WO2004080488A2 - Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase - Google Patents

Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase Download PDF

Info

Publication number
WO2004080488A2
WO2004080488A2 PCT/EP2004/001904 EP2004001904W WO2004080488A2 WO 2004080488 A2 WO2004080488 A2 WO 2004080488A2 EP 2004001904 W EP2004001904 W EP 2004001904W WO 2004080488 A2 WO2004080488 A2 WO 2004080488A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dosage
component
patients
combination according
combination
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/001904
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004080488A3 (de
Inventor
Gilbert Wagener
Khairy Elmahdi
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2003151648 external-priority patent/DE10351648A1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of WO2004080488A2 publication Critical patent/WO2004080488A2/de
Publication of WO2004080488A3 publication Critical patent/WO2004080488A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a combination containing acetylsalicylic acid (component A), an HMG-CoA reductase inhibitor (component B) and optionally an antihypertensive substance (component C) for the primary prevention of cardiovascular disease in patients who have an increased risk to develop cardiovascular disease, medicinal product containing this combination and process for its preparation.
  • component A acetylsalicylic acid
  • component B HMG-CoA reductase inhibitor
  • component C antihypertensive substance
  • the compound of component A is well known to those skilled in the art. It is acetylsalicylic acid, which is primarily used for secondary (Antiplatelet Trialists' Collaboration: Collaborative overvie of randomized trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit. Med. J 1994, 308, 81-106) but also for primary prevention of cardiovascular diseases (US Preventive Services Task Force: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 157- 160).
  • Component B compounds are well known to those skilled in the art as lipid depressants.
  • HMG-CoA reductase inhibitors belong to the class of statins. The effect of statins in the primary prevention of cardiovascular diseases by lowering the cholesterol level (Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin, LANGET 360, 2002, 7-22) and also in the secondary prevention (The Scandinavian Simvastatin Suryival Study, The Lancet 344, 1994, 1383-1389) is described using the example of Simvastatin.
  • Component C compounds are well known to those skilled in the art as antihypertensive drugs. They are calcium-type agonists, for example amlodipine, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, for example enalapril, angiotensin II antagonists, for example losartan, or diuretics, for example hydrochlorothiazide. It is known that the use of antihypertensive drugs (calcium anatgonists, ACE inhibitors or diuretics) leads to a reduction in cardio-vascular morbidity and mortality in patients with increased blood pressure (see study INSIGHT, ANB-2).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • W099 / 47123 discloses the combination of acetylsalicylic acid (ASA) with a variety of astonishment, in particular pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin or cerivastatin, as well as the use of this combination for lowering the cholesterol level in the blood and for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.
  • ASA acetylsalicylic acid
  • GB 2 361 185 discloses a combination containing hydrochlorothiazide as an antihypertensive agent from the class of the diuretics, atenolol as an antihypertensive agent from the class of beta blockers, enalapril as an antihypertensive agent from the class of ACE inhibitors, atorvastatin as a lipid-lowering agent from the The group of statins, aspirin as a substance that affects platelet function and folic acid as a homocysteine-lowering agent. For this combination, use in the prevention of cardiovascular diseases is described.
  • US 2003/0049314 describes combinations consisting of a cholesterol-lowering agent, a renin-angiotensin inhibitor and aspirin. If necessary, the combination can be supplemented with additives such as vitamin B6, vitamin B 12 or folic acid. Use for the prevention of cardiovascular diseases is described for these combinations.
  • the present invention relates to the combination comprising acetylsalicylic acid as component A, an HMG-CoA reductase inhibitor as component B and optionally an antihypertensive substance (component C) for the primary prevention of cardiovascular diseases in patients who have an increased risk of cardiovascular disease to get sick.
  • the invention further relates to a pharmaceutical preparation containing this combination and its preparation.
  • HMG-CoA reductase inhibitors the abbreviation "HMG-CoA” stands for "3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A” - and in particular to the appreciation, reference is made to the papers in Drugs of the Future 1994 , 19 (6), pages 537 - 541 and 1995, 20 (6), page 611 and 1996, 21 (6), page 642.
  • a further overview of HMG-CoA reductase inhibitors is available in pharmacy in our time, 28th year, No. 3, pages 147-152 ( 1999) included.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are generally within the scope of the invention for all classes of substances listed in the prior art under this term. Preference is given to statins as described, for example, in EP 247 633, US 5 006 530, EP 33 538, US 4 346 227, EP 22 478, EP 491 226, EP 325 130 or EP 114 027.
  • statins Preferred from the group of statins are pravastatin, lovastatin (MEVACOR®; US 4,231,938), simvastatin (ZOCOR®; US 4,444,784), atorvastatin (LIPITOR®; US 5,273,995), fluvastatin (LESCOL®; US 5,354 772), Itavastatin ("NK-104", see EP 0304 063), Pitavastatin, Rosuvatatin and ZD-4522 (see EP 521 471; systematic name: (+) - (3R, 5S) -Bis (7- ( 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) - heptenic acid, calcium salt) or cerivastatin ( US 5,177,080).
  • Atorvastatin, pravastatin, lovastatin and simvastatin are particularly preferred; especially simvastatin.
  • Statins can be in the form of their esters or lactones or as carboxylic acid or salts of the carboxylic acid.
  • the sodium salt (cerivastatin sodium) is particularly preferably used.
  • antihypertensive substances generally stand for all classes of substances listed in the prior art under this term.
  • these include the calcium antagonists such as, for example, amlodipine, nifedipine, felodipine, the ACE inhibitors, such as, for example, enalapril, ramipril, captopril, cilazapril, trandolapril, fosinopril, quinapril, moexipril, lisinopril and dieinopril and dieinopril and die for example chlorthalidone, indapamide, bendrofluoromethide, metolazone, cyclopenthiazide, polythiazide, mefruside, ximapid, chlorothiazide and hydrochlorothiazide, and the angiotensin II antagonists, such as losartan, candesartan, irbesartan, embusartan, valsartan and
  • Amlodipine, nifedipine, enalapril, ramipril, lisinopril, hydrochlorothiazide, embusartan, losartan, candesartan, valsartan, perindopril and telmisartan are preferred from the group of antihypertensive drugs.
  • primary prevention means the protection of patients against a first cardiovascular disease which results in organ damage.
  • the group of patients with increased risk mentioned here includes, for example, patients with increased blood pressure (hypertension), patients at risk of developing high blood pressure, patients with renal dysfunction such as mild renal heart failure (mild renal failure (MRF)), some of whom have elevated creatinine levels in the blood plasma, patients with diabetes, patients with an impaired glucose metabolism (pre-diabetic metabolism), patients with an increased Body Mass Index (BMI), patients who have first-degree relatives who suffer or have suffered from cardiovascular disease, and patients who have first-degree relatives who have or have suffered from diabetes.
  • An increased creatinine level is particularly present at a value of over 1.5 mg / dl in men and 1.4 mg / dl in women.
  • An increased BMI is particularly present at a value of over 25 kg / m2.
  • patients with hypertension in particular there is an increased risk with a total cholesterol level of over 200 mg / dl and / or an LDL level (low density lipoprotein) of over 160 mg / dl.
  • a total cholesterol level in particular, over 170 mg / dl and / or an LDL level (low density lipoprotein) of over 120 mg / dl.
  • Patients with elevated blood pressure include, in particular, patients with only slightly elevated blood pressure (120/85 rrrrnHg to 139/90 mmHg) and patients who have insufficiently reduced the elevated blood pressure in the presence of elevated blood pressure (> 145/95 mmHg).
  • the group of patients with increased risk mentioned here particularly preferably includes patients with renal dysfunction, such as, for example, mild renal failure (MRF), who have an increased creatinine level in the blood plasma, patients with diabetes or patients with an impaired glucose metabolism (pre- diabetic metabolism).
  • MRF mild renal failure
  • pre- diabetic metabolism pre- diabetic metabolism
  • kidney failure MRF
  • patients with renal dysfunction such as mild renal heart failure (mild renal failure (MRF)
  • MRF mild renal heart failure
  • patients with only a slightly increased blood pressure 120/85 mmHg up to 139/90 mmHg
  • patients who have insufficiently reduced the increased blood pressure in the presence of high blood pressure > 145/95 mmHg.
  • the combinations according to the invention prove to be surprisingly advantageous in the primary prevention of coronary heart diseases, heart failure, impaired brain performance, apoplexy, circulatory disorders, disorders of fat metabolism, high blood pressure or diabetes mellitus and in particular in the primary prevention of patients who have an increased risk, to develop cardiovascular disease.
  • the combinations according to the invention also prove to be surprisingly advantageous in the primary prevention of coronary heart diseases, heart failure, impaired brain performance, apoplexy, circulatory disorders, high blood pressure or diabetes mellitus and in particular in the primary prevention of patients who are at increased risk of cardiovascular disease to get sick.
  • cardiac risk management ie in the prophylaxis of cardiovascular diseases which are influenced or caused by more than one risk factor, such as arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries of the heart, in particular the arterial coronary arteries.
  • increased serum lipids, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia increases in both serum cholesterol and serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and increase in chylomicrons in plasma and syndrome X.
  • Typical risk factors are increased cholesterol levels, reduced HDL levels, HDL levels, smoking, glucose heart enlargement.
  • the risk factors may vary depending on the age and gender of the patient.
  • “Hyperlipidemia” is to be understood as an elevated plasma level of one or more serum lipids.
  • the LDL level is particularly important. Levels above 130 mg / dl in patients over 45 years and under 45 years in patients are considered as elevated levels Values above 160 mg / dl viewed.
  • dislipidemia is meant either hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia, but especially mixed hyperlipidemia, i.e. a disease with high cholesterol (LDL and total cholesterol) and triglyceride. This may be associated with a decrease in plasma HDL (high-density lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
  • LDL low-density lipoprotein
  • MRF mild renal heart failure
  • pre-diabetic metabolism pre-diabetic metabolism
  • the combinations according to the invention are furthermore distinguished by surprisingly good tolerability.
  • the combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
  • the combinations according to the invention can be administered parenterally or orally, preferably orally.
  • “Combinations” in the sense of the invention are not only dosage forms which contain all components (so-called fixed combinations) and combination packs which contain the components separately from one another, but also components which are applied simultaneously or at different times, provided that they are used for treatment or prophylaxis same disease.
  • the active ingredients of components A, B and optionally C can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, dragées, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.
  • the combinations according to the invention are well tolerated and in some cases are effective even in low doses, a wide variety of formulation variants can be implemented.
  • the individual components A, B and, if appropriate, C do not necessarily have to be taken at the same time; rather, taking them at different times can be advantageous in order to achieve optimal effects.
  • the components are each in separate containers, which are e.g. can be tubes, vials or blister packs.
  • Such separate packaging of the components in a common primary packaging is also referred to as a kit.
  • Fixed combinations are preferably also suitable as a further formulation variant for the combinations according to the invention.
  • “Fixed combination” is to be understood here to mean medicinal forms in which the components are present together in a fixed quantitative ratio.
  • Such fixed combinations can be implemented, for example, as oral solutions, but are preferably solid oral medicinal preparations, for example capsules or tablets.
  • the combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which permit one daily application.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when the combinations according to the invention 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg / kg of active ingredient of component A, 0.001 to 30 mg / kg, in particular 0.005 to 10 mg / kg of active ingredient of component B and optionally 0.001 to 30 mg / kg, in particular 0.005 to 10 mg / kg of active ingredient of component C, each based on the patient's kg body weight when administered orally.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when the combinations according to the invention as component A acetylsalicylic acid in a dosage of 5 to 500 mg, preferably in a dosage of 50 to 350 mg, particularly preferably in a dosage of 100 mg, as a component B atorvastatin in a dosage of 1 to 200 mg, preferably in a dosage of 5 to 80 mg, particularly preferably in a dosage of 20 to 40 mg, simvastatin in a dosage of 2.5 to 160 mg, preferably in a dosage of 5 to 80 mg, particularly preferably in a dosage of 10 to 40 mg, pravastatin in a dosage of 2 to 100 mg, preferably in a dosage of 5 to 80 mg, particularly preferably in a dosage of 20 to 40 mg, or lovastatin in one Dosage of 5 to 200 mg, preferably in a dosage of 5 to 80 mg, particularly preferably in a dosage of 10 to 40 mg and optionally as components te C amlodipine in a
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is likewise preferably observed when the combinations according to the invention as component C nifedipine in a Dosage of 5 to 120 mg, preferably in a dosage of 5 to 60 mg, particularly preferably in a dosage of 15 to 30 mg.
  • a combination containing acetylsalicylic acid, simvastatin and nifedipine is particularly preferred.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when components A and B of the combinations according to the invention in a ratio of 2: 1 to 100: 1, preferably 2: 1 to 10: 1, particularly preferably 2.5: 1 to 5: 1 with respect to A and B.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably at a ratio of 1: 1 to 100: 1, particularly preferably 1: 1 to 10: 1, with respect to A and C and 0.1: 1 to 30: 1, particularly preferably 0.25: 1 to 16: 1, observed with respect to B and C, the above-mentioned ratios between A and B.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when component C is present in a dosage which is less than half, preferably less than a third, particularly preferably less than a quarter of the dosage which is used as standard for the individual dosage of component C. becomes.
  • “Ratio” in the sense of the invention means the weight ratio of the individual components.
  • the active ingredients of components A, B and optionally C are particularly suitable for being formulated in a fixed combination in the form of a solid oral dosage form. It is generally known that the reliability of compliance (compliance) in patients is crucially dependent on the factors number of dosage forms per time of intake and size and weight of the (fixed oral) dosage form. Therefore, both the number of different medicinal products to be taken separately should be as low as possible (advantage of a fixed combination), and the size and weight of a fixed oral dosage form should be as small as possible with full therapeutic potency in order to make the intake as comfortable as possible for the patient shape.
  • This enables fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations to be implemented with a minimal size and minimal weight.
  • the fixed combinations according to the invention accordingly offer the highest possible patient compliance and thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.
  • the active ingredient release can be controlled by combining components A, B and, if appropriate, C and modifying the composition or the functionality. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be achieved in fixed combinations.
  • the solid oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures.
  • Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugar (eg lactose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), inorganic fillers (eg calcium phosphates), binders (eg polyvinylpyrrolidone) , Gelatin, starch and cellulose derivatives), as well as all other auxiliaries which are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, for example Lubricants (magnesium stearate), e.g. Disintegrants (e.g.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose e.g. Wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate) e.g. Retardants (e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), e.g. Stabilizers, e.g. Flavors, e.g. Color pigments.
  • Wetting agents e.g. sodium lauryl sulfate
  • Retardants e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • Stabilizers e.g. Flavors, e.g. Color pigments.
  • Liquid formulations are also produced according to the standard method with pharmaceutically customary auxiliary substances and contain the active substances either dissolved or suspended. Typical application volumes of these medicinal preparations are 1 to 10 ml.
  • auxiliary substances in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate , Sodium lauryl sulfate), as well as other auxiliary substances which are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, for example viscosity increasing agents, e.g. pH corrections, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants, e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.
  • viscosity increasing agents e.g. pH corrections, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants,
  • the main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.
  • Pharmaceutical auxiliaries as are known to the person skilled in the art are also described, for example, in the following manual: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, PJ, American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
  • Example 15 Acetylsalicylic acid as component A in a dosage of 100 mg, simvastatin as component B in a dosage of 40 mg and telmisartan as component C in a dosage of 80 mg.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows: Tablet:
  • Example 2 120 mg of the combination of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredients, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressure force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A), einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B) und gegebenenfalls eine antihypertensive Substanz (Komponente C) zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Kombinationspräparate von Acetylsalicylsäure zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A), einen HMG-CoA-Redu tase-Inhibitor (Komponente B) und gegebenenfalls eine anti- hypertensive Substanz (Komponente C) zur primären Prävention von Herzlσeislauferkrarikungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindung der Komponente A ist dem Fachmann gut bekannt. Es ist Acetylsalicylsäure, die vor allem zur sekundären (Antiplatelet Trialists' Collaboration: Collaborative overvie of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit. Med. J. 1994, 308, 81-106) aber auch zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen eingesetzt wird (U.S. Preventive Services Task Force: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 157-160). Speziell bei der Behand- lung von Bluthochdruckpatienten mit einem blutdrucksenkenden Mittel wird bei zusätzlicher Verabreichung von Acetylsalicylsäure ein signifikant positiver Effekt bezüglich der primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen beobachtet (Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension-. principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial, THE LANGET 351, 1998, 1755-1762).
Die Verbindungen der Komponente B sind dem Fachmann als Lipidspiegelsenker gut bekannt. Es sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, zu denen die Klasse der Statine gehört. Die Wirkung der Statine in der primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen durch Senkung des Cholesterinspiegels (Heart Protection Study of cholesterin lowering with simvastatin, LANGET 360, 2002, 7-22) und auch in der sekundären Prevention (The Scandinavian Simvastatin Suryival Study, The Lancet 344, 1994, 1383-1389) ist am Beispiel des Simvastatins beschrieben.
Die Verbindungen der Komponente C sind dem Fachmann als antihypertensive Medikamente gut bekannt. Es sind Kalzium-Arttagonisten, zum Beispiel Amlodipin, Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitoren, zum Beispiel Enalapril, Angiotensin II Antagonisten, zum Beispiel Losartan, oder Diuretika, zum Beispiel Hydrochlorothiazid. Es ist bekannt, dass die Verwendung von antihypertensiven Medikamenten (Kalzium- Anatgonisten, ACE Inhibitoren oder Diuretika) bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck zu einer Senkung der kardio-vaskulären Morbidität und Mortalität führt (vgl. Studie INSIGHT, ANB-2). W099/47123 offenbart die Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) mit einer verschiedenen Anzahl Staunen, insbesondere Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin, sowie die Verwendung dieser Kombination zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut und zur Prävention und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.
GB 2 361 185 offenbart eine Kombination enthaltend Hydrochlorothiazid als Blutdruck senkendes Mittel aus der Klasse der Diuretika, Atenolol als Blutdruck senkendes Mittel aus der Klasse der Betabiocker, Enalapril als Blutdruck senkendes Mittel aus der Klasse der ACE-Inhibitoren, Atorvastatin als Lipidspiegel senkendes Mittel aus der Gruppe der Statine, Aspirin als Substanz, die die Funktion der Blutplättchen beeinflusst, und Folsäure als Homocysteinspiegel senkendes Mittel. Für diese Kombination wird eine Verwendung in der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben.
US 2003/0049314 beschreibt Kombinationen bestehend aus einem Cholesterinspiegel senkenden Mittel, einem Renin-Angiotensin Inhibitor und Aspirin. Gegebenenfalls kann die Kombination mit Zusatzstoffen wie zum Beispiel Vitamin B6, Vitamin B 12 oder Folsäure ergänzt werden. Für diese Kombinationen wird eine Verwendung in der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben.
Es gibt keinen Hinweis auf eine Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A), einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B) und gegebenenfalls eine antihypertensive Substanz (Komponente C) zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen. Es wurde -nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete vorteilhafte Wirkungen insbesondere in einem bestimmten Patientenkollektiv besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure als Komponente A, einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor als Komponente B und gegebenenfalls eine antihypertensive Substanz (Komponente C) zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Arzneizubereitung enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.
Bezüglich Einzelheiten zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren - die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A" - und insbesondere zu den Staunen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642. Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Bevorzugt sind unter diesem Begriff Statine, wie sie beispielsweise in EP 247 633, US 5 006 530, EP 33 538, US 4 346 227, EP 22 478, EP 491 226, EP 325 130 oder EP 114 027 beschrieben sind.
Bevorzugt aus der Gruppe der Statine sind Pravastatin, Lovastatin (MEVACOR®; US 4 231 938), Simvastatin (ZOCOR®; US 4 444 784), Atorvastatin (LIPITOR®; US 5 273 995), Fluvastatin (LESCOL®; US 5 354 772), Itavastatin ("NK-104", siehe EP 0304 063), Pitavastatin, Rosuva- statin sowie ZD-4522 (siehe EP 521 471; systematischer Name: (+)-(3R,5S)-Bis(7-(4-(4-fluor- phenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)- heptensäure, Calciumsalz) oder Cerivastatin (US 5 177 080).
Besonders bevorzugt sind Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin; insbesondere Simvastatin.
Statine können in Form ihrer Ester oder Lactone oder als Carbonsäure bzw. Salze der Carbonsäure vorliegen. Bei Cerivastatin wird besonders bevorzugt das Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.
Antihypertensive Substanzen stehen im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Dazu gehören die Kalzium- Antago- nisten, wie zum Beispiel Amlodipin, Nifedipin, Felodipin, die ACE-Inhibitoren, wie zum Beispiel Enalapril, Ramipril, Captopril, Cilazapril, Trandolapril, Fosinopril, Quinapril, Moexipril, Lisinopril und Perindopril, die Diuretika, wie zum Beispiel Chlorthalidon, Indapamid, Bendro- flumethiazid, Metolazon, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Mefrusid, Ximapid, Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid, und die Angiotensin II Antagonisten, wie zum Beispiel Losartan, Candes- artan, Irbesartan, Embusartan, Valsartan und Telmisartan. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben.
Bevorzugt aus der Gruppe der Antihypertensiva sind Amlodipin, Nifedipin, Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Hydrochlorothiazid, Embusartan, Losartan, Candesartan, Valsartan, Perindopril und Telmisartan.
Besonders bevorzugt sind Amlodipin, Nifedipin, Enalapril, Lisinopril, Hydrochlorothiazid, Losartam Candesartan, Valsartan, Perindopril und Telmisartan. Unter primärer Prävention versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung den Schutz von Patienten vor einer ersten Herzkreislauferkrankung, die eine Organschädigung zur Folge hat.
Zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören zum Beispiel Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit einem Risiko, an Bluthochdruck zu erkranken, Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes, Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit einem erhöhten Body Mass Index (BMI), Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an einer Herzkreislauferkrankung leiden oder gelitten haben, und Patienten, die Ange- hörige ersten Grades haben, die an Diabetes leiden oder gelitten haben. Ein erhöhter Kreatininspiegel liegt insbesondere bei einem Wert von über 1,5 mg/dl bei Männern und 1,4 mg/dl bei Frauen vor. Ein erhöhter BMI liegt insbesondere bei einem Wert von über 25 kg/m2 vor. Insbesondere bei Patienten mit Hypertonie liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterin- spiegel von über 200 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 160 mg/dl. Insbesondere bei Patienten mit Diabetes, prä-diabetischer Stoffwechsellage oder renaler Dysfunktion liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 170 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 120 mg/dl. Zu den Patienten mit erhöhtem Blutdruck gehören insbesondere Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 rrrrnHg bis 139/90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg).
Zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören besonders bevorzugt Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes oder Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage).
Ebenfalls besonders bevorzugt gehören zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 mmHg bis 139/90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg).
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, ein unerwartetes breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Unter Herzkreislauferkrankungen werden Erkrankungen verstanden wie Arterio- sklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefaße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefaße, Herzversagen, primärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der MikroZirkulation, Fettstoffwechselstörungen wie Hyperlipidämie, Dyslipidämie, erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, Hyperlipoproteinämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Hyperglykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck, Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Verstopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TLA) und Ohnmacht.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der primären Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck oder des Diabetes mellitus und insbesondere bei der primären Prävention von Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen erweisen sich ebenfalls als überraschend vorteilhaft bei der primären Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, Bluthochdruck oder des Diabetes mellitus und insbesondere bei der primären Prävention von Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim soge- nannten cardiac risk manangement, d.h. bei der Prophylaxe von Herzkreislauferkrankungen, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht werden wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefaße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risikofaktoren sind erhöhter Cholesterinspiegel, erniedrigter HDL-Spiegel, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung. Die Risikofaktoren können abhängig von Alter und Geschlecht des Patienten unterschiedlich sein. Unter „Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serumlipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Bedeutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hypercholesterin- ämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglycerid- spiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)- Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A, B und gegebenenfalls C im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
Der Effekt ist besonders stark bei Patienten mit Bluthochdruck, Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes und Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage).
Insbesondere wurde gefunden, dass die Kombinationen enthaltend die Komponenten A und B zu überraschenden Effekten bei Patienten führen, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, aber einen normalen Cholesterinspiegel besitzen.
Insbesondere wurde gefunden, dass die Kombinationen enthaltend die Komponenten A, B und C zu überraschenden Effekten bei Patienten führen, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, und einen nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85mmHg bis 139/90mmHg) besitzen oder Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (RR > 145/95mmHg).
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäßen Kombinationen durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Vitamin C, Vitamin E und L-Arginin genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus. Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfϊndungsgemäßen Kombinationen kann parenteraϊ oder oral, bevorzugt oral erfolgen.
Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe der Komponenten A, B und gegebenenfalls C können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und teilweise bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die Einzelkomponenten A, B und gegebenenfalls C nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formu- lierungen der Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx tägliche Applikation erlauben. Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A, 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B und gegebenenfalls 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirk- stoff der Komponente C jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation enthalten.
Des Weiteren wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen als Komponente A Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 5 bis 500 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 50 bis 350 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 100 mg, als Komponente B Atorvastatin in einer Dosierung von 1 bis 200 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 5 bis 80 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 40 mg, Simvastatin in einer Dosierung von 2,5 bis 160 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 5 bis 80 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 10 bis 40 mg, Pravastatin in einer Dosierung von 2 bis 100 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 5 bis 80 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 40 mg, oder Lovastatin in einer Dosierung von 5 bis 200 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 5 bis 80 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 10 bis 40 mg und gegebenenfalls als Komponente C Amlodipin in einer Dosierung von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 2,5 bis 20 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 5 bis 10 mg, Enalapril in einer Dosierung von 0,1 bis 200 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 10 bis 20 mg, Lisinopril in einer Dosierung von 0,1 bis 200 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 10 bis 20 mg, Perindopril in einer Dosierung von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 2 bis 16 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 4 bis 8 mg, Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 6,25 bis 50 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg, Losartan in einer Dosierung von 1 bis 200 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 5 bis 150 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 50 und 100 mg, Candesartan in einer Dosierung von 1 bis 200 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 4 bis 32 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 8 bis 16 mg, Valsartan in einer Dosierung von 1 bis 500 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 40 bis 320 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 80 bis 160 mg oder Telmisartan in einer Dosierung von 1 bis 200 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 120 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 40 bis 80 mg enthalten.
Ebenfalls vorzugsweise wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen beobachtet, wenn die erfindungsgemäßen Kombinationen als Komponente C Nifedipin in einer Dosierung von 5 bis 120 mg, bevorzugt in einer Dosierung von 5 bis 60 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15 bis 30 mg enthalten.
Besonders bevorzugt ist eine Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure, Simvastatin und Nifedipin.
Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponenten A und B der erfindungsgemäßen Kombinationen in einem Verhältnis von 2 : 1 bis 100 : 1, bevorzugt 2 : 1 bis 10 : 1, besonders bevorzugt 2,5 : 1 bis 5 : 1 bezüglich A und B vorliegen.
Im Falle einer Ergänzung um Komponente C wird der synergistische Effekt der erfindungs- gemäßen Kombinationen vorzugsweise bei einem Verhältnis von 1 : 1 bis 100 : 1, besonders bevorzugt 1 : 1 bis 10 : 1, bezüglich A und C und 0,1 : 1 bis 30 : 1, besonders bevorzugt 0,25 : 1 bis 16 : 1, bezüglich B und C beobachtet, wobei die oben genannten Verhältnisse zwischen A und B gelten.
Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponente C in einer Dosierung vorliegt, die kleiner als die Hälfte, bevorzugt kleiner als ein Drittel, besonders bevorzugt kleiner als ein Viertel der Dosierung ist, die standardmäßig bei der Einzeldosierung von Komponente C verwendet wird.
Unter „Verhältnis" im Sinne der Erfindung wird das Gewichtsverhältnis der einzelnen Komponenten verstanden.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Wirkstoffe der Komponenten A, B und gegebenenfalls C sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entschei- dendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die An- zahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Durch Kombination der Komponenten A, B und gegebenenfalls C und Modifizierung der Zu- sammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.
Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiolo- gisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacryl- säurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpigmente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hüfsstoffen hergestellt und enthalten die Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykol- derivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. vis- kositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korrigenzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxi- dantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose. Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Beispiele:
Beispiel 1
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg,
Beispiel 2
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg.
Beispiel 3
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg.
Beispiel 4
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg.
Beispiel 5
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Amlodipin als Komponente C in einer Dosierung von 2,5 mg.
Beispiel 6
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Kompo- nente B in einer Dosierung von 40 mg und Enalapril als Komponente C in einer Dosierung von 5 mg.
Beispiel 7
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Amlodipin als Komponente C in einer Dosierung von 10 mg. Beispiel 8
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Enalapril als Komponente C in einer Dosierung von 20 mg.
Beispiel 9
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Hydrochlorothiazid als Komponente C in einer Dosierung von 6,75 mg.
Beispiel 10
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Hydrochlorothiazid als Komponente C in einer Dosierung von 25 mg.
Beispiel 11
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Kompo- nente' B in einer Dosierung von 20 mg und Losartan als Komponente C in einer Dosierung von 50 mg.
Beispiel 12
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Losartan als Komponente C in einer Dosierung von 80 mg.
Beispiel 13
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Atorvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 20 mg und Telmisartan als Komponente C in einer Dosierung von 80 mg.
Beispiel 14
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Telmisartan als Komponente C in einer Dosierung von 80 mg. Beispiel 15
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Nefidipin als Komponente C in einer Dosierung von 20 mg.
Beispiel 16
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Candesartan als Komponente C in einer Dosierung von 8 mg.
Beispiel 17
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Valsartan als Komponente C in einer Dosierung von 80 mg.
Beispiel 18
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 10 mg und Lisinopril als Komponente C in einer Dosierung von 20 mg.
Beispiel 19
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Simvastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Perindopril als Komponente C in einer Dosierung von 8 mg.
Beispiel 20
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Pravastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Nifedipin als Komponente C in einer Dosierung von 20 mg.
Beispiel 21
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg, Lovastatin als Komponente B in einer Dosierung von 40 mg und Amlodipin als Komponente C in einer Dosierung von 10 mg.
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: Tablette:
Zusammensetzung :
120 mg der Kombination aus Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magne- siumstearat.
Tablettengewicht 232 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoffen, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A) und einen HMG-CoA- Reduktase-Inhibitor (Komponente B).
2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente B Prava- statin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Pitavastatin, Rosuva- statin, ZD-4522 oder Cerivastatin ist.
3. Kombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente B Simvastatin ist.
4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend Acetylsalicylsäure (Komponente A), einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B) und eine antihypertensive Substanz (Komponente C).
5. Kombination gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente C ein Kalzium-Antagonist, ein Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitor, ein Angiotensin II Antagonist oder ein Diuretikum ist.
6. Kombination gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente C
Amlodipin, Nifedipin, Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Hydrochlorothiazid, Losartan,
Embusartan, Candesartan, Valsartan, Perindopril oder Telmisartan ist.
7. Kombination gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination als Komponente A Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 50 bis 350 mg, als Komponente B Atorvastatin in einer Dosierung von 5 bis 80 mg, Simvastatin in einer
Dosierung von 5 bis 80 mg, Pravastatin in einer Dosierung von 5 bis 80 oder Lovastatin in einer Dosierung von 5 bis 80 und als Komponente C Amlodipin in einer Dosierung von 2,5 bis 20 mg, Enalapril in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, Lisinopril in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, Perindopril in einer Dosierung von 2 bis 16 mg, Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 6,25 bis 50 mg, Losartan in einer Dosierung 5 bis 150 mg,
Candesartan in einer Dosierung 4 bis 32 mg, Valsartan in einer Dosierung von 40 bis 320 mg oder Telmisartan in einer Dosierung von 20 bis 120 mg enthält.
8. Kombination gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination als Komponente A Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 mg, als Komponente B Simvastatin in einer Dosierung von 10, 20 oder 40 mg und als Komponente C Amlodipin in einer Dosierung von 2,5 bis 10 mg oder Nifedipin in einer Dosierung von 5 bis 60 mg enthält.
9. Kombination gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination Acetylsalicylsäure, Simvastatin und Nifedipin enthält.
10. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
11. Kombination gemäß Anspruch 10 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
12. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
13. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 12 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
14. Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 13 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten mit Bluthochdruck, Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes oder Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage).
15. Verwendung gemäß Artspruch 12 oder 13 zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 mmHg bis 139/90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg).
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15 zur primären Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie,
Durchblutungsstörungen, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck oder Diabetes mellitus.
17. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.
18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überfuhrt.
19. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Behälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls in einem dritten Behälter eine wirksame Menge der Komponente C, wie in einem der Ansprüche 2 bis 11 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
PCT/EP2004/001904 2003-03-10 2004-02-26 Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase WO2004080488A2 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10310286.8 2003-03-10
DE10310286 2003-03-10
DE10315618 2003-04-04
DE10315618.6 2003-04-04
DE2003151648 DE10351648A1 (de) 2003-03-10 2003-11-05 Kombinationspräparate von Acetylsalicylsäure zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen
DE10351648.4 2003-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2004080488A2 true WO2004080488A2 (de) 2004-09-23
WO2004080488A3 WO2004080488A3 (de) 2005-05-06

Family

ID=32995244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/001904 WO2004080488A2 (de) 2003-03-10 2004-02-26 Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase

Country Status (2)

Country Link
UY (1) UY28221A1 (de)
WO (1) WO2004080488A2 (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005053687A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045353A2 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von salzen der o-acetylsalicylsäure
WO2007088705A1 (ja) * 2006-01-31 2007-08-09 Kowa Co., Ltd. 糖尿病治療剤
WO2008048084A1 (es) * 2006-10-17 2008-04-24 World-Trade Import-Export, Wtie, Ag. Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento de dislipidemia, acompañada de hipertensión
WO2009118359A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Ferrer Internacional S.A. Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
WO2012002919A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and aspirin
WO2017032953A1 (fr) * 2015-08-27 2017-03-02 Les Laboratoires Servier COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA REDUCTASE ET UN INHIBITEUR ECA
US10617699B2 (en) 2013-06-06 2020-04-14 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011896A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
DE19944803A1 (de) * 1999-09-20 2001-03-29 Bayer Ag Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE10025308A1 (de) * 2000-05-23 2001-11-29 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US20030013688A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-16 Rene Belder Synergistic combination of pravastatin and aspirin and method

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998011896A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
DE19944803A1 (de) * 1999-09-20 2001-03-29 Bayer Ag Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE10025308A1 (de) * 2000-05-23 2001-11-29 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US20030013688A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-16 Rene Belder Synergistic combination of pravastatin and aspirin and method

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUENO H: "Prevention and treatment of ischemic heart disease in patients with diabetes mellitus" REVISTA ESPANOLA DE CARDIOLOGIA 01 SEP 2002 SPAIN, Bd. 55, Nr. 9, 1. September 2002 (2002-09-01), Seiten 975-986, XP008042480 ISSN: 0300-8932 *
CHALMERS J ET AL: "Challenges for the prevention of primary and secondary stroke: The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk" BLOOD PRESSURE 2001 NORWAY, Bd. 10, Nr. 5-6, 2001, Seiten 344-351, XP008042499 ISSN: 0803-7051 *
CHENG A ET AL: "REDUCING GLOBAL RISK FOR CARDIOVASCULAR DISEASE: USING LIFESTYLE CHANGES AND PHARMACOTHERAPY" CLINICAL CARDIOLOGY, XX, XX, Bd. 25, Nr. 5, 2002, Seiten 205-212, XP008042502 ISSN: 0160-9289 *
KJEKSHUS J ET AL: "REDUCING THE RISK OF CORONARY EVENTS: EVIDENCE FROM THE SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY (4S)" AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, CAHNERS PUBLISHING CO., NEWTON, MA,, US, Bd. 76, Nr. 9, 28. September 1995 (1995-09-28), Seiten 64C-68C, XP008042365 ISSN: 0002-9149 *
LAVIE C J ET AL: "Multifactorial approach to the primary and secondary prevention at atherosclerosis" OCHSNER JOURNAL 2003 UNITED STATES, Bd. 5, Nr. 1, 2003, Seiten 12-17, XP008042478 ISSN: 1524-5012 *
RAMSAY L E ET AL: "Guidelines for management of hypertension: Report of the third working party of the British Hypertension Society" JOURNAL OF HUMAN HYPERTENSION 1999 UNITED KINGDOM, Bd. 13, Nr. 9, 1999, Seiten 569-592, XP008037726 ISSN: 0950-9240 *
SEVER P ET AL: "Hypertension trials - The current evidence base and forthcoming trials" BRITISH JOURNAL OF CARDIOLOGY 2002 UNITED KINGDOM, Bd. 9, Nr. 10, 2002, Seiten 640-644, XP008042501 ISSN: 0969-6113 *
VINIK A I ET AL: "PREVENTION OF THE COMPLICATIONS OF DIABETES" AMERICAN JOURNAL OF MANAGED CARE, AMERICAN MEDICAL PUB., OLD BRIDGE, NJ, US, Bd. 9, Nr. 3, SUPPL, M{rz 2003 (2003-03), Seiten S63-S80, XP008042420 ISSN: 1096-1860 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005053687A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045353A2 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von salzen der o-acetylsalicylsäure
WO2007045353A3 (de) * 2005-10-15 2007-06-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von salzen der o-acetylsalicylsäure
WO2007088705A1 (ja) * 2006-01-31 2007-08-09 Kowa Co., Ltd. 糖尿病治療剤
WO2008048084A1 (es) * 2006-10-17 2008-04-24 World-Trade Import-Export, Wtie, Ag. Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento de dislipidemia, acompañada de hipertensión
RU2477123C2 (ru) * 2008-03-28 2013-03-10 Феррер Интернасионал, С.А. Капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
WO2009118359A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Ferrer Internacional S.A. Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
WO2009118359A3 (en) * 2008-03-28 2010-05-06 Ferrer Internacional S.A. Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
JP2011515445A (ja) * 2008-03-28 2011-05-19 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ 心臓血管疾患の予防のためのカプセル剤
US8753680B2 (en) 2008-03-28 2014-06-17 Ferrer Internacional S.A. Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
WO2012002919A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and aspirin
WO2012011882A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-26 Mahmut Bilgic A combination of atorvastatin and aspirin to be used in the treatment of cardiovascular diseases
US10617699B2 (en) 2013-06-06 2020-04-14 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2017032953A1 (fr) * 2015-08-27 2017-03-02 Les Laboratoires Servier COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA REDUCTASE ET UN INHIBITEUR ECA
FR3040303A1 (fr) * 2015-08-27 2017-03-03 Les Laboratoires Servier Suivi Par Sabine Goudeau-Wenger Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la hmg-coa reductase et un inhibiteur eca
CN108135882A (zh) * 2015-08-27 2018-06-08 法国施维雅药厂 包含HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物
RU2750934C2 (ru) * 2015-08-27 2021-07-06 Ле Лаборатуар Сервье ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АПФ
EA038261B1 (ru) * 2015-08-27 2021-07-30 Ле Лаборатуар Сервье ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АПФ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004080488A3 (de) 2005-05-06
UY28221A1 (es) 2004-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60320652T2 (de) Zusammensetzung frei von ascorbicsäure enthaltend einen hemmer der cholesterinabsorption, einen hemmer der hmg-coa reduktase und ein stabilisierungsmittel
DE69826683T2 (de) Therapeutische zusammensetzungen, enthaltend amlopidin und atorvastatin
AU2005205166B8 (en) Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
EP1581194B1 (de) Mehrschichtige tablette mit pravastatin und aspirin und verfahren
CN101217952A (zh) 用于预防心血管事件发病的组合物
USRE40837E1 (en) Lignan complex derived from flaxseed as hypercholesterolemic and anti-atherosclerotic agent
WO2000037078A1 (de) Kombination von cerivastatin und fibraten
DE60125159T2 (de) Neue kombination von einem beta-blocker und einem cholesterin-senkenden mittel
WO2004080488A2 (de) Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase
EP1937253B1 (de) Kombinationspräparate von salzen der o-acetylsalicylsäure
EP1196194A2 (de) KOMBINATION VON MTP-INHIBITOREN UND HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN UND IHRE VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
US6998422B2 (en) Lipid peroxide-lowering compositions
DE10351648A1 (de) Kombinationspräparate von Acetylsalicylsäure zur primären Prävention von Herzkreislauferkrankungen
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
WO2001089525A1 (de) Kombination von cerivastatin mit ace inhibitoren und ihre verwendung in arzneimitteln
EA038261B1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АПФ
DE19944803A1 (de) Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO2004105771A1 (de) Kombination von acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren
US20070027195A1 (en) Novel compositions comprising higher primary alcohols and nicottinic acid and process of preparation thereof
MXPA01006136A (en) Combination of cerivastatin and fibrates
DE102004036907A1 (de) Verwendung von HMG-CoA Reduktase Inhibitoren in Arzneimitteln
DE4414537A1 (de) Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase