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Hintergrund der Erfindung
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die zur Verwendung
für die
Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren pathogenen
Wirkungen bei einem Patienten geeignet sind, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität hervorgehen
oder diese verschlimmern, insbesondere in Gegenwart von Dyslipidämie, oder
bei einem Patienten, der für
Dyslipidämie
anfällig
ist oder darunter leidet. Insbesondere bezieht sich die Erfindung
auf die Verwendung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon,
kombiniert mit der Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
zur Behandlung von mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängenden
Zuständen.
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Beschreibung des Standes
der Technik
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Aldosteron-Rezeptorantagonisten
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Aldosteron
(ALDO) ist das stärkste
bekannte körpereigene
Mineralocorticoid-Hormon. Wie durch den Ausdruck Mineralocorticoid
bezeichnet, hat dieses Steroidhormon Mineral-regulierende Aktivität. Es beschleunigt die Na+-Reabsorption nicht nur in der Niere, sondern
ebenso aus dem unteren Magen-Darm-Trakt und der Speichel- und der
Schweißdrüse, die
jeweils klassische ALDO-reaktionsfähige Gewebe darstellen. ALDO
reguliert Na+- und Wasserresorption auf
Kosten der Kalium- (K+) und Magnesium- (Mg2+) -exkretion.
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ALDO
kann ebenso Reaktionen in Nicht-Epithelzellen provozieren. Diese
Reaktionen können
nachteilige Folgen für
die Struktur und Funktion des kardiovaskulären Systems und anderer Gewebe
und Organe haben. Daher kann ALDO zum Organversagen aus mehreren
Gründen
beitragen.
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Viele
Faktoren regulieren die ALDO-Synthese und dessen Stoffwechsel. Diese
umfassen Renin- sowie Nicht-Renin-abhängige Faktoren (wie K+, ACTH), die die ALDO-Synthese för dern. Leberdurchblutung
unterstützt
durch Regulieren der Clearance von zirkulierendem ALDO die Bestimmung
seiner Plasmakonzentration, die ein wichtiger Faktor bei Herzinsuffizienz
ist, die durch die Reduktion im Herzminutenvolumen und der Leberdurchblutung
gekennzeichnet ist.
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Das
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist eines der hormonalen
Mechanismen, die bei der Regulierung der Druck/Volumen-Homöostase und
ebenso bei der Entwicklung von Hypertension involviert sind. Die
Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beginnt mit der Reninsekretion
aus den juxtaglomerulären
Zellen in der Niere und erreicht ihren Höhepunkt in der Bildung von
Angiotensin II, der primären aktiven
Spezies von diesem System. Dieses Octapeptid, Angiotensin II, ist
ein wirksamer Vasokonstriktor und erzeugt ebenso andere physiologische
Wirkungen, wie Stimulieren der Aldosteronsekretion, Fördern der
Natrium- und Flüssigkeitsretention,
Inhibieren der Reninsekretion, Erhöhen der Aktivität des sympathischen
Nervensystems, Stimulieren der Vasopressinsekretion, Hervorrufen
einer positiven kardialen inotropen Wirkung und Modulieren anderer
hormonaler Systeme.
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Vorherige
Studien haben gezeigt, daß das
Antagonisieren der Angiotensin-II-Bindung an ihren Rezeptoren ein
realisierbarer Ansatz ist, um das Renin-Angiotensin-System in Anbetracht
der Schlüsselrolle
dieses Octapeptids zu inhibieren, das die Wirkungen des Renin-Angiotensin-Systems
durch Interaktion mit verschiedenen Geweberezeptoren vermittelt.
Es gibt mehrere bekannte Angiotensin-II-Antagonisten, beide in der
Beschaffenheit peptidisch und nicht-peptidisch.
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Viele
Aldosteronrezeptor-Blockierungsarzneimittel sind bekannt. Beispielsweise
ist Spironolacton ein Arzneimittel, das bei dem Mineralocorticoid-Rezeptorniveau
durch konkurrierendes Inhibieren der Aldosteronbindung agiert. Diese
Steroidverbindung ist für
das Blockieren des Aldosteron-abhängigen Natriumtransports in
den distalen Tubules der Niere verwendet worden, um Ödem zu verringern
und um essentielle Hypertension und primären Hyperaldosteronismus zu
behandeln [F. Mantero et al, Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s
(1973)]. Spironolacton wird ebenso allgemein bei der Behandlung
von anderen Hyperaldosteron-verwandten Krankheiten, wie Leberzirrhose
und kongestiver Herzinsuffizienz, verwendet. Schrittweise zunehmende
Dosierungen von Spironolacton von 1 mg bis 400 mg pro Tag [d. h.
1 mg/Tag, 5 mg/Tag, 20 mg/Tag] wurden an einen Spironolacton-intoleranten
Patienten verabreicht, um Zirrhose-verwandte Aszites zu behandeln
[P. A. Greenberger et al., N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345
(Jul-Aug, 1986)]. Es ist erkannt worden, daß die Entwicklung von Myokardfibrose
auf zirkulierende Niveaus von sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron
empfindlich reagiert, und daß der
Aldosteronantagonist Spironolacton Myokardfibrose in Tiermodellen
verhindert, wodurch Aldosteron an die übermäßige Kollagenablagerung gebunden
ist [D. Klug et al, Am. J. Cardiol., 71(3), 46A-54A (1993)]. Es
ist gezeigt worden, daß Spironolacton
Fibrose in Tiermodellen verhindert, ungeachtet der Entwicklung von
Linksherzhypertrophie und der Gegenwart von Hypertension [C. G.
Brilla et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563-575 (1993)]. Spironolacton
wird bei einer Dosierung zwischen 25 mg und 100 mg täglich verwendet,
um Diuretikum-induzierte Hypokaliämie zu behandeln, wenn oral
verabreichte Kaliumergänzungen
oder andere Kaliumersatz-Regime als ungeeignet betrachtet werden
[Physicians' Desk
Reference, 55. Aufl., S. 2971, Medical Economics Company Inc., Montvale,
N. J. (2001)].
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Vorherige
Studien haben gezeigt, daß das
Inhibieren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE) das Renin-Angiotensin-System
durch eine im wesentlichen vollständige Blockade der Bildung
von Angiotensin II inhibiert. Viele ACE-Inhibitoren werden klinisch
verwendet, um Hypertension zu kontrollieren. Während ACE-Inhibitoren die Hypertension
effektiv kontrollieren können,
sind Nebenwirkungen üblich,
einschließlich chronischer
Husten, Hautausschlag, Verlust des Geschmackssinns, Proteinurie
und Neutropenie.
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Außerdem werden,
obwohl die ACE-Inhibitoren die Bildung von Angiotensin II effektiv
blockieren, die Aldosteronniveaus bei bestimmten Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten
nicht gut kontrolliert. Beispielsweise ist trotz fortgesetzter ACE-Inhibierung
bei hypertensiven Patienten, die Captopril erhielten, ein allmählicher
Rückgang
von Plasmaaldosteron zu Grundniveaus beobachtet worden [J. Staessen
et al., J. Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Eine ähnliche
Wirkung ist bei Patienten mit Myokardinfarkt beobachtet worden,
die Zofenopril erhielten [C. Borghi et al, J. Clin. Pharmacol.,
33, 40-45 (1993)]. Dieses Phänomen
ist „Aldosteron-Flucht" genannt worden.
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Eine
andere Reihe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten vom Steroidtyp
wird durch Epoxy-enthaltende
Spironolactonderivate veranschaulicht. Beispielsweise beschreibt
US-Patent Nr. 4,559,332, erteilt an Grob et al., 9α,11α-Epoxy-enthaltene
Spironolactonderivate als Aldosteronantagonisten, die als Diuretika
nützlich sind.
Diese 9α,11α-Epoxysteroide
sind hinsichtlich der endokrinen Wirkungen im Vergleich zu Spironolacton bewertet
worden [M. de Gasparo et al., J. Pharm. Exp. Ther., 240(2), 650-656
(1987)].
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Eine
andere Reihe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten vom Steroidtyp
wird durch Drospirenon veranschaulicht. Entwickelt durch die Schering
AG ist diese Verbindung ein wirksamer Antagonist von Mineralocorticoid-
und Androgenrezeptoren, während
sie ebenso Progestagenmerkmale besitzt.
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Kombinationen
eines Aldosteronantagonisten und eines ACE-Inhibitors sind hinsichtlich
der Behandlung von Herzinsuffizienz untersucht worden. Es ist bekannt,
daß die
Sterblichkeit bei Patienten mit erhöhten Niveaus an Plasmaaldosteron
höher ist,
und daß sich
Aldosteronniveaus erhöhen,
da CHF nach der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
(RAAS) fortschreitet. Die Routineverwendung eines Diuretikums kann
ferner die Aldosteronniveaus erhöhen.
ACE-Inhibitoren inhibieren konsistent die Angiotensin-II-Produktion,
aber üben
nur eine milde und vorübergehende
Antialdosteronwirkung aus.
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Das
Kombinieren eines ACE-Inhibitors und von Spironolacton ließ auf die
Bereitstellung der wesentlichen Inhibierung des gesamten RAAS schließen. Beispielsweise
ist eine Kombination aus Enalapril und Spironolacton an ambulante
Patienten unter Überwachung
des Blutdrucks verabreicht worden [P. Poncelet et al., Am. J. Cardiol.,
65(2), 33K-35K (1990)]. In einer 90-Patienten-Studie wurde eine
Kombination aus Captopril und Spironolacton verabreicht und als
wirksam befunden, um refraktäre
CHF ohne ernste Anzeichen von Hyperkaliämie zu kontrollieren [U. Dahlstrom
et al., Am. J. Cardiol., 71, 29A-33A (21. Jan. 1993)]. Es wurde
berichtet, daß Spironolacton,
gemeinsam mit einem ACE-Inhibitor verabreicht, bei 13 von 16 Patienten,
die von kongestiver Herzinsuffizienz betroffen waren, sehr wirksam
war [A. A. van Vliet et al., Am. J. Cardiol., 71, 21A-28A (21. Jan.
1993)]. Klinische Verbesserungen sind für Patienten berichtet worden,
die eine Co-therapie von Spironolacton und dem ACE-Inhibitor Enalapril
erhielten, obwohl dieser Bericht erwähnt, daß kontrollierte Versuche benötigt werden,
um die niedrigsten wirksamen Dosierungen zu bestimmen und um die
Patienten zu identifizieren, die am stärksten von der kombinierten
Therapie profitieren würden
[F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71(3), 34A-39A (1993)]. Bei der randomisierten
Aldacton- Bewertungsstudie
wurde die Wirkung von Spironolacton und einem ACE-Inhibitor bei
1663 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz bewertet [B. Pitt,
et al. NEJM 341 (10): 709-17 (1999)]. Die Ergebnisse aus dieser
Studie zeigten einen 30%igen Rückgang
der Sterblichkeit und eine 35%ige Verringerung an Hospitalisierungen,
wenn Spironolacton zu der ACE-Inhibitor-Therapie
hinzugefügt
wurde. Eine längere
klinische Studie, EPHESUS, ist derzeit im Gange, um die Wirksamkeit
von Eplerenon (Epoxymexrenon) in Kombination mit einem ACE-Inhibitor
bei über
6000 Patienten zu testen.
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Kombinationen
eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Aldosteron-Rezeptorantagonisten sind
bekannt. Beispielsweise beschreibt die PCT-Veröffentlichung Nr. US 91/09362,
veröffentlicht
am 25. Juni 1992, die Behandlung von Hypertension unter Verwendung
einer Kombination einer Imidazol-enthaltenden Angiotensin-II-Antagonistenverbindung
und Spironolacton.
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Kombinationstherapien
mit einem Aldosteronantagonisten können ebenso als Kontrazeptiva
verwendet werden. Kombinationen von Drospirenon mit Estradiol (SH-641,
Angeliq) und Drospirenon mit Ethinylestradiol (SH-470, Yasmin) sind
bekannt. SH-470 ist für
die Verwendung als ein orales Kontrazeptivum zugelassen.
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HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
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Zahlreiche
Antihyperlipidämika
mit verschiedenen Wirkungsweisen sind in der Literatur zur Behandlung
von hyperlipidämischen
Zuständen
und Störungen
als nützlich
offenbart worden. Diese Mittel umfassen beispielsweise kommerziell
erhältliche
Arzneimittel, wie Nikotinsäure,
Gallensäuresequester,
einschließlich Cholestryramin
und Colestipol, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Reduktase-Inhibitoren („HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren" oder „Statine"), Probucol und Clofibrinsäurederivate,
einschließlich
Gemfibrozil und Clofibrat.
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Die
Klasse von Antihyperlipidämika,
bekannt als HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, wirkt durch Inhibieren
des Leberenzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-Reduktase („HMG-Co-A-Reduktase"). Es ist gezeigt
worden, daß die
direkte Inhibierung von HMG-Co-A-Reduktase
durch die monotherapeutische Verabreichung von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, wie
Pravastatin, ein klinisch wirksames Verfahren zum Verringern von
Serum-LDL-Cholesterin
ist. Sacks et al., „The
Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myo cardial Infarction
in Patients with Average Cholesterol Levels", New England Journal of Medicine, 335(14): 1001-9
(1996). Die monotherapeutische Behandlung mit Pravastatin kann zur
Hinaufregulierung von Zelloberflächen-LDL-Rezeptoren
als ein Mechanismus führen,
um der Leber Cholesterin zur Unterstützung der Gallensäuresynthese
zuzuführen.
Fujioka et al., „The
Mechanism of Comparable Serum Cholesterol Lowering Effects of Pravastatin
Sodium, a 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Inhibitor, between
Once- and Twice-Daily Treatment Regimens in Beagle Dogs and Rabbits", Jpn. J. Pharmacol.,
Bd. 70, S. 329-335 (1996).
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Die
Verabreichung eines apikalen Natrium-abhängigen Gallensäuretransporter-Inhibitors
(ASBT-Inhibitors) in Kombination mit einem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor
wird allgemein in der PCT-Veröffentlichung WO
98/40375 offenbart.
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Die
Behandlung von Hypercholesterinämie
mit einem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor in Kombination mit einem
Gallensäuresequesterharz
ist ebenso in der Literatur bereichtet worden. Die Verabreichung
des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors Lovastatin in Kombination mit
dem Gallensäuresequesterharz
Colestipol wird in Vega et al., „Treatment of Primary Moderate
Hypercholesterolemia With Lovastatin (Mevinolin) and Colestipol", JAMA, Bd. 257(1),
S. 33-38 (1987) offenbart. Die Verabreichung des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors
Pravastatin in Kombination mit dem Gallensäuresequesterharz Cholestyramin
wird in Pan et al., „Pharmacokinetics
and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine
in hypercholesterolemia", Clin.
Pharmacol. Ther., Bd. 48, Nr. 2, S. 201-207 (August 1990) offenbart.
Die Verabreichung einer Kombinationstherapie, umfassend einen Cholesterinestertransferprotein-Inhibitor
(CETP-Inhibitor) und einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor wird in
US-Patent 5,932,587 offenbart.
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Die
Behandlung von Hypercholesterinämie
mit anderen ausgewählten
Kombinationsregimen ist ebenso in der Literatur berichtet worden.
Ginsberg, „Update
on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A
Reductase Inhibitors and Combination Regimens", Clin. Cardiol., Bd. 18(6), S. 307-315
(Juni 1995), berichtet, daß für resistente
Fälle von
Hypercholesterinämie
die Therapie, die einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor mit entweder
einem Gallensäuresequesterharz,
Niacin oder einem Clofibrinsäurederivat kombiniert,
im allgemeinen wirksam ist und gut toleriert wird. Pasternak et
al., „Effect
of Combination Therapy with Lipid-Reducing Drugs in Patients with
Coronary Heart Disease and ,Normal' Cholesterol Levels", Annals of Internal Medicine, Bd. 125,
Nr. 7, S. 529-540 (1. Oktober 1996) berichten, daß die Behandlung
mit entweder einer Kombination des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors Pravastatin und
Nicotinsäure
oder einer Kombination aus Pravastatin und dem Clofibrinsäurederivat
Gemfibrozil beim Verringern von LDL-Cholesterinspiegeln wirksam
sein kann.
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Einige
Kombinationstherapien zur Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit
sind in der Literatur beschrieben worden. Kombinationen von ASBT-Inhibitoren
mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren,
die für
die Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit nützlich sind,
werden in der US-Patentanmeldung Nr. 09/037,308 offenbart.
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Eine
Kombinationstherapie aus Fluvastatin und Niceritrol wird von J.
Sasaki et al. (Id.) beschrieben. Diese Forscher kommen zu dem Schluß, daß die Kombination
von Fluvastatin mit Niceritrol „bei einer Dosis von 750 mg/Tag
Dosis scheinbar nicht die vorteilhaften Wirkungen von Fluvastatin
verstärkt
oder abschwächt".
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L.
Cashin-Hemphill et al. (J. Am. Med. Assoc., 264(23), 3013-17 (1990))
beschreiben vorteilhafte Wirkungen einer Kombinationstherapie aus
Colestipol und Niacin bei Koronaratheroskleorse. Die beschriebenen Wirkungen
umfassen das Nicht-Forischreiten und die Regression in nativen Koronararterienläsionen.
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Eine
Kombinationstherapie aus Acipimox und Simvastatin zeigt vorteilhafte
HDL-Wirkungen bei
Patienten mit hohen Triglyceridniveaus (N. Hoogerbrugge et al.,
J. Internal Med., 241, 151-55 (1997)).
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Eine
Kombinationstherapie mit Sitostanolestermargarine und Pravastatin
wird von H. Gylling et al. (J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)) beschrieben. Über diese
Therapie wird berichtet, daß sie
bei nicht-insulinpflichtigen diabetischen Personen gleichzeitig
signifikant die Cholesterinabsorption inhibiert und LDL-Cholesterin verringert.
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Brown
et al. (New Eng. J. Med., 323(19), 1289-1339 (1990)) beschreiben
eine Kombinationstherapie aus Lovastatin und Colestipol, welche
die atherosklerotische Läsionsprogression
reduziert und die Läsionsregression
in bezug auf Lovastatin allein erhöht.
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Eine
Kombinationstherapie eines apoB-Sekretionsinhibitors mit einem CETP-Inhibitor
wurde von Chang et al. in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9823593
offenbart.
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Buch
et al. (PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9911263) beschreiben eine Kombinationstherapie,
umfassend Amlodipin und eine Statinverbindung, zur Behandlung von
Patienten, die unter Angina Pectoris, Atherosklerose, kombinierter
Hypertension und Hyperlipidämie
leiden, und zur Behandlung von Symptomen des Herzstillstands. Buch
et al. beschreiben in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9911259 eine
Kombinationstherapie, die Amlodipin und Atorvastatin umfaßt.
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Scott
et al. (PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9911260) beschreiben eine Kombinationstherapie,
die Atorvastatin und ein Antihypertonikum umfaßt.
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Dettmar
und Gibson (UK-Patentanmeldung Nr.
GB 2329334 A ) beanspruchen eine therapeutische
Zusammensetzung, die zum Verringern des Plasma-Low-Density-Lipoproteins
und von Cholesterinspiegeln nützlich
ist, wobei die Zusammensetzung einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und ein Gallekomplexiermittel
umfaßt.
Die obigen Referenzen zeigen einen andauernden Bedarf, sichere,
wirksame Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten zu
finden.
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Kombinationstherapie
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Verbesserte
Arzneimitteltherapien, insbesondere für Patienten, die nicht zufriedenstellend
auf konventionelle Arzneimitteltherapien reagieren, sind sehr wünschenswert.
Ferner läßt die zunehmende
weite Verbreitung von solchen pathogenen Wirkungen, insbesondere
von mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden Zuständen, darauf
schließen,
daß neuere
therapeutische Interventionen und Strategien benötigt werden, um derzeitige
Ansätze
zu ersetzen oder zu ergänzen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf diese Notwendigkeit und
stellt eine neue Arzneimitteltherapie bereit, umfassend die Verabreichung
des Aldosteronantagonisten Eplerenon, kombiniert mit der Verwendung
von einer oder mehreren Verbindungen, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
sind, für
die Behandlung von einer oder mehreren der pathogenen Wirkungen,
die aus endogener Mineralocorticoidaktivität in einer Population von Patienten
hervorgehen oder diese verschlimmern, die durch Dyslipidämie gekennzeichnet
oder dafür
anfällig
sind. Von Interesse sind pathogene Wirkungen, die aus Atherosklerose
hervorgehen, daher würde
in einer Ausführungsform
die Kombinationstherapie verwendet werden, um einem Myokardinfarkt
oder Schlaganfall vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer
anderen Ausführungsform
würde die
Kombinationstherapie verwendet werden, um einer Hypertension oder
Herzinsuffizienz oder Gefäßkrankheit
vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform
würde die
Kombinationstherapie verwendet werden, um einer Nierendysfunktion
oder Endorganschädigung
vorzubeugen oder diese zu behandeln. Diese Therapien sind nicht
auf zwei Komponenten beschränkt,
sondern können
ein oder mehrere zusätzliche
therapeutische Verbindungen (z. B. eine Dreifachtherapie) zum Behandeln
derselben oder verwandter Störungen
umfassen und eine gewisse zusätzliche
Wirkung für
den Patienten bereitstellen.
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Die
neuen Kombinationen der vorliegenden Erfindung zeigen beispielsweise
verbesserte Wirksamkeit, verbesserte Leistungsfähigkeit und/oder verringerte
Dosierungsanforderungen für
die aktiven Verbindungen in bezug auf therapeutische Regimes, die
zuvor in der veröffentlichen
Literatur offenbart wurden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Zu
den verschiedenen Aspekten der Erfindung gehören:
- 1.
Verbindungen, die zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung und/oder
Prophylaxe einer oder mehrerer pathogener Wirkungen bei einem Patienten
geeignet sind, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität hervorgehen
oder diese verschlimmern, wobei das Verfahren das Verabreichen therapeutisch
wirksamer Mengen des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und
eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors umfaßt.
- 2. Verbindungen, die zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung
von mit Herz-Kreislauf-Krankheiten
im Zusammenhang stehenden Zuständen
geeignet sind, umfassend das Verabreichen therapeutisch wirksamer
Mengen des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors.
- 3. Die Erfindung ist ferner auf Kombinationen gerichtet, einschließlich pharmazeutischer
Zusammensetzungen, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.
- 4. Die Erfindung ist ferner auf Kits gerichtet, umfassend den
Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und einen oder mehrere
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.
- 5. Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung eines Medikaments
gerichtet, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon
und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.
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Andere
Aspekte der Erfindung werden teilweise offensichtlich, und es wird
teilweise nachstehen darauf hingewiesen.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Es
ist entdeckt worden, daß die
Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und eines
oder mehrerer HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren (insbesondere der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, ausgewählt aus
der speziellen Gruppe, bestehend aus den nachstehend beschriebenen
Verbindungen) an einen Patienten verbesserte Ergebnisse bei der
Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren pathogenen
Wirkungen bei einem Patienten, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität hervorgehen
oder diese verschlimmern, insbesondere in Gegenwart von Dyslipidämie, oder
bei einem Patienten, der für
Dyslipidämie
anfällig
ist oder darunter leidet, bereitstellt. Die Erfindung bezieht sich
besonders auf die Verwendung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon, kombiniert mit der Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
zur Behandlung von mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden
Zuständen.
Von Interesse sind pathogene Wirkungen, die aus Atherosklerose hervorgehen,
daher wird in einer Ausführungsform die
Kombinationstherapie verwendet werden, um einem Myokardinfarkt oder
Schlaganfall oder einer Endotheldysfunktion vorzubeugen oder diese
zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform wird die Kombinationstherapie
verwendet werden, um einer Hypertension oder Herzinsuffizienz oder
Linksherzhypertrophie oder Gefäßkrankheit
vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform
wird die Kombinationstherapie verwendet, um einer Nierendysfunktion
oder Zielorganschäden
vorzubeugen oder diese zu belandeln.
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In
einer separaten Ausführungsform
kann/können
eine oder mehrere der mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden
Zustände
therapeutisch oder prophylaktisch durch eine Einzeltherapie behandelt
werden, umfassend die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon bei einer Dosis, die für
das Behandeln oder Vorbeugen der pathogenen Wirkung wirksam ist.
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Aldosteron-Rezeptorantagonisten
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Der
Ausdruck „Aldosteronantagonist" bezeichnet eine
Verbindung, die an einen Aldosteronrezeptor binden kann, als einen
kompetitiven Inhibitor der Wirkung von Aldosteron selbst an der
Rezeptorstelle, um so die Rezeptor-vermittelte Aktivität von Aldosteron
zu modulieren.
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Die
höhere
Selektivität
von Eplerenon führt
zur Reduktion der Nebenwirkungen, die durch Aldosteronantagonisten
verursacht werden können,
die nicht-selektive Bindung an Nicht-Mineralocorticoid-Rezeptoren, wie Androgen-
oder Progesteronrezeptoren, zeigen.
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Tabelle
1: Aldosteron-Rezeptorantagonist
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Von
besonderem Interesse ist die Verbindung Eplerenon (ebenso bekannt
als Epoxymexrenon), die die oben gezeigte Verbindung 1 ist. Eplerenon
ist ein Aldosteron-Rezeptorantagonist und hat eine höhere Spezifität für Aldosteronrezeptoren
als beispielsweise Spironolacton. Die Wahl von Eplerenon als Aldosteronantagonist
in dem vorliegenden Verfahren ist vorteilhaft, um bestimmte Nebenwirkungen
zu verringern, wie Gynäkomastie,
die bei der Verwendung von Aldosteronantagonisten mit geringer Spezifität auftreten.
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HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
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Der
Ausdruck „HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor" bezeichnet eine
Verbindung, die die Geschwindigkeit der Reaktion, die durch das
Enzym HMG-Co-A-Reduktase katalysiert wird, verringern oder diese
Reaktion vollständig
blockieren kann. HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die einen breiten
Bereich an Strukturen umfassen, sind in den Kombinationen und Verfahren
der vorliegenden Erfindung nützlich.
Diese HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren können beispielsweise Verbindungen
sein, die synthetisch oder halb-synthetisch hergestellt worden sind,
Verbindungen, die aus natürlichen
Quellen wie Pflanzen extrahiert wurden, oder Verbindung, die als
Pilzstoffwechselprodukte aus Kulturen von geeigneten Mikroorganismen
isoliert wurden. Nicht-einschränkende
Beispiele von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
umfassen die HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in Tabelle 2 offenbart
sind, einschließlich
der Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Salze, Tautomere, korrespondierenden
Säuren
und Prodrugs der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
von Tabelle 2. Die therapeutischen Verbindungen von Tabelle 2 können in der
vorliegende Erfindung in einer Vielzahl von Formen, umfassend Säureform,
Salzform, Racemate, Enantiomere, Zwitterionen und Tautomere, verwendet
werden.
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In
einer Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe, bestehend aus Mevastatin, Lovastatin,
Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin,
Bervastatin, ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt), BMS 180431,
NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nisvastatin, Itavastatin genannt),
Carvastatin, PD-135022, Crilvastatin, Acitemate, DMP-565, Glenvastatin,
L-659699, L-669262, S-2467 und S-2468, ausgewählt.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus den Statinen, die in der nachstehenden Tabelle
3 aufgeführt
sind, ausgewählt.
Die einzelnen Patentdokumente, die in Tabelle 3 genannt sind, beschreiben
die Herstellung dieser Statine und sind hierin jeweils durch Verweis
aufgenommen.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Lovastatin,
Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, ZD-4522 (ebenso
Rosuvastatin genannt) und NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nivastatin,
Itavastatin genannt), ausgewählt.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Lovastatin,
Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin und ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin
genannt), ausgewählt.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Simvastatin,
Pravastatin, Atorvastatin und ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt),
ausgewählt.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Cerivastatin,
ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt) und NK-104 (ebenso Pitavastatin,
Nisvastatin, Itavastatin genannt), ausgewählt.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus ZD-4522 (ebenso
Rosuvastatin genannt) und NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nisvastatin,
Itavastatin genannt), ausgewählt.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Lovastatin,
Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin, ausgewählt.
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Wie
oben angemerkt, können
die Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren,
die in der vorliegenden Kombinationstherapie nützlich sind, ebenso die Racemate
und Stereoisomere, wie Diastereomere und Enantiomere, von solchen
Inhibitoren umfassen. Diese Stereoisomere können unter Verwendung herkömmlicher
Techniken hergestellt und getrennt werden, entweder durch Umsetzen
enantiomerer Ausgangsmaterialien oder durch Trennen von Isomeren
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Isomere können geometrische
Isomere, beispielsweise cis-Isomere oder trans-Isomere über eine
Doppelbindung umfassen. Alle diese Isomere werden unter den Verbindungen
der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Diese Isomere können entweder
in reiner Form oder in Beimischung mit den oben beschriebenen Inhibitoren
verwendet werden.
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Außerdem,
wie ebenso oben angemerkt, können
die Aldosteron-Rezeptorantagonisten und/oder die HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren,
die in der vorliegenden Kombinationstherapie nützlich sind, als Prodrugs zusammengesetzt
oder formuliert werden. Der Ausdruck „Prodrug" umfaßt eine Verbindung, die ein
Arzneimittelpräkursor
ist, der nach der Verabreichung an einen Patienten und anschließenden Absorption
zu einer aktiven Spezies in vivo über ein gewisses Verfahren,
wie Stoffwechselumwandlung, umgewandelt wird. Andere Produkte aus
dem Umwandlungsverfahren werden leicht durch den Körper beseitigt.
Stärker
bevorzugte Prodrugs erzeugen Produkte aus dem Umwandlungsverfahren,
die im allgemeinen als sicher akzeptiert werden. Beispielsweise
kann die Prodrug eine acylierte Form der aktiven Verbindung sein.
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Zusätzlich zu
der besonderen Eignung für
die menschliche Verwendung ist die vorliegende Kombinationstherapie
ebenso zur Behandlung von Lebewesen, einschließlich Säugern, wie Pferden, Hunden,
Katzen, Ratten, Mäusen,
Schafen, Schweinen und dergleichen, geeignet.
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Kristalline
Formen von aktiven Verbindungen
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Es
ist besonders nützlich,
eine Form jeder aktiven Verbindung zu wählen, die leicht zu handhaben
ist, in der Form reproduzierbar ist, leicht hergestellt wird, stabil
ist und die nicht-hygroskopisch
ist. Zur Veranschaulichung und ohne Einschränkung sind mehrere kristalline
Formen für
den Aldosteronantagonisten Eplerenon identifiziert worden. Diese
umfassen Form H, Form L, verschiedene kristalline Solvate und amorphes
Eplerenon. Diese Formen, Verfahren zur Herstellung dieser Formen
und die Verwendung dieser Formen beim Herstellen von Zusammensetzungen
und Medikamenten sind in den folgenden Veröffentlichungen offenbart, die hierin
durch Verweis aufgenommen werden: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535,
WO 01/41770 und WO 01/42272.
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Definitionen
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Der
Ausdruck „Patient", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein Lebewesen, bevorzugt einen Säuger und
insbesondere einen Menschen, der das Objekt der Behandlung, Beobachtung
oder des Experiments ist.
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Der
Ausdruck „Behandlung" bezieht sich auf
irgendein(e) Verfahren, Handlung, Anwendung, Therapie oder dergleichen,
wobei ein Säuger,
einschließlich
eines Menschen, der medizinischen Hilfe mit dem Ziel der Verbesserung
des Zustandes des Säugers,
direkt oder indirekt, einschließlich
Verringern des Fortschreitens einer pathologischen Wirkung, unterzogen
wird.
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Die
Ausdrücke „Prophylaxe" und „Vorbeugung" umfassen entweder
das Vorbeugen des Ausbruchs eines klinisch offensichtlichen pathologischen
Zustandes insgesamt oder das Vorbeugen des Ausbruchs eines vorklinisch
offensichtlichen Stadiums eines pathologischen Zustandes bei Individuen.
Diese Ausdrücke
umfassen die prophylaktische Behandlung eines Patienten mit dem
Risiko der Entwicklung eines pathologischen Zustandes.
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Der
Ausdruck „Kombinationstherapie" bedeutet die Verabreichung
von zwei oder mehreren therapeutischen Mitteln zur Behandlung eines
pathologischen Zustandes. Diese Verabrei chung umfaßt die Coverabreichung
dieser therapeutischen Mittel in einer im wesentlichen gleichzeitigen
Weise, wie in einer einzelnen Kapsel mit einem festen Verhältnis von
Wirkstoffen oder in mehrfachen, separaten Kapseln für jeden
Inhibitor. Außerdem
umfaßt
diese Verabreichung die Verwendung von jedem Typ an therapeutischem
Mittel in einer aufeinanderfolgenden Weise. In jedem Fall wird das
Behandlungsregime vorteilhafte Wirkungen der Arzneimittelkombination
beim Behandeln des pathologischen Zustandes bereitstellen.
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Der
Ausdruck „therapeutisch
wirksam" bezeichnet
die Menge von jedem Mittel, welche das Ziel der Verbesserung der
Schwere des pathologischen Zustandes und die Häufigkeit des Vorkommens gegenüber der Behandlung
mit jedem Mittel allein erreichen wird, während nachteilige Nebenwirkungen,
die typischerweise mit alternativen Therapien verbunden sind, vermieden
werden.
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Der
Ausdruck „pharmazeutisch
akzeptabel" wird
hierin adjektivisch verwendet, was bedeutet, daß das modifizierte Substantiv
für die
Verwendung in einem pharmazeutischen Produkt geeignet ist. Pharmazeutisch akzeptable
Kationen umfassen Metallionen und organische Ionen. Stärker bevorzugte
Metallionen umfassen geeignete Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze
und andere physiologisch akzeptable Metallionen, sind aber nicht
darauf beschränkt.
Beispielhafte Ionen umfassen Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium,
Kalium, Natrium und Zink in deren üblichen Valenzen. Bevorzugte
organische Ionen umfassen protonierte tertiäre Amine und quartäre Ammoniumkationen,
einschließlich
teilweise Trimethylamin, Diethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin)
und Prokain. Beispielhafte pharmazeutisch akzeptable Säuren umfassen
ohne Einschränkung
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure,
Schwefelsäure,
Methansulfonsäure,
Essigsäure,
Ameisensäure,
Weinsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glukuronsäure, Pyruvinsäure, Oxalessigsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure und
dergleichen. Das/die spezielle(n) verwendete(n) Salz(e) wird/werden
von der chemischen Struktur der aktiven Verbindung(en) in dem pharmazeutischen
Produkt abhängen.
Verfahren für
die Wahl pharmazeutisch akzeptabler Salze sind allgemein bekannt
in dem relevanten Stand der Technik und können in Standardtexten und
Nachschlagewerken gefunden werden, wie dem IUPAC Handbook of Pharmaceutical
Salts, P. H. Stahl, et al., Hrg. (Wiley-VCH, 2002), hierin durch
Verweis aufgenommen.
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Wirkungsmechanismus
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Ohne
an einen speziellen Wirkungsmechanismus für die vorliegende Kombinationstherapie
gebunden zu sein, wird angenommen, daß die Verabreichung dieser
ausgewählten
Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
in Kombination aufgrund der gleichzeitigen und zusammenhängenden Reaktion
von Geweben und/oder Organen auf diese zwei verschiedenen Klassen
von Arzneimitteln wirksam ist: merkliche Herunterregulierung von
Aldosteron-stimulierten genetischen Wirkungen als Reaktion auf den Aldosteron-Antagonisten und
wirksame Inhibierung der De-novo-Synthese von Cholesterin und verschiedenen
Zwischenprodukten als Reaktion auf den HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor.
Ein nicht-einschränkendes
Beispiel eines zusammenhängenden
Mechanismus wäre
eine Verringerung der Aldosteron-Synthese über die Reduktion des Aldosteronpräkursors
Cholesterin auf grund eines HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors. Eine
solche Wirkung würde
einen hilfreichen Vorteil für
die therapeutische Verwendung eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
bereitstellen. Ein anderer Mechanismus für therapeutische Interaktionen
zwischen einem Aldosteronantagonisten und einem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor
könnte
aus entzündungshemmenden
Wirkungen von diesen Arzneimitteln in Zusammenwirkung mit Verringerungen
an Serum-LDL und der Hypertension hervorgehen, was zusätzlichen
therapeutischen Nutzen beim Behandeln oder Vorbeugen von Atherosklerose-verwandten
Krankheiten bereitstellen würde.
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Vorteile der
Kombinationstherapie
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Die
ausgewählten
Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
der vorliegenden Erfindung fungieren in Kombination, um mehr als
einen zusätzlichen
Vorteil bereitzustellen. Beispielsweise kann die Verabreichung einer
Kombination aus Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor
zu der nahezu gleichzeitigen Reduktion der pathogenen Wirkungen
von mehreren Risikofaktoren für
Atherosklerose, wie hohe LDL-Niveaus, hohe Aldosteronniveaus, hoher
Blutdruck, Endotheldysfunktion, Plaquebildung und -bruch usw., führen.
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Die
Verfahren dieser Erfindung stellen ebenso die effektive Prophylaxe
und/oder Behandlung von pathologischen Zuständen mit verringerten Nebenwirkungen
im Vergleich zu konventionellen Verfahren, die in der Technik bekannt
sind, bereit. Beispielsweise kann die Verabreichung von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
zu Nebenwirkungen führen,
wie, aber nicht darauf beschränkt,
Rhabdomyozits, erhöhte
Leberenzyme, Konstipation, Abdominalschmerz, Dyspepsie, Diarrhö, Fieber,
Flatulenz, Kopfschmerz, Myopathie, Sinusitis, Pharyngitis, Myalgie,
Arthralgie, Asthenie und Rückenschmerz.
Rhabdomyozitis (Muskelschmerz) und erhöhte Leberenzyme (z. B. Transaminasen)
treten häufiger
bei den höchsten
empfohlenen Dosierungen der meisten HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
auf. Die Verringerung der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitordosierungen
in der vorliegenden Kombinationstherapie unter konventionelle einzeltherapeutische
Dosierungen wird das Nebenwirkungsprofil, das mit der vorliegenden
Kombinationstherapie verbunden ist, in bezug auf die Nebenwirkungsprofile,
die mit beispielsweise einzeltherapeutischer Verabreichung von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
verbunden sind, minimieren oder sogar beseitigen.
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Periodische
Leberenzymtests, typischerweise alle sechs Monate, ist ein Routineverfahren
für Patienten,
die der Einzeltherapie mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren unterzogen
werden. Weil die vorliegende Kombinationstherapie die Gegenwart
von erhöhten
Leberenzymen minimiert oder beseitigt, können die Leberenzymtests von
Patienten, die der vorliegenden Kombinationstherapie unterzogen
werden, eingestellt werden oder bei einer viel niedrigeren Häufigkeit
als bei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor-Einzeltherapie erforderlich
sein. Die Nebenwirkungen, die mit den HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
verbunden sind, sind typischerweise dosisabhängig, und daher erhöht sich
ihre Häufigkeit
bei höheren
Dosierungen. Folglich werden niedrigere wirksame Dosierungen der
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren zu wenigeren Nebenwirkungen führen, als sie
mit höheren
Dosierungen von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
in Einzeltherapie gesehen werden, oder die Schwere der Nebenwirkungen
verringern. Außerdem
kann die Verwendung eines Aldosteronantagonisten einen direkten
Vorteil beim Vorbeugen oder Behandeln von Leberdysfunktion, einschließlich Aszitesbildung und
Leberfibrose, bereitstellen
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Andere
Vorteile der vorliegenden Kombinationstherapie umfassen, sind aber
nicht darauf beschränkt, die
Verwendung einer ausgewählten
Gruppe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten, die einen relativ schnellen Beginn
der therapeutischen Wirkung und eine relativ lange Dauer der Wirkung
bereitstellen. Beispielsweise kann eine einzelne Dosis von einem
der ausgewählten
Aldosteron-Rezeptorantagonisten mit dem Aldosteron-Rezeptor in einer
Weise verbunden bleiben, die eine anhaltende Blockade der Mineralocorticoid-Rezeptoraktivierung
bereitstellen kann. Ein anderer Vorteil der vorliegenden Kombinationstherapie
umfaßt,
ist aber nicht darauf beschränkt,
die Verwendung einer ausgewählten
Gruppe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten, wie die Epoxy-Steroid-Aldosteronantagonisten,
veranschaulicht durch Eplerenon, die als stark selektive Aldosteronantagonisten
fungieren, mit verringerten Nebenwirkungen, die durch Aldosteronantagonisten
hervorgerufen werden können,
welche eine nicht-selektive Bindung an Nicht-Mineralocorticoid-Rezeptoren,
wie Androgen- oder Progesteronrezeptoren zeigen.
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Dosierungen und Behandlungsregime
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Aldosteron-Rezeptorantagonisten-Dosierung
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Die
Menge des Aldosteronantagonisten, der verabreicht wird, und das
Dosierungsregime für
die Verfahren dieser Erfindung hängen
von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht
und der medizinischen Verfassung des Patienten, der Schwere der
pathogenen Wirkung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung
und des speziellen eingesetzten Aldosteronantagonisten, und können daher
weitgehend variieren. Eine tägliche
Dosis, die an einen Patienten verabreicht wird, von etwa 0,001 bis 30
mg/kg Körpergewicht,
oder zwischen etwa 0,005 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, oder zwischen
etwa 0,01 und etwa 15 mg/kg Körpergewicht,
oder zwischen etwa 0,05 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht oder zwischen etwa
0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht
kann geeignet sein. Die Menge an Aldosteronantagonisten, die an
einen menschlichen Patienten verabreicht wird, wird typischerweise
etwa 0,1 bis 2000 mg oder etwa 0,5 bis 500 mg oder etwa 0,75 bis
250 mg oder etwa 1 bis 100 mg betragen. Eine tägliche Dosis an Aldosteronantagonisten,
die keine wesentliche diuretische und/oder antihypertensive Wirkung
bei einem Patienten erzeugt, ist speziell durch in dem vorliegende
Verfahren enthalten. Die tägliche
Dosis kann in ein bis vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden.
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Dosierungseinheitsformen
der pharmazeutischen Zusammensetzungen können typischerweise beispielsweise
10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350
oder 400 mg des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon enthalten.
Bevorzugte Dosierungseinheitsformen enthalten etwa 25, 50, 100 oder
150 mg von feinst zerkleinertem Eplerenon. Die Dosierungseinheitsform
kann so ausgewählt
werden, daß sie
an die gewünschte
Häufigkeit
der Verabreichung angepaßt
ist, die verwendet wird, um die spezifizierte tägliche Dosierung zu erreichen.
Die Menge der Einheitsdosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung,
die verabreicht wird, und das Dosierungsregime zum Behandeln des
Zustandes oder der Stö rung
hängen
von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht
und der medizinischen Verfassung des Patienten, der Schwere des
Zustandes oder der Störung,
dem Weg und der Häufigkeit
der Verabreichung, und kann daher weitgehend variieren, wie allgemein
bekannt.
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Die
Dosierung des Aldosteronantagonisten kann, basierend auf der Messung
des Blutdrucks oder entsprechenden Ersatzmarkern (wie natriuretischen
Peptiden, Endothelinen und anderen Ersatzmarkern, die nachstehend
erläutert
werden), bestimmt und eingestellt werden. Blutdruck- und/oder Ersatzmarkerniveaus nach
der Verabreichung des Aldosteronantagonisten können mit den entsprechenden
Grundniveaus vor der Verabreichung des Aldosteronantagonisten verglichen
werden, um die Wirksamkeit des vorliegenden Verfahrens zu bestimmen,
und nach Bedarf titriert werden. Nicht-einschränkende Beispiele von Ersatzmarkern,
die in dem Verfahren verwendbar sind, sind Ersatzmarker für Nieren-
und kardiovaskuläre
Krankheit.
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Prophylaktische
Dosierung
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Es
ist vorteilhaft, den Aldosteronantagonisten prophylaktisch vor einer
Diagnose der Entzündungsverwandten
kardiovaskulären
Störungen
zu verabreichen, und die Verabreichung des Aldosteronantagonisten während des
Zeitraums, in dem der Patient für
die Entzündungsverwandten
kardiovaskulären
Störungen
anfällig
ist, fortzusetzen. Individuen ohne beachtliche klinische Vorgeschichte,
die aber trotzdem für
pathologische Wirkungen anfällig
sind, können
daher auf eine prophylaktische Dosis einer Aldosteronantagonistenverbindung
gesetzt werden. Solche prophylaktischen Dosierungen des Aldosteronantagonisten
können,
müssen aber
nicht, niedriger als die Dosierungen sein, die verwendet werden,
um die spezielle pathogene Wirkung von Interesse zu behandeln.
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Dosierung
für eine
kardiovaskuläre
Pathologie
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Die
Dosierung, um Pathologien kardiovaskulärer Funktion zu behandeln,
kann, basierend auf der Messung von Blutkonzentrationen von natriuretischen
Peptiden bestimmt und eingestellt werden. Natriuretische Peptide
sind eine Gruppe von strukturell ähnlichen, aber genetisch verschiedenen
Peptiden, die verschiedene Wirkungen bei kardiovaskulärerer, renaler
und endokriner Homöostase
haben. Atriales natriuretisches Peptid („ANP"), und natriuretisches Hirnpeptid („BNP") sind vom Myokardzellursprung
und natriuretisches Peptid vom C-Typ („CNP") ist vom Endothelursprung. ANP und
BNP binden an den natriuretischen Peptid-A-Rezeptor („NPR-A"), der über 3',5'-cyclisches
Guanosinmonophosphat (cGMP) Natriurie, Vasodilatation, Renininhibierung,
Antimitogenese und lusitrope Eigenschaften vermittelt. Erhöhte Niveaus
von natriuretischem Peptid im Blut, insbesondere Blut-BNP-Niveaus,
werden im allgemeinen bei Patienten unter Bedingungen der Blutvolumenexpansion
und nach Gefäßverletzung,
wie einem akuten Myokardinfarkt, beobachtet und bleiben für einen längeren Zeitraum
nach dem Infarkt erhöht.
(Uusimaa et al.: Int. J. Cardiol 1999; 69: 5-14).
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Eine
Verringerung des Niveaus an natriuretischem Peptid in bezug auf
das Grundniveau, gemessen vor der Verabreichung des Aldosteronantagonisten,
gibt eine Verringerung der pathologischen Wirkung von Aldosteron
an und stellt daher eine Korrelation mit der Inhibierung der pathologischen
Wirkung bereit. Blutspiegel des gewünschten Niveaus an natriuretischem
Peptid können
daher mit dem entsprechenden Grundniveau vor der Verabreichung des
Aldosteronantagonisten verglichen werden, um die Wirksamkeit des
vorliegenden Verfahrens beim Behandeln der pathologischen Wirkung
zu bestimmen. Basierend auf diesen Niveaumessungen von natriuretischem
Peptid kann die Dosierung des Aldosteronantagonisten eingestellt
werden, um die kardiovaskuläre
pathologische Wirkung zu verringern. Basierend auf den zirkulierenden
und Harn-cGMP-Niveaus können
Kardialpathologien ebenso identifiziert und die entsprechende Dosierung
bestimmt werden. Ein erhöhtes
Plasmaniveau von cGMP entspricht einem Abfall im mittleren arteriellen
Druck. Erhöhte
Urinausscheidung von cGMP korreliert mit der Natriurie.
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Kardialpathologien
können
ebenso durch eine verringerte Ejektionsfraktion oder die Gegenwart
von Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz oder Linksherzhypertrophie
identifiziert werden. Linksherzhypertrophie kann durch Echokardiogramm
oder Magnet-Resonanz-Darstellung identifiziert und verwendet werden,
um den Verlauf der Behandlung und die Angemessenheit der Dosierung
zu überwachen.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung kann daher das Verfahren der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, um das Niveau an natriuretischem Peptid, insbesondere
das BNP-Niveau, zu verringern, wodurch ebenso verwandte kardiovaskuläre Pathologien
behandelt werden.
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Nierenpathologiedosierung
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Die
Dosierung, um Pathologien der Nierenfunktion zu behandeln, kann,
basierend auf der Messung von Proteinurie, Mikroalbuminurie, verringerter
Glomerulumfiltrationsrate (GFR) oder verringerter Kreatinin-Clearance,
bestimmt und eingestellt werden. Proteinurie wird durch die Gegenwart
von mehr als 0,3 g Harnprotein in einer 24stündigen Urinsammlung identifiziert.
Mikroalbuminurie wird durch eine Erhöhung des immunoanalysierbarem
Harnalbumins identifiziert. Basierend auf diesen Messungen kann
die Dosierung des Aldosteronantagonisten eingestellt werden, um
die renale pathologische Wirkung zu verringern.
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HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor-Dosierung
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Dosierungsniveaus
der ausgewählten
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in der vorliegenden Kombinationstherapie
nützlich
sind, liegen typischerweise in der Größenordnung von etwa 0,001 mg
bis etwa 1.000 mg täglich,
oder Niveaus von etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg täglich oder Niveaus von etwa
0,05 bis etwa 100 mg täglich.
Die bevorzugte tägliche
Dosis von jedem ausgewählten
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor wird typischerweise niedriger sein
als die Dosierung, die für
die konventionelle einzeltherapeutische Behandlung mit dem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor
empfohlen wird. Beispiele von diesen konventionell empfohlenen einzeltherapeutischen
Dosierungen umfassen etwa 10 bis 80 mg für Atorvastatin (beispielsweise
LIPITOR®);
etwa 5 bis 80 mg für
Simvastatin (beispielsweise ZOCOR®);
etwa 10 bis 40 mg für
Pravastatin (beispielsweise PRAVACHOL®);
etwa 20 bis 80 mg für
Lovastatin (beispielsweise MEVACOR®);
etwa 0,2 bis 0,4 mg für
Cerivastatin (beispielsweise BAYCOL®) und
etwa 20 bis 80 mg für
Fluvastatin (beispielsweise LESCOL®).
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Es
ist jedoch selbstverständlich,
daß das
spezielle Dosierungsniveau für
jeden Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird,
einschließlich
der Aktivität
der eingesetzten speziellen Inhibitoren, dem Alter, Körpergewicht,
der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, Zeit
der Verabreichung, Exkretionsrate, gewählten Inhibitorkombination,
der Schwere der speziellen Zustände
oder Störung,
die behandelt werden sollen, und der Form der Verabreichung. Entsprechende
Dosierungen können
in Versuchen bestimmt werden. Das Verhältnis von Aldosteron-Rezeptorantagonist
zu HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor (Gewicht/Gewicht) wird jedoch typischerweise
in dem Bereich von etwa 1 : 100 bis etwa 100 : 1 oder etwa 1 : 3
bis etwa 50 : 1 oder etwa 1 : 2 bis etwa 20 : 1 oder etwa 1 : 2
bis etwa 10 : 1 liegen.
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Die
tägliche
Gesamtdosis von jedem Arzneimittel kann dem Patienten in einer einzelnen
Dosis oder in entsprechenden Mehrfachsubdosen verabreicht werden.
Subdosen können
zwei- bis sechsmal
pro Tag verabreicht werden. Dosierungen können in der Form mit unmittelbarer
Freisetzung oder der Form mit anhaltender Freisetzung sein, die
wirksam sind, um die gewünschten
Ergebnisse zu erhalten. Einzeldosierungsformen, die den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und den HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor umfassen, können, wo gewünscht, verwendet
werden.
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Dosierungsregime
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Wie
oben angemerkt, wird das Dosierungsregime, um einem pathologischen
Zustand mit den Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung vorzubeugen, diesen zu behandeln, zu erleichtern oder
zu lindern, gemäß einer
Vielzahl von Faktoren ausgewählt.
Diese Faktoren umfassen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht,
die Ernährung
und den medizinischen Zustand des Patienten, den Typ und die Schwere
der Krankheit, den Verabreichungsweg, pharmakologische Überlegungen,
wie die Aktivität, Wirksamkeit,
Pharmakokinetik und Toxikologieprofile der eingesetzten speziellen
Inhibitoren, ob ein Arzneimittelabgabesystem verwendet wird, und
ob der Inhibitor mit anderen Bestandteilen verabreicht wird. Daher
kann das tatsächlich
eingesetzte Dosierungsregime weitgehend variieren und deshalb von
dem bevorzugten, oben dargestellten Dosierungsregime abweichen.
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Die
anfängliche
Behandlung eines Patienten, der unter einem hyperlipidämischen
Zustand oder einer solchen Störung
leidet, kann mit den oben angegebenen Dosierungen beginnen. Die
Behandlung sollte im allgemeinen, wenn notwendig, über einen
Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt
werden, bis der hyperlipidämische
Zustand oder die Störung
kontrolliert oder beseitigt worden ist. Patienten, die der Behandlung
mit den hierin offenbarten Kombinationen oder Zusammensetzungen
unterliegen, können
routinemäßig überwacht
werden, beispielsweise beim Behandeln spezieller kardiovaskulärer Pathologien,
durch Messen des Blutdrucks, der Ejektionsfraktion, des Serum-LDL
oder der Gesamtcholesterinspiegel durch jedes der Verfahren, die
in der Technik allgemein bekannt sind, um die Wirksamkeit der Kombinationstherapie
zu bestimmen. Die kontinuierliche Analyse dieser Daten erlaubt die
Modifikation des Behandlungsregimes während der Therapie, so daß optimale
wirksame Mengen von jedem Typ an Inhibitor zu jeder Zeit verabreicht
werden, und so daß die
Dauer der Behandlung gut bestimmt werden kann. In dieser Weise kann
das/der Behandlungsregime/Dosierungsplan über den Verlauf der Therapie
rationell modifiziert werden, so daß die geringste Menge an Aldosteron-Rezeptorantagonist
und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor,
die zusammen zufriedenstellende Wirksamkeit zeigen, verabreicht
wird, und so daß die
Verabreichung nur fortgesetzt wird, so lange wie es notwendig ist,
den hyperlipidämischen
Zustand erfolgreich zu behandeln.
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In
der Kombinationstherapie kann die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors nacheinander in separaten
Formulierungen erfolgen oder kann durch gleichzeitige Verabreichung
in einer einzelnen Formulierung oder in separaten Formulierungen
erreicht werden. Die Verabreichung kann durch jeden geeigneten Weg
erreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die
Dosierungseinheiten können
vorteilhaft einen oder mehrere Aldosteron-Rezeptorantagonisten und
einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren in den oben beschriebenen
Mengen enthalten.
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Die
Dosierung für
die orale Verabreichung kann mit einem Regime, das eine einzelne
tägliche
Dosis, mehrfache Dosierungen in Abständen über den Tag, eine einzelne
Dosis jeden zweiten Tag, eine einzelne Dosis aller paar Tage verlangt,
oder mit anderen entsprechenden Regimen erfolgen. Der Aldosteron-Rezeptorantagonist
und der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, die in der Kombinationstherapie
verwendet werden, können gleichzeitig,
entweder in einer kombinierten Dosierungsform oder in separaten
Dosierungsformen, die zur im wesentlichen gleichzeitigen oralen
Verabreichung gedacht sind, verabreicht werden. Die Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und die HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren können ebenso nacheinander verabreicht
werden, wobei jeder Inhibitor durch ein Regime verabreicht wird,
das eine Zweischritt-Ingestion verlangt. Daher kann ein Regime die
aufeinanderfolgende Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors mit getrennter Ingestion von
diesen separaten Wirkstoffen verlangen. Der Zeitraum zwischen den
mehrfachen Ingestionsschritten kann von wenigen Minuten bis mehreren
Stunden in Abhängigkeit
der Eigenschaften von jedem Wirkstoff, wie Wirksamkeit, Löslichkeit,
Bioverfügbarkeit,
Plasmahalbwertszeit und Kinetikprofil des Inhibitors sowie in Abhängigkeit
des Alters und Zustandes des Patienten, reichen. Die Dosisfestlegung
kann ebenso von den 24-Stunden- oder
anderen Rhythmen für
die pathologischen Wirkungen von Mitteln, wie Aldosteron, abhängen, die
optimal zum Zeitpunkt ihrer Peakkonzentration blockiert sein können. Die
Kom binationstherapie kann, gleichgültig ob die Verabreichung gleichzeitig,
im wesentlichen gleichzeitig oder nacheinander erfolgt, ein Regime
umfassen, das die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
auf oralem Weg und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors auf intravenösem Weg verlangt.
Gleichgültig
ob diese Wirkstoffe auf oralem oder intravenösem Weg, separat oder zusammen
verabreicht werden, wird jeder Wirkstoff in einer geeigneten pharmazeutischen
Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln
oder anderen Formulierungskomponenten enthalten sein. Beispiele
von geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Formulierungen sind oben
angegeben.
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Kombinationen und Zusammensetzungen
-
Die
vorliegende Erfindung richtet sich ferner auf Kombinationen, einschließlich pharmazeutischer
Zusammensetzungen, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.
In einer Ausführungsform
umfaßt
die vorliegende Erfindung eine erste Menge des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Prodrug davon;
eine zweite Menge des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, eine korrespondierende
Säure oder
Prodrug davon; und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Bevorzugt
umfassen die ersten und zweiten Mengen des Inhibitors zusammen eine
therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors. Die bevorzugten Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die
bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden, sind
wie zuvor dargestellt. Die Kombinationen und Zusammensetzungen,
umfassend einen Aldosteron-Rezeptorantagonisten und einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor
der vorliegenden Erfindung, können
hinsichtlich der Prophylaxe und/oder Behandlung von pathologischen
Zuständen,
wie zuvor dargestellt, durch jedes Mittel, das den Kontakt dieser
Inhibitoren mit ihrer Wirkungsstelle im Körper erzeugt, verabreicht werden.
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Für die Prophylaxe
oder Behandlung der oben bezeichneten pathologischen Zustände kann
die verabreichte Kombination die Inhibitorverbindungen per se umfassen.
Alternativ sind pharmazeutisch akzeptable Salze für medizinische
Anwendungen aufgrund ihrer größeren wässerigen
Löslichkeit
in bezug auf die Stammverbindung besonders geeignet.
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Die
Kombinationen der vorliegenden Erfindung können ebenso mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung dargestellt werden.
-
Der
Träger
muß akzeptabel
sein, indem er mit den anderen Wirkstoffen der Zusammensetzungen
verträglich
ist, und darf für
den Empfänger
nicht schädlich
sein. Der Träger
kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder
beides sein, und wird bevorzugt mit der Verbindung als eine Einheitsdosierungszusammensetzung,
beispielsweise eine Tablette, formuliert, die 0,05 bis 95 Gew.-%
der aktiven Verbindungen enthalten kann. Andere pharmakologisch
aktive Substanzen können
ebenso vorliegen, einschließlich
anderer, in der vorliegenden Erfindung nützlicher Verbindungen. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können durch jede
der allgemein bekannten Techniken der Pharmazie, wie das Mischen
der Komponenten, hergestellt werden.
-
Die
Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch
jedes konventionelle Mittel, das für die Verwendung in Verbindung
mit Pharmazeutika verfügbar
ist, verabreicht werden. Die orale Abgabe des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors ist im allgemeinen bevorzugt
(obwohl die Verfahren der vorliegenden Erfindung noch wirksam sind,
beispielsweise wenn der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor parenteral verabreicht wird).
Die Menge jedes Inhibitors in der Kombination oder Zusammensetzung,
die erforderlich ist, um die gewünschte
biologische Wirkung zu erreichen, wird von einer Vielzahl von Faktoren
abhängen,
einschließlich
denen, die unten in bezug auf das Behandlungsregime erläutert werden.
-
Oral
verabreichbare Einheitsdosierungsformulierungen, wie Tabletten oder
Kapseln, können
beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 2000 mg oder etwa 0,5 mg bis etwa
500 mg oder etwa 0,75 bis etwa 250 mg oder etwa 1 bis etwa 100 mg
des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und/oder etwa 0,01 bis etwa
500 mg oder etwa 0,75 mg bis etwa 100 mg oder etwa 0,1 bis etwa
50 mg des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors enthalten.
-
Die
orale Abgabe des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors der vorliegenden
Erfindung kann Formulierungen umfassen, wie sie in der Technik allgemein
bekannt sind, um die unmittelbare Abgabe oder verlängerte oder
anhaltende Abgabe des Arzneimittels an den Magen-Darm-Trakt durch
eine Vielzahl von Mechanismen bereitzustellen. Die Formulierungen
mit unmittelbarer Abgabe umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, orale
Lösungen,
orale Suspensionen, schnell auflösende
Tabletten oder Kapseln, Auflösungstabletten
und dergleichen. Formulierungen mit verlängerter oder anhaltender Ab gabe
umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, pH-empfindliche Freisetzung
aus der Dosierungsform, basierend auf der Veränderung des pH des Dünndarms,
langsame Erosion einer Tablette oder Kapsel, Retention im Magen,
basierend auf den physikalischen Eigenschaften der Formulierung,
Bioadhäsion
der Dosierungsform an der Schleimhautauskleidung des Darmtraktes
oder enzymatische Freisetzung des aktiven Arzneimittels aus der
Dosierungsform. Die beabsichtigte Wirkung soll durch Manipulation
der Dosierungsform den Zeitraum verlängern, über den das Wirkstoffmolekül an die
Wirkungsstelle abgegeben wird. Daher liegen darmlösliche Formulierungen
oder darmlösliche
Formulierungen mit einer kontrollierten Freisetzung innerhalb des
Umfangs der vorliegenden Erfindung. Geeignete darmlösliche Schutzhüllen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat
und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in
einzelnen Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Pastillen oder Tabletten,
wobei jedes eine vorbestimmte Menge von mindestens einer Verbindung
der vorliegenden Erfindung enthält;
als ein Pulver oder Körnchen;
als eine Lösung
oder eine Suspension in einer wässerigen
oder nichtwässerigen
Flüssigkeit
oder als eine Öl-in-Wasser- oder
Wasser-in-Öl-Emulsion
vorliegen. Wie angegeben, können
solche Zusammensetzungen durch jedes geeignete Verfahren der Pharmazie
hergestellt werden, welches den Schritt umfaßt, den/die Inhibitor(en) und
den Träger
in Verbindung zu bringen (was ein oder mehrere zusätzliche
Wirkstoffe bildet). Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen
durch einheitliches und inniges Mischen des Inhibitors bzw. der
Inhibitoren mit einer Flüssigkeit
oder einem fein zerteilten Feststoffträger oder beiden und dann, wenn
notwendig, Formen des Produktes hergestellt. Beispielsweise kann
eine Tablettete durch Komprimieren oder Formen eines Pulvers oder Körnchens
des Inhibitors, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen
Wirkstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch
Komprimieren der Verbindung in einer fließfähigen Form, wie einem Pulver
oder Körnchen,
in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, gegebenenfalls
gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel
und/oder oberflächenaktiven
Mittel/Dispersionsmittel(n). Geformte Tabletten können beispielsweise
durch Formen der pulverisierten Verbindung in einer geeigneten Maschine
hergestellt werden.
-
Flüssige Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung können
pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups
und Elixiere umfassen, die inerte Verdünnungsmittel, die in der Technik üblicherweise
verwendet werden, wie Wasser, enthalten. Diese Zusammensetzungen
können
ebenso Hilfsmittel wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel
und Süßungs-,
Aroma- und Duftmittel umfassen.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung
geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend eine Verbindung der
vorliegenden Erfindung in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise
Saccharose, und Akazie oder Tragant, und Pastillen, umfassend den
Inhibitor in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder
Saccharose und Akazie.
-
In
jedem Fall wird die Menge des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors, die mit Trägermaterialien kombiniert werden
können,
um eine Einzeldosierungsform herzustellen, die verabreicht werden
soll, in Abhängigkeit
des behandelten Wirts und der speziellen Verabreichungsweise variieren.
Die festen Dosierungsformen für
die orale Verabreichung, einschließlich Kapseln, Tabletten, Pillen,
Pulver und Körnchen,
die oben angegeben werden, umfassen den Inhibitor der vorliegenden
Erfindung in Beimischung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel,
wie Saccharose, Lactose oder Stärke.
Diese Dosierungsformen können
ebenso wie in der normalen Praxis andere zusätzliche Substanzen als inerte
Verdünnungsmittel,
z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen. In dem Fall von
Kapseln, Tabletten und Pillen können
die Dosierungsformen ebenso Puffer umfassen. Tabletten und Pillen
können
außerdem
mit darmlöslicher
Schutzhülle
hergestellt werden.
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Pharmazeutisch
akzeptable Träger
umfassen alle vorstehenden und ähnliche.
Die obigen Betrachtungen in bezug auf wirksame Formulierungen und
Verabreichungsverfahren sind in der Technik allgemein bekannt und
werden in Standardlehrwerken beschrieben. Die Formulierung von Arzneimitteln
wird beispielsweise in Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman,
et al., Hrsg., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York,
N.Y., 1980; und Kibbe, et al., Hrsg., Handbook of Pharmaceutical
Excipients (3. Aufl. ), American Pharmaceutical Association, Washington,
1999, erläutert.
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TABELLE
4: BEISPIELE VON KOMBINATIONSTHERAPIEN
-
Kits
-
Die
vorliegende Erfindung umfaßt
ferner Kits, die zur Verwendung bei der Durchführung der oben beschriebenen
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe geeignet sind. In einer
Ausführungsform
enthält das
Kit eine erste Dosierungsform, umfassend einen oder mehrere der
zuvor aufgeführten
Aldosteron-Rezeptorantagonisten, und eine zweite Dosierungsform,
umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, der in Tabelle 2 oder
Tabelle 3 aufgeführt
ist, in Mengen, die ausreichend sind, um die Verfahren der vorliegenden
Erfindung durchzuführen.
Bevorzugt enthalten die erste Dosierungsform und die zweite Dosierungsform
zusammen eine therapeutisch wirksame Menge der Inhibitoren für die Prophylaxe
und/oder Behandlung eines pathologischen Zustandes. In einer anderen
Ausführungsform
enthält
das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor.
In einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor,
aufgeführt
in Tabelle 2. In einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
enthält
das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Eplerenon, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor,
aufgeführt
in Tabelle 3. In einer anderen Ausführungsformn enthält das Kit
eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Spironolac ton, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor.
In einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Spironolacton, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor,
aufgeführt
in Tabelle 2. In einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
enthält das
Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Spironolacton, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor,
aufgeführt
in Tabelle 3.
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Die
folgenden nicht-einschränkenden
Beispiele dienen zur Darstellung der verschiedenen Aspekte der vorliegenden
Erfindung.
-
BEISPIEL 1: THERAPEUTISCHE
BEHANDLUNG
-
Zahlreiche
allgemein bekannte, In-vitro- und In-vivo-Testschemen und -Protokolle
sind nützlich,
um die Wirksamkeit von Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, sowohl
getrennt als auch in Kombination, zum Behandeln oder Vorbeugen der
pathogenen Wirkungen zu zeigen. Nicht-einschränkende Beispiele der Testschemen
und Protokolle werden in den nachstehend aufgelisteten Referenzen beschrieben,
die hierin durch Verweis aufgenommen sind.
- Pitt,
et al. NEJM 341, 709-717 (1999)
- Pitt, et al. Cardiovasc Drug Ther 15: 79-87 (2001)
- De Gasparo, et al. J Pharm Exp Ther 240, 650-656 (1986)
- Blazer-Yost, et al. Am. J. Physiol 272, C1928-C1935 (1997)
- Vijan, et al. J Gen Intern Med 12, 567-580 (1997)
- Gentile, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2, 355-362
(2000)
- Sheng-Fang, et al. Am J Cardiol 86, 514-518 (2000)
- Jick, et al. Lancet 356, 1627-1631 (2000)
- Albert, et al. JAMA 286, 64-70 (2001)
- Ridker, et al. NEJM 344, 1959-1965 (2001)
- Wang, et al. JAMA 283, 3211-3216 (2000)
- Meier, et al. JAMA 283, 3205-3210 (2000)
- Sugiyama, et al. Biochem Biophys Res Commun 271, 688-692 (2000)
- Mundy, et al. Science 286, 1946-1949 (1999)
- Xiao, et al. J Endocrinol 165, 533-536 (2000)
- US-Patent 5,730,992, US-Patent 5,932,587, US-Patent 6,180,597
- WO 00/69446, WO 00/69445, WO 00/45818, WO 00/45817, WO 99/66930,
- WO 99/11260, WO 01/34132, WO 00/51642
-
BEISPIEL 2: ZUSAMMENSETZUNGEN
-
Die
Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch
jedes konventionelle Mittel, das zur Verwendung in Verbindung mit
Pharmazeutika verfügbar
ist, verabreicht werden. Die orale Abgabe des Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors ist im allgemeinen bevorzugt
(obwohl die Verfahren der vorliegenden Erfindung noch wirksam sind,
beispielsweise wenn der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor parenteral verabreicht wird).
Die Menge jedes Inhibitors in der Kombination oder Zusammensetzung,
die erforderlich ist, um die gewünschte
biologische Wirkung zu erreichen, wird von einer Vielzahl von Faktoren
abhängen,
einschließlich
dem Alter, dem Gewicht und dem physikalischen/medizinischen Status
der Patienten. Nicht-einschränkende
Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in den nachstehend
aufgelisteten Referenzen beschrieben, die hierin durch Verweis aufgenommen
sind.
-
BEISPIEL 3: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
-
120-mg-Tabletten
mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-1 dargestellt ist, können unter
Verwendung von Naßgranulationstechniken
hergestellt werden:
-
-
BEISPIEL 4: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
-
120-mg-Tabletten
mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-2 dargestellt ist, können unter
Verwendung direkter Kompressionstechniken hergestellt werden:
-
-
BEISPIEL 5: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
-
120-mg-Tabletten
mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-3 dargestellt ist, können unter
Verwendung von Naßgranulationstechniken
hergestellt werden:
-
-
BEISPIEL 6: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
-
120-mg-Tabletten
mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-4 dargestellt ist, können unter
Verwendung direkter Kompressionstechniken hergestellt werden:
-
-
BEISPIEL 7: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
-
120-mg-Tabletten
mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-5 dargestellt ist, können unter
Verwendung von Naßgranulationstechniken
hergestellt werden:
-
-
BEISPIEL 8: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNGEN
-
105-mg-Tabletten
mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-6 dargestellt ist, können unter
Verwendung direkter Kompressionstechniken hergestellt werden:
-
-
BEISPIEL 9: HERSTELLUNG
VON ALDOSTERONREZEPTOR-ANTAGONISTEN UND HMG-CO-A-REDUKTASE-INHIBITOREN
-
Verfahren
zur Synthese von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren sind allgemein bekannt
und in zahlreichen veröffentlichten
Dokumenten beschrieben. Nicht-einschränkende Beispiele von Syntheseschemen
und Protokollen sind in den nachstehend aufgelisteten Referenzen
beschrieben, die hierin durch Verweis aufgenommen sind.
-
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren:
-
- ES 474498 , EP 244364 , EP 22478 , DE
3122499 , EP 33538 , EP 409281 , JP 08073-432, EP 380392 , WO 97/06802, EP 521471 ,
- Bioorg. Med. Chem. 5 (2), S. 437-444 (1997)
- Drugs Future 24 (5), S. 511-513 (1999)
- J. Med. Chem 33 (11), 2982-99 (1990)
- Tetahedron: Assymetry 4 (2), 201-4 (1993)
-
BEISPIEL 10: PHYSISCHE
FORMEN VON ALDOSTERON-REZEPTOR-ANTAGONISTEN UND HMG-CO-A-REDUKTASE-INHIBITOREN
IN MEDIKAMENTEN
-
Es
ist besonders nützlich,
eine Form von jeder aktiven Verbindung auszuwählen, die leicht zu handhaben,
in der Form reproduzierbar, leicht herzustellen ist, stabil ist
und die nicht-hygroskopisch
ist. Zur Veranschaulichung und ohne Einschränkung sind mehrere kristalline
Formen für
den Aldosteronantagonisten Eplerenon identifiziert worden. Diese
umfassen Form H, Form L, verschiedene kristalline Solvate und amorphes Eplerenon.
Diese Formen, Verfahren zur Herstellung dieser Formen und die Verwendung
dieser Formen beim Herstellen von Zusammensetzungen und Medikamenten
sind in den folgenden Publikationen offenbart, die hierin durch
Verweis aufgenommen sind: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535,
WO 01/41770 und WO 01/42272.
-
BEISPIEL 11: KLINISCHE
FALLSTUDIE
-
Das
folgende ist eine Beschreibung einer klinischen Studie, die eine
Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
einsetzt, um das Verfahren der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen.
-
Dies
ist eine Primärprävention-Endpunkt-Fallstudie.
Einschlußkriterien
sind LDL-Cholesterin 130-190 mg/dl (oder < 130, wenn das Verhältnis von Gesamtcholesterin/HDL > 6 ist) und HDL-Cholesterin < 45 mg/dl. Die Studie
ist so gestaltet, die Wirkung der Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors in einer Kohorte mit durchschnittlichem
bis mäßig erhöhtem LDL-Cholesterin und
unterdurchschnittlichem HDL-Cholesterin zu untersuchen.
-
Dies
ist eine doppelt-blinde randomisierte Placebo-kontrollierte Studie,
die so aufgebaut und durchgeführt
wurde, daß untersucht
wurde, ob die Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Rate von ersten akuten
schwerwiegenden Koronarfällen
(z. B. plötzlicher Herztod,
tödlicher
und nicht-tödlicher
Myokardinfarkt und instabile Angina) im Vergleich zur Intervention
mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor
allein verringern wird. Sekundäre
Ziele sind die Feststellung, ob die Co-Therapiebehandlung im Vergleich
zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor allein kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität über das
Spektrum von klinischen Fällen
verringern werden, durch Messen der Raten von: (1) tödlichen
und nicht-tödlichen
Koronarrevaskularisationsverfahren, (2) instabiler Angina, (3) tödlichem
und nicht-tödlichem
Myokardinfarkt, (4) tödlichen
und nicht-tödlichen
kardiovaskulären
Fällen,
(5) tödlichen
und nicht-tödlichen
Koronarfällen.
-
Einem
vierwöchigen
Grunddurchlauf mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor allein folgte eine
Randomisierung der Teilnehmer für
eine zusätzliche
Behandlung mit einem Aldosteron-Rezeptorantagonisten, wie Eplerenon,
oder einem Placebo.
-
Grundmessungen
bei der Randomisierung umfassen Lipidanalyse (einschließlich Apo
Al und Apo B), Hämatologie,
Blutchemie und Urinanalyse.
-
Während des
ersten Jahres der aktiven Behandlung kehrten die Teilnehmer in Intervallen
von 4 Wochen in die Klinik zurück.
Bei jedem Besuch wurden die Teilnehmer nach nachteiligen Wirkungen
gefragt und Sicherheitslabortests hinsichtlich der Leberenzyme,
Kreatinkinase und einer umfangreichen Bewertung, die eine ärztliche
Untersuchung, Elektrokardiogramm, Mammographie (Frauen), ophthalmologische
Untersuchung, vollständige
Blutchemie, Hämatologie
und Urinanalyse umfaßt,
unterzogen.
-
Alle
Patienten wurden bis zur Entscheidung, die Studie nach einer mittleren
Behandlungsdauer von 4 Jahren zu beenden, beobachtet. Die Studiengestaltung
für die
endgültige
Analyse verfügte über ausreichend Potenz,
um die Verringerung der Anzahl an Patienten, denen eines der folgenden
widerfuhr, zu erkennen:
-
Primäre Endpunkte:
-
- 1 – akute
schwerwiegende Koronarfälle,
definiert als tödlicher
oder nicht-tödlicher
Myokardinfarkt
- 2 – instabile
Angina
- 3 – plötzlicher
Herztod
-
Sekundäre Endpunkte:
-
- 1 – Revaskularisierungen
- 2 – instabile
Angina
- 3 – tödlicher
und nicht-tödlicher
MI
- 4 – tödliche und
nicht-tödliche
kardiovaskuläre
Fälle
- 5 – tödliche und
nicht-tödliche
Koronarfälle
-
BEISPIEL 12: BEWERTUNG
DER KORONAR/HALSSCHLAGADER-KRANKHEIT
-
Die
Nützlichkeit
der Co-Therapie der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von Atherosklerose
wird in dem nachstehend beschriebenen klinischen Studienprotokoll
gezeigt.
-
Diese
Studie ist eine prospektive doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte
Studie der Wirkung einer Kombination eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors
auf die Progression/Regression einer bestehenden Koronararterienkrankheit,
die mittels Änderungen
bei der Koronarangiographie oder dem Karotidultraschall nachgewiesen
werden.
-
Eintrittskriterien:
Patienten müssen
erwachsene Männer
oder Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren sein, bei denen Koronarangiographie
klinisch angezeigt ist. Patienten werden angiographisches Vorhandensein
einer signifikanten Herdläsion,
wie 30 % bis 50 %, bei der anschließenden Bewertung durch quantitative
Koronarangiographie (QCA) in einem Minimum eines Segments zeigen.
Segmente, die analysiert werden sollen, umfassen: linke Haupt-,
proximale, mittlere und distale linke vordere absteigende, erste
und zweite diagonale verzweigte, proximale und distale linke zirkumflexe,
proximale, mittlere und distale rechte Koronararterie.
-
Beim
Eintritt werden die Patienten einer quantitativen Koronarangiographie,
B-Modus-Halsschlagader-Ultrasonographie und Bewertung der Halsschlagader-Compliance
unterzogen. Patienten werden randomisiert, um einen Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und einen Placebo, oder einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und einen
Placebo, oder eine Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zu erhalten. Patienten werden
drei Jahre beobachtet. Eine B-Modus-Karotidultraschallbewertung
von Halsschlagader-Atherosklerose und Compliance werden in regelmäßigen Intervallen
während
der Studie durchgeführt.
-
Koronarangiographie
wird am Ende des dreijährigen
Zeitraums durchgeführt.
Grund- und Nachbehandlungsangiogramme und die dazwischen liegenden
B-Modus-Halsschlagader-Ultrasonogramme
werden hinsichtlich neuer Läsionen
oder der Progression bestehender atherosklerotischer Läsionen bewertet.
Arterielle Compliance-Messungen werden hinsichtlich Veränderungen
von der Grundlinie aus bewertet.
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Das
primäre
Ziel dieser Studie ist, zu zeigen, daß die Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Progression von atherosklerotischen
Läsionen
verringert, die durch quantitative Koronarangiographie (QCA) bei
Patienten mit klinischer Koronararterienerkrankung gemessen wurden.
-
Der
primäre
Endpunkt der Studie ist die Veränderung
des durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmessers von Koronararterien.
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Das
sekundäre
Ziel dieser Studie ist, zu zeigen, daß die Kombination eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten
und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Rate der Progression
von Atherosklerose in den Halsschlagadern, gemessen durch den Richtungskoeffizienten
der maximalen intima-medialen Dickemessungen, gemittelt über 12 separate
Wandsegmente (Mean Max), als eine Funktion der Zeit, stärker als
ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor oder ein Aldosteron-Rezeptorantagonist
allein verringert.
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Die
Beispiele hierin können
ausgeführt
werden, indem die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Reaktanten
und/oder Versuchsbedingungen durch die generisch oder spezifisch
beschriebenen Reaktanten und/oder Versuchsbedingungen dieser Erfindung
ersetzt werden.
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Aus
dem vorstehenden ist zu entnehmen, daß die verschiedenen Gegenstände der
Erfindung erreicht werden. Da verschiedene Veränderungen in den obigen Verfahren,
Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ohne
Abweichen vom Umfang der Erfindung gemacht werden können, ist
es beabsichtigt, daß alle
Punkte, die in der obigen Beschreibung enthalten sind, als illustrativ
und nicht im einschränkenden
Sinne interpretiert werden. Alle in dieser Anmeldung genannten Dokumente
werden ausdrücklich durch
Verweis aufgenommen, so als seien sie in voller Länge dargestellt
worden.
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Wenn
Elemente der vorliegenden Erfindung oder der bevorzugten Ausführungsform(en)
davon eingeführt
werden, bedeuten die Artikel „ein", „eine", „der/die/das" und „besagte", daß es ein
oder mehrere der Elemente gibt. Die Ausdrücke „umfassend", „einschließlich" und „aufweisend" sollen alles einschließend sein
und bedeuten, daß es
zusätzliche
andere Elemente als die aufgelisteten Elemente geben kann.