるGLP−2のレベルまたは濃度の増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
特定の実施形態において、本明細書には、非全身に吸収された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される任意の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される任意の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩および第2薬剤を含む組成物が提供される。
本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを、少なくとも100%、90%、80%、70%、60%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも100%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも90%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも80%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも70%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも60%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも50%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも30%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも25%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも20%低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも15%低下させる。
本明細書には、PSC−IBDを患う患者において糞便中胆汁酸分泌を増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、糞便中胆汁酸レベルを、少なくとも300%、250%、200%、150%、100%、90%、80%、70%、60%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも300%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも250%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも200%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも150%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも100%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも90%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも80%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも70%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも60%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも50%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも40%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも30%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも25%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも20%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも15%増加させる。
本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2レベルを増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、GLP−2のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、GLP−2レベルを増加させることによってPSC−IBDを処置または寛解し、これは、PSC−IBDよって引き起こされた損傷を保護するものであり、PSC−IBDおよび症状を寛解する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸または肝細胞の構造に対する壊死及び/又は損傷を減少させる。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、GLP−2レベルを、少なくとも100%、90%、80%、70%、60%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、または10%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも100%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも90%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも80%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも70%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも60%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも50%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも40%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも30%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも25%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも20%増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、GLPレベルを少なくとも15%増加させる。
本明細書には、PSC−IBDを患う患者において腸内細胞(intraenterocyte)の胆汁酸/塩を減少させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
特定の実施形態において、本明細書には、必要としている個体において、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、リバーゼ、またはアルカリフォスファターゼ(ALP)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)などの、肝酵素の血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
本明細書には、血清リポタンパク質Xのレベルまたは濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Xのレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Xのレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、後に糞便内で分泌される胆汁酸/塩の腸の(instestinal)腔内の濃度を増加させることによって、PSC−IBDを処置または寛解し、それによって、それを必要としている個体において全体的な胆汁酸および血清胆汁酸または肝胆汁酸の負荷(load)を減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って腔内の胆汁酸濃度を増加することによって、PSC−IBDによって損傷した個体の肝臓及び/又は腸の完全性の保護及び/又は制御が提供される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、直腸温存、逆流性回腸炎、結腸直腸癌、黄疸、そう痒症、肝硬変、新生児性呼吸促迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、胆汁酸の血清濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振(loss of appetite)、アノレキシア (anorexia)、妙な匂い、暗色尿、光便通、脂肪便症、および成長障害から選択される、PSC−IBDの1つ以上の症状を処置または寛解する。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、PSC−IBDを患う患者に存在する1つ以上のタイプのIBDを処置または寛解する。幾つかの実施形態では、IBDは、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、コラーゲン蓄積大腸炎、転換大腸炎、虚血性大腸炎、またはリンパ球大腸炎、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、IBDは、潰瘍性大腸炎である。
特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてコレステロールの血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫を処置または寛解するための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、コレステロールの血清レベルまたは濃度を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量を投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、PSC−IBDは、小児のPSC−IBDである。幾つかの実施形態では、PSC−IBDを患う患者は、小児患者である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、小児のPSC−IBDを処置または寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてそう痒症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において高胆血症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてGLP−2のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてPSC−IBDの症状を減少させる又は寛解する。
幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、2歳未満の乳児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、0乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、1乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、2乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、3乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、4乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、6乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、18乃至24か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、6乃至12か月の年齢の幼児である。幾つかの例では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、約2乃至約10歳の子供である。幾つかの例では、個体は、10歳未満である。幾つかの例では、個体は、10歳を超える年齢である。幾つかの場合では、個体は、成人である。
特定の実施形態において、本明細書には、原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において胆汁酸の糞便中分泌を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてGLP−2レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ASBTIは、最小限に吸収されたASBTIである。
特定の実施形態において、本明細書には、PSCの処置に使用するためのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者におけるGLP−2のレベルまたは濃度の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者におけるGLP−2のレベルまたは濃度の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
特定の実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者におけるそう痒症の処置に使用するためのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者におけるそう痒症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者におけるそう痒症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ASBTIおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ASBTIは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
本明細書には、PSCを処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
一態様において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を予防または処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。一態様において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を予防または処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。一態様において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、PSCを患う患者において糞便中胆汁酸分泌を増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書には、PSCを患う患者において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、PSCを患う患者においてGLP−2レベルを増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書には、PSCを患う患者においてGLP−2のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、GLP−2のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、GLP−2レベルを増加させることによってPSCを処置または寛解し、これは、PSCよって引き起こされた損傷を保護するものであり、PSCおよび症状を寛解する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸または肝細胞の構造に対する壊死及び/又は損傷を減少させる。
本明細書には、PSCを患う患者において腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書には、PSCを患う患者において腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
特定の実施形態において、本明細書には、必要としている個体において、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、リバーゼ、またはアルカリフォスファターゼ(ALP)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)などの、肝酵素の血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたは薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、黄疸、そう痒症、肝硬変、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、胆汁酸の血清濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、アノレキシア 、妙な匂い、暗色尿、光便通、脂肪便症、および成長障害から選択される1つ以上の症状を処置または寛解する。
特定の実施形態では、本明細書には、PSCを患う患者においてコレステロールの血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫を処置または寛解するための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、コレステロールの血清レベルまたは濃度を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、PSCは、小児のPSCである。幾つかの実施形態では、PSCを患う患者は、小児患者である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、小児のPSCを処置または寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてそう痒症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において高胆血症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてGLP−2のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれか、必要としている小児の個体においてPSCの症状を減少させる又は寛解する。
幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、2歳未満の乳児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、0乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、1乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、2乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、3乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、4乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、6乃至18か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、18乃至24か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、6乃至12か月の年齢の幼児である。幾つかの例では、本明細書に記載される方法及び/又は組成物のいずれかに関して、個体は、約2乃至約10歳の子供である。幾つかの例では、個体は、10歳未満である。幾つかの例では、個体は、10歳を超える年齢である。幾つかの場合では、個体は、成人である。
特定の実施形態では、方法は、非全身性のASBTIまたは遠位の胃腸管に達するように製剤されたASBTIを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、空腸、回腸、結腸、または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、回腸、結腸、または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、空腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、回腸である。
特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管中の胆汁酸塩の再循環を減少させる又は阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞の胆汁酸/塩及び/又はPSCによって引き起こされた回腸または肝細胞の構造に対する損傷を減少させる、及び/又は腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身に送達された全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、全身性の化合物である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される使用のための方法および組成物は、閉塞性胆汁うっ滞、非閉塞性胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞、肝臓内胆汁うっ滞、原発性肝臓内胆汁うっ滞、二次肝臓内胆汁うっ滞、進行性家族性肝臓内胆汁うっ滞(PFIC)、PFICタイプ1、PFICタイプ2、PFICタイプ3、良性再発性肝臓内胆汁うっ滞(BRIC)、BRICタイプ1、BRICタイプ2、BRICタイプ3、完全非経口栄養に関係する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性胆汁うっ滞、シュタウファー症候群、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、避妊に関係する胆汁うっ滞、薬物に関係する胆汁うっ滞、感染に関係する胆汁うっ滞、デュビン‐ジョンソン症候群、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、胆石症、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆道閉鎖症(葛西手術後)(post−liver transplantation biliary atresia)、ポスト肝移植胆道閉鎖症、肝移植後胆汁うっ滞、肝移植後に関係する肝臓病、腸不全に関係する肝臓病、胆汁酸媒介性の肝臓損傷、MRP2欠乏症候群、新生児硬化性胆管炎、または自己免疫性肝炎、から選択される更なる疾病を処置または寛解する。
本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ASBTIは、本明細書に記載されるように、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ASBTIは、本明細書に記載されるように、式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ASBTIは、本明細書に記載されるように、式IIIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ASBTIは、本明細書に記載されるように、式IVの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ASBTIは、本明細書に記載されるように、式Vの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ASBTIは、本明細書に記載されるように、式VIまたは式VIDの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態においては、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IIIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式IVのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体においてGLP−2のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、PSCを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式VIのASBTIまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
特定の実施形態では、ASBTIは、個体の胃腸管において胆汁酸/塩の再循環を阻害する、本明細書に記載される任意の化合物である。特定の実施形態では、ASBTI、またはその任意の他の塩またはアナログは、(−)−(3R,5R)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;(「化合物100A」)である。前述の実施形態の何れかの特定のものにおいて、ASBTI、またはその任意の他の塩またはアナログは、1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−イル]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ(azoniabicyclo)[2.2.2]オクタンメタンスルフォナート塩(「化合物100B」)である。特定の実施形態において、ASBTIは、N,N−ジメチルイミド−ジカルボニミディック(dicarbonimidic)ジアミド(「化合物100C」)またはその任意の塩またはアナログである。特定の実施形態において、ASBTIは、限定されないが、LUM001、LUM002、A−3309、264W94、S−8921、−、BARI−1741、HMR−1453、TA−7552、R−146224、またはSC−435を含む、任意の市販のASBTIである。幾つかの実施形態では、ASBTI、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1−[[5−[[3−[(3S,4R,5R)−3−ブチル−7−(ジメチルアミノ)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5イル]フェニル]アミノ]−5−オキソペンチル]アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトール;または
カリウム((2R,3R,4S,5R,6R)−4−ベンジルオキシ−6−{3−[3−((3S,4R,5R)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル]−ウレイド}−3,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)スルファートエタノラート,水和物である。
特定の実施形態では、ASBTIは、264W94(Glaxo)、SAR548304(Sanofi)、SC−435(Pfizer)、SD−5613(Pfizer)、またはA3309(Astra−Zeneca)である。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1−[[5−[[3−[(3S,4R,5R)−3−ブチル−7−(ジメチルアミノ)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5イル]フェニル]アミノ]−5−オキソペンチル]アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトール;または
カリウム((2R,3R,4S,5R,6R)−4−ベンジルオキシ−6−{3−[3−((3S,4R,5R)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル]−ウレイド}−3,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)スルファートエタノラート,水和物である。
特定の実施形態では、ASBTIは、264W94(Glaxo)、SAR548304(Sanofi)、SC−435(Pfizer)、SD−5613(Pfizer)、またはA3309(Astra−Zeneca)である。
幾つかの実施形態では、ASBTI、またはその薬学的に許容可能な塩は、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、ではない。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、ではない。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、ウルソジオール、UDCA、コレスチラミン/樹脂、抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン)、リファンピン、ナロキソン(nalaxone)、フェノバルビタール、ドロナビノール(CB1アゴニスト)、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、TPGS−ビタミンA、D、E、またはKから選択される第2薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、および胆汁酸またはそのアナログを吸収するための樹脂または捕捉剤とともに投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、減少した毒性を有する胆汁酸または塩、またはウルソジオール、ノルウルソジオール(norursodiol)、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、またはタウロウルソデオキシコール酸などの、親水性の胆汁酸から選択された第2薬剤を投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1μg/kg/日と約10mg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約5μg/kg/日と約1mg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約300μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約14μg/kg/日から約280μg/kg/日の任意の用量である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約14μg/kg/日から約140μg/kg/日の任意の用量である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約5μg/kg/日と約200μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約200μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約175μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約150μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約25μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約50μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約70μg/kg/日と約140μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約10μg/kg/日と約100μg/kg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、10μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、20μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、30μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、35μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、40μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、50μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、60μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、70μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、80μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、90μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、100μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、110μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、120μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、130μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、140μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、150μg/kg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、175μg/kg/日である。
幾つかの実施形態において、本明細書には、14μg/kg/日と140μg/kg/日の間、または14μg/kg/日と280μg/kg/日の間のASBTIの投与量が提供される。
幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約0.5mg/日と約50mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約0.5mg/日と約40mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約0.5mg/日と約30mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約20mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約10mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、約1mg/日と約5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、10mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、20mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と4.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と4mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と3.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と3mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と2.5mg/日の間にある。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と2mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と1.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日と1mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と4.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と4mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と3.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と3mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と2.5mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日と2mg/日の間である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、0.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、2mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、2.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、3mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、3.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4.5mg/日である。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、5mg/日である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される小児用量は、投与される合計の組成物の用量である。
幾つかの実施では、剤形は、0.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施では、剤形は、1mgのASBTIを含む。幾つかの実施では、剤形は、2.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施では、剤形は、5mgのASBTIを含む。幾つかの実施では、剤形は、10mgのASBTIを含む。幾つかの実施では、剤形は、20mgのASBTIを含む。
特定の実施形態では、ASBTIの投与量は、1日1回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日1回(q.d)与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、午前に1日1回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、正午に1日1回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、夕方または夜に1日1回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日2回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日2回(b.i.d)与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、午前中と正午に、1日2回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、午前中と夕方に、1日2回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、午前中と夜に、1日2回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、正午および夕方に、1日2回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、正午および夜に、1日2回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日3回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日3回(t.i.d)与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日4回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、1日4回(q.i.d)与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4時間おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、4時間おきに(q.q.h)与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、一日おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、一日おきに(q.o.d)与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、週3回与えられる。幾つかの実施形態では、ASBTIの投与量は、週3回(t.i.w)与えられる。
幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に1日1回与えられる0.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に1日1回与えられる0.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に1日2回を与えられる0.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に1日1回与えられる1mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に1日1回与えられる1mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に1日2回与えられる1mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に1日1回与えられる2.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に1日1回与えられる2.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に1日2回与えられる2.5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に1日1回与えられる5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に1日1回与えられる5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に1日2回与えられる5mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に1日1回与えられる10mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に1日1回与えられる10mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に1日2回与えられる10mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に1日1回与えられる20mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に1日1回与えられる20mgのASBTIを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に1日2回与えられる20mgのASBTIを含む。
特定の実施形態において本明細書には、PSC−IBDまたはPSCを患う患者において、高胆血症及び/又はそう痒症の処置に使用するための、または血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸のレベルの低下に使用するための、方法および剤形(例えば、経口または直腸の剤形)が提供され、該剤形は、治療上有効な量のASBTI、またはその薬学的に許容可能な塩、および担体を含む。幾つかの実施形態において、方法は、治療上有効な量の最小に吸収されたASBTI、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に経口投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、治療上有効な量の最小に吸収されたASBTI、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に直腸に投与する工程を含む。具体的な実施形態では、剤形は、腸溶性の製剤、回腸−pH感受性の放出製剤、あるいは坐剤または他の適切な形態である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような使用のための組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも1つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、吸収阻害剤を含む。幾つかの場合において、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤(例えば、粘膜付着性ポリマー)である。特定の実施形態において、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、吸収阻害剤に共有結合される。特定の実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような使用のための組成物は、担体を含む。特定の実施形態では、担体は、直腸で適切な担体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、坐剤、浣腸溶液、直腸フォーム(rectal foam)、または直腸ゲルとして製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、経口で適切な担体を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、ASBTIの非全身性の回腸、直腸、または結腸の送達のために製剤された医薬組成物が提供される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、ウルソジオール、ノルウルソジオール、UDCA、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコラン酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コレスチラミン/樹脂、抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン)、リファンピン、ナロキソン、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、メサラジン、フェノバルビタール、ドロナビノール(CB1アゴニスト)、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、TPGS−ビタミンA、D、EまたはKから選択される第2薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤とともに投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のASBTIおよびウルソジオールを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、本明細書に記載される方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のASBTIおよび胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤、それを必要としている個体に投与する工程を含む、本明細書に記載される方法が提供される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、ウルソジオール、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、UDCA、コレスチラミン/樹脂、抗ヒスタミン剤(例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン)、リファンピン、ナロキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール(CB1アゴニスト)、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、TPGS−ビタミンA、D、EまたはKから成る群から選択される1つ以上の薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤とともに併用して投与される。
幾つかの実施形態では、ASBTIは、経口投与される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、個体の遠位の回腸、結腸及び/又は直腸にASBTIを送達する回腸−pH感受性の放出製剤として投与される。幾つかの実施形態において、ASBTIは、腸溶コーティングされた製剤として投与される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるASBTIの経口送達は、当該技術分野に周知のように、任意の数の機構によって胃腸管に薬物の遅延した又は持続した送達を提供するための製剤を含むことができる。これらは、限定されないが、小腸の変化するpHに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤またはカプセルのゆっくりとした浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、胃管の粘膜内層への剤形の生物接着、あるいは剤型からの活性薬物の酵素放出を含む。意図される効果は、活性薬物分子が剤形の操作によって作用部位(回腸)に送達される時間を拡大することである。故に、腸溶コーティングした及び腸溶コーティング制御した放出製剤は、本発明の範囲内にある。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマーを含む。
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、ASBTIは、食物の摂取前に投与される。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、ASBTIは、食物の摂取とともに又はその後に投与される。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、本明細書に記載される疾病を有する個体において、ビタミン、特に脂溶性ビタミンの減少した消化を補うためのビタミン補填剤の投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミン補填剤は、脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンは、ビタミンA、D、E、またはKである。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物はさらに、胃腸の副作用を低減するための、胆汁酸の捕捉剤または結合剤の投与を含む。幾つかの実施形態では、方法は、不安定な胆汁酸の捕捉剤を投与する工程を含み、ここで、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、少なくとも1つの胆汁酸に対して個体の結腸または直腸中に低い親和性を有している。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ヒトの結腸または直腸中で胆汁酸を放出する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、糞便中の分泌または除去のために胆汁酸を捕捉しない。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、非全身性の不安定な胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、非全身性の不安定な胆汁酸の捕捉剤は、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%未満、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリカチオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、1つ以上のN−アルケニル−N−アルキルアミン残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−(N’−アルケニルアミノ)アルキル−アザンイウム残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−アルケニル−アザンイウム残基;1つ以上のアルケニル・アミン残基;コレスチラミン、コレスチポール(cholestipol)またはコレセベラム(cholesevelam)、またはそれらの組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外瘻術(PEBD)を含む。
本明細書には、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物(例えば、直腸投与用に製剤された医薬組成物)を含むキット、および直腸または結腸内の局所的な送達用のデバイスが提供される。特定の実施形態において、デバイスは、シリンジ、バッグ、または加圧容器である。
胆汁酸/塩は、消化酵素の活性化および脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化に重大な役割を果たし、肝臓、胆管、および腸の疾患に関係する。胆汁酸は、多段階の、複数の細胞小器官(multiorganelle)の経路によって肝臓中で合成される。水酸基はステロイド構造上の特定部位に加えられ、コレステロールB環の二重結合は減少させられ、および炭化水素鎖は3つの炭素原子によって短くされて、結果的に鎖の末端でカルボキシル基をもたらす。最も一般的な胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸(「一次胆汁酸」)である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、(グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成するために)グリシンに抱合されるか又は(タウロコール酸またはタウロケノデオキシコール酸を生成するために)タウリンに抱合される。抱合された胆汁酸は、胆汁酸塩と呼ばれ、それらの両親媒性の性質によって、胆汁酸よりも効果的な洗浄剤になる。胆汁酸ではなく胆汁酸塩が、胆汁において見られる。
胆汁酸塩は、肝細胞によって細管へと分泌され、胆汁を形成する。細管は、右肝管および左肝管へ流出し、胆汁は、胆嚢に流れる。胆汁は、胆嚢から放出され、十二指腸に移動し、ここで脂肪の代謝および分解に寄与する。胆汁酸塩は、末端回腸において再吸収され、門静脈を介して肝臓に戻される。胆汁酸塩は、糞便によって分泌される前に、複数の腸肝循環をしばしば受ける。僅かな割合の胆汁酸塩が、受動性または担体媒介性の輸送プロセスのいずれかによって、近位の腸管において再吸収され得る。大半の胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)と称される、ナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁酸輸送体によって遠位の回腸において再利用される。腸細胞の基底外側の表面で、先端を切られたバージョンのASBTは、門脈循環への胆汁酸/塩のベクトル移動に関係する。腸肝循環の完了は、ナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって主に媒介される輸送プロセスによって、肝細胞の基底外側の表面で起こる。腸の胆汁酸輸送は、胆汁酸塩の腸肝循環に重要な役割を果たす。このプロセスの分子分析は、最近、腸の胆汁酸輸送の生態学、生理学および病態生理学についての我々の理解の重要な発展につながった。
腸管腔内で、胆汁酸の濃度は、遠位の腸に生じる大量の再取込みに応じて様々である。胆汁酸/塩は、腸内の細菌叢の成長を変更する。本明細書には、腸管腔において胆汁酸濃度を制御する特定の組成物および方法が記載され、それによって、肝臓中の胆汁酸蓄積によって引き起こされた肝細胞損傷が制御される。
原発性硬化性胆管炎(PSC)は、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。PSCの炎症では、大および中サイズの肝内および肝外の小管の線維症および閉塞症が顕著である。PSCの患者の亜集団は、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)を進行させる。結果として生じる疾患、PSC−IBDは、異なる表現型を有するIBDの特有の形態と考えられる。例えば、PSC−IBDは、直腸温存および逆流性回腸炎の高い罹患率を特徴とし、これは、単離型のPSCにおいては存在しない。結腸直腸癌は、PSC−IBDを有するかなりの割合の患者において進行する。さらに、PSC−IBDを有する患者は、単離型のPSCを有する患者より悪い予後および生存を有している。
別の態様では、本明細書で提供される組成物および方法は、腸内の胆汁酸濃度を増加させる。胆汁酸/塩の濃度の増加によって、PSC−IBDによって損傷を受けたときの腸の完全性を保護且つ制御する因子の続く分泌が刺激される。
さらに別の態様において、本明細書に記載される組成物および方法は、全身に吸収される薬剤よりも利点を有している。本明細書に記載される組成物および方法は、全身に吸収されないASBT阻害剤を利用する。したがって、組成物は、腸管内腔を出ることなく効果的であり、それによって、体内吸収に関係するあらゆる毒性及び/又は副作用が減少される。
さらなる態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、GLP−2または他の腸内分泌ホルモン(例えば、PYY、GLP−1)の放出を刺激する。GLP−2の分泌の増加によって、適応プロセスを制御すること、腸障害を低減すること、細菌移行を減少させること、遊離ラジカル酸素の放出を阻害すること、炎症誘発性サイトカインの産生を阻害すること、またはそれらの任意の組み合わせによる、PSC−IBDまたはPSの予防または処置が可能となる。
本明細書には、必要としている個体においてPSC−IBDを処置または寛解するための、胃腸(GI)管において活性であるASBTまたは任意の回復力のある(recuperative)胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書には、PSC−IBDを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための、胃腸(GI)管において活性であるASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書には、PSC−IBDまたはPSCを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための、胃腸(GI)管において活性であるASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療上有効な量のASBT阻害剤(ASBTI)を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の体内吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態において、化合物上で荷電された部分または基は、化合物が胃腸管を出ることを予防、減少、または阻害し、体内吸収による副作用の危険性を減少させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるASBTIは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。
幾つかの実施形態では、そのようなASBT阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の体内吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態において、化合物上で荷電された部分または基は、化合物が胃腸管を出ることを予防、減少、または阻害し、体内吸収による副作用の危険性を減少させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなASBT阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ASBTIは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。
薬物のクラスとしての非全身性のASBTIおよび典型的な種が、当該技術分野に記載されている。例えば、Curr. Med. Chem. 13:997−1016は、様々な典型的な種を含む、そのような非全身性/非吸収性のASBTI(別名、BARI)を記載している。非全身性のASBTIは、特定の構造に限定されず、構造が多様である。ASBTIの非体内吸収特性は、Lipinskiの「5の法則(Rule of 5)」によって予測でき、これは、分子特性に基づいて化合物の非体内吸収を測定するための薬化学における原理である。Lipinski et al., 2001, Adv. Drug Delivery Rev. 46:3−26は、非体内吸収が、以下の1つ以上の因子から結果的に生じることを記載している:(1)5を超えるH結合ドナーが存在する;(2)分子量が500を超える;(3)Log Pが5を超える;(4)10を超えるH結合アクセプターが存在する;(5)生物学的輸送体用の基質である化合物クラスが、法則の例外である。
幾つかの実施形態では、ASBTIの50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満は、全身に吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるASBTIは、遠位の胃腸管(例えば、遠位の回腸、結腸及び/又は直腸)において、回復力のある胆汁酸塩輸送体によって、胆汁酸塩の除去を阻害する。
幾つかの例では、胆汁酸塩の再循環の阻害は、結果的に、遠位の胃腸管またはその部分(例えば、遠位の小腸及び/又は結腸及び/又は直腸)の内腔においてより高い濃度の胆汁酸塩をもたらす。本明細書で使用されるように、遠位の胃腸管は、遠位の回腸から肛門までの領域を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腸内細胞の胆汁酸/塩またはその蓄積を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、PSC−IBDまたはPSCに関係する肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させる。
哺乳類のミクロビオーム、胆汁酸プールおよび代謝の相互作用
腸管腔における胆汁酸プールの統合された代謝は、宿主とミクロビオームの共生生物間の複雑な生化学的相互作用に向いている。
腸管腔における胆汁酸プールの統合された代謝は、宿主とミクロビオームの共生生物間の複雑な生化学的相互作用に向いている。
胆汁酸/塩は、多酵素で調整された(coordinated)プロセスによって肝臓においてコレステロールから合成され、腸内の食事脂肪および脂溶性ビタミンの吸収にとって重要である。胆汁酸/塩は、腸の細菌の過成長および移行の他に、腸内細菌による基礎となる組織の侵入を防ぐ、腸管バリア機能を維持する役割を果たす。
正常条件下では(すなわち、個体が、PSC−IBDまたはPSCを患っていないときに)、共生の腸微生物(ミクロビオーム)は、宿主の代謝と密接に相互作用し、健康の重要な決定因子である。腸内の多くの細菌種は、胆汁酸/塩を修飾する且つ代謝することができ、腸内細菌叢は、代謝および炎症などの全身性のプロセスに影響を与える。
胆汁酸/塩は、強い抗菌および抗ウイルス効果を有し、その欠乏は、細菌の過成長および脱抱合の増加につながり、回腸吸収がより少なくなる。動物において、抱合された胆汁酸の供給は、細菌の過成長を排除し、リンパ節への細菌移行を減少させ、および内毒血症を減少させる。
したがって、本明細書に記載される方法および組成物は、胃腸管の異なる領域への、胆汁酸/塩の置換、転置、及び/又は転送(redirection)を可能にし、これによって、PSC−IBDに関係する感染を引き起こし得る微生物の成長に影響を与える(例えば、その成長を阻害するか又は遅らせる)。
本明細書には、PSC−IBDを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度及び/又はGLP−2濃度を増加させる工程を含む。
胆汁酸のレベルの増加、およびAP(アルカリフォスファターゼ)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、LAP(白血球アルカリフォスファターゼ)、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ)、および5’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇は、PSC−IBDの生化学的な特徴である。したがって、本明細書には、高胆血症、およびAP(アルカリフォスファターゼ)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、LAP(白血球アルカリフォスファターゼ)、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはGGT)、及び/又は5’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高胆血症、およびAP(アルカリフォスファターゼ)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、LAP(白血球アルカリフォスファターゼ)、ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ)、および5’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を減少させるための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することよって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
そう痒症は、しばしばPSC−IBDに関係する。そう痒症が、末梢の痛みの求心性神経に作用する胆汁酸塩から結果的に生じることが示唆されてきた。そう痒症の程度は、個体によって様々である(すなわち、胆汁酸/塩のレベルの上昇に対してより感受性のある個体もいる)。血清胆汁酸濃度を減少させる薬剤の投与が、特定の個体においてそう痒症を減少させることが示された。したがって、本明細書には、そう痒症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、そう痒症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
PSC−IBDの別の症状は、抱合型ビリルビンの血清濃度の増加である。抱合型ビリルビンの血清濃度の上昇は、結果的に、黄疸および暗色尿につながる。抱合型ビリルビンの血清レベルとPSC−IBDの重症度との間の関連性が確立されていないため、上昇の規模は診断上重要ではない。抱合型ビリルビン濃度は、30mg/dLをめったに超えない。したがって、本明細書には、上昇した血清濃度の抱合型ビリルビンを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、上昇した血清濃度の抱合型ビリルビンを処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
非抱合型ビリルビンの血清濃度の増加はまた、PSC−IBDの症候であると考えられる。血清ビリルビンの部分は、アルブミンに共有結合される(デルタビリルビンまたはビリタンパク質)。この部分は、黄疸を有する患者において総ビリルビンの大部分を占め得る。大量のデルタビリルビンの存在は、長期にわたるPSC−IBDを示している。新生児の臍帯血または血液中のデルタビリルビンは、出産前に起こるPSC−IBDの兆候である。したがって、本明細書には、上昇した血清濃度の非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、上昇した血清濃度の抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンを処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
PSC−IBDは、肝細胞が胆汁酸塩を保持する高胆血症を結果的にもたらす。胆汁酸塩は、肝細胞から血清へと逆流し、これは結果的に、末梢循環における胆汁酸塩の濃度の増加をもたらす。さらに、門静脈血液において肝臓に入る胆汁酸塩の吸収は、非効率的であり、これは結果的に、末梢循環への胆汁酸塩の溢流をもたらす。したがって、本明細書には、高胆血症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高胆血症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
血清コレステロールは、コレステロールの代謝および分解に起因する胆汁酸塩の循環の減少が原因で、PSC−IBDにおいて上昇する。コレステロールの保持は、膜コレステロール含有量の増加、および膜流動性および膜機能の低下に関係する。さらに、胆汁酸塩が、コレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の低下は、結果的に、胆汁酸/塩の合成の減少をもたらす。PSC−IBDを有する子供において観察される血清コレステロールは、約1,000mg/dLと約4,000mg/dLの間の範囲に及ぶ。したがって、本明細書には、高脂血症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高脂血症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
PSC−IBDを有する個体では、黄色腫は、真皮へと過剰に循環するコレステロールの堆積から進行し得る。扁平黄色腫が、最初に目のまわりで生じ、その後、手のひらと足の裏のひだに生じ、続いて、首に生じる。結節状黄色腫は、慢性および長期的なPSCIBDに関係する。コレステロール低下の効果はまた、黄色腫のサイズおよび数を減少させる。本明細書には、黄色腫を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。さらに本明細書には、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、全体的な血清コレステロールを減少させる工程を含む。
慣性的なPSC−IBDを有する子供において、主要な結果の1つは、成長障害である。成長障害は、脂肪の非効率的な消化および吸収に起因する、腸への胆汁酸塩の送達の減少、およびビタミン(ビタミンE、D、K、およびAはすべて、PSC−IBDにおいて吸収不良をきたす)の吸収の減少の結果である。さらに、結腸への脂肪の送達は、結果的に、結腸の分泌および下痢をもたらしかねない。成長障害の処置は、長鎖中性脂肪、中鎖脂肪、およびビタミンによる食事の代用および補給を含んでいる。PSC−IBDまたはPSCを処置するために使用される、ウルソデオキシコール酸は、混合ミセルを形成せず、脂肪吸収に効果がない。したがって、本明細書には、成長障害を有する個体(例えば、子供)における腸内において、上皮性増殖及び/又は腸の内層の再生及び/又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、成長障害を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
PSC−IBDの症状は、胆汁分泌薬剤(例えば、ウルソジオール)、フェノバルビタール(phenobarbitols)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンで処置されてきた。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法はさらに、以下から選択される追加の活性薬剤の投与を含む:胆汁分泌薬剤(例えば、ウルソジオール)、フェノバルビタール、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤(例えば、ウルソジオール)、フェノバルビタール、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびブデソニド)、免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリンA、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸)、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせでの処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤での処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、ウルソジオールでの処置に反応しない個体を処置するために使用される。
過敏性大腸症候群
IBDは、結腸および小腸の炎症性の疾病の群である。IBDの典型的なタイプは、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、コラーゲン蓄積大腸炎、転換大腸炎、虚血性大腸炎、およびリンパ球大腸炎である。PSC−IBDにおける主要なIBDは、潰瘍性大腸炎である。
IBDは、結腸および小腸の炎症性の疾病の群である。IBDの典型的なタイプは、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、コラーゲン蓄積大腸炎、転換大腸炎、虚血性大腸炎、およびリンパ球大腸炎である。PSC−IBDにおける主要なIBDは、潰瘍性大腸炎である。
黄色腫
黄色腫は、皮膚状態に関係する胆汁うっ滞性肝疾患であり、ここで、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。PSC−IBDは、リポタンパク質Xと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の幾つかの妨害を結果的にもたらす。リポタンパク質Xは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なLDLのように、身体の全体にわたって細胞にコレステロールを送達するためにLDL受容体に結合することはない。リポタンパク質Xは、肝臓のコレステロール生成を5倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を遮断する。
黄色腫は、皮膚状態に関係する胆汁うっ滞性肝疾患であり、ここで、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。PSC−IBDは、リポタンパク質Xと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の幾つかの妨害を結果的にもたらす。リポタンパク質Xは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なLDLのように、身体の全体にわたって細胞にコレステロールを送達するためにLDL受容体に結合することはない。リポタンパク質Xは、肝臓のコレステロール生成を5倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を遮断する。
化合物
幾つかの実施形態において、本明細書には、遠位の回腸、結腸、及び/又は直腸を含む、遠位の胃腸(GI)管における胆汁酸の再循環を減少させる又は阻害するASBT阻害剤が提供される。特定の実施形態において、ASBTIは、全身に吸収される。特定の実施形態において、ASBTIは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるASBTIは、非全身性となるように(例えば、−L−K基または他の非全身性の部分で)修飾または置換される。特定の実施形態において、任意のASBT阻害剤は、1つ以上の荷電された基(例えば、K)および随意に、1つ以上のリンカー(例えば、L)で修飾または置換され、ここで、LおよびKは、本明細書に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、本明細書には、遠位の回腸、結腸、及び/又は直腸を含む、遠位の胃腸(GI)管における胆汁酸の再循環を減少させる又は阻害するASBT阻害剤が提供される。特定の実施形態において、ASBTIは、全身に吸収される。特定の実施形態において、ASBTIは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるASBTIは、非全身性となるように(例えば、−L−K基または他の非全身性の部分で)修飾または置換される。特定の実施形態において、任意のASBT阻害剤は、1つ以上の荷電された基(例えば、K)および随意に、1つ以上のリンカー(例えば、L)で修飾または置換され、ここで、LおよびKは、本明細書に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、以下の式Iの化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体であり:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4は、ピリジルあるいは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり;ここで、zは1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
R5、R6、R7およびR8は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14および−W−R31から選択され、ここでWは、OまたはNHであり、およびR31は以下から選択され;
R6およびR7は、結合されて、以下の基を形成し、
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される。
方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、
R1が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、随意に置換されたフェニルであり;
R5、R6およびR8が、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7が、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)pR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され;
ここで、n、p、およびR12乃至R15が、上に定義される通りであり;
但し、R5乃至R8の少なくとも2つが、水素ではないことを前提とする、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
R1が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、随意に置換されたフェニルであり;
R5、R6およびR8が、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7が、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)pR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され;
ここで、n、p、およびR12乃至R15が、上に定義される通りであり;
但し、R5乃至R8の少なくとも2つが、水素ではないことを前提とする、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、
R1が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、非置換のフェニルであり;
R5が、水素またはハロゲンであり;
R6およびR8が、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7が、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pが1−4の整数であり、nが0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15が、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R9およびR10が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
R1が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、非置換のフェニルであり;
R5が、水素またはハロゲンであり;
R6およびR8が、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7が、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pが1−4の整数であり、nが0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15が、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R9およびR10が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、
R1が、メチル、エチル、またはn−プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、またはn−ペンチルであり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、非置換のフェニルであり;
R5が、水素であり;
R6およびR8が、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7が、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pが1−4の整数であり、nが0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15が、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R9およびR10が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
R1が、メチル、エチル、またはn−プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、またはn−ペンチルであり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、非置換のフェニルであり;
R5が、水素であり;
R6およびR8が、水素、フッ素によって随意に置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され;
R7が、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pが1−4の整数であり、nが0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15が、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R9およびR10が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、
R1が、メチル、エチル、またはn−プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、またはn−ペンチルであり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、非置換のフェニルであり;
R5が、水素であり;
R6が、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり;
R7が、OR15であり、ここでR15が、水素または随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R8が、水素またはハロゲンであり;
R9およびR10が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
R1が、メチル、エチル、またはn−プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、またはn−ペンチルであり;
R3が、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4が、非置換のフェニルであり;
R5が、水素であり;
R6が、C1−4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり;
R7が、OR15であり、ここでR15が、水素または随意に置換されたC1−6アルキルであり;
R8が、水素またはハロゲンであり;
R9およびR10が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−チオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−スルホン酸1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8,9−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−7,8−ジエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド塩酸塩;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−カルバルデヒド−1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(RS)−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール−1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8,9−トリメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,7,8−チオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4,7,8−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
3,3ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル 硫酸水素塩;
または3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル 硫酸水素塩、である。
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−チオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−スルホン酸1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8,9−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−7,8−ジエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド塩酸塩;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−カルバルデヒド−1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(RS)−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール−1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8,9−トリメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オール 1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,7,8−チオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4,7,8−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
3,3ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール 1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル 硫酸水素塩;
または3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル 硫酸水素塩、である。
幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、以下である:
方法の幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、以下である:
幾つかの実施形態では、式Iの化合物は、以下のように示される構造ではなく:
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり:
qは、1乃至4の整数であり、
nは、0乃至2の整数であり、
R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、ここで、R9、R10、およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;または
R1およびR2は、それらが付けられる炭素とともに得られて、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、およびSO3R9から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり;または
R3およびR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または=CR11R12であり、ここで、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、またはR11およびR12は、それらが付けられている窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R5およびR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここで、zは、1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され:
A−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMは、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環はさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、およびWは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、およびR13、R14およびR15は、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で随意に置換され、ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され;および
R7およびR8は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および1つ以上のRxは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールはさらに、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、またはC(O)Mで置換され、およびここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素は、随意に、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって置換され、ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、1つ以上の炭素は、随意に、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、またはP(O)R9によって置換され;ここで、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールは、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではないことを前提とし;
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみがHであることを前提とし;
q=1であり、Rxが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを前提とする。
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、
qが、1乃至4の整数であり;
nが、2であり;
R1およびR2が、H、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、随意に、OR9、NR9R10、SR9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R9およびR10がそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、およびアリールアルキルから成る群から独立して選択され;
R3およびR4が、H、アルキル、アシルオキシ、OR9、NR9R10、SR9、およびSO2R9から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R5およびR6が、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここで、zが、1または2であり;各Lが、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kが、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環が、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、SO2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、およびCR13から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで:
A−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、Mが、薬学的に許容可能なカチオンであり;
R13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、および第四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、ここで、R13、R14およびR15が、随意に、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の基で置換され;または
R14およびR15が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され;および
R7およびR8が、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および
1つ以上のRxが、H、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、およびCOR13から成る群から独立して選択され;
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではないことを前提とし;
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみがHであることを前提とし;
q=1であり、Rxが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを前提とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
qが、1乃至4の整数であり;
nが、2であり;
R1およびR2が、H、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、随意に、OR9、NR9R10、SR9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各R9およびR10がそれぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、およびアリールアルキルから成る群から独立して選択され;
R3およびR4が、H、アルキル、アシルオキシ、OR9、NR9R10、SR9、およびSO2R9から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R5およびR6が、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここで、zが、1または2であり;各Lが、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kが、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環が、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、SO2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、およびCR13から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで:
A−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、Mが、薬学的に許容可能なカチオンであり;
R13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、および第四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、ここで、R13、R14およびR15が、随意に、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の基で置換され;または
R14およびR15が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され;および
R7およびR8が、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および
1つ以上のRxが、H、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)2R13、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、およびCOR13から成る群から独立して選択され;
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではないことを前提とし;
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみがHであることを前提とし;
q=1であり、Rxが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを前提とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
幾つかの実施形態では、式IIの化合物は、
qが、1であり;
nが、2であり;
Rxが、N(CH3)2であり;
R7およびR8が、独立して、Hであり;
R1およびR2が、アルキルであり;
R3が、Hであり、およびR4が、OHであり;
R5が、Hであり、およびR6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から選択され;
ここで、zが、1、2、または3であり;各Lが、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kが、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され:
ここで、A−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環が、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVが、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wが、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R9およびR10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R13、R14、およびR15が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R16およびR17が、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
qが、1であり;
nが、2であり;
Rxが、N(CH3)2であり;
R7およびR8が、独立して、Hであり;
R1およびR2が、アルキルであり;
R3が、Hであり、およびR4が、OHであり;
R5が、Hであり、およびR6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から選択され;
ここで、zが、1、2、または3であり;各Lが、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kが、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され:
ここで、A−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環が、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVが、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wが、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R9およびR10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R13、R14、およびR15が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で置換され、ここで、R16およびR17が、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
幾つかの実施形態では、式IIの化合物は、
qが、1であり;
nが、2であり;
Rxが、N(CH3)2であり;
R7およびR8が、独立して、Hであり;
R1およびR2が、独立して、C1−C4アルキルであり;
R3が、Hであり、およびR4が、OHであり;
R5が、Hであり、およびR6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、ヘテロ環がさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVが、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wが、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R9およびR10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R13、R14、およびR15が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
ここで、R16およびR17が、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
qが、1であり;
nが、2であり;
Rxが、N(CH3)2であり;
R7およびR8が、独立して、Hであり;
R1およびR2が、独立して、C1−C4アルキルであり;
R3が、Hであり、およびR4が、OHであり;
R5が、Hであり、およびR6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、ヘテロ環がさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVが、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wが、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R9およびR10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R13、R14、およびR15が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
ここで、R16およびR17が、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、
R5およびR6が、H、アリール、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールが、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−および−Lz−Kzから成る群から選択される1つ以上の基で置換される、化合物である。
R5およびR6が、H、アリール、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールが、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−および−Lz−Kzから成る群から選択される1つ以上の基で置換される、化合物である。
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、
R5またはR6が、−Ar−(Ry)tであり、
tが、0乃至5の整数であり;
Arが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルから成る群から選択され;および
1つ以上のRyが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A−、およびP(O)(OR7)OR8、及び/又はフェニレンから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環が、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有する、
化合物である。
R5またはR6が、−Ar−(Ry)tであり、
tが、0乃至5の整数であり;
Arが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルから成る群から選択され;および
1つ以上のRyが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A−、およびP(O)(OR7)OR8、及び/又はフェニレンから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環が、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有する、
化合物である。
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、
R5またはR6が以下である、化合物である:
R5またはR6が以下である、化合物である:
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、nが1または2である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R1およびR2が、独立して、HまたはC1−7アルキルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、各C1−7アルキルが、独立して、エチル、n−プロピル、n−ブチル、またはイソブチルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R3およびR4が、独立して、HまたはOR9である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、R9がHである、化合物である。
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、1つ以上のRxが、式IIのベンゾ環の7−、8−または9−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、Rxが、式IIのベンゾ環の7−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、1つ以上のRxが、OR13およびNR13R14から独立して選択される、化合物である。
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、
qが、1または2であり;
nが、2であり;
R1およびR2が、各々、アルキルであり;
R3が、ヒドロキシであり;
R4およびR6が、水素であり;
R5が、以下の式を有し:
qが、1または2であり;
nが、2であり;
R1およびR2が、各々、アルキルであり;
R3が、ヒドロキシであり;
R4およびR6が、水素であり;
R5が、以下の式を有し:
tが、0乃至5の整数であり;
1つ以上のRyが、OR13またはOR13R14であり;
R13およびR14が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、および第四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され;
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキル基が、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し;
R13およびR14が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
ここで、Aが、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、R9およびR10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10が、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし;または
R11およびR12が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;および
R16およびR17が、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;
R7およびR8が、水素であり;および
1つ以上のRxが、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノおよび−W−R31から成る群から独立して選択され、ここで、Wが、OまたはNHであり、R31が、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
幾つかの実施形態では、式IIの化合物は、以下などである:
幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、以下である:
方法の幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、以下である:
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、化合物100Cの非全身性のアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、荷電された基を含むように修飾または置換された、化合物100Cのアナログである。具体的な実施形態において、化合物100Cのアナログは、アンモニウム基(例えば、環式arの非環式アンモニウム基)である、荷電された基で修飾または置換される。特定の実施形態において、アンモニウム基は、第四級窒素を含有する、非プロトン性アンモニウム基である。
幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、以下である:
幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、1−[[5−[[3−[(3S,4R,5R)−3−ブチル−7−(ジメチルアミノ)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5イル]フェニル]アミノ]−5−オキソペンチル]アミノ]−1−デオキシ−D−グルシトールまたはSA HMR1741(別名、BARI−1741)である。
幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、以下である:
幾つかの実施形態において、式IIの化合物は、カリウム((2R,3R,4S,5R,6R)−4−ベンジルオキシ−6−{3−[3−((3S,4R,5R)−3−ブチル−7−ジメチルアミノ−3−エチル−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]チエピン−5−イル)−フェニル]−ウレイド}−3,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)スルファートエタノラート、水和物、またはSAR548304B(別名、SAR−548304)である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、以下の式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり:
各R1、R2は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;またはR1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、R8で随意に置換される3−8員環を形成し;
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、ともに得られたR6およびR7は、単結合を形成し;
各Xは、独立して、NH、S、またはOであり;
各Yは、独立して、NH、S、またはOであり;
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
Lは、Anであり、ここで
各Aは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;ここで、各mは、独立して、0乃至2であり;
nは、0乃至7であり、
Kは、体内吸収を予防する部分であり;
但し、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つが、−L−Kであることを前提とする。
式IIIの化合物の幾つかの実施形態において、R1およびR3は、−L−Kである。幾つかの実施形態において、R1、R2、およびR3は、−L−Kである。
幾つかの実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも1つは、Hである。特定の実施形態において、R5、R6、R7は、Hであり、R1、R2、R3およびR4は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、またはヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R1およびR2は、Hである。幾つかの実施形態において、R1、R2、R5、R6、およびR7は、Hである。幾つかの実施形態において、R6およびR7はともに、単結合を形成する。特定の実施形態において、R5、R6、およびR7は、H、アルキル、またはO−アルキルである。
幾つかの実施形態において、R1およびR3は、−L−Kである。幾つかの実施形態において、R1、R2、およびR3は、−L−Kである。幾つかの実施形態において、R3およびR4は、−L−Kである。幾つかの実施形態において、R1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、3−8員環を形成し、環は、−L−Kで置換される。幾つかの実施形態において、R1、R2、R3、またはR4は、−L−Kで随意に置換されるアリールである。幾つかの実施形態において、R1、R2、R3、またはR4は、−L−Kで随意に置換されるアルキルである。幾つかの実施形態において、R1、R2、R3、またはR4は、−L−Kで随意に置換されるアルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、R1、R2、R3、またはR4は、−L−Kで随意に置換されるヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Lは、C1−C7アルキルである。幾つかの実施形態において、Lは、ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Lは、C1−C7アルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、Lは、C1−C7アルキル−アリール−C1−C7アルキルである。
特定の実施形態において、Kは、非プロトン性の荷電基である。幾つかの具体的な実施形態において、各Kは、アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、各Kは、環式の非プロトン性アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、各Kは、非環式の非プロトン性アンモニウム基である。
特定の実施形態において、各Kは、以下の構造の環式の非プロトン性アンモニウム基である:
特定の実施形態において、Kは、以下の構造の非環式の非プロトン性アンモニウム基であり:
化合物はさらに、Cl−、Br−、I−、R11SO3 −、(SO3 −‐R11−SO3 −)、R11CO2 −、(CO2 −‐R11−CO2 −)、(R11)2(P=O)O−、および(R11)(P=O)O2 2−から選択される、1、2、3、または4のアニオン性カウンターイオンを含み、ここで、R11は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態において、カウンターイオンは、Cl−、Br−、I−、CH2 −、CH3SO3 −、またはC6H5SO3 −またはCO2 −−(CH2)2−CO2 −である。幾つかの実施形態において、式IIIの化合物は、1つのK基および1つのカウンターイオンを有する。他の実施形態において、式IIIの化合物は、1つのK基を有し、式IIIの化合物の2つの分子は、1つのカウンターイオンを有する。また他の実施形態において、式IIIの化合物は、2つのK基および2つのカウンターイオンを有する。幾つかの他の実施形態において、式IIIの化合物は、2つのアンモニウム基および2つのカウンターイオンを含む、1つのK基を有する。
本明細書にはまた、以下の式IIIAを有する化合物が記載され:
各R1およびR2は、独立して、H、置換または非置換のアルキル、または−L−Kであり;または、R1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、R8で随意に置換される3−8員環を形成し;および
R3、R4、R8、LおよびKは、上に定義される通りである。
式IIIAの化合物の幾つかの実施形態において、Lは、Anであり、ここで、各Aは、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり、nは、0−7である。式IIIAの化合物の特定の具体的な実施形態において、R1は、Hである。式IIIAの幾つかの実施形態において、R1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、−L−Kで随意に置換される3−8員環を形成する。
本明細書にはまた、以下の式IIIBを有する化合物が記載され:
各R3およびR4は、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または−L−Kであり;および
R1、R2、LおよびKは、上に定義される通りである。
式IIIBの特定の実施形態において、R3は、Hである。特定の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ、−L−Kである。幾つかの実施形態において、R3は、Hであり、R4は、1つ又は2つの−L−K基を含む、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリールである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、以下の式IIICの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり:
各R1、R2は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、R1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、R8で随意に置換される3−8員環を形成し;および
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、ともに得られたR6およびR7は、単結合を形成し;
各Xは、独立して、NH、S、またはOであり;
各Yは、独立して、NH、S、またはOであり;
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
Lは、Anであり、
各Aは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;ここで、各mは、独立して、0乃至2であり;
nは、0乃至7であり、
Kは、体内吸収を予防する部分である。
式I、II、またはIIIの幾つかの具体的な実施形態において、Kは、以下から選択される:
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、以下の式IVの化合物、およびその塩であり:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4は、ピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり;
R5、R6、およびR8は、同じであるか又は異なり、その各々が、
水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、pは1−4の整数であり、nは0−3の整数であり、およびR12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R7は、以下の式:
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−(C1−C6)−アルキル−R17によって置換され得、ここで、アルキル基は、1つ以上のヒドロキシル基で置換され得;
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe、または−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH、またはCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキルまたは−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−または−O−であり;および
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−C6アルキルである。
幾つかの実施形態において、式IVの化合物は、以下の式IVAまたは式IVBの構造を有する:
式IVの幾つかの実施形態において、XはOであり、R7は、以下から選択される:
幾つかの実施形態において、式IVの化合物は、以下である:
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、以下の式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上で形成されたアミドであり:
Rvは、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)−アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)aから独立して選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6−アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、以下の式(VA):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;
ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換され得;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または−CH(Ra)−であり;
ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、bは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、環Aは、R18から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
ここで、R7は、R19から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R20から選択される基によって随意に置換され得;
R8は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここで、R10は、R23から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R24から選択される基によって随意に置換され得;またはR10は、以下の式(VB):
式中:
R11は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、R12およびR13は、R25から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R26から選択される基によって随意に置換され得;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここで、R14は、R29から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R30から選択される基によって随意に置換され得;またはR14は、以下の式(VC):
R15は、水素またはC1−6アルキルであり;およびR16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、R16は、R31から選択される1つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得;
またはR15およびR16は、それらが付けられる窒素とともに、ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記ヘテロシクリルは、1つ以上のR37によって炭素上で随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R38から選択される基によって随意に置換され得;
mは、1−3であり;ここで、R7の値は、同じであるか又は異なり得;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、およびR37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、1つ以上のR34によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R35から選択される基によって随意に置換され得;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここで、R36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、xは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、およびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35、およびR38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択され;および
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選ばれる3−12の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、または二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合され得;
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄、および酸素から選ばれる3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、ここで、ヘテロシクリルは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合され得、ここで、−CH2−基は、−C(O)−基によって随意に置換され得、環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、S−オキシドを形成し得;および
ここで、「カルボシクリル」は、3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり;ここで、−CH2−基は、−C(O)基によって随意に置換され得る。
幾つかの実施形態では、R4およびR5は、S−CH3及び/又は
幾つかの実施形態では、式Vの化合物は、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン、ではない。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン、ではない。
幾つかの実施形態において、式Vの化合物は、
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したASBTIは、以下の式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性アミドであり:
RvおよびRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、またはRxおよびRyの1つは、水素またはC1−6アルキルであり、他方は、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、およびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、以下の式(VIA):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;
ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換され得;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または−CH(Ra)−であり;
ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、bは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、環Aは、R18から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
ここで、R7は、R19から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R20から選択される基によって随意に置換され得;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここで、R10は、R23から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R24から選択される基によって随意に置換され得;またはR10は、以下の式(VIB):
式中:
R11は、水素またはC1−6アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、R12およびR13は、R25から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R26から選択される基によって随意に置換され得;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここで、R14は、R29から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R30から選択される基によって随意に置換され得;またはR14は、以下の式(VIC):
R15は、水素またはC1−6アルキルであり;
R16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、R16は、R31から選択される1つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得;
nは、1−3であり;ここで、R7の値は、同じであるか又は異なり得;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31は、1つ以上のR34によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R35から選択される基によって随意に置換され得;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここで、R36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、xは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、およびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択される。
幾つかの実施形態において、式VIの化合物は、以下の式VIDの構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し:
R1およびR2は、C1−6アルキルから独立して選択され;
R4およびR5の1つは、以下の式(VIE):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR14によって炭素上で随意に置換され得;
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)、またはP(O)(ORa)(Rb)であり、ここで、RaおよびRbは、C1−6アルキルから独立して選択され;
またはR7は、以下の式(VIF):
R8およびR9は、独立して、水素、C1−4アルキル、または飽和した環状の基であり、またはR8およびR9はともに、C2−6アルキレンを形成し;ここで、R8およびR9またはR8およびR9はともに、R15から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記飽和した環状の基が−NH−部分を含む場合、窒素は、1つ以上のR20によって随意に置換され得;
R10は、水素またはC1−4アルキルであり;ここで、R10は、R24から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R11は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R11は、R16から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含む場合、窒素は、1つ以上のR21によって随意に置換され得;
R12は、水素またはC1−4アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
ここで、R12は、R17から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含む場合、窒素は、1つ以上のR22によって随意に置換され得;
R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)、または−P(O)(ORc)(Rd)であり、ここで、RcおよびRdは、C1−6アルキルから独立して選択され;
mは、1−3であり;ここで、R8およびR9の値は、同じであるか又は異なり得;
nは、1−3であり;ここで、R11の値は、同じであるか又は異なり得;
pは、1−3であり;ここで、R12の値は、同じであるか又は異なり得;
R14およびR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;ここで、R14およびR16は、1つ以上のR18によって炭素上で独立して随意に置換され得;
R15およびR17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)、または−P(O)(ORe)(Rf)から独立して選択され、ここで、ReおよびRfは、C1−6アルキルから独立して選択され;ここで、R15およびR17は、1つ以上のR19によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含む場合、窒素は、1つ以上のR23によって随意に置換され得;
R18、R19、およびR25は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、およびN,N−ジメチルスルファモイルから独立して選択され;
R20、R21、R22、R23、およびR26は、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルフォニル、スルファモイル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルフォニル、およびフェニルであり;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−4アルキルS(O)a、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;ここで、R24は、1つ以上のR25によって炭素上で独立して随意に置換され得;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含む場合、窒素は、1以上のR26によって随意に置換され得;
ここで、任意の飽和した環状の基は、0−4の原子が、窒素、硫黄、または酸素から選ばれる3−12の原子を含む、完全に又は部分的に飽和した、単環式または二環式の環であり、炭素結合または窒素結合され得;
ここで、任意のヘテロシクリルは、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄、または酸素から選ばれる3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、炭素結合または窒素結合され得、ここで、−CH2−基は、−C(O)−によって随意に置換され得るか、または環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、S−オキシドを形成し得;および
ここで、任意のカルボシクリルは、3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり、ここで、−CH2−基は、−C(O)−によって随意に置換され得る。
幾つかの実施形態では、式IVの化合物、またはその塩は、1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、である。
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の化合物は、任意の適切な方法を使用して、胆汁酸に共有結合される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、シクロデキストリンまたは生分解性ポリマー(例えば、多糖類)に共有結合される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、全身に吸収されない。さらに、本明細書には、個体の胃腸管において胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、腸管内腔から輸送されないかもしれず、及び/又はASBTと相互に作用しない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、脂質の消化及び/又は吸収に影響しないか、または最小限の影響しか与えない。特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物の投与は、個体における胃腸障害または乳酸性アシドーシスを結果的にもたらさない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与される。幾つかの実施形態において、ASBTIは、遠位回腸中で放出される。本明細書に記載される方法に適合するASBTIは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の直接阻害剤、アロステリック阻害剤、または部分的阻害剤であり得る。
特定の実施形態において、ASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、EP1810689、米国特許第6,458,851号、第7413536号、第7514421号、米国特許出願公開番号2002/0147184、2003/0119809、2003/0149010、2004/0014806、2004/0092500、2004/0180861、2004/0180860、2005/0031651、2006/0069080、2006/0199797、2006/0241121、2007/0065428、2007/0066644、2007/0161578、2007/0197628、2007/0203183、2007/0254952、2008/0070888、2008/0070892、2008/0070889、2008/0070984、2008/0089858、2008/0096921、2008/0161400、2008/0167356、2008/0194598、2008/0255202、2008/0261990、WO2002/50027、WO2005/046797、WO2006/017257、WO2006/105913、WO2006/105912、WO2006/116499、WO2006/117076、WO2006/121861、WO2006/122186、WO2006/124713、WO2007/050628、WO2007/101531、WO2007/134862、WO2007/140934、WO2007/140894、WO2008/028590、WO2008/033431、WO2008/033464、WO2008/031501、WO2008/031500、WO2008/033465、WO2008/034534、WO2008/039829、WO2008/064788、WO2008/064789、WO2008/088836、WO2008/104306、WO2008/124505、およびWO2008/130616、に記載される化合物であり;回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、それらに記載される化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、ASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/38182、WO99/35135、WO98/40375、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を有するそれらの化合物を含む)、WO00/38728、WO01/66533、WO02/50051、EP0864582(例えば(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−1,1−ジオキシド−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾ−チアゼピン−8−イル(β−D−グルコピラノシドウロン酸)、WO94/24087、WO98/07749、WO98/56757、WO99/32478、WO99/35135、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO01/68096、WO02/08211、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/0222861、JP10072371、米国特許第5,910,494号;第5,723,458号;第5,817,652号;第5,663,165号;第5,998,400号;第6,465,451号、第5,994,391号;第6,107,494号;第6,387,924号;第6,784,201号;第6,875,877号;第6,740,663号;第6,852,753号;第5,070,103号、第6,114,322号、第6,020,330号、第7,179,792号、EP251315、EP417725、EP489−423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、EP869121、EP1070703、WO04/005247に記載される化合物、Drugs of the Future,24,425−430(1999)、Journal of Medicinal Chemistry, 48, 5837−5852, (2005)およびCurrent Medicinal Chemistry, 13, 997−1016,(2006)において、IBAT活性を有するものとして開示される化合物であり;回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、それらに記載される化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、ASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン(1,2−ベンゾチアゼピン;1,4−ベンゾチアゼピン;1,5−ベンゾチアゼピン;及び/又は1,2,5−ベンゾチアゼピンを含む)である。幾つかの実施形態において、ASBTまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、限定されないが、S−8921(EP597107、WO93/08155に開示される)、WO96/05188に開示される264W94(GSK);SC−435(1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−イル]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(メタンスルホン酸塩)、SC−635(Searle);2164U90(3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン(1,1−ジオキシド);BARI−1741(Aventis SA)、AZD 7508(Astra Zeneca);バリキシバト(11−(D−グルコンアミド)−N−{2−[(1S,2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−2−(2−ピリジル)−1−(2−ピリジルアミノ)プロピル]フェニル}ウンデカンアミド)など、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ASBTIは、以下である:
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心を有する。そのため、すべての立体異性体が、本明細書において想定される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本発明の化合物が、本明細書に記載される治療上有用な特性を持つ、ラセミ形態、光学活性形態、位置異性体形態、および立体異性体形態、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。光学活性形態の調製は、限定しない例として、再結晶技術によるラセミ形態の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離を含む、任意の適切な方法で達成される。幾つかの実施形態において、1つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される治療上の化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択的合成及び/又は分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、限定しない例として、化学プロセス、酵素法、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む、任意の手段によって達成される。
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される、および例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−17 (John Wiley and Sons, 1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols.A and B (Plenum 2000,2001),およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)(これらすべては、このような開示のための引用によって組み込まれる)に記載されるような、技術および物質を使用して合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供されるような式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件を用いて修正される。参考として、以下の合成法が利用される。
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合連鎖の形成
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を用いて修飾され、新たな官能基または置換基を形成する。表A(表題「共有結合連鎖とその前駆体の実施例」)には、共有結合連鎖と、共有結合連鎖をもたらす前駆体の、選択された非限定的な例が記載される。表Aは、共有結合連鎖を提供する、利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を用いて修飾され、新たな官能基または置換基を形成する。表A(表題「共有結合連鎖とその前駆体の実施例」)には、共有結合連鎖と、共有結合連鎖をもたらす前駆体の、選択された非限定的な例が記載される。表Aは、共有結合連鎖を提供する、利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
保護基の使用
記載される反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応への望ましくない関与を回避するために、最終生成物において所望される。保護基は、反応部分の幾つか又はすべてを遮断するために、および保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを防ぐために使用される。幾つかの実施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去可能であると熟考される。全く別々の反応条件下で開裂される保護基は、差次的な(differential)除去の要件を満たす。
記載される反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応への望ましくない関与を回避するために、最終生成物において所望される。保護基は、反応部分の幾つか又はすべてを遮断するために、および保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを防ぐために使用される。幾つかの実施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去可能であると熟考される。全く別々の反応条件下で開裂される保護基は、差次的な(differential)除去の要件を満たす。
幾つかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件(例えば、水素化分解など)、及び/又は酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびt−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能であるCbz基、および塩基不安定性であるFmoc基により保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、t−ブチルカルバメートなどの酸不安定性の基により、または酸安定性および塩基安定性の両方であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートにより遮断されたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定性の基によって遮断される。
幾つかの実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基によって遮断される一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Fmocなどの塩基不安定性の基によって遮断される。カルボン酸反応部分は、本明細書において例証されるような単純なエステル化合物への変換により保護され、それらは、2,4−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基によって遮断される一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性のシリルカルバメートによって遮断される。
アリル遮断基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは前者が、安定しており、続いて金属またはπ酸の触媒によって除去可能であるからである。例えば、アリル遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のt−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Pd0−触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間物が付けられる樹脂である。残基が樹脂に付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応しない。一旦樹脂から解放されると、官能基は、反応することができる。
典型的に、遮断基/保護基は、以下から選択される:
他の保護基は、保護基の産生およびその除去に適応可能な技術の詳細な記載に加え、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994」に記載され、これらは、このような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるASBTIは、例えば、WO 96/05188、米国特許第5,994,391号;第7,238,684号;第6,906,058号;第6,020,330号;および第6,114,322号に記載されるように合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるASBTIは、商業的供給源から利用可能な、または本明細書において概説される手順を使用して調製される、化合物から始めて合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図1に明記されるプロセスに従って調製される:
特定の実施形態において、合成は、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンと、4−ヨード−1−クロロブタンとの反応で始まり、構造1−Iの化合物を提供する。そのような化合物は、例えば、Tremont, S. J. et. al., J. Med. Chem. 2005, 48, 5837−5852に明記されるような任意の適切な方法で調製される。その後、構造1−Iの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造1−IIの化合物を提供する。その後、構造1−Iの化合物は、ジシアノジアミドと反応させられ、式Iの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、式IIIの第1化合物は、さらなる反応にさらされ、以下の模式図2において示されるような式IIIの第2化合物を提供する。
式III、1−IAの第1化合物は、ヨードメタンでアルキル化され、式III、1−IBの第2化合物を提供する。構造2−IIの化合物での1−IBのアルキル化は、式III、ICのさらなる化合物を提供する。代替的な実施形態において、式III、1−IAの第1化合物は、構造2−Iの化合物でアルキル化され、式III、1−ICの第2化合物を提供する。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の模式図3に明記されるプロセスに従って調製される:
一般的な定義
用語「胆汁酸」は、本明細書で使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、7−B−メチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩などを含む、動物(例えば、ヒト)の胆汁において見られる、ステロイド酸(及び/又はそのカルボン酸塩カチオン)、およびその塩を含む。タウロコール酸及び/又はタウロコール酸塩は、本明細書においてTCAと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、1つ及び1つのみの胆汁酸、1つ以上の胆汁酸、または少なくとも1つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、「胆汁酸/塩」、「胆汁酸(複数)」、「胆汁酸塩(複数)」、および「胆汁酸/塩(複数)」は、別段の定めのない限り、本明細書において交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸(例えば、グリシンまたはタウリン)に抱合された胆汁酸/塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されたコール酸:それぞれ、グリココール酸塩およびタウロコール酸塩(およびその塩)を含む。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然にまたは合成的に調製される同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分(胆汁酸、またはその他)へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の1つ及び1つのみ、1つ以上、または少なくとも1つへの言及を含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用される成分へのあらゆる複数の言及が、別段の定めのない限り、そのような成分の1つ及び1つのみ、1つ以上、または少なくとも1つへの言及を含むことが理解されるべきである。
用語「胆汁酸」は、本明細書で使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、7−B−メチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩などを含む、動物(例えば、ヒト)の胆汁において見られる、ステロイド酸(及び/又はそのカルボン酸塩カチオン)、およびその塩を含む。タウロコール酸及び/又はタウロコール酸塩は、本明細書においてTCAと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、1つ及び1つのみの胆汁酸、1つ以上の胆汁酸、または少なくとも1つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、「胆汁酸/塩」、「胆汁酸(複数)」、「胆汁酸塩(複数)」、および「胆汁酸/塩(複数)」は、別段の定めのない限り、本明細書において交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸(例えば、グリシンまたはタウリン)に抱合された胆汁酸/塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されたコール酸:それぞれ、グリココール酸塩およびタウロコール酸塩(およびその塩)を含む。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然にまたは合成的に調製される同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分(胆汁酸、またはその他)へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の1つ及び1つのみ、1つ以上、または少なくとも1つへの言及を含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用される成分へのあらゆる複数の言及が、別段の定めのない限り、そのような成分の1つ及び1つのみ、1つ以上、または少なくとも1つへの言及を含むことが理解されるべきである。
用語「被験体」、「患者」、または「個体」は、本明細書において交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載される障害を患う哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスのメンバー:ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物;ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「約」は、本明細書で使用されるように、記載される値の10%以内にある値を含む。
用語「〜の間(between)」は、本明細書で使用されるように、範囲の上下の数値を包含する。
用語「結腸」は、本明細書で使用されるように、盲腸、上行結腸、右結腸曲、左結腸曲、下行結腸、およびS字結腸を含む。
用語「組成物」は、本明細書で使用されるように、組成物と、本明細書に記載されるような方法で投与される組成物の両方の開示を含む。さらに、幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載されるような経口剤形または直腸剤形などの「製剤」であるか、またはそれを含む。
用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」、および文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の症状を緩和すること、その重症度を減らす又は阻害すること、阻害すること、その発生を減らすこと、その再発を減らす又は阻害すること、その発症を遅らせること、その再発を遅らせること、それを弱める又は寛解すること、その根底にある原因を寛解すること、それを阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を止めること、それを和らげること、その後退を引き起こすこと、それによって生じる状態を和らげること、またはその症状を止めることを含む。用語はさらに、治療効果を達成することも含む。治療効果は、改善が患者において観察されるような、処置されている根本的な障害の根絶または寛解、及び/又は根本的な疾患に関連する生理学的な症状の1つ以上の根絶または寛解を意味する。
用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」、およびその他の文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病のさらなる症状の予防、その根本的な原因の予防、その阻害、例えば、その進行を止めることを含み、予防法を含むように意図される。用語はさらに、予防効果を達成することも含む。予防効果のために、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者、疾患の1つ以上の生理的な症状を報告する患者、または疾患の再発の危険のある患者に、随意に投与される。
併用処置または予防法が熟考される場合、本明細書に記載される薬剤が、併用の特定の性質によって限定されるようには意図されない。例えば、本明細書に記載される薬剤は、化学的な混合と同様に、単純な混合物としての組み合わせで随意に投与される。後者の例は、薬剤が、標的とする担体または活性な薬剤に共有結合される場所である。共有結合は、限定されないが、市販の架橋剤の使用などの多くの方法で達成することができる。さらに、併用処置は、別々に又は付随的に、随意に投与される。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的な組み合わせ(pharmaceutical combination)」、「追加の治療を施すこと(administering an additional therapy)」、「追加の治療剤を投与すること(administering an additional therapeutic agent)」などは、1より多くの活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる薬学的な治療を指し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも1つ、および少なくとも1つの助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも1つ、および少なくとも1つの助剤の両方が、変わり得る介入する時間制限と同時に、平行して、または連続しての何れかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体に効果的なレベルの2つ以上の薬剤を提供する。幾つかの例において、助剤は、一度または一定期間投与され、その後、薬剤が一度または一定期間投与される。他の例において、助剤は、一定期間投与され、その後、助剤と薬剤の両方の投与に関与する治療が施される。また別の実施形態において、薬剤は、一度または一定期間投与され、その後、助剤が一度または一定期間投与される。これらはまた、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「組み合わせて投与される」、およびそれらの文法上の同等物は、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含するようを意図され、同じ又は異なる投与経路、あるいは同じ又は異なる投与時間によって薬剤が投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤は、他の薬剤とともに同時投与される。これらの用語は、薬剤及び/又はその代謝物質の両方が同時に動物中に存在するように、2つ以上の薬剤の動物への投与を包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、及び/又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、単一の組成物において投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、組成物中で混合される。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果(例えば、処置されている疾患または疾病の1つ以上の症状をある程度和らげること)を達成する、投与されている少なくとも1つの薬剤の十分な量を指す。特定の例において、その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少及び/又は軽減、あるいは生物系の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患を臨床的に有意に減少させるのに必要とされる、本明細書で明記されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切で「有効な」量は、用量漸増試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む)、局所投与、および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤および方法とともに随意に利用される投与技術は、供給源、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon;およびRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa、において見られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤および組成物は、経口投与される。
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性または特性を抑止しない、および比較的無毒である(即ち、物質の毒性が、物質の効果を著しく上回る)物質を指す。幾つかの例において、薬学的に許容可能な物質は、著しく望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またはその中に含まれる組成物の構成成分のいずれかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
本明細書で使用されるような用語「担体」は、特定の例において細胞または組織への薬剤の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「非全身性の」または「最小限に吸収される」は、投与した化合物の低い全身性のバイオアベイラビリティ及び/又は吸収を指す。幾つかの例において、非全身性の化合物は、十分に全身に吸収されていない化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるASBTI組成物は、遠位の回腸、結腸、及び/又は直腸に、および非全身に(例えば、ASBTIの大部分は、全身に吸収されない)ASBTIを送達する。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量(wt.%またはmol%)の<0.1%、<0.3%、<0.5%、<0.6%、<0.7%、<0.8%、<0.9%、<1%、<1.5%、<2%、<3%、または<5%である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の<10%である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の<15%である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の<25%である。代替的な方法において、非全身性のASBTIは、全身性のASBTI(例えば、化合物100A、100C)の全身バイオアベイラビリティと比べて、より低い全身性のバイオアベイラビリティを有する化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される非全身性のASBTIのバイオアベイラビリティは、全身性のASBTI(例えば、化合物100A、100C)のバイオアベイラビリティの<30%、<40%、<50%、<60%、または<70%である。
別の代替的な方法において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投薬量の<10%を全身に送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投与量の<20%を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投与量の<30%を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投与量の<40%を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投与量の<50%を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投与量の<60%を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ASBTIの投与量の<70%を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、体内吸収は、合計の循環量、投与後に明らかとなった(cleared)量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
用語「ASBT阻害剤」は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体または任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を指す。用語「頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)」は、用語「回腸の胆汁酸輸送体(IBAT)」と交換可能に使用される。
用語「腸内分泌ペプチドの分泌の増強(enhancing enteroendocrine peptide secretion)」は、例えば、本明細書に記載される疾患または障害を処置するための、腸内分泌ペプチド薬剤のレベルの十分な増加を指す。幾つかの実施形態において、増強された腸内分泌ペプチド分泌は、PSC−IBDまたはPSCの症状を逆転する又は緩和する。
様々な実施形態において、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスファート、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アンモニア化物(amsonate)、パモエート、p−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含む。さらに、薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム依存またはカリウム)、アンモニウム塩などを含む。
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が1つ以上の追加の基で置換されることを意味する。特定の実施形態において、1つ以上の追加の基は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環(heteroalicyclic)、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々に及び独立して選択される。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」及び/又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、または環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、neo−ペンチル、およびヘキシルを含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」はC1−C6アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか1つを、付けられる水素原子の適切な数を有するヘテロ原子と置換する(例えば、CH2基をNH基またはO基に)。
用語「アルキレン」は、単価アルキルラジカルを指す。上に言及された単価アルキル基はいずれかが、アルキルからの第2水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。一態様において、アルキレンは、C1−C10アルキレンである。別の態様において、アルキレンは、C1−C6アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−などを含む。
「アルコキシ」基は、(アルキル)O−基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りである。
用語「アルキルアミン」は、−N(アルキル)xHy基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、xおよびyは、基x=1、y=1およびx=2、y=0から選択される。x=2のときに、付けられる窒素とともに得られる、アルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
「アミド」は、式−C(O)NHRまたは−NHC(O)Rを有する化学部分であり、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、およびヘテロ脂環(環炭素を通じて結合される)から選択される。
用語「エステル」は、式−C(=O)ORを有する化学部分を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環から成る群から選択される。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を表す。本明細書に記載されるアリール環は、5、6、7、8、9、またはそれより多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は、随意に置換される。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルを含む。
用語「芳香族」は、4n+2π電子を含有する非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、nは、整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、10、またはそれより多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(「アリール」、例えば、フェニル)およびヘテロ環式アリール(あるいは「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。
該用語は、単環式、または縮合環の多環式(即ち、近接する対の炭素原子を共有する環)の基を含む。
該用語は、単環式、または縮合環の多環式(即ち、近接する対の炭素原子を共有する環)の基を含む。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子(即ち、骨格原子)の各々は、炭素原子である。様々な実施形態において、シクロアルキルは、飽和されるか、または部分的に不飽和である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香環と融合される。シクロアルキル基は、3乃至10の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例証的な例は、限定されないが、以下の部分などを含む:
用語「ヘテロシクロ」は、各々がO、SおよびNから選択される1乃至4の環状のヘテロ原子を含む、ヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式の基を指す。特定の例において、各ヘテロ環基は、その環系内に4乃至10の原子を有するが、前記基の環が、2つの隣接したOまたはS原子を含まないことを条件とする。非芳香族ヘテロ環基は、その環系内に3つの原子を有する基を含むが、芳香族ヘテロ環式基は、その環系内に少なくとも5つの原子を有していなければならない。ヘテロ環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。3員ヘテロ環基の例は、アジリジニル(アジリジン由来)である。4員ヘテロ環基の例は、(アゼチジンに由来する)アゼチジニルである。5員ヘテロ環基の例は、チアゾリルである。6員ヘテロ環基の例は、ピリジルであり、10員ヘテロ環基の例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルノリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つ以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。Nを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である、芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。ヘテロアリール基の例は、以下の部分などを含む:
「ヘテロ脂環」基または「ヘテロシクロ」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも1つの骨格環状原子は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子である。様々な実施形態において、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールを伴う。非芳香族ヘテロ環としても呼ばれる、ヘテロシクロ基の実例は、以下などを含む:
用語「ハロ」、または代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲンで置換されるアルキルおよびアルコキシの構造を含む。実施形態において、1より多くのハロゲンが基に含まれる場合、ハロゲンは同じであるか又は異なる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロアルキルおよびハロアルコキシの基を含み、その中でハロはフッ素である。
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子(例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせ)から選択される1つ以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルのラジカルを含む。特定の実施形態において、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。例は、限定されないが、−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3を含む。幾つかの実施形態において、2つまでのヘテロ原子は、一例として、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3のように、連続している。
「シアノ」基は、−CN基を指す。
「イソシアノ」基は、−NCO基を指す。
「チオシアナート」基は、−CNS基を指す。
「イソチオシアナート」基は、−NCS基を指す。
「アルコイルオキシ」は、RC(=O)O−基を指す。
「アルコイル」は、RC(=O)−基を指す。
用語「調整する(modulate)」は、本明細書で使用されるように、幾らかの影響を与える(例えば、特定のレベルを増加、増強、または維持する)ことを指す。
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C2−C6ヘテロ脂環、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールチオ、C1−C6アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、C1−C6アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、C2−C8アシル、C2−C8アシルオキシ、ニトロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6フルオロアルキル、およびC1−C6アルキルアミノを含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される、1つ以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、LsRsであり得、ここで、各Lsは、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−(C1−C6アルキル)−、または−(C2−C6アルケニル)−から独立して選択され;および各Rsは、H、(C1−C4アルキル)、(C3−C8シクロアルキル)、ヘテロアリール、アリール、およびC1−C6へテロアルキルから独立して選択される。随意に置換された非芳香族基は、1つ以上のオキソ(=O)で置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のGreene and Wutsなどの引用文献において見られ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基は、2つの隣接した炭素原子に接続されるOで随意に置換される(即ち、エポキシドを形成する)。
本明細書で使用されるような用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、被験体または個体に所望の効果を提供するための活性薬剤の治療上十分な量を指す。幾つかの実施形態では、「治療上有効な量」または「有効な量」の「ASBTI」は、被験体または個体においてPSC−IBDまたはPSCを処置するための十分な量のASBTIを指す。
L細胞
発明者は、腸内分泌L細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門は、宿主防御において重要な要素でもある。さらなるプログルカゴン前駆体のスプライシング生成物(pre−proglucagon splice product)、GLP−2は、遠位の小腸における腸内分泌L細胞によって分泌され、TGF−B(抗炎症性サイトカインTGF−B)における腸の創傷治癒、媒介プロセス、大腸よりも優れた小腸の反応を改善すると示された。GLP−2はまた、実験的ストレスおよび食物アレルギーによって誘発されるバリア機能障害を寛解すると示された。また、L細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、TPNにおいて観察された障壁損傷(barrier compromise)は、腸内の刺激が無い状態のその分泌不全を部分的に反映し得る。さらに、GLP−2はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルにおいて観察される成長および適応の原因でもある。故に、異常な腸内分泌細胞(EEC)の機能は、GI炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−EEC迷走神経経路は、本実施形態において熟考されるような、損傷した腸管における標的である。
発明者は、腸内分泌L細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門は、宿主防御において重要な要素でもある。さらなるプログルカゴン前駆体のスプライシング生成物(pre−proglucagon splice product)、GLP−2は、遠位の小腸における腸内分泌L細胞によって分泌され、TGF−B(抗炎症性サイトカインTGF−B)における腸の創傷治癒、媒介プロセス、大腸よりも優れた小腸の反応を改善すると示された。GLP−2はまた、実験的ストレスおよび食物アレルギーによって誘発されるバリア機能障害を寛解すると示された。また、L細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、TPNにおいて観察された障壁損傷(barrier compromise)は、腸内の刺激が無い状態のその分泌不全を部分的に反映し得る。さらに、GLP−2はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルにおいて観察される成長および適応の原因でもある。故に、異常な腸内分泌細胞(EEC)の機能は、GI炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−EEC迷走神経経路は、本実施形態において熟考されるような、損傷した腸管における標的である。
L細胞は、十二指腸から直腸までの腸管の上皮層の全体にわたって散乱し、回腸、結腸、および直腸において最も多い数が生じる。それらは、開放型の細胞(open−cell)の形態を特徴とし、先端の微絨毛は、基底側細胞膜に隣接して位置する腸管内腔および分泌小胞に面しており、それ故、腸管腔中の栄養素との直接的な接触状態にある。さらに、L細胞は、腸のニューロンおよび微小血管系の両方のごく近くに位置し、それにより、L細胞が神経およびホルモンのシグナルによって影響を受けることが可能となる。グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)およびグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)と同様に、L細胞はまた、ペプチドYY(PYY)、およびグルタミン酸塩を分泌する。細胞は、グレリン、GIP、コレシストキニン、ソマトスタチン、およびセクレチンを含む、様々なホルモンを分泌する腸内分泌細胞の非常に大きなファミリーの単に1つのメンバーであり、それらは、サイトカイン放出の制御においてより広い役割を果たすこと及び/又は適応プロセスを制御すること、腸障害を低減すること、細菌移行を減少させること、遊離ラジカル酸素の放出を阻害すること、またはそれらの任意の組み合わせと同様に、腸管生理機能の局所調整に関係している。L細胞は、胃腸管の遠位部(例えば、遠位の回腸、結腸、および直腸)において、より高濃度で胃腸管中に不均等に分配される。
胆汁酸
胆汁は、水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質およびビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、および胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸/塩は、小腸中の脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収にとって重要である。成人は、一日に400乃至800mLの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、2つの段階で生じると考えられ得る。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロールおよび他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から、水分の多い、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に5倍濃縮される。
胆汁は、水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質およびビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、および胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸/塩は、小腸中の脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収にとって重要である。成人は、一日に400乃至800mLの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、2つの段階で生じると考えられ得る。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロールおよび他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から、水分の多い、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に5倍濃縮される。
胆汁の流れは、絶食中に最も少なく、その大多数は、濃縮のために胆嚢へと移される。摂取された食事からの粥状液が、小腸に入るときに、酸および部分的に消化された脂肪およびタンパク質は、コレシストキニンおよびセクレチンの分泌を刺激し、これら両方は、胆汁の分泌および流れにとって重要である。コレシストキニン(Cholecystokinin)(cholecysto=胆嚢、およびkinin=移動)は、胆嚢および総胆管の収縮を刺激するホルモンであり、結果として、胆液は腸へと送達される。コレシストキニンの放出のための最も強力な刺激は、十二指腸中の脂肪の存在である。セクレチンは、十二指腸中の酸に反応して分泌されたホルモンであり、胆管細胞を刺激することで、重炭酸塩および水を分泌し、それによって、胆汁の量を増やし、腸への流れを増加させる。
胆汁酸/塩は、コレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取された、あるいは肝臓の合成に由来する、コレステロールは、肝細胞中の胆汁酸/塩に変えられる。このような胆汁酸/塩の例は、コール酸およびケノデオキシコール酸を含み、これらは、その後、アミノ酸(グリシンまたはタウリンなど)に抱合されて、細管へと活発に分泌される抱合された形態をもたらす。ヒトにおける最も豊富な胆汁酸塩は、コール酸塩およびデオキシコール酸塩であり、それらは、通常、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されて、それぞれ、グリココール酸塩またはタウロコール酸塩をもたらす。
遊離コレステロールは、水溶液中で実質的には不溶性であるが、胆汁中では、胆汁酸/塩および脂質の存在によって可溶性になる。胆汁酸/塩の肝臓での合成は、身体中の大多数のコレステロール分解の原因である。ヒトにおいて、毎日、およそ500mgのコレステロールが、胆汁酸/塩に変えられ、胆汁中で除去される。それ故、胆汁への分泌は、コレステロールの除去のための主要な経路である。大量の胆汁酸/塩は、毎日、腸へと分泌されるが、比較的少量のみが身体から失われる。これは、十二指腸に送達された胆汁酸/塩のおよそ95%が、「腸肝再循環」として知られているプロセスによって、回腸内の血液へと吸収されて戻されるからである。
回腸からの静脈血は、門脈へと真っすぐに、故に肝臓の洞様血管を通って進む。肝細胞は、類洞内血液から胆汁酸/塩を非常に効率的に抽出し、健康な肝臓から逃げて全身循環することはほとんどない。その後、胆汁酸/塩は、肝細胞に沿って運ばれ、細管へと再分泌される。この腸肝再循環の正味の影響は、各胆汁酸塩分子が、約20回、しばしば、1回の消化段階の間に2回または3回再使用されることである。胆汁の生合成は、コレステロールの主要な代謝経路を表わし、これは、平均的な成人が代謝プロセス中に使い果たすおよそ800mg/日のコレステロールの半分以上を占めている。それに比べて、ステロイドホルモンの生合成は、1日当たり約50mgのコレステロールしか消費しない。400mgよりさらに多くの胆汁酸塩が、1日当たり必要とされる且つ腸管へと分泌され、これは、胆汁酸塩を再循環させることによって達成される。小腸の上部領域へと分泌された胆汁酸塩のほとんどは、食物脂質とともに吸収され、それらは、小腸の下端で乳化される。それらは、食物脂質から分離され、再利用のために肝臓に戻される。したがって、再循環によって、毎日、20−30gの胆汁酸塩を小腸へと分泌することができる。
胆汁酸/塩は、両親媒性であり、コレステロール由来の部分は、疎水性(脂溶性)および極生(親水性)両方の部分を含有しているが、一方で、アミノ酸抱合体は、一般に、極性且つ親水性である。この両親媒性の性質によって、胆汁酸/塩は、2つの重要な機能:水性環境における、脂質凝集の乳化と、脂質の溶解化および輸送を実行することができる。胆汁酸/塩は、脂肪球を分解または乳化させる食事脂肪の分子に対する清浄作用を有している。乳化は、脂質滴の内側にアクセスできないリパーゼによる消化に利用可能な、脂肪の表面積を大幅に拡大するため重要である。さらに、胆汁酸/塩は、脂質担体であり、ミセルを形成することによって多くの脂質を可溶性にすることができ、脂溶性ビタミンの輸送および吸収に重要である。
医薬組成物および使用の方法
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体または個体に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び/又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、S状結腸、横行結腸、及び/又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるべきである。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体または個体に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び/又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、S状結腸、横行結腸、及び/又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるべきである。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び/又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体内でPSC−IBDまたはPSCの症状を緩和するための、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、および随意に、薬学的に許容可能な担体を含む、組成物が提供される。
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および吸収阻害剤を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、組み合わされる具体的な腸内分泌ペプチドの分泌促進剤(またはその少なくとも1つ)の吸収を阻害する阻害剤である。幾つかの実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、および担体(例えば、意図した投与の様式に依存する、経口的に適切な担体または直腸で適切な担体)を含む。特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の1つ以上を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び/又はS状結腸、横行結腸、及び/又は上行結腸を含む結腸に対する、胆汁酸塩の活性成分の非全身の又は局所的な送達のために経口で投与される。具体的な実施形態では、経口投与のために調剤された組成物は、限定しない例として、錠剤及び/又はカプセル剤などの、腸溶にコーティングされた又は製剤された経口剤形である。用語「被験体」および「個体」が、本明細書で交換可能に利用され、例えば、処置を必要としている、ヒトおよびヒト患者を含むことが理解されるべきである。
吸収阻害剤
特定の実施形態では、ASBTIの非全身性の送達のために製剤されているものとして本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸/塩の吸収を阻害する、薬剤または薬剤の群を含む。
特定の実施形態では、ASBTIの非全身性の送達のために製剤されているものとして本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸/塩の吸収を阻害する、薬剤または薬剤の群を含む。
(吸収阻害薬剤(absorption inhibiting agents)としても本明細書に記載される)適切な胆汁酸の吸収阻害剤は、限定しない例として、アニオンの交換マトリックス、ポリアミン、第四級アミンを含有しているポリマー、第四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマーおよびコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、CholestaGel((クロロメチル)オキシラン,2−プロペン−1−アミンおよびN−2−プロペニル−1−デカンアミン塩酸塩を有する、N,N,N−トリメチル−6−(2−プロペニルアミノ)−1−ヘキサンアミニウム塩化ポリマー)、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸を結合する炭水化物、胆汁酸を結合する脂質、胆汁酸を結合するタンパク質およびタンパク質物質、および胆汁酸を結合する抗体およびアルブミンを含む。適切なシクロデキストリンは、限定しない例として、β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの、胆汁酸/塩を結合するものを含む。適切なタンパク質は、限定しない例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α−酸性糖タンパク質、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、および小麦植物タンパク質などの、胆汁酸/塩を結合するものを含む。
特定の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチラミンである。具体的な実施形態では、コレスチラミンは、胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチラミンは、ジビニルベンゼンによって交差結合された第四級アンモニウム基を含有しているスチレンポリマーである。他の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチポールである。具体的な実施形態では、コレスチポールは、胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチポールは、ジエチレントリアミンおよび1−クロロ−2,3−エポキシプロパンのコポリマーである。
本明細書に記載される組成物および方法の特定の実施形態では、ASBTIは、吸収阻害剤に連結され、一方、他の実施形態では、ASBTIおよび吸収阻害剤は、個別の分子実体である。
コレステロールの吸収阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ(SCH 58235)、エゼチミベアナログ、ACT阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン、植物ステロール、フィトスタノール調剤物 FM−VP4、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−CoA:コレステロール−O−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、SCH 48461、SCH 58053などを含む。適切なACT阻害剤は、限定しない例として、Cl−976、3−[デシルジメチルシリル]−N−[2−(4−メチルフェニル)−1−フェニルエチル]−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、(3R−4S)−1,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンなどを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ(SCH 58235)、エゼチミベアナログ、ACT阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン、植物ステロール、フィトスタノール調剤物 FM−VP4、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−CoA:コレステロール−O−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、SCH 48461、SCH 58053などを含む。適切なACT阻害剤は、限定しない例として、Cl−976、3−[デシルジメチルシリル]−N−[2−(4−メチルフェニル)−1−フェニルエチル]−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、(3R−4S)−1,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−2−アゼチジノンなどを含む。
ペプチダーゼ阻害剤
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)は、限定しない例として、ビルダグリプチン(Vildaglipti)、2S)−1−{2−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、シタグリプチン、(3R)−3−アミノ−1−[9−(トリフルオロメチル)−1,4,7,8−テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ−6,8−d ien−4−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、サクサグリプチン、および(1S,3S,5S)2−[(2S)−2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アセチル]2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル(Ecadotril)を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも1つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4)は、限定しない例として、ビルダグリプチン(Vildaglipti)、2S)−1−{2−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−カルボニトリル、シタグリプチン、(3R)−3−アミノ−1−[9−(トリフルオロメチル)−1,4,7,8−テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ−6,8−d ien−4−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン、サクサグリプチン、および(1S,3S,5S)2−[(2S)−2−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アセチル]2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル(Ecadotril)を含む。
展着剤/湿潤剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び/又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropymethyl)セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化(polyoxyethylated)グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−n−オクチルエーテル、Cetiol(商標)OE、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Aethoxal(商標)B)、2−エチルヘキシルパルミタート、Cegesoft(商標)C 24)、およびイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び/又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropymethyl)セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化(polyoxyethylated)グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−n−オクチルエーテル、Cetiol(商標)OE、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Aethoxal(商標)B)、2−エチルヘキシルパルミタート、Cegesoft(商標)C 24)、およびイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、湿潤剤を含む。幾つかの実施形態では、湿潤剤は、結腸および直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、限定しない例として、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、限定しない例として、ポリソルベート(例えば、20または80)、ヘプタン酸ステアリル(stearyl hetanoate)、鎖長C12−C18の飽和した脂肪アルコールのカプリル酸/カプリン脂肪酸エステル、イソステアリルジグリセリンイソステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、およびイソプロピルミリステート/イソプロピルステアリン酸塩/イソプロピルパルミタート混合物から選択される。
ビタミン
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンA、B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C、D、E、K、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンA、D、E、K、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの、脂溶性のビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性のビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコール琥珀酸塩(TPGS)である。
胆汁酸の捕捉剤/結合剤
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態において、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度と比べて、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又はAzo ヒドロゲル及び/又はグリコシドの抱合体(例えば、D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシドなどの抱合体)を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、D−ガラクトシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、β−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態において、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度と比べて、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又はAzo ヒドロゲル及び/又はグリコシドの抱合体(例えば、D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシドなどの抱合体)を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、D−ガラクトシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、β−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10秒間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または15、20、25、30、35、40、45、50秒間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または1、2、3、4、5、6、7、8、9または10分間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または約15、20、25、30、35、45、50または55分間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、捕不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24時間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または1、2または3日間の捕捉後に分解される。
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸に対して高い親和性および二次胆汁酸に対して低い親和性を有する。
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、pH依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、6以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および6より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、6.5以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および6.5より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.1以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.1より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.2以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.2より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.3以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.3より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.4以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.4より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.5以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.5より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.6以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.6より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.7以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.7より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.8以下のpHで胆汁酸に対して高親和性および7.8より高いpHで胆汁酸に対して低い親和性を有する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、6より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、6.5より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.1より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.2より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.3より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.4より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.5より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.6より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.7より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.8より高いpHで分解する。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸捕捉剤は、7.9より高いpHで分解する。
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリカチオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、1つ以上のN−アルケニル−N−アルキルアミン残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−(N’−アルケニルアミノ)アルキル−アザンイウム残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−アルケニル−アザンイウム残基;1つ以上のアルケニル−アミン残基;またはそれらの組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。
幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチラミン、および例えば、米国特許第3,383,281号;第3,308,020号;第3,769,399号;第3,846,541号;第3,974,272号;第4,172,120号;第4,252,790号;第4,340,585号;第4,814,354号;第4,874,744号;第4,895,723号;第5,695,749号;および第6,066,336号に記載される、コレスチラミンを含む様々な組成物である。幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチポールまたはコレセベラムである。
方法
本明細書には、特定の実施形態において、PSC−IBDを処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを非全身に投与する工程を含む。本明細書には、特定の実施形態において、PSC−IBDを処置するための方法が提供され、該方法は、必要としている個体において胃腸管をASBTIと接触させる工程を含む。本明細書にはまた、個体の腸内細胞の胆汁酸を減少させる、PSC−IBDによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、PSC−IBDを処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを非全身に投与する工程を含む。本明細書には、特定の実施形態において、PSC−IBDを処置するための方法が提供され、該方法は、必要としている個体において胃腸管をASBTIと接触させる工程を含む。本明細書にはまた、個体の腸内細胞の胆汁酸を減少させる、PSC−IBDによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、個体においてPSCを処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されている治療上有効な量の任意のASBTIを投与する工程を含む。本明細書には、PSCからの肝細胞または腸の構造または細胞に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書には、PSC−IBDを処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを非全身に投与する工程から本質的に構成される。本明細書には、特定の実施形態において、PSC−IBDを処置する方法が提供され、該方法は、必要としている個体の胃腸管をASBTIと接触させる工程から本質的に構成される。本明細書にはまた、個体の腸内細胞の胆汁酸を減少させる、PSC−IBDによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを、それを必要としている個体に投与する工程から本質的に構成される。
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体においてPSCを処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の任意のASBTIを投与する工程から本質的に構成される。本明細書には、PSCからの肝細胞または腸の構造または細胞に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを投与する工程から本質的に構成される。特定の実施形態では、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のASBTIを、それを必要としている個体に投与する工程から本質的に構成される。
幾つかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物のいずれかの個体への投与後に胆汁酸塩の再循環を阻害する工程を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるASBTIは、投与後に全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるASBTIは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書のASBTIは、個体に経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるASBTIは、個体の遠位の胃腸管において送達及び/又は放出される。
特定の例では、個体の遠位の回腸の、ASBTI(例えば、本明細書に記載される任意のASBTI)との接触は、胆汁酸の再取込みを阻害し、遠位の回腸及び/又は結腸及び/又は直腸中のL細胞の近くにおける胆汁酸/塩の濃度を増加させ、それによって、腸内細胞の胆汁酸を減少させ、血清胆汁酸レベル及び/又は肝胆汁酸レベルを減少させ、全体的な胆汁酸の負荷を減少させ、及び/又はPSC−IBDまたはPSCによって引き起こされた、回腸の構造に対する損傷を減少させる。特定の理論に限定されることなく、血清胆汁酸レベル及び/又は肝胆汁酸レベルを減少させることによって、PSC−IBDまたはPSCが寛解される。
本明細書に記載される化合物の投与は、限定しない例として、経口、腸管、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の適切な方法で達成される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するのに適切な方法または製剤で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するために経口製剤(例えば、固体または液体)で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、食物の摂取前に、食物と一緒に、または食物の摂取後に投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含む組成物は、予防的な及び/又は治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患または疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または疾病を患う個体に投与される。様々な例では、この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態、体重、薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物または化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすい、またはその危険にさらされている個体に投与される。この使用の特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重などに依存する。さらに、幾つかの例では、本明細書に記載される化合物または組成物が個体に投与されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態および薬への反応、および処置を行う医師の判断に依存する。
特定の例では、本明細書に記載される選択された量の化合物または組成物の投与後に、個体の疾病が改善しない場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、個体の疾患、障害、または疾病の症状を寛解するあるいは制御または制限するために、慢性的に、即ち、個体の寿命期間を含む長期間、随意に投与される。
特定の実施形態では、有効な量の与えられる薬剤は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の素性(例えば、体重)などの、多くの要因の1つ以上によって変わり、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って決定される。幾つかの実施形態では、投与される用量は、最大の耐容量までの用量を含む。幾つかの実施形態では、投与される用量は、新生児または幼児による最大の耐容量までの用量を含む。
特定の実施形態では、1日当たり約0.001−5000mg、1日当たり約0.001−1500mg、約0.001−約100mg/日、約0.001−約50mg/日、または約0.001−約30mg/日、あるいは約0.001−約10mg/日の本明細書に記載される化合物が、それを必要としている個体に投与される。様々な実施形態では、望ましい用量は、単回用量で、または例えば、1日に2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ用量として、同時に(もしくは短期間)あるいは適切な間隔で投与される、分割用量で好適に提供される。様々な実施形態では、単回用量は、約0.001mg/kg乃至約500mg/kgである。様々な実施形態では、単回用量は、約0.001、0.01、0.1、1、または10mg/kgから約10、50、100、または250mg/kgまでである。様々な実施形態では、ASBTIの単回用量は、約0.001mg/kg乃至約100mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回用量は、約0.001mg/kg乃至約50mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回用量は、約0.001mg/kg乃至約10mg/kgである。様々な実施形態では、ASBTIの単回投与は、6時間ごと、12時間ごと、24時間ごと、48時間ごと、72時間ごと、96時間ごと、5日ごと、6日ごとに、または週1回投与される。幾つかの実施形態では、ASBTIの合計の単回投与は、本明細書に記載される範囲内にある。
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、ASBTIは、随意に、継続的に与えられる。代替的に、投与されている薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされるか、または一時的に中止される(すなわち、「休薬期間」)。休薬期間の長さは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む、2日から1年の間で随意に変わる。休薬期間の間の用量減少は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%を含む、10%乃至100%を含む。幾つかの実施形態では、ASBTIの合計の単回投与は、本明細書に記載される範囲内にある。
一旦患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。次に、投与の用量または頻度、あるいはその両方が、症状に応じて、改善した疾患、障害または疾病が維持されるレベルまで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状のいかなる再発後にも長期的に間欠的処置を必要とする。
特定の例では、個々の処置レジメンに関しては多くが変わりやすく、これらの推奨された値からの相当な逸脱が、本明細書に記載される範囲内で考慮される。本明細書に記載される投与量は、限定しない例として、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断などの、多くの変動によって随意に変更される。
このような治療レジメンの毒性および治療の効果は、限定されないが、LD50(個体群の50%の致死量)およびED50(個体群の50%において治療上有効な用量)の決定を含む、細胞培養物または実験動物における薬学的手順によって随意に決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表わすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトに使用するための投与量の範囲を定める(formulating)際に使用される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与量は、最小限の毒性を有するED50を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で随意に変わる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のASBTI(例えば、LUM001、LUM002、SC−435)の全身暴露は、治療上有効な量の任意の全身に吸収されたASBTI(例えば、化合物100A、100C)の全身暴露と比較すると減少している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のASBTI(例えば、LUM001、LUM002、SC−435)のAUCは、任意の全身に吸収されたASBTI(例えば、化合物100A、100C)のAUCと比較すると、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%減少している。
特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のASBTI(例えば、LUM001、LUM002、SC−435)のCmaxは、任意の全身に吸収されたASBTI(例えば、化合物100A)のCmaxと比較すると、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%減少している。
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤および担体(例えば、意図される投与の様式による、経口で適切な担体または直腸で適切な担体)を含む。特定の実施形態では、使用される又は投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の1つ以上を含む。
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤および担体(例えば、意図される投与の様式による、経口で適切な担体または直腸で適切な担体)から本質的に成る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、ASBTIおよび担体から本質的に成る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるようなASBTIおよび担体から本質的に成る。
別の具体的な実施形態では、経口剤形を調製するために使用される又は経口で投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、経口で適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、経口で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び/又は直腸における細胞(例えば、結腸及び/又は直腸の上皮層におけるL細胞)による1以上の腸内分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24時間持続する。他の実施形態では、肛門直腸の反応は、24時間から48時間の間で持続し、一方で他の実施形態では、肛門直腸の反応は、48時間を超える間持続する。
投与の経路および投与量
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、経口投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び/又は結腸(S状結腸、横行結腸、または上行結腸)に対する組成物の局所送達のためのデバイスと併用される。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の起泡剤、直腸のエアロゾル剤、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤(retention enemas)として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、経口投与および結腸に対する腸内送達のために製剤される。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、経口投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び/又は結腸(S状結腸、横行結腸、または上行結腸)に対する組成物の局所送達のためのデバイスと併用される。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の起泡剤、直腸のエアロゾル剤、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤(retention enemas)として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、経口投与および結腸に対する腸内送達のために製剤される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または方法は、非全身性である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、胃腸管に及び非全身に(例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の大部分が全身に吸収されない)ASBTIを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、ASBTIを胃腸管に非全身に送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、ASBTIを空腸、回腸、結腸、及び/又は直腸に非全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの50w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの40w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの30w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの25w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの20w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの15w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの10w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの5w/w%未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ASBTIの1w/w%未満を全身に送達する。幾つかの実施形態において、体内吸収は、合計の循環量、投与後に明らかとなった量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤は、少なくとも1日1回投与される。特定の実施形態では、ASBTIを含有している製剤は、1日に少なくとも2回投与され、一方、他の実施形態では、ASBTIを含有している製剤は、1日に少なくとも3回投与される。特定の実施形態では、ASBTIを含有している製剤は、1日5回まで投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるASBTIを含有している組成物の投与レジメンが、患者の年齢、性別、および食事などの、様々な因子を考慮することによって決定されることが理解されるべきである。
本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約1mMから約1Mの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約1mMから約750mMの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約1mMから約500mMの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約5mMから約500mMの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約10mMから約500mMの範囲である。特定の実施形態で、本明細書に記載される製剤中で投与される濃度は、約25mMから約500mMの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約50mMから約500mMの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約100mMから約500mMの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるASBTIの濃度は、約200mMから約500mMの範囲である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、(例えば、PSC−IBDまたはPSCを処置するために)治療上有効な量のウルソジオールを含む。幾つかの実施形態では、ウルソジオールは、任意の他の治療上の胆汁酸または塩に取って代わってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、0.01mg乃至約10gのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.01mg乃至約10gのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mg乃至約500mgのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mg乃至約500mgのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mg乃至約100mgのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mg乃至約100mgのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mg乃至約50mgのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mg乃至約50mgのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mg乃至約10mgのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mg乃至約10mgのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.5mg乃至約10mgのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.5mg乃至約10mgのウルソジオールを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mmol乃至約1molのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mmol乃至約1molのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.01mmol乃至約500mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.01mmol乃至約500mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mmol乃至約100mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mmol乃至約100mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.5mmol乃至約30mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.5mmol乃至約30mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.5mmol乃至約20mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.5mmol乃至約20mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約1mmol乃至約10mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約1mmol乃至約10mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.01mmol乃至約5mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.01mmol乃至約5mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約0.1mmol乃至約1mmolのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約0.1mmol乃至約1mmolのウルソジオールを投与する工程を含む。様々な実施形態では、特定の胆汁酸/塩は、異なる効能を有し、それにしたがって、投薬が随意に調節される。
特定の実施形態では、遠位の胃腸管(例えば、回腸、結腸、及び/又は直腸)を標的とすることによって、本明細書に記載される組成物および方法は、(例えば、遠位の胃腸管を標的としない経口量と比較して)減少した用量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤による(例えば、微生物生育を減少させる及び/又はPSC−IBDまたはPSCの症状を緩和することの)効力を提供する。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中の液体担体ビヒクルまたは共溶媒は、限定しない例として、純水、プロピレングリコール、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、ポリエチレングリコール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−プロペン−3−オール(アリルアルコール)、プロピレングリコール、グリセロール、2−メチル−2−プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、N−エチル−2−ピロリドン、テトラメチル尿素、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、炭酸プロピレン、1,2−ブチレンカーボネート、2,3−ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒド、ジメチルアセタール、ジメチルイソソルビド、およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される安定剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン系の飽和脂肪酸の部分グリセリドを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される界面活性剤/乳化剤は、限定しない例として、セトステアリルアルコール(cetostearylic alcohol)とポリオキシエチレン系の脂肪酸によってエステル化されたソルビタンとの混合物、ポリオキシエチレン系の脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン系の脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化脂肪酸、リン酸化脂肪酸、スルホサクシネート、両性界面活性剤、非イオン性ポロクサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−4、PEG−2ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ココアンホプロピオン酸、ポロクサマー188、メロキサポール258、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート60、モノステアリン酸ソルビタン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される非イオン性界面活性剤は、限定しない例として、リン脂質、アルキルポリ(酸化エチレン)、ポロクサマー(例えば、ポロクサマー188)、ポリソルベート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、Brij(商標)−30(ラウレス−4)、Brij(商標)−58(Ceteth−20)およびBrij(商標)−78(Steareth−20)、Brij(商標)−721(Steareth−21)、Crillet−1(Polysorbate20)、Crillet−2(Polysorbate40)、Crillet−3(Polysorbate60)、Crillet45(Polysorbate80)Myrj−52(PEG−40Stearate)、Myrj−53(PEG−50Stearate)、Pluronic(商標)F77(PoloxameR217)、Pluronic(商標)F87(Poloxamer237)、Pluronic(商標)F98(Poloxamer288)、Pluronic(商標)L62(Poloxamer182)、Pluronic(商標)L64(Poloxamer184)、Pluronic(商標)F68(Poloxamer188)、Pluronic(商標)L81(Poloxamer231)、Pluronic(商標)L92(Poloxamer282)、Pluronic(商標)L101(Poloxamer331)、Pluronic(商標)P103(Poloxamer333)、Pluracare(商標)F108 NF(Poloxamer338)、およびPluracare(商標)F127 NF(PoloxameR407)およびそれらの組み合わせを含む。Pluronic(商標)のポリマーは、BASF、米国およびドイツから市販で購入可能である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される陰イオン性界面活性剤は、限定しない例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ラウリル硫酸アンモニウム、硫酸アルキル塩、アルキルベンゼンスルフォナート、およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される陽イオン性界面活性剤は、限定しない例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジウム、ポリエトキシル化した獣脂、およびそれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤において使用される増粘剤は、限定しない例として、天然多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。天然多糖類は、限定しない例として、アラビアゴム、寒天、アルギナート、カラギーナン、グアー、アラビアアカシア、トラガカントゴム、ペクチン、デキストラン、ジェラン、およびキサンタンガムを含む。半合成ポリマーは、限定しない例として、セルロースエステル、加工デンプン、加工セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。合成ポリマーは、限定しない例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン(カルボマー)、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、およびポロクサマーを含む。他の増粘剤は、限定しない例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、イソステアリン酸ポリグリコール300、プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、および脂肪酸(例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など)を含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用されるキレート剤は、限定しない例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはその塩、リン酸塩およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用されるキレート剤の濃度は、適切な濃度、例えば、約0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.4%、または0.5%(w/v)である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される防腐剤は、限定しない例として、パラベン、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、カリウムソルビトール、クロルブタノール、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール(thimerosol)、およびそれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される抗酸化剤は、限定しない例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、t−ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ(オリーブの木)油、ペンテト酸5ナトリウム(pentasodium penetetate)、ペンテト酸、トコフェリル、酢酸トコフェリル、およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用される抗酸化剤の濃度は、所望の結果を達成するのに十分な濃度である(例えば、約0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.4%、または0.5%(w/v))。
本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される平滑剤は、限定しない例として、天然または合成の脂肪または油(例えば、トリス脂肪酸グリセリン酸塩など)を含む。幾つかの実施形態では、平滑剤は、限定しない例として、グリセリン(グリセリン、グリセロール、1,2,3−プロパントリオール、およびトリヒドロキシプロパンとも呼ばれる)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、およびそれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、粘膜付着性ポリマー及び/又は生体付着性ポリマーは、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される。生体付着性ポリマーまたは粘膜付着性ポリマーは、限定しない例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸およびそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、天然ゴム、カラヤ、トラガカント、アルギン、キトサン、スターチ、ペクチン、およびそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される緩衝剤/pH調節薬剤は、限定しない例として、リン酸、一塩基性ナトリウムまたはリン酸カリウム、トリエタノールアミン(TRIS)、BICINE、HEPES、Trizma、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水物、クエン酸ナトリウム二水和物、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、酸または塩基は、pHを調節するために加えられる。適切な酸または塩基は、限定しない例として、HCL、NaOHおよびKOHを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用される緩衝剤の濃度は、生理学的に望ましいpHを達成または維持するのに十分な濃度である(例えば、約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.8%、0.9%、または1.0%(w/w))。
本明細書に記載される組成物及び/又は製剤中で使用される浸透圧調節剤は、限定しない例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールまたはグルコースを含む。
製剤
特定の態様では、本明細書に記載される1つ以上の化合物を含有している組成物または製剤は、ASBTI、または本明細書に記載される化合物を、作用の胃腸部位に局所送達するために経口投与される。そのような組成物の単位剤形は、腸内送達に製剤された、丸剤、錠剤またはカプセル剤を含む。特定の実施形態では、そのような丸剤、錠剤またはカプセル剤は、ミクロスフェアに封入された又は組み込まれた、本明細書に記載される組成物を含有している。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、限定しない例として、キトサンマイクロコア(chitosan microcores)HPMCのカプセル剤および酢酸酪酸セルロース(CAB)のミクロスフェアを含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤の加工手順および機器を使用して製造される。錠剤を形成するための典型的な方法は、単独での又は1つ以上の担体、添加剤などと組み合わせた、活性剤を含有している、粉末状、結晶状、または粒状の組成物の直接的な圧縮によるものである。代替的な実施形態では、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法のプロセスを使用して調製される。幾つかの実施形態では、錠剤は、圧縮されるよりもむしろ成型され、湿性の物質又はそうでなければ扱いやすい(tractable)物質で始める。
特定の態様では、本明細書に記載される1つ以上の化合物を含有している組成物または製剤は、ASBTI、または本明細書に記載される化合物を、作用の胃腸部位に局所送達するために経口投与される。そのような組成物の単位剤形は、腸内送達に製剤された、丸剤、錠剤またはカプセル剤を含む。特定の実施形態では、そのような丸剤、錠剤またはカプセル剤は、ミクロスフェアに封入された又は組み込まれた、本明細書に記載される組成物を含有している。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、限定しない例として、キトサンマイクロコア(chitosan microcores)HPMCのカプセル剤および酢酸酪酸セルロース(CAB)のミクロスフェアを含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤の加工手順および機器を使用して製造される。錠剤を形成するための典型的な方法は、単独での又は1つ以上の担体、添加剤などと組み合わせた、活性剤を含有している、粉末状、結晶状、または粒状の組成物の直接的な圧縮によるものである。代替的な実施形態では、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法のプロセスを使用して調製される。幾つかの実施形態では、錠剤は、圧縮されるよりもむしろ成型され、湿性の物質又はそうでなければ扱いやすい(tractable)物質で始める。
特定の実施形態では、経口投与のために調製された錠剤は、限定しない例として、結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、芳香剤などを含む、様々な賦形剤を含有している。幾つかの実施形態では、結合剤は、密着性の質を錠剤に与えるために使用され、これは、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確かなものとする。適切な結合材料(binder materials)は、限定しない例として、スターチ(コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む)、ゼラチン、砂糖(スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む)、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、および天然ゴムと合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む)、Veegum、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、希釈剤は、実際のサイズの錠剤が提供されるように大量の錠剤を増加させるために利用される。適切な希釈剤は、限定しない例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥したスターチ、粉糖およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、錠剤の製造を促進するために使用され;適切な潤滑剤の例は、限定しない例として、ピーナッツ油、綿実油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびカカオの油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、およびそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、限定しない例として、スターチ、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、架橋ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。充填剤は、限定しない例として、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースなどの物質の他に、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの可溶性の物質も含む。特定の実施形態では、安定剤は、一例として、酸化反応を含む、薬物の分解反応を阻害するか又は遅らせるために使用される。特定の実施形態では、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤である。
幾つかの実施形態では、ASBTI、または本明細書に記載される他の化合物は、遠位の胃腸管(例えば、空腸、回腸、結腸、及び/又は直腸)に対する送達に適した担体と関連して経口投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、回腸及び/又は結腸の遠位部分で活性剤の制御放出を可能にするマトリックス(例えば、ヒプロメロース(hypermellose)を含むマトリックス)と関連して、ASBTI、または本明細書に記載される他の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、pH感受性であり(例えば、Cosmo PharmaceuticalsからのMMX(商標)マトリックス)、回腸の遠位部での活性剤の制御放出を可能にする、ポリマーを含む。制御放出に適したこのようなpH感受性ポリマーの例は、限定されないが、酸性基(例えば、−COOH、−SO3H)を含み、腸の塩基性pH(例えば、約7乃至約8のpH)で膨張する、ポリアクリル酸ポリマー(例えば、メタクリル酸及び/又はメタクリル酸エステルの陰イオンポリマー、例えば、Carbopol(登録商標)ポリマー)を含む。幾つかの実施形態では、遠位の回腸での制御放出に適している組成物は、微粒子の活性剤(例えば、微粒子化した活性剤)を含む。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ(dl−ラクチド−co−グリコリド(PLGA)コアは、遠位の回腸に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤(例えば、胆汁酸)の送達に適している。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤(例えば、胆汁酸)を含む剤形は、遠位の回腸及び/又は結腸に対する部位特異的な送達のために、腸溶性ポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)S−100、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステルなどの陰イオンポリマー)でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌的に活性化された系は、回腸の遠位部に対する標的とされた送達に適している。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又はAzoヒドロゲル及び/又はグリコシドの抱合体(例えば、D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシドなどの抱合体)を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、D−ガラクトシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、β−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
本明細書に記載される医薬組成物は、随意に、本明細書に記載される治療上の化合物、および適合性のある(compatible)担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤(moistening agent)、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの1つ以上の組み合わせなどの、1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの態様では、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されるような、標準的なコーティング手順を使用して、膜コーティングが、式Iの化合物の製剤のまわりに提供される。1つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべては、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
さらなる実施形態では、ASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物を含む、錠剤またはカプセル剤は、胃腸管内の標的とされた部位に対する送達のために膜コーティングされる。腸溶性フィルムのコーティングの例は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール3350、4500、8000、メチルセルロース、疑似(pseudo)エチルセルロース、アミロペクチンなどを含む。
胆汁酸の捕捉剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば、不安定な胆汁酸の捕捉剤に関連するASBTIである。不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対する不安定な親和性を有する胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸、及び/又はその塩を捕捉する(例えば、吸収またはそれらが充填する)薬剤である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば、不安定な胆汁酸の捕捉剤に関連するASBTIである。不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対する不安定な親和性を有する胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸、及び/又はその塩を捕捉する(例えば、吸収またはそれらが充填する)薬剤である。
具体的な実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸、及び/又はその塩を捕捉する(例えば、吸収またはそれらが充填する)、および遠位の胃腸管(例えば、結腸、上行結腸、S状結腸、遠位の結腸、直腸、またはそれらの任意の組み合わせ)中で、少なくとも一部の吸収された又は充填された胆汁酸、及び/又はその塩を放出する、薬剤である。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。具体的な実施形態では、酵素は細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度に比べて、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び/又はAzoヒドロゲル及び/又はグリコシドの抱合体(例えば、D−ガラクトシド、β−D−キシロピラノシドなどの抱合体)を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、D−ガラクトシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、β−L−アラビノフラノシダーゼ、β−D−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤である(すなわち、胆汁酸は、胆汁酸及び/又はその塩を捕捉し、しばらくして、少なくとも一部の胆汁酸及び/又はその塩を放出する)。幾つかの実施形態では、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤は、経時的に水性環境で分解する薬剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸及び/又はその塩に対する低い親和性を有する胆汁酸の捕捉剤であり、それによって、胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸/塩及び/又はその塩が高濃度で存在する環境(environ)で、胆汁酸塩及び/又はその塩を捕捉し、胆汁酸/塩及び/又はその塩がより低い相対濃度で存在する環境で、それらを放出し続けることが可能となる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸に対しては高親和性および二次胆汁酸に対しては低親和性を有し、それによって、胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸またはその塩を捕捉し、続いて、一次胆汁酸またはその塩が二次胆汁酸またはその塩に変えられる(例えば、代謝される)と、二次胆汁酸またはその塩を放出することが可能となる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、pH依存性の胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、pH依存性の胆汁酸の捕捉剤は、6以下のpHで胆汁酸に対する高親和性および6を超えるpHで胆汁酸に対する低親和性を有している。特定の実施形態では、pH依存性の胆汁酸の捕捉剤は、6を超えるpHで分解する。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、任意の適切な機構を介して胆汁酸/塩及び/又はその塩を捕捉することができる、任意の化合物、例えば、マクロ構造化した化合物を含む。例えば、特定の実施形態では、胆汁酸の捕捉剤は、イオン相互作用、極性相互作用、静的相互作用、疎水的相互作用、親油性相互作用、親水性相互作用、立体相互作用などを介して胆汁酸/塩及び/又はその塩を捕捉する。特定の実施形態では、マクロ構造化した化合物は、マクロ構造化した化合物のポケット中に胆汁酸/塩及び/又はその塩を閉じ込めることによって、および随意に、本明細書に記載されるような他の相互作用によって、胆汁酸/塩及び/又は捕捉剤を捕捉する。幾つかの実施形態では、胆汁酸の捕捉剤(例えば、不安定な胆汁酸の捕捉剤)は、限定しない例として、リグニン、加工リグニン、ポリマー、ポリカチオン性ポリマーおよびコポリマー、N−アルケニル−N−アルキルアミン残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−(N’−アルケニルアミノ)アルキル−アザンイウム残基;1つ以上のN,N,N−トリアルキル−N−アルケニル−アザンイウム残基;1つ以上のアルケニル−アミン残基の1つ以上、またはそれらの組み合わせを含むポリマー及び/又はコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
薬物の担体との共有結合
幾つかの実施形態では、結腸を標的とした送達に使用される方策は、限定しない例として、担体に対するASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物の共有結合、結腸のpH環境に達した後の送達のためのpH感受性ポリマーでの剤形のコーティング、酸化還元反応の感受性ポリマーの使用、持続放出製剤の使用、結腸の細菌によって特異的に分解されるコーティングの利用、生体付着性の系の使用、およびオスモル濃度を制御した薬物送達系の使用を含む。
幾つかの実施形態では、結腸を標的とした送達に使用される方策は、限定しない例として、担体に対するASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物の共有結合、結腸のpH環境に達した後の送達のためのpH感受性ポリマーでの剤形のコーティング、酸化還元反応の感受性ポリマーの使用、持続放出製剤の使用、結腸の細菌によって特異的に分解されるコーティングの利用、生体付着性の系の使用、およびオスモル濃度を制御した薬物送達系の使用を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される、ASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物を含有している組成物のこのような経口投与には、担体への共有結合が伴い、経口投与後に、結合した部分は、胃および小腸において無傷のままである。結腸に入ると、共有結合は、pHの変化、酵素、及び/又は腸内のミクロフローラによる分解によって壊される。特定の実施形態では、ASBTIと担体との間の共有結合は、限定しない例として、アゾ結合、グリコシド結合(conjugates)、グルクロニド結合、シクロデキストリン結合、デキストラン結合、およびアミノ酸結合(担体アミノ酸の高親水性および長鎖の長さ)を含む。
ポリマーでのコーティング:pH感受性ポリマー
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口剤形は、腸溶コーティングによってコーティングされて、結腸及び/又は直腸に対するASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物の送達を促進する。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、胃のpH低下の環境において無傷のままであるが、具体的なコーティングの最適な溶解のpHが達成されるときに容易に溶解される腸溶コーティングであり、これは、腸溶コーティングの化学成分に依存する。コーティングの厚さは、コーティング材の溶解性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるそのような製剤中で使用されるコーティング厚さは、約25μm乃至約200μmの範囲である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口剤形は、腸溶コーティングによってコーティングされて、結腸及び/又は直腸に対するASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物の送達を促進する。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、胃のpH低下の環境において無傷のままであるが、具体的なコーティングの最適な溶解のpHが達成されるときに容易に溶解される腸溶コーティングであり、これは、腸溶コーティングの化学成分に依存する。コーティングの厚さは、コーティング材の溶解性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるそのような製剤中で使用されるコーティング厚さは、約25μm乃至約200μmの範囲である。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または製剤は、組成物または製剤のASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物が、腸の上部での吸収なしに、結腸及び/又は直腸に送達されるようにコーティングされる。具体的な実施形態では、結腸及び/又は直腸への具体的な送達は、結腸のpH環境でのみ分解するポリマーでの剤形のコーティングによって達成される。代替的な実施形態では、組成物は、腸のpHで溶解する腸溶コーティング、および腸内でゆっくり腐食する外側層のマトリックスでコーティングされる。そのような実施形態の幾つかでは、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤(および、幾つかの実施形態では、薬剤の吸収阻害剤)を含むコア組成物のみが残されて、コアが結腸及び/又は直腸に送達されるまで、マトリックスはゆっくり腐食する。
特定の実施形態では、pH依存性の系は、胃(消化中に4まで増加するpH1−2)から、消化の部位での小腸(pH6−7)および遠位の回腸における7−8まで、ヒトの胃腸管(GIT)に沿って、累増するpHを活用する。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の経口投与のための剤形は、pH感受性ポリマーでコーティングされることで、遅延放出を提供し、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を胃液から保護する。特定の実施形態では、そのようなポリマーは、胃、および小腸の近位部のより低いpH値に耐えることができるが、末端の回腸及び/又は回盲部の中性またはわずかにアルカリ性のpHで崩壊する。したがって、特定の実施形態において、本明細書には、コーティングを含む経口剤形が提供され、該コーティングは、pH感受性ポリマーを含む。幾つかの実施形態では、結腸及び/又は直腸を標的とするために使用されるポリマーは、限定しない例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit L−30D、Eudragit FS−30D、Eudragit L100−55、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピメチルセルロース 50、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース 55、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびそれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、結腸及び/又は直腸に対する送達に適したる経口剤形は、結腸内でミクロフローラ(細菌)によって分解される、生分解性ポリマー及び/又は細菌分解性ポリマーを有するコーティングを含む。そのような生分解性の系では、適切なポリマーは、限定しない例として、アゾポリマー、アゾ基を含有している線形型のセグメント化ポリウレタン、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒドと交差結合したデキストラン、多糖類、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、ローカストビーンガム、硫酸コンドロイチン、キトサン、ポリ(−カプロラクトン)、ポリ乳酸、およびポリ(乳−co−グリコール酸)を含む。
本明細書に記載される1つ以上のASBTIまたは本明細書に記載される他の化合物を含有している組成物のそのような経口投与の特定の実施形態では、組成物は、結腸中のミクロフローラ(細菌)によって分解される酸化還元反応の感受性ポリマーでの剤形のコーティングにより、腸の上部での吸収なしに結腸に送達される。そのような生分解性の系では、このようなポリマーは、限定しない例として、骨格中のアゾ及び/又はジスルフィドの結合を含有している酸化還元反応の感受性ポリマーを含む。
幾つかの実施形態では、結腸及び/又は直腸に対する送達のために製剤された組成物は、持続放出のために製剤される。幾つかの実施形態では、持続放出製剤は、胃の酸性環境に耐性があり、それによって、剤形が結腸及び/又は直腸に入るまで、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の放出を遅らせる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される持続放出製剤は、ヒドロゲルプラグを備える(腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および随意の吸収阻害剤を含む)カプセル剤を含む。
特定の実施形態では、カプセルおよびヒドロゲルプラグは、水溶性キャップによって覆われ、全体のユニットは、腸溶性ポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入るときに、腸溶コーティングは溶解し、しばらくするとヒドロゲルプラグは膨張し、カプセルから取り外され(dislodges)、組成物は、カプセルから放出される。ヒドロゲルの量は、内容物を放出する時間を調節するために使用される。
特定の実施形態では、カプセルおよびヒドロゲルプラグは、水溶性キャップによって覆われ、全体のユニットは、腸溶性ポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入るときに、腸溶コーティングは溶解し、しばらくするとヒドロゲルプラグは膨張し、カプセルから取り外され(dislodges)、組成物は、カプセルから放出される。ヒドロゲルの量は、内容物を放出する時間を調節するために使用される。
幾つかの実施形態では、本明細書には、多層のコーティングを含む経口剤形が提供され、ここで、該コーティングは、異なるpH感受性を有するポリマーの異なる層を含む。コーティングされた剤形がGITに沿って移動するとともに、異なる層が、遭遇したpHに依存して溶解する。そのような製剤中で使用されるポリマーは、限定しない例として、適切なpH溶解特性を有するポリメタクリレート、Eudragit(登録商標)RLおよびEudragit(登録商標)RS(内部層)、およびEudragit(登録商標)FS(外側層)を含む。他の実施形態では、剤形は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテートスクシナート(HPMCAS)の外側シェルを有する腸溶剤である。
幾つかの実施形態では、本明細書には、フタル酸セルロースブチラート、フタル酸水素セルロース、フタル酸セルロースプロピオネート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジオキシプロピルメチルセルローススクシナート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート、アクリル酸、メタクリル酸、およびその組み合わせから形成されたポリマーおよびコポリマー、でのコーティングを含む経口剤形が提供される。
脂溶性ビタミンとの併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、1つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンA、B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C、D、E、K、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンA、D、E、K、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの、脂溶性のビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性のビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート(TPGS)である。
部分的胆汁外瘻術(PEBD)との併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、まだ肝硬変を進行させていない患者のための処置として部分的胆汁外瘻術を使用する工程を含む。この処置は、多くの患者において合併症を減少する且つ早期移植の必要性を防ぐために肝臓中の胆汁酸/塩の循環を減少させる助けとなる。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、まだ肝硬変を進行させていない患者のための処置として部分的胆汁外瘻術を使用する工程を含む。この処置は、多くの患者において合併症を減少する且つ早期移植の必要性を防ぐために肝臓中の胆汁酸/塩の循環を減少させる助けとなる。
この外科技術には、胆汁の導管(胆汁の通路のためのチャネル)として使用するための長さ10cmの腸の切片を、腸の残りから単離することが伴う。導管の一端は、胆嚢に付けられ、他端は、小孔(廃棄物を通過させるための外科的に構築された開口部)を形成するために皮膚に引き出される。部分的胆汁外瘻術は、すべての薬物療法反応がない患者、特により高齢の、大きな患者に使用され得る。この手順は、幼児などの若い患者を助けるものではないかもしれない。部分的胆汁外瘻術は、かゆみの強度および血液中の異常に低レベルのコレステロールを減少させ得る。
ASBTIおよびウルソジオールでの併用療法
幾つかの実施形態では、ASBTIは、ウルソジオールまたはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と併用して投与される。幾つかの例では、遠位の腸内での胆汁酸/塩の濃度の増加は、腸の再生、腸障害の緩和、細菌移行の減少、遊離基酸素の放出の阻害、炎症誘発性サイトカインの産生の阻害、またはそれらの任意の組み合わせを誘発する。
幾つかの実施形態では、ASBTIは、ウルソジオールまたはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と併用して投与される。幾つかの例では、遠位の腸内での胆汁酸/塩の濃度の増加は、腸の再生、腸障害の緩和、細菌移行の減少、遊離基酸素の放出の阻害、炎症誘発性サイトカインの産生の阻害、またはそれらの任意の組み合わせを誘発する。
ASBTIおよび第2活性成分は、その組み合わせが、治療上有効な量で存在するように使用される。その治療上有効な量は、ASBTIおよび他の活性成分(例えば、ウルソジオール)の組み合わせの使用から生じ、その各々は、治療上有効な量で、または組み合わせた使用から生じる相加効果または相乗効果によって使用され、その各々はまた、無症候性の治療上有効な量、すなわち、もし単独で使用されると、本明細書で留意される治療目的のための有効性の減少を提供する量で使用され得るが、これは、組み合わせた使用が治療上有効であることを条件とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるようなASBTIおよび任意の他の活性成分の組み合わせの使用は、ASBTIまたは他の活性成分が、治療上有効な量で存在し、もう1つの活性成分が、無症候性の治療上有効な量で存在する場合の組み合わせを包含するが、これは、組み合わせの使用が、それらの相加効果または相乗効果のために治療上有効であることを条件とする。本明細書で使用されるように、用語「相加効果」は、単独で与えられた各薬剤の効果の和と等しい、2つの(または2つ以上の)薬学的に活性な薬剤の併用効果を記載する。相乗効果は、2つの(または2つ以上の)薬学的に活性な薬剤の組み合わせた効果が、単独で与えられた各薬剤の効果の和より大きい効果である。前述の他の活性成分の1つ以上、および随意に1つ以上の他の薬理学的に活性な物質とのASBITの任意の適切な組み合わせは、本明細書に記載される方法の範囲内にあると熟慮される。
幾つかの実施形態では、化合物の具体的な選択は、主治医の診断および個体の状態の判断および適切な処置プロトコルに依存する。化合物は、随意に、疾患、障害、または疾病の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、同時発生的に(例えば、同時に、ほぼ同時に、または同じ処置プロトコル内で)または連続して投与される。特定の例では、投与の順番、および処置プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返しの回数の決定は、処置されている疾患および個体の状態の評価に基づいている。
幾つかの実施形態では、治療上有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されるときに変わる。併用処置レジメンにおいて使用するための、治療上有効な投与量の薬物および他の薬剤を試験的に決定するための方法が、文献に記載される。
本明細書に記載される併用療法の幾つかの実施形態では、同時投与した化合物の投与量は、共に利用される薬物の種類、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって異なる。さらに、1つ以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与されるときに、本明細書で提供される化合物は、随意に、生理学的に活性な薬剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。特定の例では、もし連続して投与されると、主治医は、追加の治療剤と併用して本明細書に記載される治療上の化合物の適切な配列を決定する。
複数の治療剤(その少なくとも1つは、本明細書に記載される治療上の化合物である)は、随意に、任意の順番で、または同時にも投与される。もし同時であれば、複数の治療剤は、随意に、単一の、統一された形態で、または複数の形態で(ほんの一例として、単一の丸剤または2つの別々の丸剤のどちらかとして)提供される。特定の例では、治療剤の1つは、随意に、複数回投与で与えられる。他の例では、その両方が、随意に、複数回投与として与えられる。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、任意の適切な期間、例えば、0週間以上4週間未満である。さらに、併用の方法、組成物および製剤は、2つのみの薬剤の使用に限定されない。複数の治療上の組み合わせの使用も想定される(本明細書に記載される2つ以上の化合物を含む)。
特定の実施形態では、緩和が求められる疾病を処置、予防、または寛解するための投与レジメンが、様々な要因に従って変更される。これらの因子は、被験体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に、被検体が患う障害も含む。したがって、様々な実施形態では、実際に利用される投与レジメンは様々であり、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法を構築する薬剤は、略同時の投与を意図した、組み合わせた剤形、または別々の剤形で提供される。特定の実施形態では、併用療法を構築する薬剤は、連続して投与され、いずれかの治療上の化合物が、2段階の投与を必要とするレジメンによって投与される。幾つかの実施形態では、2段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与または別々の活性薬剤の間隔があいた投与を必要とする。特定の実施形態では、複数の投与工程の間の期間は、薬剤の、効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、および動的特性などの、各薬剤の特性に依存して、限定しない例として、数分から数時間の間で変わる。
特定の実施形態において、本明細書には、併用療法が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、追加の治療剤を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、追加の治療剤を含む第2剤形の投与を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の併用療法は、レジメンの一部として施される。それ故、追加の治療剤及び/又は追加の薬学的剤形は、本明細書に記載される組成物および製剤とともに、直接的または間接的に、および付随的にまたは連続して患者に適用され得る。
キット
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される医薬組成物を予め充填した、直腸投与のためのデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、経口投与用のデバイスおよび本明細書に記載されるような医薬組成物を包含している。特定の実施形態では、キットは、経口適用のための予め充填されたサッシェまたはボトルを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたバッグを含む。特定の実施形態では、キットは、経口の浣腸剤の投与のための予め充填されたシリンジを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたシリンジを含む。特定の実施形態では、キットは、直腸の起泡剤の投与のための予め充填された加圧缶を含む。
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される医薬組成物を予め充填した、直腸投与のためのデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、経口投与用のデバイスおよび本明細書に記載されるような医薬組成物を包含している。特定の実施形態では、キットは、経口適用のための予め充填されたサッシェまたはボトルを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたバッグを含む。特定の実施形態では、キットは、経口の浣腸剤の投与のための予め充填されたシリンジを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたシリンジを含む。特定の実施形態では、キットは、直腸の起泡剤の投与のための予め充填された加圧缶を含む。
医薬組成物
本明細書には、特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物を含む医薬組成物が提供される。特定の例では、医薬組成物は、ASBT阻害剤(例えば、本明細書に記載される任意のASBTI)を含む。特定の例では、医薬組成物は、ASBT阻害剤(例えば、本明細書に記載される任意のASBTI)から本質的に成る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、薬学的な使用に適している調剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含む、1つ以上の生理的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤される。特定の実施形態では、適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見られる。
本明細書には、特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物を含む医薬組成物が提供される。特定の例では、医薬組成物は、ASBT阻害剤(例えば、本明細書に記載される任意のASBTI)を含む。特定の例では、医薬組成物は、ASBT阻害剤(例えば、本明細書に記載される任意のASBTI)から本質的に成る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、薬学的な使用に適している調剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含む、1つ以上の生理的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤される。特定の実施形態では、適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見られる。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、例えば、式I−VIの化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の例では、医薬組成物は、個体または細胞への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置または使用の方法を実施する特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置されるべき疾患、障害、または疾病を有する個体に医薬組成物中で投与される。具体的な実施形態では、個体はヒトである。本明細書で議論されるように、本明細書に記載される化合物は、単独でまたは1つ以上の追加の治療剤と併用して利用される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、限定しない例として、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路などの、複数の投与経路の1つ以上を含む、任意の方法で、個体に投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態で、または薬学的に許容可能な塩形態で、活性成分として本明細書に記載される1つ以上の化合物を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、N−オキシドとして、または結晶性または非晶質の形態(すなわち多形体)で利用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。すべての互変異性体が、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和または溶媒和の形態で存在し、ここで、溶媒和形態は、任意の薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に記載されるべきと考えられる。
「担体」は、幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、式I−VIのいずれかの化合物などの、本明細書に記載される化合物との適合性、および所望される剤形の放出特性に基づいて選択される。典型的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などを含む。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)を参照。
その上、特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、剤形として製剤される。このように、幾つかの実施形態において、本明細書には、個体に対する投与に適した、本明細書に記載される化合物を含む剤形が提供される。特定の実施形態では、適切な剤形は、限定しない例として、水溶性の経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、即時融解型製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス状の放出製剤、多粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤を混合した製剤を含む。本明細書に記載される薬学的に固体の剤形は、随意に、本明細書に記載される追加の治療上の化合物、および適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの1つ以上の組み合わせなどの、1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの態様では、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載される手順などの、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、式I−VIの化合物の製剤のまわりに提供される。1つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべては、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
ASBT阻害剤(例えば、式I−VIの化合物)は、PSC−IBDまたはPSCの予防的な及び/又は治療上の処置のための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを、そのような処置を必要とする個体において処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも1つのASBT阻害剤を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で前記個体に投与する工程を含む。
スクリーニングプロセス
特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDまたはPSCを処置するのに適した化合物を識別するためのプロセスおよびキットが提供される。特定の実施形態において、本明細書には、
a.腸の細胞のモデルである細胞を提供する;
b.細胞を化合物(例えば、本明細書に記載されるような化合物)と接触させること;
c.ASBT活性の阻害に対する化合物の効果の検知または測定する、
ことによって、ASBTを選択的に阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
特定の実施形態において、本明細書には、PSC−IBDまたはPSCを処置するのに適した化合物を識別するためのプロセスおよびキットが提供される。特定の実施形態において、本明細書には、
a.腸の細胞のモデルである細胞を提供する;
b.細胞を化合物(例えば、本明細書に記載されるような化合物)と接触させること;
c.ASBT活性の阻害に対する化合物の効果の検知または測定する、
ことによって、ASBTを選択的に阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
特定の実施形態において、本明細書には、
a.腸の透過性のモデル(例えば、Caco−2細胞)である細胞を提供すること;
b.マルチウェル培養プレートのウェルへと合わせられる半透過性のプラスチック支持体上の単層として細胞を培養すること;
c.細胞の先端面または側底面を、化合物(例えば、本明細書に記載されるような化合物)と接触させ、適切な時間、インキュベートすること;
d.液体−クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)によって単層の両側の化合物の濃度の検知または測定し、化合物の腸の透過性を計算すること、
によって、非全身性の化合物である化合物を識別するためのアッセイが提供される。
a.腸の透過性のモデル(例えば、Caco−2細胞)である細胞を提供すること;
b.マルチウェル培養プレートのウェルへと合わせられる半透過性のプラスチック支持体上の単層として細胞を培養すること;
c.細胞の先端面または側底面を、化合物(例えば、本明細書に記載されるような化合物)と接触させ、適切な時間、インキュベートすること;
d.液体−クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)によって単層の両側の化合物の濃度の検知または測定し、化合物の腸の透過性を計算すること、
によって、非全身性の化合物である化合物を識別するためのアッセイが提供される。
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、適切な平行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)によって識別される。
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、分離された血管灌流した腸の調剤の使用によって識別される。
特定の実施形態では、本明細書には、
a.先端の胆汁酸輸送体を有する腸の細胞のモデルである細胞(例えば、BHK細胞、CHO細胞)を提供すること;
b.適切な時間、化合物(例えば、本明細書に記載されるような化合物)及び/又は放射標識された胆汁酸(例えば、14Cタウロコール酸塩)で細胞をインキュベートすること;
c.適切な緩衝剤(例えば、リン酸緩衝食塩水)によって細胞を洗浄すること;
d.細胞において放射標識された胆汁酸の残留濃度を検知または測定すること、
によって、胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
a.先端の胆汁酸輸送体を有する腸の細胞のモデルである細胞(例えば、BHK細胞、CHO細胞)を提供すること;
b.適切な時間、化合物(例えば、本明細書に記載されるような化合物)及び/又は放射標識された胆汁酸(例えば、14Cタウロコール酸塩)で細胞をインキュベートすること;
c.適切な緩衝剤(例えば、リン酸緩衝食塩水)によって細胞を洗浄すること;
d.細胞において放射標識された胆汁酸の残留濃度を検知または測定すること、
によって、胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
実施例1:1−フェネチル−1−((1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)ペンチル)イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ化物塩の合成
工程1:5−(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)−1−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを、THF中で懸濁する。ジヨードペンタンを滴下で加え、混合物を一晩還流させる。反応混合物をろ過する。
工程2:N−フェネチル−5−(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)−1−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
5−(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)−1−ヨードペンタン、ヨウ化物塩を、アセトニトリル中で懸濁する。フェネチルアミンを滴下で加え、混合物を一晩還流させる。反応混合物をろ過する。
工程3:1−フェネチル−1−((1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)ペンチル)イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ化物塩の合成
N−フェネチル−5−(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル)−1−ヨードペンタン、ヨウ化物塩を、4時間、n−ブタノール中でジシアノジアミドとともに加熱する。反応混合物を、減圧下で濃縮する。
以下の化合物を、本明細書に記載されるような方法を使用して、および適切な出発物質を使用して調製する。
実施例2:ASBT媒介性の胆汁酸取込みの阻害のためのインビトロアッセイ
ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞を、ヒトASBTのcDNAによって形質移入する(transfected)。細胞を、60,000細胞/ウェルで、96ウェルの組織培養プレート中で播種する。アッセイを播種の24時間以内に実行する。
ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞を、ヒトASBTのcDNAによって形質移入する(transfected)。細胞を、60,000細胞/ウェルで、96ウェルの組織培養プレート中で播種する。アッセイを播種の24時間以内に実行する。
アッセイの日に、細胞単層を、100mLのアッセイ緩衝剤で洗浄する。試験化合物を、アッセイ緩衝剤中で、6mM[14C]のタウロコール酸塩とともに、各ウェルに加える(各ウェル中で3mM[14C]のタウロコール酸塩の終末濃度)。細胞培養物を、37℃で2時間インキュベートする。ウェルをPBSで洗浄する。シンチレーション計数の流体(Scintillation counting fluid)を、各ウェルに加え、細胞を、各ウェル中の放射能の量を測定する前に、30分間振動する。有意なASBT阻害活性を有する試験化合物は、低レベルの放射能が細胞中で観察されるアッセイを提供する。
実施例3:GLP−2の分泌のためのインビトロアッセイ
ヒトNCI−H716細胞を、L細胞に対するモデルとして使用する。各アッセイ実験の2日前に、細胞を、細胞接着を誘発するためにMatrigel(登録商標)でコーティングされた12ウェルの培養プレート中で播種する。アッセイの日に、細胞を緩衝剤で洗浄する。細胞を、培地単独でまたは試験化合物とともに、2時間インキュベートする。細胞外培地を、GLP−2の存在の有無のためにアッセイする。培地中のペプチドを、逆相吸着によって集め、抽出液をアッセイするまで保存する。GLP−2の存在の有無を、ELISAを使用してアッセイする。試験化合物を含有しているウェル中の増加したレベルのGLP−2の検出によって、試験化合物を、L細胞からのGLP−2分泌を増強することができる化合物として識別する。
ヒトNCI−H716細胞を、L細胞に対するモデルとして使用する。各アッセイ実験の2日前に、細胞を、細胞接着を誘発するためにMatrigel(登録商標)でコーティングされた12ウェルの培養プレート中で播種する。アッセイの日に、細胞を緩衝剤で洗浄する。細胞を、培地単独でまたは試験化合物とともに、2時間インキュベートする。細胞外培地を、GLP−2の存在の有無のためにアッセイする。培地中のペプチドを、逆相吸着によって集め、抽出液をアッセイするまで保存する。GLP−2の存在の有無を、ELISAを使用してアッセイする。試験化合物を含有しているウェル中の増加したレベルのGLP−2の検出によって、試験化合物を、L細胞からのGLP−2分泌を増強することができる化合物として識別する。
実施例4:インビボでのバイオアベイラビリティアッセイ
試験化合物を、生理食塩水中で可溶性にする。Sprague Dawleyラットを、静脈内(iv)および経口の投与によって2−10mg/kgの重量で投薬する。末梢血サンプルを、8時間までの選択された時間で大腿動脈から得る。化合物の血漿濃度を、定量HPLC及び/又は質量分析法によって測定する。クリアランス値およびAUC値を、化合物に対して測定する。
試験化合物を、生理食塩水中で可溶性にする。Sprague Dawleyラットを、静脈内(iv)および経口の投与によって2−10mg/kgの重量で投薬する。末梢血サンプルを、8時間までの選択された時間で大腿動脈から得る。化合物の血漿濃度を、定量HPLC及び/又は質量分析法によって測定する。クリアランス値およびAUC値を、化合物に対して測定する。
経口投与のために、バイオアベイラビリティを、門静脈から血漿サンプルを引き出すことによっても計算する。カニューレを、大腿動脈および肝門静脈に挿入して、肝臓中の初回通過クリアランスなしで薬物の全吸収の推定値を得る。吸収したフラクション(fraction)(F)を、以下の式によって計算する:
F=AUC po/AUCiv
F=AUC po/AUCiv
実施例5:回腸の腸内細胞および管腔の胆汁酸レベルを測定するためのアッセイ。
SDラット中の回腸の管腔の胆汁酸レベルを、無菌の冷たいPBSによって遠位の回腸の3cmの部分を洗い流す(flushing)ことによって測定する。追加のPBSによって洗い流した後に、回腸の同じ部分を、計量し、その後、腸内細胞の胆汁酸値の測定のために新鮮なPBS中で均質化する。コール酸、DCA、LCA、ケノデオキシコール酸、およびウルソデオキシコール酸のレベルを評価するために、LC/MS/MSシステムを使用する。
SDラット中の回腸の管腔の胆汁酸レベルを、無菌の冷たいPBSによって遠位の回腸の3cmの部分を洗い流す(flushing)ことによって測定する。追加のPBSによって洗い流した後に、回腸の同じ部分を、計量し、その後、腸内細胞の胆汁酸値の測定のために新鮮なPBS中で均質化する。コール酸、DCA、LCA、ケノデオキシコール酸、およびウルソデオキシコール酸のレベルを評価するために、LC/MS/MSシステムを使用する。
実施例6:PSC−IBDに対する治療の効果を測定するための動物
Mdr2ノックアウトマウスのモデルまたは(四塩化炭素/フェノバルビタールによる)PSC−IBD誘発性のラットを、本明細書に記載される組成物を試験するために使用する。動物に、ASBTIを含む組成物を経口投与する。
Mdr2ノックアウトマウスのモデルまたは(四塩化炭素/フェノバルビタールによる)PSC−IBD誘発性のラットを、本明細書に記載される組成物を試験するために使用する。動物に、ASBTIを含む組成物を経口投与する。
PSC−IBDは、プラセボを投与された対照マウス/ラットにおける合計の胆汁酸およびビリルビンと比較した血清におけるそれらによって定量される。血清胆汁酸/塩を、コール酸およびCCDCAに対する特異抗体を用いてELISAによって測定する。血清ビリルビンレベルを、自動化したルーチン分析によって測定する。代替的に、マウスの肝臓を、採取し、肝細胞損傷の病状を測定することができる。
実施例7:正常なラットにおける血漿GLP−2レベルに対する、経口送達したLUM001および1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−イル]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンメタンスルフォナート(化合物100B)の検査
12週齢の雄のHSDラットを、16時間絶食させ、水中のバリン−ピロリジンの混合物における、0、3、30、100mg/kgのASBTIs LUM001または1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−イル]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンメタンスルフォナート(Nanosyn Inc.,CA,USAによって合成された)の経口量を与えた(1つの基当たりn=5)。各時間点に対して0.6mlの容積中の血液サンプルを、化合物の投与の0、1、3および5時間後に、ヘパリン処理した毛細血管を有する尾静脈から得て、血漿GLP−2レベルを測定する。アプロチニンおよび1mlの血液の当たり10μlのDPP−IV阻害剤を、10分間の遠心分離中の血液サンプルの保護のために、および−70℃以下での保存のために使用する。GLP−2(活性pM)を、任意の市販のELISAキットによって試験する。
実施例8:錠剤の製剤
10kgの式I−VIの化合物を、最初に、適切なスクリーンを介してスクリーニングする(例えば、500ミクロン)。その後、25kgのラクトース一水和物、8kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、式I−VIIのスクリーニングした化合物および5kgのリン酸水素カルシウム(無水)を、適切なブレンダー(例えば、タンブルミキサー)に加え、混合する。混合物を、適切なスクリーンを介してスクリーニングし(例えば、500ミクロン)再び混合する。潤滑剤の約50%(2.5kg、ステアリン酸マグネシウム)を、スクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。残りの潤滑剤(2kg、ステアリン酸マグネシウム)を、スクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。果粒剤をスクリーニングして(例えば、200ミクロン)、所望のサイズの顆粒粒子を得る。幾つかの実施形態では、果粒剤を、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはメタクリル酸コポリマーなどの、薬物放出を制御するポリマーで随意にコーティングし、徐放製剤を提供する。果粒剤を、ゼラチンカプセル剤に充填する。
10kgの式I−VIの化合物を、最初に、適切なスクリーンを介してスクリーニングする(例えば、500ミクロン)。その後、25kgのラクトース一水和物、8kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、式I−VIIのスクリーニングした化合物および5kgのリン酸水素カルシウム(無水)を、適切なブレンダー(例えば、タンブルミキサー)に加え、混合する。混合物を、適切なスクリーンを介してスクリーニングし(例えば、500ミクロン)再び混合する。潤滑剤の約50%(2.5kg、ステアリン酸マグネシウム)を、スクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。残りの潤滑剤(2kg、ステアリン酸マグネシウム)を、スクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。果粒剤をスクリーニングして(例えば、200ミクロン)、所望のサイズの顆粒粒子を得る。幾つかの実施形態では、果粒剤を、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはメタクリル酸コポリマーなどの、薬物放出を制御するポリマーで随意にコーティングし、徐放製剤を提供する。果粒剤を、ゼラチンカプセル剤に充填する。
実施例9:小児製剤
崩壊錠の製剤:以下の例は、式I−VIのASBTI化合物(例えば、LUM−001またはLUM−002)の大規模な調剤(100kg)を記載する。
崩壊錠の製剤:以下の例は、式I−VIのASBTI化合物(例えば、LUM−001またはLUM−002)の大規模な調剤(100kg)を記載する。
ASBTI(2.5kg)、ラクトース一水和物NF(47.5kg)、アルファ化デンプンNF(18kg)、微結晶性セルロースNF(17kg)、クロスカルメロースナトリウムNF(6.5kg)およびポビドンK29/32 USP(8.5kg)を、#10メッシュスクリーンに通す。クリーニングした物質を600 Colletteミキサーに加える。チョッパーなしで低速度で6分間混合する。以前の工程からの直接的な混合した混合物を20立方フィートのVシェルPKブレンダー(Model C266200)に加える。ステアリン酸マグネシウムNF(0.5乃至1kg)を10メッシュスクリーンを介して適切に調製されたる容器に通す。PKブレンダーの両側におよそ半分のステアリン酸マグネシウムを加えて、5分間混合する。以前の工程からの混合した混合物を、錠剤への圧縮のためにKikusuiの打錠機に加える。50mgの錠剤、75mgの錠剤および100mgの錠剤を処理する(make tooling)ために、圧縮装置が備えつけられ得る。
実施例10:咀嚼錠
エタノール中のEudragit E100の40%(w/w)の溶液を、混合しながら活性成分に加え、果粒剤が形成されるまで混合した。
結果として生じる果粒剤を、乾燥させ、16メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
エタノール中のEudragit E100の40%(w/w)の溶液を、混合しながら活性成分に加え、果粒剤が形成されるまで混合した。
結果として生じる果粒剤を、乾燥させ、16メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
活性成分の果粒剤および追加粒状の(extragranular)賦形剤を、コーンブレンダーに入れ、徹底的に混合した。結果として生じる混合物を、ブレンダーから放出し、適切なパンチが備え付けられた適切な回転式の打錠機上で圧縮した。
実施例11:動物試験
動物の準備:雄のZuckerの糖尿病性脂肪のラット(ZDF/GmiCrl−fa/fa)を、Charles River (Raleigh, NC)から購入し、げっ歯類を自由に入手できる制御条件(12:12の明暗サイクル、24℃および50%の相対湿度)下で収容した(Purina 5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN)。すべてのラットが、7週齢で到着した(±3日)。1週間の順化期間の後、イソフルラン(Abbott Laboratories, IL)でラットに麻酔をかけ、尾静脈の血液サンプルを、絶食なしで午前9時に採取した。血中グルコースレベルを、血糖計(Bayer, Leverkusen, Germany)を使用して測定した。バランスのとれた処置群を確かなものとするために、ZDFラットを、以下のベースラインのグルコースに基づいて6つの処置群に割り当てた:ビヒクル(0.5%のHPMC、0.1%のTween80)および264W94の5回の投与量(0.001、0.01、0.1、1、10mg/kg)。すべての処置を、1日2回、経口の胃管栄養法を介して行い、続いて、動物に対して2週間、絶食なしで毎週の終わりの午前9に尾静脈から血液サンプルを採取した。糞便のサンプルを、処置の第2週の間に24時間採取した。
動物の準備:雄のZuckerの糖尿病性脂肪のラット(ZDF/GmiCrl−fa/fa)を、Charles River (Raleigh, NC)から購入し、げっ歯類を自由に入手できる制御条件(12:12の明暗サイクル、24℃および50%の相対湿度)下で収容した(Purina 5008, Harlan Teklad, Indianapolis, IN)。すべてのラットが、7週齢で到着した(±3日)。1週間の順化期間の後、イソフルラン(Abbott Laboratories, IL)でラットに麻酔をかけ、尾静脈の血液サンプルを、絶食なしで午前9時に採取した。血中グルコースレベルを、血糖計(Bayer, Leverkusen, Germany)を使用して測定した。バランスのとれた処置群を確かなものとするために、ZDFラットを、以下のベースラインのグルコースに基づいて6つの処置群に割り当てた:ビヒクル(0.5%のHPMC、0.1%のTween80)および264W94の5回の投与量(0.001、0.01、0.1、1、10mg/kg)。すべての処置を、1日2回、経口の胃管栄養法を介して行い、続いて、動物に対して2週間、絶食なしで毎週の終わりの午前9に尾静脈から血液サンプルを採取した。糞便のサンプルを、処置の第2週の間に24時間採取した。
臨床化学パラメーターの測定:非エステル化した脂肪酸(NEFA)、胆汁酸、および糞便の抽出における胆汁酸を、Olympus AU640の臨床化学アナライザー(Beckman Coulter, Irving, TX)を使用して測定した。
糞便中胆汁酸分泌および血漿胆汁酸濃度の変化:糞便中の264W94の用量依存的に増加した胆汁酸の経口投与。糞便中胆汁酸濃度は、ビヒクルで処置したラットと比較したときに、0.17mg/kgのED50によって6.5倍まで上昇した。糞便中のNEFAもまた、264W94で処置したラットにおいてわずかに増加した。対照的に、血漿胆汁酸濃度は、264W94で処置したラットにおいて用量依存的に減少した。図1を参照。
漸増用量のSC−435およびLUM002の投与後のZDFラットの血漿胆汁酸のレベル:雄のZDFラット(n=4)に、2週間1日2回、経口の胃管栄養法によって、ビヒクル、SC−435(1、10または30mg/kg)またはLUM002(0.3、1、3、10または30mg/kg)を投与した。血漿胆汁酸レベルを、第2週の終わりに測定した。血漿胆汁酸レベルは、SC−435およびLUM002のすべての用量に対して減少した。データを、平均値±SEMとして表わす。図2を参照。
実施例12
ビーグル犬中の食後の合計の血清胆汁酸に対する単一の経口量のLUM001のASBTI活性の作用持続期間およびその開始まで時間に関する動物試験
ビーグル犬中の食後の合計の血清胆汁酸に対する単一の経口量のLUM001のASBTI活性の作用持続期間およびその開始まで時間に関する動物試験
試験化合物:LUM001−形態I
投与量の調製および投与:LUM001を、0.2ml/kgの溶液の投与に必要とされた濃度で水に溶解した。溶液を、ゼラチンカプセル剤に入れ(Torpac Inc., size 13 Batch 594, East Hanover NJ)、経口投与した。
犬:雄のビーグル犬を、Covance Research Products, Cumberland VA or Marshall Farms USA, Inc., North Rose NYから得た。1乃至5歳の6.8乃至15.6kgの体重の犬を合計20匹、これらの実験で使用した。犬を、12時間の明/暗サイクルの条件下におき、餌の提供を1日当たり午前7時から8時までの1時間に制限した(Richman Standard Certified Canine Diet #5007, PMI Nutrition, Inc., St. Louis MO)。特別な餌を提供されたときに20分以内に速やかに摂取するように、犬を訓練した(50gの風味の強いチェダーチーズと混合した、1 can. 397g, Evanger's 100% Beef for Dogs, Evanger's Dog and Cat Food Co., Inc., Wheeling IL)。
血清の合計胆汁酸(SBA)測定:SBAを、酵素アッセイによって測定した。SBA値を、血清の合計胆汁酸/mlのmgとして表わした。
全身性の血清胆汁酸の上昇およびその持続時間を推測する対照実験:以前の研究では、ビーグル犬のSBAが、本明細書に記載される餌を供給した1時間後にピークレベルに高まり、4時間プラトーを維持し、その後低下したことが実証された。このプラトーの詳細を推測するために、6匹の犬に試験食を与え、SBA測定用の血液サンプルを、それを与えた−30、0、30、60、65、70、80、90、120、180、240、360、480、720、1440分後に採取した。残りのすべての餌を、犬に最初に提供した20分後に除去した。SBAの上昇したプラトーを拡張するための方法を確立するために、6匹の犬に、0時間目に餌を与え、最初の食事の4時間後にまた、さらに1/2のサイズの餌を与えた。0、1、2、3、4、4.5、6、7、および8時間で、血液サンプルを採取した。これらの実験で得られたSBAレベル対時間の曲線を、LUM001を用いる実験において血液サンプリング時間を測定するための参照として使用した。試験化合物の実験において、可能な実験計画法が許容される場合はいつも、それぞれの犬は、自身の同時の対照として機能し、平均の1時間のSBA値は、すべての他の平均値が比較される参照として機能した。
LUM001の活性の開始までの時間を測定する実験:LUM001を、標準の実験的な食事を供給した1時間後に、犬に対して経口で(p.o.)、0、0.01、0.05、0.2および1mg/kg投与した(n=6)。SBA測定用の血液サンプルを、摂食の時間から−30、0、30、60、65、70、80、90、120 180および分後に採取した。それぞれの犬は、自身の同一の対照として機能し、平均のSBAレベルを、60分での平均のSBAレベルと比較した。
LUM001の作用持続時間を測定する実験:犬において、単一の実験的な食事は、摂取の1時間後にピークに上昇するSBAの食後の上昇をもたらし、これは、さらに3時間一定していた。以前の実験(2)は、LUM001が4.5時間を超える間、活性なままでことを示している。食後のSBAレベルを使用してASBT阻害剤の作用持続時間を測定するには、抑制状況において、SBAレベルが、高められたままである且つ化合物の作用の時間全体にわたって一定である必要がる、または化合物が、食後の上昇が生じるかなり前に投与される且つ摂食前に長期間にわたって空の消化系において活性なままである必要がある。したがって、2つの代替的な方法を、ASBT阻害剤の作用持続時間を測定するために使用され得る一定のSBA上昇のウインドウ(window)を提供するために使用した。
方法1:拡大したSBA上昇のための2回の食事:LUM001を、6匹の犬に対して、摂食の1時間後に、経口で0.05および0.2mg/kg投与した。食事が供給された4時間後に、第1の食事の1/2のサイズの第2の食事を供給した。それは、第1食事と同じくらい速やかにおよび完全に消費され、拡大した、一定のSBAプラトーを提供した。SBA測定用の血液サンプルを、第1の食事の供給の時間から0、1、1.5、2、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5および8時間後に採取した。平均のSBAレベルを、1時間での平均のSBAレベルと比較し、それぞれの犬は、自身の対照として機能した。活性は、平均のSBA価値が1時間での平均値よりそれほど低くない時点で終了すると考えられる。
すべての動物に、0時間で十分な食事を与え、1時間で化合物を経口投与し、その後、4時間でさらなる2分の1の食事を与えた。両側の対の2サンプルt検定(two−tailed paired two−sample t−test)によって1時間での同じ曲線における平均値と比較して、*=p<0.05。
方法2:1回の食事および投薬と摂取との間の拡大した間隔:
代替的に、6匹の犬に、水またはLUM001を、摂食の1.5時間前に経口で0.05mg/kg、あるいは摂食の2時間に0.05または0.2mg/kg与えた。これによって、上昇したSBAプラトーは、投与時点からそれた。SBA測定用の血液サンプルを、投与直前に(0または0.5時間)、摂食時に(2時間)、摂取の2.5、3、4および5時間後に、採取した。これによって、犬に2回目の食事を与えることなく、投与後の5.5および6時間までの活性の検出が可能となった。平均のSBAレベルを、水で処置した対照における対応する平均のSBAレベルと比較した。活性は、平均のSBA値が、対応する対照の平均値よりそれほど低くない、初回時点で終了すると考えられる。
代替的に、6匹の犬に、水またはLUM001を、摂食の1.5時間前に経口で0.05mg/kg、あるいは摂食の2時間に0.05または0.2mg/kg与えた。これによって、上昇したSBAプラトーは、投与時点からそれた。SBA測定用の血液サンプルを、投与直前に(0または0.5時間)、摂食時に(2時間)、摂取の2.5、3、4および5時間後に、採取した。これによって、犬に2回目の食事を与えることなく、投与後の5.5および6時間までの活性の検出が可能となった。平均のSBAレベルを、水で処置した対照における対応する平均のSBAレベルと比較した。活性は、平均のSBA値が、対応する対照の平均値よりそれほど低くない、初回時点で終了すると考えられる。
結論:犬のSBAモデルにおいて、摂食の1時間後に経口投与されたED50用量(0.2mg/kg)のLUM001は、投与の30分以内に血清胆汁酸レベルを著しく低下させ、これらのレベルは、少なくとも6時間の間、著しく低下したままであった。比較によって、0.05mg/kgの閾値量は、SBAレベルを投与のおよそ1乃至2時間以内に著しく低下させたが、その著しい減少は、投与後3時間を超えて持続することはなかった。ED50のレベルを超える1mg/kgへの投与量の増加によって、著しいSBA低下の開始時間が短縮することはなく、投与後2時間の間、最大の抑制がまだ保持されていた。LUM001を摂食の2時間前に投与したときに、摂食後少なくとも2−3時間持続する有意な効果をもたらすために、0.2mg/kgの投与量を必要とした。これらの試験からの結果は、恐らく小腸中の薬物の滞留時間を変更することによって、GI管における食物の存在が、ASBT阻害剤の薬力学的活性に大きな影響を有することを示している。
実施例13
犬における血清胆汁酸に対するコレスチラミンと比較したLUM001の経口量に関する動物有効性試験
犬における血清胆汁酸に対するコレスチラミンと比較したLUM001の経口量に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM001
投与量の調製および投与:LUM001を、試験される各用量での体重の0.2mlの投与量の溶液/kgの投与が必要とされる濃度で、0.2%のTween80中に溶解した。コレスチラミンを、2.5ml/kg(500mg/kg)および1ml/kg(200mg/kg)の投与を必要とする濃度で水中に懸濁した。各動物に対する溶液製剤の適切な量を、ゼラチンカプセル剤、Torpac Inc., size 13, Batch 594, East Hanover, NJに入れ、経口で(os)投与した。
SBAの食後上昇の阻害を測定する実験:試験化合物を、様々な用量で単一の経口量として1群当たり3乃至9匹の犬の群に投与した。LUM001を、0、0.02、0.05、0.2、0.6、2、5または15mg/kgを与えた。コレスチラミンを、200または500mg/kgで投与した。食後のSBA AUC(0−240分)を測定した。犬は、1回を超える化合物の投与を受けなかった。
血清の合計胆汁酸測定:SBAを、酵素アッセイによって測定した。SBA値を、血清の合計胆汁酸/mlのmgとして表わす。
結果:LUM001は、血清胆汁酸を著しく減少させた。LUM001は、コレスチラミンの阻害と比較して、より低い投与量で、食後の血清胆汁酸のAUCの優れた阻害を示した(それぞれ、図3Aおよび図3B。注:データは平均±SEM、n=3−9、*=p<0.05 vs.ビヒクル群)。
実施例14
ハムスターにおける糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
ハムスターにおける糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM001
動物の扱い、投与およびサンプル採取:雄のゴールデンシリアンハムスター(126−147gm)を、Charles Rivers Laboratoriesから得て、12時間の明暗サイクルを交互に行いながら、恒温環境で単独で収容した。実験研究が始まる前の2週間、ハムスターにTeklad 7001のげっ歯類の餌は自由に与え、28日間の実験の1日目に、0.24%のコレステロールを補足したTeklad 7001のげっ歯類の餌に切り替えた。動物は、水を継続的に利用可能であった。ハムスターを、前処置の体重によって各基を正常化する方法で群に割り当てた。SD−5613を、0.2%(w/v)のTween80の水溶液中に溶解し、1日1回、可撓性の栄養管を備え付けたシリンジを使用して、午前9時と10時の間に胃内の胃管栄養法によって投与した。血液サンプルを、眼窩静脈叢および心臓穿刺によって、それぞれ、14日目および28日目の処置期間の後に採取した。ハムスターに麻酔をかけたが、血液採取前に絶食させなかった。糞便のサンプルを、14日目および28日目の終わりの48時間の間(すなわち、13−14日目および27−28日目)に採取した。ハムスターを、二酸化炭素窒息を使用して屠殺し、以下の組織サンプルを得た:肝臓、腎臓、結腸および盲腸。
糞便中胆汁酸の測定:糞便のサンプルを、各動物に対する糞便中胆汁酸(FBA)濃度を測定するために採取した。各ハムスターからの別々の採取したものを、計量し、Polytronの組織処理装置(Brinkman Instruments)によって蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。糞便のホモジネート(1.4グラム)を、37℃の水中で45分間、2:0.6の比率の三級ブタノール:蒸留水を含有している2.6mLの溶液で抽出し[50%(v/v)の三級ブタノールの終末濃度]、2000のxgで13分間遠心分離にさらした。96ウェルの酵素アッセイ系(6、7)を使用して、胆汁酸の濃度(μmoles/グラムのホモジネート)を測定した。糞便の抽出液の分割量(20μl)を、96ウェルのアッセイプレート中で2セットの三重のウェル(triplicate wells)に加えた。(事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた)標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。90mMのタウロコール酸ナトリウムの分割量(20μl)を、連続的に希釈して、30−540nmoles/ウェルを含有している標準曲線を生成した。1Mのヒドラジン水和物、0.1Mのピロリン酸塩および0.46mg/mlのNADを含有している230μLの反応混合物の分割量を、各ウェルに加えた。続いて、3α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD;0.8units/ml)またはアッセイ緩衝液(0.1Mのピロリン酸ナトリウム)のいずれかの50μlの分割量を、その後、2セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での60分間のインキュベーション後に、340nmでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±HSD酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づく各サンプルの胆汁酸濃度(mM)を測定した。抽出液の胆汁酸濃度(μmoles/グラムのホモジネート)、糞便のホモジネートの総重量(グラム)およびハムスターの体重(g)を用いて、各動物に対するμmoles/日/kg体重での対応するFBA濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (HSD − catalog # H−1506; NAD − catalog # N1636;タウロコール酸ナトリウム− catalog # T−4009)から得た。
血清胆汁酸の測定:血液を、絶食させなかったハムスターから14日目および28日目に採取し、血清セパレーターチューブに入れた。血液細胞を、20分間間2000xgで遠心分離によって血清から分離し、血清をデカントした(decanted)。Cobas Mira Classicの臨床化学分析器(Roche Diagnostic Systems, Indianapolis, IN)を使用して、総コレステロールを測定した。この分析器では、コレステロール酸化酵素反応を使用して、過酸化水素を生成し、これを、比色測定した。コレステロール試薬(Roche Diagnostic Systems)を、添付文書に従って再構成した。試薬を、Roche Calibrator Serumを使用して較正した。市販の2レベルの精度管理用物質(bi−level quality control material)を、較正および試薬性能を確証するために分析した(QC1, QC2 − Bio−Rad Laboratories, Irvine, CA)。3μlのサンプルを150μlのコレステロール試薬および40μlの水と混合することによって、各サンプルのコレステロール含有量を、較正された分析器において500nmおよび37℃で測定した。
Unimate HDL Direct Cholesterolのアッセイ(DHDL, Roche Diagnostics)は、リポタンパク質の表面への合成ポリマーおよびポリアニオンの吸収度に基づいていた。ポリマー、ポリアニオンおよび洗浄剤の組み合わさった作用によって、HDLからのコレステロールは可溶性になるが、LDL、VLDL、およびキロミクロンは、洗浄耐性の形態に変わる。可溶性にしたコレステロールを、コレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼの連続する酵素作用によって酸化させた。この反応で生成されたH2O2を、クロモゲンと反応させて、有色染料を形成した。550nmでの吸光度の増加は、サンプルのHDLコレステロール濃度に正比例した。その試験を、Cobas Mira Classicの臨床化学分析器(Roche Diagnostic Systems)を使用して行った。DHDL試薬(Roche Diagnostic Systems)を、添付文書に従って再構成した。試薬を、Roche HDL Direct Calibratorを使用して較正した。市販の2レベルの精度管理用物質を、較正および試薬性能を確証するために分析した(Liquichek Lipids Control, Level 1 & 2, Bio−Rad Laboratories, Irvine, CA)。血清の2.4μlの分割量を、37℃および550nmの波長で、240μl試薬1、80μlの試薬2および5μlの水の存在下で分析した。トリグリセリドを、リポタンパク質リパーゼによってグリセロールおよび脂肪酸に加水分解した。その後、グリセロールを、グリセロールキナーゼ(GK)によって触媒された反応において、アデノシン5−三リン酸(ATP)によってグリセロール−3−リン酸塩にリン酸化した。グリセロール−3−リン酸塩の酸化を、グリセリンリン酸オキシダーゼ(GPO)によって触媒して、ジヒドロキシアセトンリン酸塩および過酸化水素を形成した。過酸化水素は、ペルオキシダーゼの存在下で4−クロロフェノールおよび4−アミノフェナゾンと反応して、キノンイミン複合体を形成し、これを490−550nmで読み取った。吸光度の増加は、サンプル中のトリグリセリドの濃度に比例した。その試験を、Cobas Mira Classicの臨床化学分析器(Roche Diagnostic Systems)を使用して行った。トリグリセリド試薬(Roche Diagnostic Systems)を、添付文書に従って再構成した。4μlのサンプルを300μlのトリグリセリド試薬および40μlの水と混合することによって、各サンプルのトリグリセリド試薬含有量を、較正された分析器において500nmおよび37℃で測定した。
ミクロソームの調製:3グラムの肝臓組織サンプルのホモジネートを、25mlの均質化用緩衝液[0.1Mのリン酸カリウム緩衝液、pH7.2、0.1Mのスクロース、50mMのKCl、50mMのNaF、5mMのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、1mMのEDTA、3mMのジチオトレイトール(DTT)、および1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含有]中で調製した。ミクロソーム分画を、10分間10,000xgで遠心分離によって調製した。上清を、2時間105,000xgで遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、50mMのNaF、および1mMのEDTAを有する、0.1MのNa テトラピロ−リン酸緩衝液(Na tetrapyrophosphate buffer)(pH10)中で再懸濁し、105,000xgで1時間遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、均質化用緩衝液中で再懸濁し、Coomassie Protein Plus Assayの試薬によってタンパク質含有量のためにアッセイした。
3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素活性アッセイ:ミクロソーム(200μg)を、0.1Mのリン酸カリウム(pH7.4)、10mMのイミダゾール、5mMのDTT、10mMのEDTA、3mMのNADP、12mMのグルコース−6−フォスフェートおよび1ユニットのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(カタログ番号G4134、Sigma, St. Louis)を含有している、225μlの緩衝液の全容積中で37℃で15分間、予めインキュベートした。HMG−CoA還元酵素アッセイを、9nmoles(0.5μCi)加えることによって開始した。DL−[−314C]−HMG−CoA(最終的なアッセイ容積はDL−3−[14C]−250μlであった)。混合物を、37℃で60分間インキュベートし、その後、アッセイを6NのHCl、25μlとともに止めた。不完全な回復を修正するための内標準として使用される、[3H]メバロン酸(0.1μCi)を、3mgの標識化されていないメバロン酸ラクトンとともに反応混合物に加えた。その後、混合物を、37℃でさらに30分間インキュベートした。両方のインキュベーション中にメバロン酸ラクトンへと形成且つ変換された[14C]メバロン酸塩を、薄層クロマトグラフィーによって分離した。各レーン(lane)を、3mlのInstaGel XF(Packard, Meriden, CT)へと削り落とし(scraped)、Beckman Scintillator Counter上で読み取った。他に言及されない限り、試薬を、Sigma, St. Louis, MOから得た。同位体を、NEN Life Science Products, Boston, MAから得た。
コレステロール7−αヒドロキシラーゼ活性アッセイ:肝臓ミクロソーム(1mg)または7−α−ヒドロキシコレステロール標準液を、500μlの5X緩衝液、1.7mlの水、および過剰な基質としての50μlの0.1%(w/v)コレステロールととともに、振動する水浴中に37℃で5分間、予めインキュベートした。5X緩衝液は、0.42MのNa2HPO4、0.25mMのNaF、0.08MのKH2PO4、5mMのEDTAおよび10mMのDTTから成る。反応チューブを、アッセイプロトコルの残りの全体にわたって振動する水浴中に37℃でインキュベートし、振動の中断は、溶液を加えるために必要とされる期間の間だけであった。予めのインキュベーション期間後に、250μlの10mM NADPHを加えて、5分間インキュベートし、内因性の7−α−ヒドロキシラーゼによる7−α−ヒドロキシコレステロールへのコレステロール基質の酵素変換を可能にした。75μlの20% ナトリウムコール酸塩を加えることによって、反応を停止した。4分後に、25μlの100μM 20−α−ヒドロキシコレステロールを、内部の回復標準(internal recovery standard)として各チューブに加えた。チューブを、水浴中で簡潔に振動させて混合し、その後、40μlの25U/ml コレステロール酸化酵素を加え、チューブを、10分間インキュベートして、7−α−ヒドロキシコレステロールおよび20−α−ヒドロキシコレステロールを、それらのケトン形態、7−α−ヒドロキシコレステン−3−オンおよび20−α−ヒドロキシコレステン−3−オンに変換した。酵素反応が完了した後、ケトン生成物を、20、10、10、および10mlの石油エーテル中で、それぞれ、4回の連続する抽出によって分離した。収集した容量を、50℃に設定されたヒートブロックを使用して、各抽出工程の間に窒素ガスの流れの下で蒸発乾固した。最終的な乾燥サンプルを、逆相HPLCによる分析のために70:30のアセトニトリル/メタノールから成る125μlの移動相溶液中で再懸濁した。クロマトグラフィーを、移動相溶液中で4.6×250mmのBechman Ultrosphere ODSの逆相カラム上で行った。分析物、7−α−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンを、抽出効率の制御のために、内標準20−α−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンを使用して254nmでの吸収によって定量化する。
実施例15
ラット中の糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
ラット中の糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM001
動物の扱い、投与およびサンプル採取:重さ275−300グラムの雄のウィスターラット(Charles River Laboratories)を、12時間の明暗サイクルを交互に行いながら、恒温環境で単独で収容した。動物はすべて、水と同様に市販のげっ歯類の食事を連続して利用することができた。各研究において、ラットを、ビヒクル群または処置群のいずれかに無作為に割り当て、水性の0.2%(v/v)のTween80(2ml/kg体重)に溶解した薬物の胃内の用量を投与した。動物への投与を、4日連続して午前中の午前9時と午前10時の間に行った。糞便のサンプルを、研究の最後の48時間の期間に各ケージの下の紙上で採取し、胆汁酸内容物に関して分析した。
糞便中胆汁酸測定:48時間の糞便のサンプルを含有しているケージの紙を、最終日のおよそ午前9時に集め、各動物に対する個々の糞便中胆汁酸(FBA)濃度を測定するために使用した。各ラットからの糞便のサンプルを計量し、糞便の総重量の2倍と等しい蒸留水(1グラム/mL)の重量を、各サンプル容器に加えた(例えば、10グラムの糞便に対して20mLの水)。容器を、4℃で一晩保存した。各サンプルを、小さな食品処理装置を使用して、およそ45秒間均質化して、均質なスラリーを得た。1.4グラムのホモジネートを、16×100のポリプロピレンチューブへと計量し、2.6mLの三級ブタノール/蒸留水(2:0.6)を加え、水中での50%(v/v)の三級ブタノールの終末濃度をもたらした。サンプルを、37℃の水浴中で45分間インキュベーションによって抽出し、13分間3000xgで遠心分離にさらし、上清抽出液を収集した。96ウェルの酵素アッセイ系(4、5)を使用して、
抽出液中の胆汁酸の濃度(mmoles/日)を測定した。各ブタノール抽出液の20ml分割量を、96ウェルのアッセイプレートにおいて2セットの三重のウェルに加えた(プレートの各半分上に1セット)。標準化したタウロコール酸ナトリウム溶液(0.2および0.9mM)および(対照ラットおよび薬物処置したラットから採取したプールされた糞便のサンプルから事前に作られた)標準化した糞便の抽出液を、それぞれ、胆汁酸の標準曲線および内部精度管理のサンプルを提供するために、平行して分析した。タウロコール酸ナトリウムの標準の20ml分割量を、連続希釈して標準曲線を生成し、2つの別々のセットの三重のウェルに加えた。
各ウェルに、1Mのヒドラジン水和物、0.1Mのピロリン酸塩および0.46mg/mlのNADを含有している230mlの反応混合物を加えた。反応を開始させるために、3A−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD;0.8units/ml)またはアッセイ緩衝液(0.1Mのピロリン酸ナトリウム)のいずれかの50mlの分割量を、それぞれ、各サンプルに対して1セットの三重のウェルに加え、アッセイ緩衝液を含有する該セットは、反応ブランク(reaction blank)として機能した。試薬をすべて、Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから得た。室温での60分のインキュベーション後に、340nmでの光学密度を測定し、各セットの三重のウェルの平均を計算した。HSD酵素を含有している対応する井ウェルとアッセイ緩衝液を含有しているウェルとの間の光学密度の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線との比較により、各サンプルの胆汁酸濃度(mM)を測定した。抽出液の胆汁酸濃度および糞便のホモジネートの重量(グラム)を用いて、各動物に対するmmoles/日でのFBA濃度を計算した。ビヒクル群の平均FBA濃度(mmoles/日)を、処置群における個々のラットのFBA濃度から減算して、その動物に対する薬物処置によるFBA濃度の増加をもたらした。各群に対するFBAの増加のための平均値を測定し、使用されるビヒクル群と比較して、化合物の投与の有効性を決定した。
統計分析:FBAレベルに比例した変動の増加が原因で、用量応答モデルを適合させる前に対数変換を使用した。非線形最小二乗を使用して、4パラメーターのロジスティック曲線をフィットさせ、報告されたEC50およその標準誤差は、最小二乗フィットからのものであった。
結果:LUM001は、すべての投与量に対して糞便中胆汁酸を有意に増加させた(図4)。
実施例16
犬における糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
犬における糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM001
動物の扱い、投与およびサンプル採取:8乃至10か月の年齢の健康な雌および雄のビーグル犬を使用した。動物を、投与前に少なくとも4週間順応された。1つの用量群(群2−5)当たり4匹の雌および4匹の雄の犬を、13日間、1、4、12および30mgの遊離型(free form)/kgで単一の毎日の投与量のLUM001を与えた。
すべての用量群を同じく処置するために、対照群(群1)における動物に、群5の動物と同じ数の空のカプセル剤を与えた。
すべての用量群を同じく処置するために、対照群(群1)における動物に、群5の動物と同じ数の空のカプセル剤を与えた。
糞便中胆汁酸の測定:糞便のサンプルを、各動物に対する糞便中の合計胆汁酸(FBA)濃度を測定するために採取した。糞便の採取を、投与および給餌前に、各日の午前9時から10時の間に、24時間の期間を3回続けて、最後の72時間の試験の間に行った。各犬からの別々の毎日の採取したものを計量し、組み合わせ、食品処理装置において蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。ホモジネート(1.4g)を、37℃に水浴中で45分間、2:0.6の50%(v/v)の三級ブタノール/蒸留水の終末濃度比率で抽出し、2000xgで13分間遠心分離にさらした。96ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度(mmoles/グラムのホモジネート)を測定した。糞便の抽出液の分割量(20ml)を、96ウェルのアッセイプレートにおいて2セットの三重のウェルに加えた。(事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた)標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウムの分割量(20ml)を、連続的に希釈して、30−540nmoles/ウェルを含有している標準曲線を生成した。1Mのヒドラジン水和物、0.1Mのピロリン酸塩および0.46mg/mlのNADを含有している反応混合物の230mlの分割量を、各ウェルに加えた。続いて、3a−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD;0.8units/ml)またはアッセイ緩衝液(0.1Mのピロリン酸ナトリウム)のいずれかの50mlの分割量を、2セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での60分間のインキュベーション後、340nmでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±HSD酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づき各サンプルの胆汁酸濃度(mM)を測定した。抽出液の胆汁酸濃度(mmoles/グラムのホモジネート)、糞便のホモジネートの総重量(グラム)および犬の体重(kg)を用いて、各動物に対するmmoles/kg/日の対応するFBA濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (HSD − catalog # H−1506; NAD − catalog # N1636;タウロコール酸ナトリウム− catalog # T−4009)から得た。片側の対のStudentのt検定を使用して、測定ために使用された、前処置の値と比較した及び処置群間の処置された動物におけるFBA濃度の変化の統計的有意性を測定した。
肝臓ミクロソームの調製:試験の終わりに、動物に麻酔をかけ、それらの肝臓を除去し、急速冷凍し、−80℃で保存した。3グラムの肝臓組織サンプルのホモジネートを、25mlの均質化緩衝液中で調製した[0.1Mのリン酸カリウム緩衝液、pH7.2、0.1Mのスクロース、50mMのKCl、50mMのNaF、5mMのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)、1mMのEDTA、3mMのジチオトレイトール(DTT)、および1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含有]。ミクロソーム分画を、10分間10,000xgで遠心分離によって調製した。上清を、2時間105,000xgで遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、50mMのNaF、および1mMのEDTAを有する、0.1MのNa テトラピロ−リン酸緩衝液(pH10)中で再懸濁し、105,000xgで1時間遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、均質化用緩衝液中で再懸濁し、Coomassie Protein Plus Assayの試薬によってタンパク質含有量のためにアッセイした。
3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素活性アッセイ:ミクロソーム(200mg)を、0.1Mのリン酸カリウム(pH7.4)、10mMのイミダゾール、5mMのDTT、10mMのEDTA、3mMのNADP、12mMのグルコース−6−フォスフェートおよび1ユニットのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(カタログ番号G4134、Sigma, St. Louis)を含有している、225μlの緩衝液の全容積中で37℃で15分間、予めインキュベートした。HMG−CoA還元酵素アッセイを、9nmoles(0.5μCi)加えることによって開始した。DL−[−314C]−HMG−CoA(最終的なアッセイ容積はDL−3−[14C]−250μlであった)。混合物を、37℃で60分間インキュベートし、その後、アッセイを6NのHCl、25μlとともに止めた。不完全な回復を修正するための内標準として使用される、[3H]メバロン酸(0.1μCi)を、3mgの標識化されていないメバロン酸ラクトンとともに反応混合物に加えた。その後、混合物を、37℃でさらに30分間インキュベートした。両方のインキュベーション中にメバロン酸ラクトンへと形成且つ変換された[14C]メバロン酸塩を、薄層クロマトグラフィーによって分離した。各レーンを、3mlのInstaGel XF(Packard, Meriden, CT)へと削り落とし、Beckman Scintillator Counter上で読み取った。他に言及されない限り、試薬を、Sigma, St. Louis, MOから得た。同位体を、NEN Life Science Products, Boston, MAから得た。
コレステロール7−αヒドロキシラーゼ活性アッセイ:肝臓ミクロソーム(1mg)または7−α−ヒドロキシコレステロール標準液を、500mlの5X緩衝液、1.7mlの水、および過剰な基質としての50mlの0.1%(w/v)コレステロールととともに、振動する水浴中に37℃で5分間、予めインキュベートした。5X緩衝液は、0.42MのNa2HPO4、0.25mMのNaF、0.08MのKH2PO4、5mMのEDTAおよび10mMのDTTから成る。反応チューブを、アッセイプロトコルの残りの全体にわたって振動する水浴中に37℃でインキュベートし、振動の中断は、溶液を加えるために必要とされる期間の間だけであった。予めのインキュベーション期間後に、250mlの10mM NADPHを加えて、5分間インキュベートし、内因性の7−α−ヒドロキシラーゼによる7−α−ヒドロキシコレステロールへのコレステロール基質の酵素変換を可能にした。75mlの20% ナトリウムコール酸塩を加えることによって、反応を停止した。
4分後に、25mlの100μM 20−α−ヒドロキシコレステロールを、内部の回復標準として各チューブに加えた。チューブを、水浴中で簡潔に振動させて混合し、その後、40mlの25U/ml コレステロール酸化酵素を加え、チューブを、10分間インキュベートして、7−α−ヒドロキシコレステロールおよび20−α−ヒドロキシコレステロールを、それらのケトン形態、7−α−ヒドロキシコレステン−3−オンおよび20−α−ヒドロキシコレステン−3−オンに変換した。酵素反応が完了した後、ケトン生成物を、20、10、10、および10mlの石油エーテル中で、それぞれ、4回の連続する抽出によって分離した。収集した容量を、50℃に設定されたヒートブロックを使用して、各抽出工程の間に窒素ガスの流れの下で蒸発乾固した。最終的な乾燥サンプルを、逆相HPLCによる分析のために70:30のアセトニトリル/メタノールから成る125mlの移動相溶液中で再懸濁した。クロマトグラフィーを、移動相溶液中で4.6×250mmのBechman Ultrosphere ODSの逆相カラム上で行った。分析物、7−α−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンを、抽出効率の制御のために、内標準20−α−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンを使用して254nmでの吸収によって定量化する。
実施例17
サルにおける糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
サルにおける糞便中胆汁酸に対するLUM001の経口量に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM001
動物の扱い、投与およびサンプル採取:15匹の実験的に未処置の雄のアカゲザルを、この試験で利用した。これらの動物は、2.1〜4.2歳であり、処置の開始の前日に2.8乃至4.3kgを計量した。HARLAN TEKLAD PRIMATE DIET(登録商標)(証明された)を、動物の大きさ及び年齢に適切な量で毎日提供した。食事には、週に2−3回果実または野菜を補足した。少量の果実、穀物または他のご馳走を、投与後に及び施設の環境エンリッチメントプログラムの一部として定期的に動物に与えた。処置開始に先立って、脂肪を含まないご馳走のみを、動物に提供した(例えば、ピーナッツバター、向日葵の種、ベビーフード、ナッツ、プリン、およびミミズを含む標準的な霊長類のご馳走、具体的には許可されなかった)された。水道水は、自動灌水装置を介して自由に利用可能であった。各動物に、14日連続して毎日1回、ゼラチンカプセル剤または管理品(control article)(空のゼラチンカプセル剤)内に含有されたLUM001の用量を投与した。胆汁酸内容物の測定のための糞便のサンプルを、処理開始前に3日間開始し、15日目の投与のスケジュールの終わりまで継続する、およそ24時間の期間にわたって採取した。サンプルを、分析するまで−70℃で保存しる。
糞便中胆汁酸の測定:糞便のサンプルを、各動物に対する糞便中の合計胆汁酸(FBA)濃度を測定するために採取した。糞便の採取を、投与および給餌前に、各日の午前9時から10時の間に、24時間の期間を3回続けて、最後の72時間の試験の間に行った。
各犬からの別々の毎日の採取したものを計量し、組み合わせ、食品処理装置において蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。ホモジネート(1.4g)を、37℃に水浴中で45分間、2:0.6の50%(v/v)の三級ブタノール/蒸留水の終末濃度比率で抽出し、2000xgで13分間遠心分離にさらした。96ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度(mmoles/グラムのホモジネート)を測定した。糞便の抽出液の分割量(20ml)を、96ウェルのアッセイプレートにおいて2セットの三重のウェルに加えた。(事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた)標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウムの分割量(20ml)を、連続的に希釈して、30−540nmoles/ウェルを含有している標準曲線を生成した。1Mのヒドラジン水和物、0.1Mのピロリン酸塩および0.46mg/mlのNADを含有している反応混合物の230mlの分割量を、各ウェルに加えた。続いて、3a−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD;0.8units/ml)またはアッセイ緩衝液(0.1Mのピロリン酸ナトリウム)のいずれかの50mlの分割量を、2セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での60分間のインキュベーション後、340nmでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±HSD酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づき各サンプルの胆汁酸濃度(mM)を測定した。抽出液の胆汁酸濃度(mmoles/グラムのホモジネート)、糞便のホモジネートの総重量(グラム)および犬の体重(kg)を用いて、各動物に対するmmoles/kg/日の対応するFBA濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (HSD − catalog # H−1506; NAD − catalog # N1636;タウロコール酸ナトリウム− catalog # T−4009)から得た。片側の対のStudentのt検定を使用して、測定ために使用された、前処置の値と比較した及び処置群間の処置された動物におけるFBA濃度の変化の統計的有意性を測定した。
各犬からの別々の毎日の採取したものを計量し、組み合わせ、食品処理装置において蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。ホモジネート(1.4g)を、37℃に水浴中で45分間、2:0.6の50%(v/v)の三級ブタノール/蒸留水の終末濃度比率で抽出し、2000xgで13分間遠心分離にさらした。96ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度(mmoles/グラムのホモジネート)を測定した。糞便の抽出液の分割量(20ml)を、96ウェルのアッセイプレートにおいて2セットの三重のウェルに加えた。(事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた)標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウムの分割量(20ml)を、連続的に希釈して、30−540nmoles/ウェルを含有している標準曲線を生成した。1Mのヒドラジン水和物、0.1Mのピロリン酸塩および0.46mg/mlのNADを含有している反応混合物の230mlの分割量を、各ウェルに加えた。続いて、3a−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD;0.8units/ml)またはアッセイ緩衝液(0.1Mのピロリン酸ナトリウム)のいずれかの50mlの分割量を、2セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での60分間のインキュベーション後、340nmでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±HSD酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づき各サンプルの胆汁酸濃度(mM)を測定した。抽出液の胆汁酸濃度(mmoles/グラムのホモジネート)、糞便のホモジネートの総重量(グラム)および犬の体重(kg)を用いて、各動物に対するmmoles/kg/日の対応するFBA濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (HSD − catalog # H−1506; NAD − catalog # N1636;タウロコール酸ナトリウム− catalog # T−4009)から得た。片側の対のStudentのt検定を使用して、測定ために使用された、前処置の値と比較した及び処置群間の処置された動物におけるFBA濃度の変化の統計的有意性を測定した。
実施例18
ラットおよび犬におけるLUM001の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
ラットおよび犬におけるLUM001の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
試験化合物:LUM001
動物の扱い、投与およびサンプル採取:絶食させたSprague Dawleyラットの群(n=6/性別/群)に、1、5または30mgのLUM001の遊離型/kgのいずれかの単一の経口溶液の用量としてLUM001を投与した。5mgのLUM001 freeの遊離型/kgの用量も、給餌状態のラットに投与し、LUM001の遊離型の血漿濃度に対する食物の効果を評価した。LUM001が塩化物であるため、LUM001の量の105%は、遊離型の明示された用量を送達することが必要とされる。経口量を、Tween80/ミリQ水(0.2%のTween(v/v))においてラットに送達し、投与の日に調製した。
薬物動態測定:およそ1mLの血液サンプル(n=2/性別/時点/処置群)を、0(投与前)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、5および8時間の時点に、ヘパリンを含有している冷却したチューブへの後眼窩の出血によって採取した。血漿サンプルを、サンプル採取後の30分以内に血液の遠心分離によって調製した。経口溶液の投与後のLUM001の遊離型の相対的な露出を研究する分析まで、サンプルをすべて、−20℃±5℃で保存した。血漿中のLUM001の遊離型の濃度を、LC/MS/MS方法を使用して測定した。アッセイ感度は、2.38ng/mLであった。
平均および平均の標準誤差(SEM)を、各時点で血漿濃度に対して計算した。平均値は、3桁まで有意であり、SEM値は、対応する平均と同じ小数位まで有意である。アッセイ感度未満の濃度値(2.38ngのLUM001の遊離型/mL)は、ゼロとして報告された。血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)を、WinNonlin(1)における非コンパートメントモデルを使用して、0〜8時間の時間から計算した。LUM001の経口投与後のLUM001のバイオアベイラビリティ(%BA)を、以下の方程式に従って計算した:
%BA=[AUC経口(0−8)/AUC IV(0−8)//用量経口/用量IV]X100。
3匹の絶食させた雌のビーグル犬に、1または7.5mgのLUM001の遊離型/kgの用量の経口溶液として、またはクロスオーバーデザインでの7.5mgのLUM001の遊離型/kgの用量の経口のカプセル剤で、LUM001を投与した。LUM001の血漿濃度に対する食物の効果を評価するために、7.5mgのLUM001の遊離型/kgの用量も、給餌されたビーグル犬に対する経口溶液として投与した。
およそ3mLの血液サンプルを、以下の時点で、ヘパリンを含有している冷却したチューブへの、静脈穿刺または留置カテーテルによって採取した:0(投与前)、0.5、1、1.5、2、3、5、6、8、10、および24時間。血漿サンプルを、サンプル採取後の30分以内に血液の遠心分離によって調製した。カプセル剤での又は経口溶液の投与後のLUM001の遊離型の相対的な露出を研究する分析まで、サンプルをすべて、−20℃±5℃で保存した。
実施例19
ラットおよび犬におけるLUM001の毒物動態的に実証する非全身性の吸収
ラットおよび犬におけるLUM001の毒物動態的に実証する非全身性の吸収
試験化合物:LUM001
動物の扱い、投与およびサンプル採取:Charles River CD IGSラットを、処置群(9/性別/毒素動態群)に割り当て、0、5、30、75、および150mg/kg(雄)または0、5、30、150、および500mg/kg(雌)の日用量を投与した。LUM001を、蒸留水中で毎日1回の経口の胃管栄養によって投与し、新鮮な投与溶液を毎週調製した。すべての動物に、最近測定された体重に基づいて10mL/kg/日を投与した。1日目および12週目の間に、およそ1mLの静脈血を、後眼窩の静脈叢からヘパリン処理したチューブにおいて採取した。動物にCO2−O2で麻酔をかけ、血液サンプルを、投与の1、2、3、5、8、および24時間後に採取した。
生存可能であれば、最初の3つの動物/性別/用量の群を、投与の1時間および5時間後に採血し、第2の3つの動物/性別/用量の群を、投与の2時間および8時間後に採血し、および最後の3つの動物/性別/用量の群を、投与の3時間および24時間後に採血した。採血のチューブを、採血期間の間、氷上で維持し、その後、遠心分離にかけ、血漿を採血のおよそ60分以内に採取した。分析されるまで、血漿サンプルを、およそ−20℃以下で保存した。
生存可能であれば、最初の3つの動物/性別/用量の群を、投与の1時間および5時間後に採血し、第2の3つの動物/性別/用量の群を、投与の2時間および8時間後に採血し、および最後の3つの動物/性別/用量の群を、投与の3時間および24時間後に採血した。採血のチューブを、採血期間の間、氷上で維持し、その後、遠心分離にかけ、血漿を採血のおよそ60分以内に採取した。分析されるまで、血漿サンプルを、およそ−20℃以下で保存した。
薬物動態測定:血漿中のLUM001の遊離型の濃度を、LC/MS/MS方法を使用して測定した。アッセイ感度は、4.75ng/mLであった。平均および平均の標準誤差(SEM)を、各時点で血漿濃度に対して計算した。平均値は、3桁まで有意であり、SEM値は、対応する平均と同じ小数位まで有意である。アッセイ感度未満の濃度値(4.75ngのLUM001の遊離型/mL)は、ゼロとして報告された。TOXAUCコンピュータープログラム(1)によって、LUM001の遊離型の観察されたピーク血漿濃度(Cmax)、ピーク血漿濃度到達時間(Tmax)、および血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC0−24)を計算した。計算のために、0時間での血漿濃度を、1日目にゼロに及び78日目に投与の24時間後での濃度に設定した。TKパラメーターを、ラットの各群に対する平均のデータから計算した。LUM001の経口投与後のLUM001のバイオアベイラビリティ(%BA)を、以下の方程式に従って計算した:
%BA=[AUC経口(0−8)/AUC IV(0−8)//用量経口/用量IV]X100。
13週間連続した0、5、20または100mg/kgでのカプセル剤を介する経口による4.9−9.5kgの体重の6乃至7か月の年齢のビーグル犬(4/性別/群)。LUM001(遊離型)の血漿レベルを、1日目および91日目に評価した。LUM001を、毎日1回、経口のゼラチンカプセル剤で投与した。LUM001が塩化物であるため、投与のための適正量の化合物を提供するために、105%の明示された投与量が与えられる。試験の1日目および91日目に、およそ2mLの静脈血を、投与の1、2、3、5、8、および24時間後に、各動物の橈側皮静脈からヘパリン処理したチューブにおいて採取した。採血チューブを混合し、採血期間の間、氷上に置き、その後、遠心分離にかけ、血漿を採血のおよそ60分以内にクライオチューブにおいて採取した。分析されるまで、血漿サンプルを、およそ−70℃以下で保存した。
血漿中のLUM001の遊離型の濃度を、LC/MS/MS方法を使用して測定した。アッセイ感度は、100のmLのサンプルに対して5.00ng/mLであった。
実施例20
健康な成人の被験体におけるLUM001の上昇する複数回の経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の、安全性の、耐性の、薬物動態学的、および薬力学的な試験
この第1相試験は、健康な成人の被験体におけるLUM001の上昇する複数回の経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の試験であった。この試験を、単一のセンターで行った。13のLUM001の投与パネルがあった:10、20、60、100、および20mgで毎日午前中に(qAM)(2)(すなわち、レジメンを、研究で2回試験した)、5mgで毎日午後に(qPM)、0.5、1、2.5、5、2.5(2)、5(2)、および0.5乃至5mgでのqAM用量滴定。ほとんどの投与パネルは、一致するプラセボで処置した被験体を含んだ。1つを超える投与パネルに参加する被験体はいなかった。被験体を、投与パネルによって試験へと無作為化し、投与パネル内の被験体はすべて、毎日およそ同時に試験薬剤を受けた。次のパネルを開始する前に、安全性を各パネルに対して確認した。合計で167の被験体を、28日間、147をLUM001で、および20をプラセボで処置した。
健康な成人の被験体におけるLUM001の上昇する複数回の経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の、安全性の、耐性の、薬物動態学的、および薬力学的な試験
この第1相試験は、健康な成人の被験体におけるLUM001の上昇する複数回の経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の試験であった。この試験を、単一のセンターで行った。13のLUM001の投与パネルがあった:10、20、60、100、および20mgで毎日午前中に(qAM)(2)(すなわち、レジメンを、研究で2回試験した)、5mgで毎日午後に(qPM)、0.5、1、2.5、5、2.5(2)、5(2)、および0.5乃至5mgでのqAM用量滴定。ほとんどの投与パネルは、一致するプラセボで処置した被験体を含んだ。1つを超える投与パネルに参加する被験体はいなかった。被験体を、投与パネルによって試験へと無作為化し、投与パネル内の被験体はすべて、毎日およそ同時に試験薬剤を受けた。次のパネルを開始する前に、安全性を各パネルに対して確認した。合計で167の被験体を、28日間、147をLUM001で、および20をプラセボで処置した。
前処置のスクリーニング期間の間(−31日目から4日目まで)、登録基準に基づいて試験資格を決定するために、被験体を外来患者ベースで確かめた。−3日目に、適格な被験体が、午前中に研究施設に入ることを認められた。被験体を、−3日目から30日目まで研究施設に収容した。研究施設への収容の全期間に、被験体は、35%の脂肪の摂取、15%のタンパク質の摂取、および50%の炭水化物の摂取から成る試験の食事を受けた。(被験体の重量に基づいた)毎日の合計の摂取を、固定し、3つの等カロリーの等しく脂肪を含有している食事に分けた。食事の固定した脂肪組成物およびカロリー含量を、血清の合計胆汁酸(SBA)およびFBA、脂質パラメーターおよび脂肪吸収パラメーターの被験体間および被験体内の変動を減少させるように設定した。
処置期間の1日目に、登録に適格である被験体を、研究施設に入ることを認められた順に無作為化した。同じ日に、被験体は試験薬剤を受け始めた。続く分析は、PK、PD、および脂質のパラメーターの臨床的および研究所での安全性の評価およびプロファイルを含んだ。LUM001の安全性および耐性を、身体検査、有害な徴候および症状の確認、および臨床検査室試験によって評価した。血液および尿のサンプルを、続くPK分析用のLUM001の血漿、全血および尿の濃度の測定のために得た。有効性反応は、FBAを腸の胆汁酸輸送の阻害のための代理マーカーとして測定することを含んだ。qAMの投与パネルに関して、LUM001またはプラセボを、処置期間(28日)の各日に、およそ午前8時での朝食の直前および必要な血液検査が行われた後に投与した。
血清胆汁酸(SBA)の分析:−1日目に、朝食の約30分前および約30分後に、および昼食および夕食の約30分後に、ベースラインSBAのために血液を採取した。処置期間に、サンプルを、14日目に、分析のための3回の毎日の食事の各々の、−30、30、60、120、および240分後に得た(図5;プラセボと比較して、*p<0.05;**p<0.01)。各サンプルに対して、およそ3mLの静脈血を、静脈穿刺または生理食塩水ロックによって採取した。
SBAを、各時点で採取された血清サンプルのルーチン臨床分析の一部として分析した。
糞便中胆汁酸の分析:糞便のサンプルを、9日目から14日目に、および23日目から28日目に、用量滴定パネル、2.5(2)および5mg(2)以外のすべてのパネルに対して採取した(図6に示されるデータ;プラセボと比較して、*p<0.05;**p<0.01)。24時間のFBA分泌物を、9日目から14日目に、および23日目から28日目に、Pharmaciaによって定量化した。糞便を、午前8時から始まり24時間後に終了する、24時間の回収容器中に採取した。この手順は、9日目から14日目、および23日目から28日目に続き、各々の24時間の期間の間に新しい回収容器が提供された。各24時間の採取した糞便の重量を、CRF上に記録した。検体を、24時間の容器に保存し、分析前におよそ−80℃で冷凍した。
23日目から28日目に採取した各24時間の糞便のサンプルの分割量を、組み合わせ、均質化し、ANAPHARMによって胆汁酸種の濃度のために分析した。評価した糞便中胆汁酸種は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、およびリトコール酸を含む。
結論:結果は、血清胆汁酸の有意な減少および糞便中胆汁酸の有意な増加を示した。
実施例21
血清胆汁酸を低下させることのASBTIの有効性を試験するヒト研究
血清胆汁酸を低下させることのASBTIの有効性を試験するヒト研究
LUM001を、18歳未満の40人の患者に投与した。下記の表は、LUM001を受けた5人の患者の典型的な特徴を示す。薬物を、14日間午前中に1日1回(QD)投与した。LUM001の全身暴露のレベルを、8日目に測定し、薬物が患者に最小限に吸収されることを確認した。これらの投与量は、PSC−IBDまたはPSCを有する患者を処置するために使用する投与量に類似している。
LUM001の有効性を、18歳未満の子供および若者において8日間の投与後に合計の血清胆汁酸を測定することによって決定した。次の薬物投与の30分前の、およそ午前8時に、血清胆汁酸レベルを測定した。子供は、このサンプル前の12時間の間食事を控え、したがって、血清胆汁酸の絶食レベルをもたらした。朝食後に、血清胆汁酸を、次の4時間まで(午前8時から12時まで)測定し、ピークの血清胆汁酸濃度を留意した。LUM001は、一般に、血清胆汁酸の空腹時および食後のピークレベルの両方を低下させると示された(表を参照)。以下の表において、プラセボ患者は、8.6μmol/Lの平均の空腹時の血清胆汁酸レベルおよび11.9μmol/Lの食後のピークの血清胆汁酸レベルを有した。LUM001で処置した患者に関して、値は、6.5μmol/Lおよび9.2μmol/Lであって、それぞれ、24%および23%の減少を示した(図7参照)。
実施例22
LUM001の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
LUM001の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
これは、[14C]LUM001の経口溶液の非盲検の、一周期の、単回投与の試験であった。8の健康な雄の被験体は、(1投与当たりおよそ100Ciを含有している)5mgの[14C]LUM001の経口溶液を受けた。血液サンプルを、投与前および72時間の投与後に採取し、尿サンプルを、投薬前および168時間の投与後に採取し、および糞便を、投薬前および216時間の投与後に採取した。血漿、全血、尿および糞便のサンプルを、全放射能のために分析し、選択した糞便のサンプルを、LUM001および関連する代謝物質の濃度のために分析した。さらに、選択した糞便のサンプル中の代謝プロフィールを、高速液体ラジオクロマトグラフィー(HPLRC)を使用して得た。
毒物動態的結果:放射線量の1%未満を、血漿、全血または尿で検出した。合計の放射線量の72パーセント(72%)を、糞便中で検出した。
糞便の分析物の特徴は、糞便の放射能の94%が、不変の遊離型のLUM001に関係していることを示した。3つの糞便の代謝物質を特定した(M1、M3およびM4)。
糞便の放射能の3%未満は、これらの代謝物質に関係していた。
糞便の放射能の3%未満は、これらの代謝物質に関係していた。
実施例23
ハムスターにおける糞便中胆汁酸に対するLUM002の経口量に関する動物有効性試験
ハムスターにおける糞便中胆汁酸に対するLUM002の経口量に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM002
動物の扱い、投与およびサンプル採取:インビボでのシリアンハムスターにおける[14C]タウロコール酸(TCA)の糞便の分泌に対するLUM002の効果を試験するために、[14C]TCAを、試験化合物を投与する1時間前に腹腔内に投与した。各動物に、1mCiの[14C]TCAを投与した。LUM002を、0.5%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)または0.5%のHECのいずれかを単独で有する5%(v/v)のSolutolにおいて、経口の胃管栄養法(1投与当たり5mL/kg)によって投与した。試験化合物/ビヒクルの半分の用量を、[14C]TCAの注入の1時間後に与え、その後、残りの半分を、試験化合物/ビヒクルの最初の投与の7時間後に与えた。糞便を、[14C]TCAの投与の24時間後に採取し、糞便からの分割量を、[14C]の分泌の決定のために消費した。
糞便中胆汁酸の測定:ED200(95%の信頼区間を含む、用量応答曲線からの対照に対する[14C]ラベルの糞便の分泌の2倍の用量)を、用量応答曲線から計算した。
結果:LUM002は、胆汁酸の糞便の分泌を有意に増加させた。(図8;平均±SEM;n=4(1群当たりの絶食されていないゴールデンシリアンハムスター))。
実施例24
ラットにおけるLUM002の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
各ラットに対して、単一の経口(PO;20mg/kgの遊離酸)または単一の静脈内(IV;2mg/kgの遊離酸)の用量の[14C]LUM002のいずれかを投与した。POおよびIV投与のために、被験物質を、適量の水で調製して、およそ4mg/g(PO)および1mg/g(IV)の濃度を有する溶液をもたらした。経口投与は、胃管を使用する胃管栄養法であり、IV投与は、尾静脈へのボーラス注入法であった。動物に投与される正確な用量を、シリンジの重量に従って計算した。実際に投与した放射能の量を、動物の処理前後に基準を使用することによって測定した。血液− 動物に、血液サンプリング(3匹の動物/時点)のために麻酔をかけ(イソフルラン)、その後、脳転位によって安楽死させた。血液サンプル(各動物からの最大の容積、およそ8mL)を、腹大動脈から小量のリチウムヘパリンを含んでいる容器へと採取した。サンプルを、1540gで2分間遠心分離にかけた。血液の分割量(100μL)を、ヘマトクリット測定に使用した。対照群(雄及び/又は雌)に対する動物を、未処置の生体サンプル(雄の対照動物のみからの、血液および血漿または肝臓、心筋、腎臓)のサンプリングのための投薬前の動物として使用した。血漿− 血漿を得るために、血液サンプルを、10分間遠心分離機にかけ、最終的な分割前に冷却保存した。
ラットにおけるLUM002の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
各ラットに対して、単一の経口(PO;20mg/kgの遊離酸)または単一の静脈内(IV;2mg/kgの遊離酸)の用量の[14C]LUM002のいずれかを投与した。POおよびIV投与のために、被験物質を、適量の水で調製して、およそ4mg/g(PO)および1mg/g(IV)の濃度を有する溶液をもたらした。経口投与は、胃管を使用する胃管栄養法であり、IV投与は、尾静脈へのボーラス注入法であった。動物に投与される正確な用量を、シリンジの重量に従って計算した。実際に投与した放射能の量を、動物の処理前後に基準を使用することによって測定した。血液− 動物に、血液サンプリング(3匹の動物/時点)のために麻酔をかけ(イソフルラン)、その後、脳転位によって安楽死させた。血液サンプル(各動物からの最大の容積、およそ8mL)を、腹大動脈から小量のリチウムヘパリンを含んでいる容器へと採取した。サンプルを、1540gで2分間遠心分離にかけた。血液の分割量(100μL)を、ヘマトクリット測定に使用した。対照群(雄及び/又は雌)に対する動物を、未処置の生体サンプル(雄の対照動物のみからの、血液および血漿または肝臓、心筋、腎臓)のサンプリングのための投薬前の動物として使用した。血漿− 血漿を得るために、血液サンプルを、10分間遠心分離機にかけ、最終的な分割前に冷却保存した。
生物分析− 50μLの血漿サンプルを、1.5mLの反応チューブに入れた。5μLのメタノールを、各サンプルに加えた。タンパク質沈殿のために、100μLの内標準使用液(アセトニトリル中に100ng/mLのベンジル−13C6−LUM002)および50μLのアセトニトリルを加えた。ダブルブランクのサンプル(double blank samples)の場合には、純粋なアセトニトリルを加えた。チューブを、密封して、10秒間徹底的に混合した。チューブを、≧3000gで5分間遠心分離にかけた。50μLの透明の上清を、自動注入装置のバイアルに移し、50μLの脱イオン水で希釈した。サンプルの分析を、LUM002に対して1n/mLのアッセイにおける定量化の下限とともにLC−MS/MS(注入容積50−75μL)を利用することによって行った。
薬物動態的結果:LUM002用量の2%未満は、全身に吸収された。
実施例25
ヒトにおけるLUM002の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
18歳から45歳までの健康な男性の被験体に、絶食条件下でLUM002の単一の経口の溶液用量(100mL中に100mg)を与えた。LUM002の血漿濃度の測定のための血液サンプルを、投与前に及び処置投与の0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、および48時間後に採取した。血漿を、遠心分離によって得て、150mLをタンパク質沈澱のために処理し、再び遠心分離機にかけて、沈澱物を除去し、上清をLC−MS/MS分析のために調製した。0.1ng/mLの定量化の下限(LLOQ)とともに、確証された液体クロマトグラフィーのタンデム型質量分析(LC−MS/MS)アッセイを使用して、LUM002の血漿濃度を測定した。LUM002の血漿濃度を用いて、標準的な非コンパートメント技術を使用する以下の薬物動態パラメーターを測定した:Cmax、Tmax、AUClast、およびLUM002の低吸収性の特徴により適用可能である場合、AUC、AUC0−24およびt1/2zも。
ヒトにおけるLUM002の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
18歳から45歳までの健康な男性の被験体に、絶食条件下でLUM002の単一の経口の溶液用量(100mL中に100mg)を与えた。LUM002の血漿濃度の測定のための血液サンプルを、投与前に及び処置投与の0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、および48時間後に採取した。血漿を、遠心分離によって得て、150mLをタンパク質沈澱のために処理し、再び遠心分離機にかけて、沈澱物を除去し、上清をLC−MS/MS分析のために調製した。0.1ng/mLの定量化の下限(LLOQ)とともに、確証された液体クロマトグラフィーのタンデム型質量分析(LC−MS/MS)アッセイを使用して、LUM002の血漿濃度を測定した。LUM002の血漿濃度を用いて、標準的な非コンパートメント技術を使用する以下の薬物動態パラメーターを測定した:Cmax、Tmax、AUClast、およびLUM002の低吸収性の特徴により適用可能である場合、AUC、AUC0−24およびt1/2zも。
薬物動態的結果:LUM002用量の1%未満が全身に吸収された。
実施例26
ZDFラットにおけるLUM002およびSC−435の効果に関する動物有効性試験
ZDFラットにおけるLUM002およびSC−435の効果に関する動物有効性試験
試験化合物:LUM002およびSC−435
投与量の調製および投与:3週間の処置後のZDFラットモデルにおける2つ非吸収性のASBTi化合物の効果を決定するために、この試験を行った。U.S. FDA regulations 21 CFR Part 58 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies(およびすべての改正、1979年6月20日より有効)に従って、この試験を行った。
動物:
80匹の雄の肥大したZDFラット(Zucker糖尿病脂肪質(ZDF/GmiCrl−fa/fa)Charles River (Wilmington, MA)。動物を、単独で収容し、Purina#5008の食事を自由に与えた。動物を、到着後5−7日間順応させた。試験を、以下の2セットで行った:各セットには、処置群当たり4匹の動物を有した。第2のセットの試験を、第1の試験の終了後に開始した。試験化合物製剤を、1日おきに調製し、4℃で保存した。血中グルコース、HbA1C、tGLP−1およびtGLP−2を、絶食させていない動物に対して、試験の開始時および1週目および2週目に試験した。被験物質の投与の開始後10日目に、糞便中胆汁酸のレベルを評価するために、糞便を採取した(24時間)。糞便の抽出における胆汁酸を、キット(Diazyme Inc., San Diego, CA)によって測定した。3週目の処置後に、血液サンプルを、血液化学分析のために絶食させた動物から心臓穿刺によって採取した:ALAT、ASAT、GGT、アルカリフォスファターゼおよび合計の胆汁酸。試験を、契約臨床検査室(Liver Profile SA320, Antech Diagnostics, Orange Country, CA)において行った。
80匹の雄の肥大したZDFラット(Zucker糖尿病脂肪質(ZDF/GmiCrl−fa/fa)Charles River (Wilmington, MA)。動物を、単独で収容し、Purina#5008の食事を自由に与えた。動物を、到着後5−7日間順応させた。試験を、以下の2セットで行った:各セットには、処置群当たり4匹の動物を有した。第2のセットの試験を、第1の試験の終了後に開始した。試験化合物製剤を、1日おきに調製し、4℃で保存した。血中グルコース、HbA1C、tGLP−1およびtGLP−2を、絶食させていない動物に対して、試験の開始時および1週目および2週目に試験した。被験物質の投与の開始後10日目に、糞便中胆汁酸のレベルを評価するために、糞便を採取した(24時間)。糞便の抽出における胆汁酸を、キット(Diazyme Inc., San Diego, CA)によって測定した。3週目の処置後に、血液サンプルを、血液化学分析のために絶食させた動物から心臓穿刺によって採取した:ALAT、ASAT、GGT、アルカリフォスファターゼおよび合計の胆汁酸。試験を、契約臨床検査室(Liver Profile SA320, Antech Diagnostics, Orange Country, CA)において行った。
経口の胃管栄養法によって毎日2回投与された化合物(n/群):水、ビヒクル対照(8);SAR 548304(LUM001)−0.01(6)、0.1(6)、0.3(3)、1(7)、3(4)、10(8)、30(3)mg/kg;SC−435−0.1(6)、1(6)、10(7)および30(3)mg/kg。
重要な有効性、代謝性および肝機能のパラメーターを評価した:合計の24時間の糞便および合計の血清胆汁酸の濃度;血漿ALP、ALT、ASTM、BUN、クレアチニン;空腹時のグルコースおよびインスリンの濃度、グルコース/インスリン比率、血液パーセントHbA1cおよび経口的ブドウ糖負荷試験(グルコースエクスカーション、インスリン、GLP−1);血漿GLP−1、GLP−2およびFGF21の濃度。
雄のZDFラットに、3週間、経口の胃管栄養法によって毎日2回、水、ビヒクル、SAR 548304(0.01、0.1、0.3、1、3、10、30、または100mg/kg)またはSC−435(0.1、1、10または30mg/kg)を投与した。第1相の用量:LUM002=0.1、1、10、30、100mg/kg;SC−435=1、10、30mg/kg。第2相の用量:LUM002=0.01、0.1、1、10mg/kg;SC−435=0.1、1、10mg/kg。血液を、血清試験のために心臓穿刺によって、毎週および3週間の処置後に、尾静脈出血によって採取した。各群に対するデータを、平均値±SEMとして示す。t検定による統計的評価:ビヒクル群に対して、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。
結果:
24時間の糞便中胆汁酸濃度−10日目:
LUM002およびSC−435は、(ビヒクルで処置したラットと比較して4倍まで)24時間の合計の糞便のBA濃度を統計的に有意に増加させた(図9Aおよび9B)。
24時間の糞便中胆汁酸濃度−10日目:
LUM002およびSC−435は、(ビヒクルで処置したラットと比較して4倍まで)24時間の合計の糞便のBA濃度を統計的に有意に増加させた(図9Aおよび9B)。
血漿の合計の血清胆汁酸濃度−3週目:LUM002およびSC−435の両方は、SBAの統計的に有意な減少を引き起こした(図10Aおよび10B)。
肝機能:血漿アルカリフォスファターゼ−3週目:LUM002およびSC−435の両方は、ALPの有意な減少を引き起こした(図11Aおよび11B)。
肝機能:血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ−3週目:LUM002は、ASATの統計的に有意な減少を引き起こし(図12Aおよび12B)。
肝機能:血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ−3週目:LUM002もSC−435も、血漿ALATの統計的に有意な減少を引き起こさなかった(図13)。
血漿トリグリセリド−3週目:(反応における動物変動などが原因で)用量相関性反応がなかったが、LUM002およびSC435は、空腹時の血漿トリグリセリドの統計的に有意な上昇を引き起こした(図14)。
ベースライン補正したパーセントヘモグロビンA1c(HbA1c):LUM002およびSC−435の両方は、ベースライン補正したHbA1cの有意な用量依存性の減少を引き起こす(図15Aおよび15B;ビヒクル群に対して、*p<0.05、**p<0.01および***p<0.001)。
2週間の処置での絶食させなかったZDFラットの血漿中のGLP−2:LUM002およびSC−435の両方は、より高い用量でGLP2の有意な上昇を引き起こす(図16Aおよび16B)。
外分泌膵機能:血漿リパーゼ−3週目:LUM002およびSC−435は、より高い用量で血漿リパーゼの統計的に有意な減少を引き起こす(図17)。
外分泌膵機能:血漿アミラーゼ−3週目:LUM002もSC−435も、血漿アミラーゼの統計的に有意な変化を引き起こさない(図18Aおよび図18B)。
実施例27
部分的胆管結紮(pBDL)の手順
ラットに、イソフルランで麻酔をかけ、総胆管を、正中開腹によって暴露し、短い長さのPE−10チュービングを、胆管と平行に置いた。4−0の絹縫合の結紮糸を、胆管およびチュービングのまわりにしっかりとくくりつけ、その後、チュービングを、取り除き、結果として、完全閉塞のない胆管内腔の圧縮をもたらした。SC−435を、pBDLの手術の前日に開始して毎日1回の経口の胃管栄養法(10mg/kg)によって、試験群に投与した。
部分的胆管結紮(pBDL)の手順
ラットに、イソフルランで麻酔をかけ、総胆管を、正中開腹によって暴露し、短い長さのPE−10チュービングを、胆管と平行に置いた。4−0の絹縫合の結紮糸を、胆管およびチュービングのまわりにしっかりとくくりつけ、その後、チュービングを、取り除き、結果として、完全閉塞のない胆管内腔の圧縮をもたらした。SC−435を、pBDLの手術の前日に開始して毎日1回の経口の胃管栄養法(10mg/kg)によって、試験群に投与した。
動物をすべて、14日目に安楽死させた。肝臓を、すべての動物から収集し、10%のホルマリン中で保存した。すべての動物からの保存した肝臓を、処理し、パラフィンに埋め込み、切断して、ヘマトキシリンおよびエオジン(H&E)で染色した。結果として生じるスライドを評価した。顕微鏡的所見(存在するとき)を、変化の強度および程度による0乃至4のスケールで主観的に類別し、ここで0=所見が存在しない;1=最小(minimal);2=軽度(mild);3=適度(moderate and)および4=顕著(marked)、である。さらに、胆管細胞(胆管上皮細胞)の有系分裂核の定量化を、50の無作為に選択した高性能の(40x物体(objective))フィールドにおいて有糸分裂細胞の数および胆管細胞の総数を数えることによって達成した。
ASBTi(SC−435)処置は、部分的胆管結紮によって誘発された、肝臓損傷に関係する胆汁うっ滞の形態学的特徴を寛解または阻害するようであった。14日目に明らかである未処置のラットにおける胆管結紮後の形態学的特徴は、適度な胆管上皮増殖、胆管上皮の最小の有糸分裂像、胆管上皮の最小の単細胞壊死、軽度の組み合わさった炎症性細胞浸潤、軽度の肝細胞壊死、および最小の紡錘細胞増殖を含んだ。ASBTiで処置したラットにおける肝臓変化は、胆管増殖、組み合わさった炎症性細胞浸潤、および紡錘細胞増殖を含んだが、未処置のラットの肝臓と比較して、発病および強度が減少したものであった。肝細胞壊死は、この後者の時点でASBTiで処置した肝臓中には存在しなかった。14日目の胆管細胞の有糸分裂像の定量化に関して、観察される各有糸分裂像に対して数えられた胆管細胞の平均数は、未処置のラットに対して93個であったが、一方でASBTiで処置したラットにおいてはいずも観察される胆管細胞の有糸分裂像はなかった。データを表19に示す。
結論:最小の胆管損傷を示す手術の14日後までに、SC−435で処置した動物からの肝臓において、有糸分裂像は観察されなかった。SC−435で処置した動物からの肝臓は、14日まで肝臓壊死および炎症性細胞浸潤をそれほど有していなかった。
実施例28
PSC−IBDの症状の処置及び/又は緩和におけるASBTIの有効性を試験する臨床試験
この研究は、PSC−IBDを患う患者におけるASBTI処置の有効性を決定する。
PSC−IBDの症状の処置及び/又は緩和におけるASBTIの有効性を試験する臨床試験
この研究は、PSC−IBDを患う患者におけるASBTI処置の有効性を決定する。
PSC−IBDと臨床的に診断された18歳以上の被験体を登録する。被験体は、黄疸、慣性的なそう痒症、合計の血清胆汁酸/ビリルビンの上昇、直腸温、逆流性回腸炎、及び/又は結腸直腸腫瘍などの症状と診断されるかもしれない。
死の危険のある腎臓病、循環器疾患、または先天異常を有する被験体を除外する。
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤されたLUM001の毎日の経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが、臨床試験の主題となり得る:SC−435;264W94;100B;LUM002;SA HMR1741;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン。
主要評価項目は、ベースラインの徴候および症状、例えば、黄疸、胆汁酸/塩の血清レベル及び/又はビリルビン、そう痒症の分解または改善を示す被験体の割合である。
実施例29
PSCの症状の処置及び/又は緩和におけるASBTIの有効性を試験する臨床試験
この研究は、PSCを患う患者における処置のためのASBTIの有効性を決定する。
PSCの症状の処置及び/又は緩和におけるASBTIの有効性を試験する臨床試験
この研究は、PSCを患う患者における処置のためのASBTIの有効性を決定する。
PSCと臨床的に診断された18歳以上の被験体を登録する。黄疸、慣性的なそう痒症、合計の血清胆汁酸/ビリルビンの上昇などの症状と診断され得る被験体が、登録に適格である。
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤されたLUM001の毎日の経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが、臨床試験の主題となり得る:SC−435;264W94;LUM002;SA HMR1741;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン。
段階1は、患者の最小の耐性用量を決定する4週の用量漸増試験となる。用量1:7日間14ug/kg/日;用量2:7日間35ug/kg/日;用量3:7日間70ug/kg/日;用量4:7日間140ug/kg/日。
段階2は、二重盲検のプラセボ対照の交差研究となる。被験体を、8週間、最大の耐性用量またはプラセボに無作為化し、2週の休薬期間が続いた後、交差研究して、被験体は、8週間の代替的なレジメンを受ける。
主要評価項目は、ベースラインの徴候および症状、例えば、黄疸、胆汁酸/塩の血清レベル及び/又はビリルビン、そう痒症の分解または改善を示す被験体の割合である。
実施例30
高胆血症の症状の処置及び/又は緩和におけるASBTIの有効性を試験する臨床試験
この研究の目的は、高胆血症を処置する際の非全身性のASBTI懸濁液の有効性を測定することである。ASBTIの腸溶性の回腸のpH放出懸濁液も、1日1回被験体に投与され得る。
高胆血症の症状の処置及び/又は緩和におけるASBTIの有効性を試験する臨床試験
この研究の目的は、高胆血症を処置する際の非全身性のASBTI懸濁液の有効性を測定することである。ASBTIの腸溶性の回腸のpH放出懸濁液も、1日1回被験体に投与され得る。
高胆血症および関係する症状であると臨床的に診断された患者が登録される。
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤された化合物LUM001の毎日の経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが、臨床試験の主題となり得る:264W94;LUM002;SA HMR1741;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−[(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−((R)−α−カルボキシ−4−ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン。主要評価項目は、ベースラインの徴候および症状、例えば、黄疸、胆汁酸/塩の血清レベル及び/又はビリルビン、そう痒症の分解または改善を示す被験体の割合である。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
Claims (54)
- 個体において原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患(PSC−IBD)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を個体に非全身に投与する工程を含む、方法。
- 方法が、個体において血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも20%の低下させる工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 方法が、そう痒症を寛解する工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 方法が、個体においてGLP−2レベルを少なくとも10%増加させる工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 方法が、個体において糞便中胆汁酸レベルを少なくとも20%増加させる工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 炎症性大腸疾患が、潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ASBTIの10%未満が、全身に吸収されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ASBTIが、式IIの化合物であり:
qが、1乃至4の整数であり;
nは、0乃至2の整数であり、
R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、
ここで、R9、R10、およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;または
R1およびR2は、それらが付けられる炭素とともに得られて、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、およびSO3R9から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり;または
R3およびR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または=CR11R12であり、ここで、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12は、それらが付けられている窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R5およびR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここで、zは、1、2、または3であり;
各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;
各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され:
ここで、
A−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMは、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環はさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R13、R14およびR15は、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で随意に置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され、および
R7およびR8は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および
1つ以上のRxは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールはさらに、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、またはC(O)Mで置換され、
ここで、Wは、OまたはNHであり、R31が選択され、
ここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素は、随意に、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、1つ以上の炭素は、随意に、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、またはP(O)R9によって置換され;
ここで、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールは、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではないことを前提とし;
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみがHであることを前提とし;
q=1であり、Rxが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを前提とする、ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - qは、1であり;
nは、2であり;
Rxは、N(CH3)2であり;
R7およびR8は、独立して、Hであり;
R1およびR2は、アルキルであり;
R3は、Hであり、およびR4が、OHであり;
R5は、Hであり、およびR6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から選択され;
ここで、zは、1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;
各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され:
ここで、A−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12は、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R13、R14、およびR15は、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、ことを特徴とする、請求項8に記載の方法。 - 式IIの化合物が、
- 式IIの化合物が、
- 式IIの化合物が、
- 式IIの化合物が、
- ASBTIが、式Iの化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体であり:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4は、ピリジルあるいは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり;ここで、zは、1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
R5、R6、R7およびR8は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14および−W−R31から選択され、ここで、Wは、OまたはNHであり、R31は、
式中、pは1−4の整数であり、nは0−3の整数であり、R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;または
R6およびR7は、結合されて、基:
式中、R12およびR13は、上に定義される通りであり、mは1または2であり;および
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 式Iの化合物が、
- ASBTIが、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり:
各R1、R2は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、R1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、R8で随意に置換される3−8員環を形成し;および
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、ともに得られたR6およびR7は、単結合を形成し;
各Xは、独立して、NH、S、またはOであり;
各Yは、独立して、NH、S、またはOであり;
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
Lは、Anであり、ここで
各Aは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;ここで、各mは、独立して、0乃至2であり;
nは、0乃至7であり、
Kは、体内吸収を予防する部分であり;
但し、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つが、−L−Kであることを前提とする、ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - ASBTIが、式IVの化合物、およびその塩であり:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4は、ピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり;
R5、R6、およびR8は、同じであるか又は異なり、その各々が、
水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、
pは1−4の整数であり、
nは0−3の整数であり、および
R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R7は、式:
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−(C1−C6)−アルキル−R17によって置換されてもよく、
ここで、アルキル基は、1つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく;
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe、または−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH、またはCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキルまたは−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−または−O−であり;および
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−C6アルキルである、ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - ASBTIが、式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上で形成されたアミドであり:
Rvは、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)−アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)aから独立して選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6−アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、式(VA):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;
ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または−CH(Ra)−であり;
ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、bは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、環Aは、R18から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
ここで、R7は、R19から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R20から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R8は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここで、R10は、R23から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R24から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR10は、式(VB):
式中:
R11は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、R12およびR13は、R25から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R26から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここで、R14は、R29から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R30から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR14は、式(VC):
R15は、水素またはC1−6アルキルであり;およびR16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、R16は、R31から選択される1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく;
またはR15およびR16は、それらが付けられる窒素とともに、ヘテロシクリルを形成し;ここで、前記ヘテロシクリルは、1つ以上のR37によって炭素上で随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R38から選択される基によって随意に置換されてもよく;
mは、1−3であり;ここで、R7の値は、同じであるか又は異なってもよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、およびR37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、1つ以上のR34によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R35から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここで、R36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、xは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、およびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35、およびR38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択され;および
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選ばれる3−12の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、または二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄、および酸素から選ばれる3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、ここで、ヘテロシクリルは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく、ここで、−CH2−基は、−C(O)−基によって随意に置換されてもよく、環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、S−オキシドを形成してもよく;および
ここで、「カルボシクリル」は、3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり;
ここで、−CH2−基は、−C(O)基によって随意に置換されてもよい、ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
または1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン、であることを特徴とする、請求項18に記載の方法。 - ASBTIが、式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性アミドであり:
RvおよびRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、またはRxおよびRyの1つは、水素またはC1−6アルキルであり、他方は、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、およびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、式(VIA):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、bは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R18から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R19から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R20から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここで、R10は、R23から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R24から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR10は、式(VIB):
式中:
R11は、水素またはC1−6アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、R12およびR13は、R25から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R26から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここで、R14は、R29から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R30から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR14は、式(VIC):
R15は、水素またはC1−6アルキルであり;
R16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、R16は、R31から選択される1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく;
nは、1−3であり;ここで、R7の値は、同じであるか又は異なってもよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31は、1つ以上のR34によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R35から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここで、R36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、xは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、およびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択される、ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン、であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。 - 剤形が、0.1乃至20mgのASBTIを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ASBTIの投与量が、約0.5mgから約50mgの間であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ASBTIの投与量が、約1mgから約20mgの投与量であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ASBTIの投与量が、約1mgから約10mgの投与量であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む、方法。
- 原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ASBTIは、式IIの化合物であり:
qは、1乃至4の整数であり;
nは、0乃至2の整数であり、
R1およびR2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、およびシクロアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、
ここで、R9、R10、およびRwは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;または
R1およびR2は、それらが付けられる炭素とともに得られて、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3およびR4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、およびSO3R9から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり;または
R3およびR4はともに、=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、または=CR11R12であり、
ここで、R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12は、それらが付けられている窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R5およびR6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から独立して選択され;
ここで、zは、1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され:
ここで、
A−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、
置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R13、R14、およびR15は、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で随意に置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され;
R7およびR8は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され;および
1つ以上のRxは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールはさらに、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、またはC(O)Mで置換され、
ここで、Wは、OまたはNHであり、R31が選択され、
ここで、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、随意に、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、Rxにおいて、1つ以上の炭素は、随意に、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、1つ以上の炭素は、随意に、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、またはP(O)R9によって置換され;
ここで、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールは、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
但し、R5およびR6の両方が、水素またはSHではないことを前提とし;
R5またはR6がフェニルであるときに、R1またはR2の1つのみがHであることを前提とし;
q=1であり、Rxが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、R5またはR6の1つのみが、アルキルであることを前提とする、方法。 - qは、1であり;
nは、2であり;
Rxは、N(CH3)2であり;
R7およびR8は、独立して、Hであり;
R1およびR2は、アルキルであり;
R3は、Hであり、およびR4は、OHであり;
R5は、Hであり、およびR6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、および−Lz−Kzから成る群から選択され;
ここで、zは、1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、R15、OR13、OR13R14、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、およびN+R9R11R12A−から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
ここで、A−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびMが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環はさらに、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、およびP(O)(OR7)OR8から成る群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、またはフェニレンによって置換される1つ以上の炭素を有し、およびR13、R14、およびR15が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−G−T−V−Wから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、C2−C7ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される1つ以上の炭素を有し、および
G、TおよびVは、各々独立して、単結合、−O−、−S−、−N(H)−、置換または非置換のアルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキル、−C(O)N(H)−、−N(H)C(O)−、−N(H)C(O)N(H)−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Wは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、N+R9R11R12A−、P+R9R10R11A−、OS(O)2OM、またはS+R9R10A−であり、および
R9およびR10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され;
R11およびR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、およびCONR9R10から成る群から独立して選択され、ここで、R9およびR10は、上に定義される通りであり、但し、R3およびR4の両方が、OH、NH2、およびSHではないことを前提とし、または
R11およびR12は、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し;
R13、R14、およびR15は、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、およびC(O)OMから成る群から選択される1つ以上の基で置換され、
ここで、R16およびR17は、R9およびMを構成する置換基から独立して選択され;または
R14およびR15は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、ことを特徴とする、請求項27に記載の方法。 - 式IIの化合物が、
- 式IIの化合物が、
- 式IIの化合物が、
- 式IIの化合物が、
- 原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ASBTIは、式Iの化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体であり:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4は、ピリジルあるいは随意に置換されたフェニルまたは−Lz−Kzであり;
ここで、zは、1、2、または3であり;各Lは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;各Kは、体内吸収を予防する部分であり;
R5、R6、R7およびR8は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14および−W−R31から選択され、ここで、Wは、OまたはNHであり、R31は、
式中、pは1−4の整数であり、nは0−3の整数であり、R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;または
R6およびR7は、結合されて、基:
式中、R12およびR13は、上に定義される通りであり、mは1または2であり;および
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−6アルキルから選択される、方法。 - 式Iの化合物が、
- 原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ASBTIは、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
各R1、R2は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、R1およびR2は、それらが付けられている窒素とともに、R8で随意に置換される3−8員環を形成し;および
各R3、R4は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各R6、R7は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;または、ともに得られたR6およびR7は、単結合を形成し;
各Xは、独立して、NH、S、またはOであり;
各Yは、独立して、NH、S、またはOであり;
R8は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−L−Kであり;
Lは、Anであり、ここで
各Aは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり;ここで、各mは、独立して、0乃至2であり;
nは、0乃至7であり;
Kは、体内吸収を予防する部分であり;
但し、R1、R2、R3、またはR4の少なくとも1つが、−L−Kであることを前提とする、方法。 - 原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ASBTIは、式IVの化合物、およびその塩であり、
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素、あるいはR11が、水素、随意に置換されたC1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基である、基OR11であり;
R4は、ピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり;
R5、R6、およびR8は、同じであるか又は異なり、その各々が、
水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、随意に置換されたC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13およびO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、ここで、
pは1−4の整数であり、
nは0−3の整数であり、および
R12、R13、R14、およびR15は、水素および随意に置換されたC1−6アルキルから独立して選択され;
R7は、式:
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−(C1−C6)−アルキル−R17によって置換されてもよく、
ここで、アルキル基は、1つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく;
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe、または−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH、またはCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキルまたは−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−または−O−であり;および
R9およびR10は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはC1−C6アルキルである、方法。 - 原発性硬化性胆管炎を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ASBTIは、式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上で形成されたアミドであり:
Rvは、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)−アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)aから独立して選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6−アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、式(VA):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;
ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または−CH(Ra)−であり;
ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、bは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、環Aは、R18から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
ここで、R7は、R19から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R20から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R8は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここで、R10は、R23から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R24から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR10は、式(VB):
式中:
R11は、水素またはC1−6−アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、R12およびR13は、R25から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R26から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここで、R14は、R29から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R30から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR14は、式(VC):
R15は、水素またはC1−6アルキルであり;およびR16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、R16は、R31から選択される1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく;
またはR15およびR16は、それらが付けられる窒素とともに、ヘテロシクリルを形成し;
ここで、前記ヘテロシクリルは、1つ以上のR37によって炭素上で随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R38から選択される基によって随意に置換されてもよく;
mは、1−3であり;ここで、R7の値は、同じであるか又は異なってもよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31、およびR37は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31およびR37は、1つ以上のR34によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R35から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここで、R36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、xは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、およびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35、およびR38は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択され;および
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選ばれる3−12の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、または二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの原子が、窒素、硫黄、および酸素から選ばれる3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、ここで、ヘテロシクリルは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく、ここで、−CH2−基は、−C(O)−基によって随意に置換されてもよく、環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、S−オキシドを形成してもよく;および
ここで、「カルボシクリル」は、3−12の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり;ここで、−CH2−基は、−C(O)基によって随意に置換される、方法。 - 原発性硬化性胆管炎(PSC)を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ASBTIは、式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性アミドであり:
RvおよびRwは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され;
R1およびR2の1つは、水素またはC1−6アルキルから選択され、他方は、C1−6アルキルから選択され;
RxおよびRyは、水素またはC1−6アルキルから独立して選択され、またはRxおよびRyの1つは、水素またはC1−6アルキルであり、他方は、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、およびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは、0−5であり;
R4およびR5の1つは、式(VIA):
R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから独立して選択され;ここで、R3およびR6、およびR4とR5のもう1つは、1つ以上のR17によって炭素上で随意に置換されてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−、または−CH(Ra)−であり;ここで、Raは、水素またはC1−6アルキルであり、bは、0−2であり;
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで、環Aは、R18から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;ここで、R7は、R19から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R20から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、水素またはC1−6アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;ここで、R10は、R23から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R24から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR10は、式(VIB):
式中:
R11は、水素またはC1−6アルキルであり;
R12およびR13は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、R12およびR13は、R25から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R26から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;ここで、R14は、R29から選択される1つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R30から選択される基によって随意に置換されてもよく;またはR14は、式(VIC):
R15は、水素またはC1−6アルキルであり;
R16は、水素またはC1−6アルキルであり;ここで、R16は、R31から選択される1つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく;
nは、1−3であり;ここで、R7の値は、同じであるか又は異なってもよく;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、aが0乃至2であるC1−10アルキルS(O)a、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−、またはヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から独立して選択され;ここで、R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31は、1つ以上のR34によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく;およびここで、前記ヘテロシクリルが−NH−基を含む場合、窒素は、R35から選択される基によって随意に置換されてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32またはR33は、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−、または−C(O)NR36−から独立して選択され;ここで、R36は、水素またはC1−6アルキルから選択され、xは、0−2であり;
p、q、rおよびsは、0−2から独立して選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ、およびN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、またはR35は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフォニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択される、方法。 - ASBTIが、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを低下させる、ビリルビンを減少させる、肝酵素を減少させる、腸内細胞の胆汁酸/塩を減少させる、または肝細胞の構造に対する壊死及び/又は損傷を減少させることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 方法がさらに、リポタンパク質Xのレベルの上昇;AP(アルカリフォスファターゼ)のレベルの上昇;LAP(白血球アルカリフォスファターゼ)のレベルの上昇;ガンマGT(ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ)のレベルの上昇;5’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇;そう痒;抱合型ビリルビンの血清濃度の上昇;非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清濃度の上昇;および黄色腫の存在、を減少させる又は寛解する工程を含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 原発性硬化性胆管炎が、黄疸、そう痒症、肝硬変、高胆血症新生児性呼吸促迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、アノレキシア 、妙な匂い、暗色尿、光便通、脂肪便症、成長障害、および腎不全から選択される1つ以上の症状を特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ASBTIの10%未満が、全身に吸収されることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、およびタウロウルソデオキシコール酸から選択される第2薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ASBTIが、食物の摂取前に投与され、随意にASBTIが、食物の摂取の約60分以上前に又は約30分以上前に投与されることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ASBTIが、経口で投与されることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ASBTIが、回腸−pH感受性の放出製剤または腸溶コーティングされた製剤として投与されることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ビタミン補填剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ビタミン補填剤が、脂溶性ビタミンを含むことを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- 脂溶性ビタミンが、ビタミンA、D、E、またはKであることを特徴とする、請求項48に記載の方法。
- コレスチラミン、抗ヒスタミン剤、リファンピン、ナロキソン、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、メサラジン、フェノバルビタール、ドロナビノール、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、およびコルヒチンから成る群から選択される薬剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 部分的胆汁外瘻術(PEBD)の使用をさらに含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 必要としている個体は、ウルソジオールに反応しないことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオ−エチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシブチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−(R)−ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(2−スルホエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((R)−1−カルボキシ−2−メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−[Nー((S)−2−ヒドロキシ−1−カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−[N−{(R)−α−カルボキシ4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;および
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N−(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシプロピル)カルバモイル]−4−ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−1’−フェニル−1’−[N’−(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアジアゼピン;
1,1−ジオキソ−3,3−ジブチル−5−フェニル−7−メチルチオ−8−(N−{(R)−α−[N’−((S)−1−カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン;
から選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩をさらに含むことを特徴とする、請求項27に記載の方法。 - 胆汁酸の捕捉剤または結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361798605P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/798,605 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/029151 WO2014144650A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016514684A true JP2016514684A (ja) | 2016-05-23 |
Family
ID=50983101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016502995A Pending JP2016514684A (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140275090A1 (ja) |
EP (1) | EP2968230A2 (ja) |
JP (1) | JP2016514684A (ja) |
KR (2) | KR20230152818A (ja) |
CN (1) | CN105228607A (ja) |
AU (1) | AU2014228850A1 (ja) |
BR (1) | BR112015023646A2 (ja) |
CA (1) | CA2907230A1 (ja) |
MX (2) | MX2015013193A (ja) |
RU (1) | RU2015139731A (ja) |
WO (1) | WO2014144650A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG190029A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-06-28 | Albireo Ab | Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases |
BR112014010223B8 (pt) | 2011-10-28 | 2021-02-23 | Lumena Pharmaceuticals Llc | uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica |
KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
US20170105996A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of non-alcoholic fatty liver disease or non-alcoholic steatohepatitis with delayed-release 6-mercaptopurine |
US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
RU2019100575A (ru) * | 2016-06-27 | 2020-07-28 | ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед | Способы синтеза |
CN111032019B (zh) | 2017-08-09 | 2022-07-05 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
CA3100691A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
KR102204406B1 (ko) * | 2019-01-23 | 2021-01-18 | (주)샤페론 | 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
AU2020221239A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-16 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cholestasis |
EP4069247A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Albireo AB | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023504645A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
JP2023504647A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-06 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
CN114761080A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
BR112023006143A2 (pt) | 2020-10-08 | 2023-05-09 | Curome Biosciences Co Ltd | Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doença hepática colestática, contendo beta-lapachona como ingrediente ativo |
AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
TW202333723A (zh) * | 2021-10-26 | 2023-09-01 | 美商米魯姆製藥公司 | 頂端鈉依賴型膽酸轉運蛋白抑制劑(asbti)之給藥方法 |
US20240116891A1 (en) * | 2022-09-14 | 2024-04-11 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Maralixibat solid forms, intermediates and processes of making same |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3308020A (en) | 1961-09-22 | 1967-03-07 | Merck & Co Inc | Compositions and method for binding bile acids in vivo including hypocholesteremics |
US3383281A (en) | 1961-09-22 | 1968-05-14 | Merck & Co Inc | Method for binding bile acids in vivo |
GB1348642A (en) | 1970-10-15 | 1974-03-20 | Howard A N | Hypocholesterolaemic compositions |
US3769399A (en) | 1971-03-05 | 1973-10-30 | L Hagerman | Intestinal bile acid binding process and compositions |
US3974272A (en) | 1972-09-01 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | Palatable cholestyramine coacervate compositions |
US4252790A (en) | 1974-10-23 | 1981-02-24 | Interx Research Corporation | Method for treating gastric ulcer-prone patients |
GB1566609A (en) | 1977-03-10 | 1980-05-08 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid |
IT1106718B (it) | 1978-12-21 | 1985-11-18 | Alfa Farmaceutici Spa | Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive |
NO170760C (no) | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
JPS6310746A (ja) | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
US4895723A (en) | 1986-09-08 | 1990-01-23 | Amer And Company | Cholestyramine compositions and method for preparation thereof |
US4814354A (en) | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
US4874744A (en) | 1989-03-13 | 1989-10-17 | University Of Cincinnati | Method of using melanocyte stimulating hormone as dermatis treatment |
DE3930696A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
FI106800B (fi) | 1990-12-06 | 2001-04-12 | Hoechst Ag | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi |
KR100252428B1 (ko) | 1991-10-17 | 2000-04-15 | 시오노 요시히코 | 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제 |
AU653658B2 (en) | 1991-12-20 | 1994-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
EP0573848B1 (de) | 1992-06-12 | 1997-12-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel |
ZA941003B (en) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
CN1046937C (zh) | 1993-04-16 | 1999-12-01 | 盐野义制药株式会社 | 木酚素系化合物的制备方法 |
DE4314583A1 (de) | 1993-04-29 | 1994-11-03 | Astra Chem Gmbh | Colestyramin enthaltende Zusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
TW289020B (ja) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
TW289021B (ja) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
US6107494A (en) | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
JP3304093B2 (ja) | 1994-09-13 | 2002-07-22 | モンサント カンパニー | 回腸の胆汁酸輸送及びタウロコール酸塩吸収の阻害活性を有する新規ベンゾチエピン類 |
US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
CN1110494C (zh) | 1996-03-11 | 2003-06-04 | G·D·瑟尔公司 | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因 |
EP0929575A4 (en) | 1996-08-23 | 2004-09-08 | Human Genome Sciences Inc | NEW HUMAN GROWTH FACTORS. |
JPH1072371A (ja) | 1996-08-28 | 1998-03-17 | Sankyo Co Ltd | 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤 |
GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO1998040375A2 (en) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | G.D. Searle & Co. | COMBINATION OF ILEAL BILE ACID TRANSPORT INHIBITING BENZOTHIEPINES AND HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS |
DK0864582T3 (da) | 1997-03-14 | 2003-09-29 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider |
ATE268758T1 (de) | 1997-04-04 | 2004-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidämische propanolaminderivate |
DE19845402B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
AU7552198A (en) | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Sankyo Company Limited | Benzylamine derivatives |
US6066336A (en) | 1997-09-29 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cholesterol-lowering tablets |
BR9814300A (pt) | 1997-12-19 | 2002-02-05 | Searle & Co | Método de preparação de óxidos de tetraidrobenzotiepina enanciomericamente enriquecidos |
GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19845406C2 (de) | 1998-10-02 | 2001-10-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE19845403B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
AU1684400A (en) | 1998-12-11 | 2000-07-03 | Sankyo Company Limited | Substituted benzylamines |
HUP0201972A3 (en) | 1998-12-23 | 2005-06-28 | G D Searle Llc Chicago | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
BR9916565A (pt) | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Searle Llc | Combinações de inibidores do transporte ácido da bile ileal e derivados do ácido fìbrico para indicações cardiovasculares |
BR9916564A (pt) | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Searle Llc | Combinações para indicações cardiovasculares |
ES2189529T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-07-01 | Searle Llc | Combinaciones de inhiidores para el transporte de acidos biliares en el ileon y agentes complejantes para indicaciones cardiovasculares. |
CA2362147A1 (en) | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Steve A. Kolodziej | 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases |
DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
TR200002099A3 (tr) | 1999-07-22 | 2001-06-21 | Sankyo Company Limited | Siklobüten türevleri, bunlarin hazirlanmasi ve terapötik kullanimlari |
EP1212619B1 (en) | 1999-09-14 | 2007-05-23 | Xenoport, Inc. | Substrates and screening methods for transport proteins |
WO2001034570A1 (fr) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Sankyo Company, Limited | Derives heterocycliques azotes |
SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2001240115A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
AU2001247331A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-24 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
SK7822003A3 (en) | 2000-12-21 | 2003-12-02 | Aventis Pharma Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
NZ542090A (en) | 2001-01-26 | 2006-09-29 | Schering Corp | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
DE60220522T2 (de) | 2001-07-19 | 2007-09-27 | Pharmacia Corp. | Kombination von einem aldosterone rezeptor antagonisten und einem hmg coa reduktase hemmer |
HUP0401318A3 (en) | 2001-08-22 | 2008-03-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof |
GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
IL160691A0 (en) | 2001-09-08 | 2004-08-31 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia |
DE60216300T2 (de) | 2001-09-21 | 2007-06-28 | Schering Corp. | Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption |
WO2003040127A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
CA2471639A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
US20040014806A1 (en) | 2002-03-08 | 2004-01-22 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for lowering levels of blood lipids |
GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7312208B2 (en) * | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
AU2003257578B2 (en) * | 2002-08-28 | 2009-01-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Novel quaternary ammonium compounds |
AU2003291719A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
US20050031651A1 (en) | 2002-12-24 | 2005-02-10 | Francine Gervais | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases |
CN1756755A (zh) | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
WO2005046797A2 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
EP1564554A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pepscan Systems B.V. | Method for the detection of early B cell populations in vaccine development |
DE102004016845A1 (de) | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
WO2006017257A2 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Azetidinone derivatives |
DE102004046623A1 (de) | 2004-09-25 | 2006-03-30 | Bayer Healthcare Ag | Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
WO2006039334A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
WO2006041150A1 (ja) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | 糖尿病の予防および/または治療薬 |
AU2005311930B9 (en) | 2004-12-03 | 2009-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
DE102005027150A1 (de) | 2005-03-12 | 2006-09-28 | Bayer Healthcare Ag | Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
US8207133B1 (en) | 2005-04-04 | 2012-06-26 | Julius-Maximilians-Universitat Wurzburg | Peptides that down regulate the activity of plasma membrane transporters including sodium-D-glucose cotransporter SGLT1 |
EP1896049B1 (en) | 2005-04-04 | 2017-11-29 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Tripeptides that down regulate the activity of plasma membrane transporters including sodium-d-glucose cotransporter sglt1 |
JP2008539255A (ja) | 2005-04-26 | 2008-11-13 | マイクロビア インコーポレーテッド | 高コレステロール血症のための4−ビアリーリル−1−フェニルアゼチジン−2−オングルクロニド誘導体 |
DE102005020229A1 (de) | 2005-04-30 | 2006-11-09 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Indolin-Phenylsulfonamid-Derivaten |
EP1877373A2 (en) | 2005-05-05 | 2008-01-16 | Microbia, Inc. | Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors |
WO2006122186A2 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia |
EP1885694A2 (en) | 2005-05-13 | 2008-02-13 | Microbia, Inc. | 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones |
EP1931665A1 (en) | 2005-09-20 | 2008-06-18 | Schering Corporation | 1-[[1-[(2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-flu0r0-4-piperidinyl,]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3h-imidaz0[4, 5-b]pyridin-3-yl]piperidine useful as histamine h3 antagonist |
WO2007050628A2 (en) | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Andrew Young | Biliary/pancreatic shunt device and method for treatment of metabolic and other diseases |
EP1962838B1 (en) | 2005-12-19 | 2011-09-28 | GlaxoSmithKline LLC | Farnesoid x receptor agonists |
MX2008008340A (es) | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Schering Corp | Tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholica usando agentes reductores de colesterol y/o antagonista/agonista inverso de receptor de histamina 3. |
EP1987000A2 (en) | 2006-01-13 | 2008-11-05 | Schering Corporation | Diaryl piperidines as cb1 modulators |
PE20071320A1 (es) | 2006-01-18 | 2007-12-29 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides |
DE102006009813A1 (de) | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel |
US20070254952A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Yuguang Wang | Cannabinoid receptor modulators |
DE102006024024A1 (de) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung |
DE102006026585A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
DE102006026583A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006042143A1 (de) | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043520A1 (de) | 2006-09-12 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 2-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043519A1 (de) | 2006-09-12 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 4-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung |
WO2008034087A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Treating schizophrenia with combinations of levodopa and an antipsychotic agent |
JP2010503673A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | シェーリング コーポレイション | 疼痛および脂質代謝障害を処置する際に有用なアゼチジン誘導体およびアゼチドン誘導体 |
EP2091534A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-08-26 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives and methods of use thereof |
CN101528746A (zh) | 2006-09-15 | 2009-09-09 | 先灵公司 | 治疗脂质代谢障碍、疼痛、糖尿病和其它障碍的螺环氮杂环丁酮衍生物 |
WO2008033464A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidinone derivatives for the treatment of disorders of the lipid metabolism |
CA2663504A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
WO2008033460A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Treating pain, diabetes, and lipid metabolism disorders |
US7638526B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
DE102006044696A1 (de) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
WO2008039829A2 (en) | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors |
CL2007003035A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
US20080161400A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-07-03 | Xenoport, Inc. | Use of forms of propofol for treating diseases associated with oxidative stress |
DE102006056739A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
CA2674683A1 (en) | 2007-01-16 | 2008-07-24 | The Burnham Institute For Medical Research | Compositions and methods for treatment of colorectal cancer |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
WO2008124505A2 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Ironwood Pharmaceuticals,Inc. | Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders |
WO2008130616A2 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
ES2552657T3 (es) * | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
CN104023718B (zh) * | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
BR112014010223B8 (pt) * | 2011-10-28 | 2021-02-23 | Lumena Pharmaceuticals Llc | uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica |
-
2014
- 2014-03-14 KR KR1020237036773A patent/KR20230152818A/ko active Search and Examination
- 2014-03-14 CN CN201480027958.8A patent/CN105228607A/zh active Pending
- 2014-03-14 MX MX2015013193A patent/MX2015013193A/es unknown
- 2014-03-14 US US14/212,428 patent/US20140275090A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-14 KR KR1020157029567A patent/KR20160002773A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 BR BR112015023646A patent/BR112015023646A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 EP EP14732655.7A patent/EP2968230A2/en not_active Withdrawn
- 2014-03-14 CA CA2907230A patent/CA2907230A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-14 JP JP2016502995A patent/JP2016514684A/ja active Pending
- 2014-03-14 AU AU2014228850A patent/AU2014228850A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-14 RU RU2015139731A patent/RU2015139731A/ru unknown
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029151 patent/WO2014144650A2/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-15 MX MX2022002786A patent/MX2022002786A/es unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア(ジ)アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140275090A1 (en) | 2014-09-18 |
MX2015013193A (es) | 2016-04-15 |
AU2014228850A1 (en) | 2015-10-29 |
MX2022002786A (es) | 2022-04-06 |
WO2014144650A2 (en) | 2014-09-18 |
CN105228607A (zh) | 2016-01-06 |
KR20230152818A (ko) | 2023-11-03 |
KR20160002773A (ko) | 2016-01-08 |
CA2907230A1 (en) | 2014-09-18 |
WO2014144650A3 (en) | 2015-01-15 |
EP2968230A2 (en) | 2016-01-20 |
WO2014144650A9 (en) | 2014-11-27 |
BR112015023646A2 (pt) | 2017-07-18 |
RU2015139731A (ru) | 2017-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230212211A1 (en) | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease | |
JP7237544B2 (ja) | 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 | |
JP2016514684A (ja) | 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 | |
JP2016514678A (ja) | バレット食道と胃食道逆流性疾患を処置するための胆汁酸再利用阻害剤 |