UA76475C2 - Combination of eplerenon and hmg co-a reductase inhibitor and its use for treatment and/or prophylaxis of pathologic condition in cardiovascular system - Google Patents

Combination of eplerenon and hmg co-a reductase inhibitor and its use for treatment and/or prophylaxis of pathologic condition in cardiovascular system Download PDF

Info

Publication number
UA76475C2
UA76475C2 UA2004010388A UA2004010388A UA76475C2 UA 76475 C2 UA76475 C2 UA 76475C2 UA 2004010388 A UA2004010388 A UA 2004010388A UA 2004010388 A UA2004010388 A UA 2004010388A UA 76475 C2 UA76475 C2 UA 76475C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
nmo
coa reductase
combination
aldosterone
eplerenone
Prior art date
Application number
UA2004010388A
Other languages
English (en)
Inventor
Bradley T Keller
Ellen G Mcmahon
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of UA76475C2 publication Critical patent/UA76475C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується способів лікування і/або профілактики одного або декількох патогенних ефектів у 2 суб'єкта, що викликаються або ускладнюються ендогенною мінералокортикоїдною активністю, особливо в присутності дисліпідемії, або в суб'єкта, схильного до дисліпідемії або який страждає на неї. Зокрема, даний винахід стосується спільного використання антагоніста рецепторів альдостерону з інгібітором НМО-СоА редуктази для лікування одного або більше патогенних ефектів, вибраних з, але не обмежуваних ними, станів організму, пов'язаних з порушеннями серцево-судинної системи, запальними процесами, невралгічними 710 захворюваннями, порушеннями в скелетно-м'язовому апараті, порушенням обміну речовин, захворюваннями ендокринної системи, захворюваннями дерматологічного характеру і раковими захворюваннями. Більш конкретно, даний винахід стосується лікування одного або більше зі згаданих вище станів організму методом згаданої вище комбінованої терапії, де антагоніст рецепторів альдостерону являє собою епоксистероїдну сполуку, наприклад, еплеренон. 12 Антагоністи рецепторів альдостерону
Альдостерон являє собою найбільш дієвий відомий мінералокортикоїдний гормон організму. Як розуміється під визначенням "мінералокортикоїдний", цей стероїдний гормон має мінерало-регулювальну активність. Він сприяє реабсорбції натрію (Ма") не тільки в нирках, але також з нижнього шлунково-кишкового тракту і слинних і потових залоз, причому кожний з цих органів являє собою тканини, що класично реагують на альдостерон. 720 Альдостерон регулює ресорбцію Ма" і води при надлишку виділення калію (К") і магнію (Мод).
Альдостерон може також провокувати відповідні реакції в неепітеліальних клітинах. Ці реакції можуть мати несприятливі наслідки для структури і функціонування серцево-судинної системи й інших тканин і органів. Отже, альдостерон може привести до порушення роботи цих органів з багатьох причин. сч
Синтез і метаболізм альдостерону регулюється множинними факторами. Вони включають як ренінзалежні, так і неренінзалежні фактори (наприклад, К", АСТН - адренокортикотропний гормон), що сприяють синтезові о альдостерону. Печіночний кровотік шляхом регулювання кліренсу циркуляції альдостерону допомагає визначити в ньому концентрацію плазми крові - важливий фактор при серцевій недостатності, що характеризується зменшенням хвилинного серцевого викиду і печіночного кровотоку. ю зо Система ренін-ангіотензин-альдостерон є одним з гормональних механізмів, залучених до регуляції гомеостазу тиск/об'єм і в розвиток артеріальної гіпертензії. Активація системи ренін-ангіотензин-альдостерон - починається з виділення реніну з юкстагломерулярних клітин у нирках і завершується утворенням ангіотензину ЇЇ «г - головного активного виду цієї системи. Цей октопептид-ангіотензин ІІ - є сильнодіючим судинозвужувальним фактором і викликає ряд інших фізіологічних ефектів, наприклад, стимулює секрецію альдостерону, сприяє со з5 Втриманню натрію і рідини, гальмує виділення реніну, підвищує активність симпатичної нервової системи, ча стимулює виділення вазопресину, викликає позитивний міотропний ефект і модулює інші гормональні системи.
Попередні дослідження показали, що протидія ангіотензину Ії, зв'язаного на своїх рецепторах, є плідним підходом для інгібування системи ренін-ангіотензин, при цьому ключова роль приділяється цьому октопептиду, що служить сполучною ланкою у функціонуванні системи ренін-ангіотензин шляхом взаємодії з різними « тканинними рецепторами. Відомо декілька антагоністів ангіотензину ЇЇ як пептидної, так і непептидної природи. -о с Відомо багато лікарських засобів, які блокують рецептори альдостерону. Наприклад, спіронолактон являє
Й собою лікарський засіб, що діє на мінералокортикоїдному рецепторному рівні шляхом конкурентного інгібування и? процесу зв'язування альдостерону. Ця стероїдна сполука використовується для блокування альдостеронзалежного транспорту натрію в дистальному нирковому канальці з метою зменшення набряку, а
Також лікування первинної артеріальної гіпертензії і первинного гіперальдостеронізму |Е.Мапіего та ін. Сіїп. -І зЗеї. Мої. Мейа., 45 (ЗиЇррі 1), 2198-2248 (1973)). Спіронолактон використовується також, як правило, при лікуванні інших гіперальдостеронспоріднених хвороб, наприклад, цирозу печінки і застійної серцевої
Ме, недостатності. Для лікування цирозоспорідненого асциту хворому з непереносимістю спіронолактону вводили ї5» дози спіронолактону, які поступово збільшувалися з 1мг до 40Омг у день (тобто 1мг/день, 5мг/день, 20мг/день)
ІР.А. Огеепрегдег та ін. М. Епд. Кед. АПегду Ргоа. 7(4), 343-345 ()дцІ-Ацд, 1986)). Було визнано, що розвиток - фіброзу міокарда чутливий до рівнів циркуляції як ангіотензину ІІ, так і альдостерону, і що спіронолактон як с антагоніст альдостерону запобігає виникненню фіброзу міокарда на моделях тварин, приєднуючи, тим самим, альдостерон до відкладень надлишкового колагену (ОО. Кішд та ін. Ат.). Сагаїої.. 71.(3), 46А-54А (1993),
Повідомлялося також, що спіронолактон запобігає виникненню фіброзу на моделях тварин незалежно від ов розвитку гіпертрофії лівого шлуночка і присутності артеріальної гіпертензії |С.с. ВгйШа та ін. 9У.Мої. Сеї).
Сагаїоі.. 25(5), 563-575 (1993). Спіронолактон у дозах від 25мг до 1О0О0мг у день використовується для (Ф; лікування гіпокаліємії, викликуваної застосуванням діуретиків, коли калієві добавки, які вводяться ко перорально, або інші схеми прийому лікарських засобів з додаванням калію вважаються неприйнятними
ІРпузісіапз" ОезК Кетегепсе, 55Іп Еап., р.2971, Медіса! Есопотісв Сотрапу Іпс., Мопімаїе, М... (2001). 60 Попередні дослідження показали, що інгібуючий фермент, що трансформує ангіотензин (АСЕ), інгібує систему ренін-ангіотензин шляхом по суті повної блокади утворення ангіотензину Ії. Багато АСЕ-інгібіторів використовуються в клінічних умовах для боротьби з гіпертензією. Незважаючи на те, що за допомогою
АСЕ-інгібіторів можна ефективно боротися з гіпертензією, вони викликають побічні ефекти, наприклад, хронічний кашель, шкірну висипку, утрату смакових відчуттів, протеінурію і нейтропенію. 65 Крім того, незважаючи на те, що АСЕ-інгібітори ефективно блокують утворення ангіотензину ІІ, у деяких пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями важко контролювати рівні вмісту альдостерону. Наприклад,
незважаючи на постійне АСЕ-інгібування в гіпертензивних хворих, що приймають каптоприл, спостерігається поступове повернення альдостерону в плазмі крові до базисного рівня |). Зіаеззеп та ін. у). Епдостгіпої.. 91, 457-465 (1981)). Аналогічний ефект спостерігається й у хворих з інфарктом міокарда, що приймають зофеноприл
ІС. Вогойі та ін. 9. СіІіп. Ріпаптасої.. 33, 40-45 (1993)). Цей феномен назвали "просочування альдостерону"
Саідовіегопе езсаре").
Інший ряд антагоністів рецепторів альдостерону стероїдного типу представлений епоксивмісними похідними спіронолактону. (Наприклад, у патенті США Мо4,559,332 (Сгар)| описані ОУа-11а-епоксивмісні похідні спіронолактону як антагоністи альдостерону, які доцільно використовувати як діуретики. Ці 70. Зо-11о-епоксистероїди цінуються через їх більш ефективну ендокринну дію в порівнянні зі спіронолактоном |М.
Бе Савзраго та ін. 9У.Рпагт. Ехр. ТНег., 240(2). 650-656 (1987)).
Інший ряд антагоністів рецепторів альдостерону стероїдного типу представлений дроспіреноном.
Розроблена фірмою Зспегіпд Ад, ця сполука є сильнодіючим антагоністом мінералокортикоїдних і андрогенних рецепторів, маючи в той же час прогестагенні характеристики.
Комбінації антагоніста альдостерону й АСЕ-інгібітора вивчалися в плані лікування серцевої недостатності.
Відомо, що рівень смертності вище в хворих з підвищеними рівнями вмісту альдостерону в плазмі крові і що рівні вмісту альдостерону збільшуються разом з розвитком застійної серцевої недостатності з моменту активації системи ренін-ангіотензин-альдостерон. Загальноприйняте застосування діуретика може привести до додаткового підвищення рівнів вмісту альдостерону. АСЕ-інгібітори послідовно гальмують виробництво ангіотензину ІІ, однак роблять лише м'яку і короткочасну антиальдостеронну дію.
Для забезпечення істотного інгібування всієї системи ренін-ангіотензин-альдостерон запропоновано використовувати комбінацію АСЕ-інгібітора і спіронолактону. Наприклад, комбінація еналаприлу і спіронолактону вводиться ходячим хворим при одночасному контролі кров'яного тиску (Р. Ропсеїеї та ін. Ат. 9). Сагайїої., 65(2), З33К-35К (1990)). Дослідження, проведене на 90 хворих, показало ефективність застосування комбінації Га об каптоприлу і спіронолактону для лікування резистентної застійної серцевої недостатності без серйозних випадків гіперкаліємії (ЮШ. Оапівігот та ін. Ат. у). Сагаїоі., 71, 29А-3ЗА (21 дап 1993)). Повідомлялося, що і) спільне застосування спіронолактону з АСЕ-інгібітором виявило високоефективну дію на 13 з 16 хворих із застійною серцевою недостатністю (А.А. мап Мій та ін. Ат. У. СагайоІ.,, ТУ, 21А-28А (21 дап 1993).
Повідомлялося про клінічні поліпшення стану здоров'я пацієнтів при спільному застосуванні спіронолактону й юю АСЕ-інгібітора - еналаприлу, хоча в цьому повідомленні згадувалося, що потрібні контрольні іспити для визначення найменших ефективних доз і з'ясування, кому з пацієнтів найбільшою мірою допомагає така т комбінована терапія (Б. 7аппад, Ат. У). Сагаїо!., 71, З4А-39А (21 дап 1993)). При проведенні рандомізованого «І дослідження для оцінки альдактону визначалася ефективність спіронолактону й АСЕ-інгібітора на 1663 пацієнтах з гострою серцевою недостатністю |В. РІК та ін. МЕОМ 341(10): 709-17 1999)). Результати цього дослідження і-й показали 3090 зменшення кількості летальних кінців і 35906 зменшення числа випадків госпіталізації, коли при ч- лікуванні АСЕ-інгібіторами додавали спіронолактон. В даний час здійснюється велике клінічне дослідження
ЕРНЕЗИЗ5, у якому беруть участь більше 6000 хворих і яке проводиться з метою визначення ефективності еплеренону (епоксимексренону) у комбінації з АСЕ-інгібітором. «
Комбінації антагоніста рецепторів ангіотензину І і антагоніста рецепторів альдостерону відомі. Так, (наприклад, у міжнародній заявці РСТ/О591/09362, яка опублікована 25 червня 1992р.), описане лікування - с гіпертензії з використанням комбінації імідазолвмісної сполуки антагоніста ангіотензину І! і спіронолактону. ц Комбінована терапія з використанням антагоніста альдостерону може застосовуватися також у "» контрацептивних цілях. Наприклад, відомі комбінації дроспіренону з естрадіолом (5Н-641, Аподеїд) і дроспіренону з етинілестрадіолом (ЗН-470, Уазтіп). ЗН-470 затверджений до застосування як пероральний протизаплідний засіб. Інгібітори НМО-СоА редуктази -І У літературі розкрито багато антигіперліпидемічних засобів, що мають різну дію, які доцільно застосовувати для лікування гіперліпідемічних станів і розладів організму. До числа цих засобів відносяться,
Ф наприклад, комерційно доступні лікарські препарати, такі як нікотинова кислота, речовини, що підсилюють ьч екскрецію жовчних кислот, включаючи холестрирамін, холестипол, інгібітори З-гідрокси-3-метилглютарил Кофермент-а-редуктази ("інгібітори НМО-СоА редуктази" або "статини"), пробукол і похідні фіброєвої кислоти, і включаючи гемфіброзил і клофібрат. с Дія класу антигіперліпідемічних засобів, відомих як інгібітори НМО-СоА редуктази, виявляється в інгібуванні З-гідрокси-3-метилглютарил кофермент-А-редуктази ферменту печінки ("НМО-СоА редуктаза").
Повідомлялося про клінічно ефективний метод зниження вмісту І 0. (ліпопротеїни низкої щільності) холестерину в сироватці крові. Заскв5 та ін., "Дія правастатину на серцеву діяльність після інфаркту міокарда в хворих із середніми рівнями вмісту холестерину", Мем/ Епдіапа дошигпа! ої Медісіпе. 335(14):1001-9 (1996). Некомбіноване о лікування правастатином може привести до надрегуляції рецепторів поверхні клітин з ліпопротеїнами низкої ко щільності як механізму постачання печінки холестерином для підтримки синтезу жовчних кислот. ЕціокКа та ін., "Механізм порівняльної дії натрію правастатину, інгібітора З-гідрокси-3-метилглютарил кофермент-А-редуктази, бо на зниження сироваткового холестерину в гончих собак і кроликів при одно- і дводенній схемах прийому лікарських засобів ", Урп. У. Рпагтасої.. МоіІ.70, рр.329-335 (1996).
Застосування апікального інгібітора транспортера натрій-залежних жовчних кислот (АЗВТ) у комбінації з інгібітором НМО-СоА редуктази загалом розкрито |в міжнародній заявці УУО 98/403751.
У літературі повідомлялося також про лікування гіперхолестеринемії з використанням інгібітора НМО-СоА 65 редуктази в комбінації зі смолою, що підсилює екскрецію жовчних кислот. Застосування інгібітора НМО-СоА редуктази - ловастатину в комбінації зі смолою, що підсилює екскрецію жовчних кислот, - колестиполом розкрито
Меда та ін., "Лікування первинної помірної гіперхолестеринемії ловастатином (мевіноліном) і колестиполом",
УАМА, Мої. 257(1), рр.33-38 (1987). Застосування інгібітора НМО-СоА редуктази - правастатину в комбінації зі смолою, що підсилює екскрецію жовчних кислот, - холестираміном розкрито Рап та ін., "Фармакокінетика та фармакодинаміка правастатину окремо й у сполученні з холестираміном при лікуванні гіперхолестеринемії", Сіїп.
РІПаптасої. ТНег.. МоіІ.48, Мо.2, рр.201-207 (Ацдизі 1190). Застосування комбінованої терапії, що включає використання комбінації інгібітора протеїну, який транспортує складний ефір холестерину (СЕТР), з інгібітором
НМО-СоА редуктази розкрито |в патенті США Мо5,932,587|.
У літературі були також повідомлення про лікування гіперхолестеринемії з застосуванням і інших вибірних 70 комбінованих схем лікування. Сіпзрего, "Нове в лікуванні гіперхолестеринемії з виділенням особливої ролі інгібіторів НМО-СоА редуктази і комбінованих схем лікування", |Сіїп. Сагаїо!., Моі.18(6), рр.307-315 (дипе 1995)), повідомляє, що для хворих, які не піддаються лікуванню гіперхолестеринемії, загалом ефективним і таким, що добре переноситься, є комбінування лікування із застосуванням інгібітора НМО-СоА редуктази в комбінації або зі смолою, що підсилює екскрецію жовчних кислот, - ніацину, або з похідним фіброєвої кислоти. /5 Разіетак та ін., "Дія комбінованого лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця і нормальними" рівнями вмісту холестерину із застосуванням лікарських засобів, що знижують вміст ліпідів", АппаЇв ої Іпіегпа!
Меаісіпе. МоїІ.125, Мо.7, рр.529-540 (Осіорег 1, 1996) повідомляють, що лікування із застосуванням або комбінації інгібітора НМО-СоА редуктази - правастатину і нікотинової кислоти, або комбінації правастатину і похідного фіброєвої кислоти -гемфіброзилу може виявитися ефективним для зниження рівнів вмісту ГО. 2о хопестерину.
У літературі описані деякі види комбінованої терапії, застосовувані для лікування захворювань серцево-судинної системи. Комбінації інгібіторів АЗВТ і інгібіторів НМО-СоА редуктази, корисні для лікування захворювань серцево-судинної системи, розкриті (в патентній заявці США Ме09/037,3081.
Комбінована терапія із застосуванням флувастатину і ніцеритролу описана .). ЗазакКі та ін. (те ж). У цих сч ов дослідженнях робиться висновок про те, що комбінація флувастатину з ніцеритролом "при дозуванні 75Омг/день не підсилює і не послаблює благотворну дію флювастину". і)
Г. Савпіп-Нетрпі! та ін. У.Ат. Мей. Авзвоа, 264(23), 3013-17 (1990)) повідомляють про хороші результати комбінованого лікування коронарного атеросклерозу з застосуванням холестиполу і ніацину. Описана благотворна дія полягає в нерозповсюдженні і регресії уроджених патологічних змін коронарної артерії. ю зо Про благотворну дію на вміст альфа-ліпопротеїнів високої щільності (НОЇ) при комбінованому лікуванні хворих з високими рівнями вмісту тригліцеридів із застосуванням аципімоксу і симвастатину повідомляють М. -
Ноодегьгоидде та ін., (9. Іпіегпа! Меа., 241., 151-55(1997)). «г
Комбінована терапія з застосуванням правастатину і маргарину на основі складного ефіру ситостанолу (описана Н. Суїпд та ін., У. І ірій Кев., 37, 1776-85 (1996)). Повідомляється, що це лікування приводить до ісе)
Зв одночасно інгібування абсорбції холестерину і значному зниженню змісту І 0. холестерину в неінсулінзалежних ї- діабетиків-чоловіків.
Вгом/п та ін. (Мем Епа. У. Меа., 323(19), 1289-1339 (1990)) описують комбіновану терапію з застосуванням ловастатину і колестиполу, що сповільнюють розвиток атеросклеротичних ушкоджень і прискорюють регресію ушкоджень у порівнянні з ловастатином, застосовуваним окремо. «
Комбінована терапія із застосуванням інгібітора виділення аполіпопротеїну В та СЕТР-інгібітора описана |в з с міжнародній заявці УУО 98/235931.
Висй та ін. |міжнародна заявка УУО 99/11263) описують комбіновану терапію з застосуванням амлодипіну і ;» статинової сполуки для лікування хворих, що страждають на стенокардію, атеросклероз, комбіновану форму гіпертензії і гіперліпідемію, а також для лікування симптомів зупинки серця. (У міжнародній заявці УМО 39/11259 Висп та ін.) описують комбіновану терапію з застосуванням амлодипіну й аторвастину. -І сої та ін. |міжнародна заявка УУО 99/11260)| описують комбіновану терапію із застосуванням аторвастину й антигіпертензивного засобу.
Ме, ЇУ патентній заявці Великобританії МосВ 2329334 А Рейтаг і сірзоп| заявляють терапевтичну композицію, їх яку доцільно використовувати для зниження рівнів вмісту ГО холестерину в плазмі крові, причому до складу 5о Цієї композиції входять інгібітор НМО-СоА редуктази і комплексоутворювач жовчних кислот.
Ш- Наведені вище посилання свідчать про триваючі спроби знайти безпечні й ефективні засоби для сп профілактики або лікування хвороб. Комбінована терапія
Існує настійна потреба в розробці удосконалених методів лікування лікарськими засобами, які особливо потрібні хворим, не сприйнятливим до традиційних методів лікування лікарськими засобами. Крім того,
Зростаюча перевага таких патогенних ефектів, особливо вибраних із групи, яка складається зі станів організму, пов'язаних з порушеннями серцево-судинної системи, запальними процесами, невралгічними захворюваннями, (Ф, порушеннями в скелетно-м'язовому апараті, порушенням обміну речовин, захворюваннями ендокринної ка системи, захворюваннями дерматологічного характеру і раковими захворюваннями, припускає розробку нових методів і стратегії терапевтичного впливу, що замінили б або доповнили існуючі підходи. Даний винахід бо Відповідає цій потребі і спрямований на створення нового методу лікування лікарськими засобами, що включає застосування однієї або більше сполук, які являють собою антагоністи альдостерону, використовувані в комбінації з однією або більше сполуками, що являють собою інгібітори НМО-СоА редуктази, для лікування одного або більше зі згаданих вище патогенних ефектів, викликуваних або ускладнюваних ендогенною мінералокортикоїдною активністю, у категорії хворих, схильних до дисліпідемії або які страждають на неї. 65 Інтерес представляють патогенні ефекти, викликувані атеросклерозом, і, таким чином, в одному з варіантів здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування інфаркту міокарда або нападу стенокардії. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування гіпертензії, серцевої недостатності або захворювань судинної системи. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована
Для запобігання або лікування порушення функції нирок або ушкодження рецепторів. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування діабету. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування хвороби Альцгеймера, слабоумства або депресії. Така терапія не обмежується застосуванням двох компонентів, але може включати використання однієї або більше додаткових терапевтичних 7/0 бполук (наприклад, для потрійної терапії) для лікування цих же або споріднених розладів і надання іншого благотворного впливу на хворого.
Нові запропоновані у відповідності до даного винаходу комбінації мають, наприклад, підвищену ефективність, підвищену активність і/або менш суворі вимоги до дозування активних сполук у порівнянні з терапевтичними схемами прийому лікарських засобів, розкритих раніше в опублікованій літературі.
Серед різних аспектів даного винаходу зазначаються наступні: 1. Способи лікування і/або профілактики одного або більше патогенних ефектів у хворого, викликуваних або ускладнюваних ендогенною мінералокортикоїдною активністю, причому способи включають застосування терапевтично ефективних кількостей антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази. 2. Способи лікування одного або більше патогенних ефектів, вибраних із групи, яка складається зі станів 2о організму, пов'язаних з порушеннями серцево-судинної системи, запальними процесами, невралгічними захворюваннями, порушеннями в скелетно-м'язовому апараті, порушенням обміну речовин, захворюваннями ендокринної системи, захворюваннями дерматологічного характеру і раковими захворюванняи, причому способи включають застосування терапевтично ефективних кількостей антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора
НМО-СоА редуктази. сч
З. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу запропоновано спосіб лікування одного або більше зі згаданих вище станів організму із застосуванням згаданої вище комбінованої терапії, причому антагоніст і) рецепторів альдостерону являє собою епоксистероїдну сполуку, наприклад, еплеренон. 4. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропоновано спосіб лікування одного або більше зі згаданих вище станів організму із застосуванням згаданої вище комбінованої терапії, причому антагоніст ю зо рецепторів альдостерону являє собою сполуку спіролактонного типу, наприклад, спіронолактон. 5. Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновані комбінації що включають фармацевтичні - композиції, які містять один або більше антагоністів рецепторів альдостерону й один або більше інгібіторів «Е
НМО-СоА редуктази. б. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу згадані вище комбінації містять один або більше ре) інгібіторів НМО-СоА редуктази й антагоніст рецепторів альдостерону, причому зазначений вище антагоніст ї- являє собою епоксистероїдну сполуку, наприклад, еплеренон. 7. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу згадані вище комбінації містять один або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази й антагоніст рецепторів альдостерону, причому зазначений вище антагоніст являє собою сполуку спіролактонного типу, наприклад, спіронолактон. « 8. Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновані набори лікарських засобів, що містять один або з с більше антагоністів рецепторів альдостерону й один або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази. . 9. Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновано спосіб готування лікарського засобу, що містить и?» один або більше антагоністів рецепторів альдостерону й один або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази.
Інші аспекти даного винаходу частково очевидні і частково зазначені в наступному нижче описі.
Було встановлено, що введення хворому одного або більше антагоністів рецепторів альдостерону (особливо -І тих антагоністів рецепторів альдостерону, що вибрані з конкретної групи, яка складається зі сполук, які описані нижче) і одного або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази (особливо тих інгібіторів НМО-СоА редуктази,
Ме, які вибрані з конкретної групи, яка складається зі сполук, що описані нижче) дає хороші результати при їх профілактиці і/або лікуванні одного або більше патогенних ефектів у хворого, викликуваних або ускладнюваних 5р ендогенною мінералокортикоїдною активністю, особливо в присутності дисліпідемії, або в хворого, схильного до - дисліпідемії або який страждає на неї. Більш конкретно, даний винахід відноситься до використання антагоніста сп рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази для лікування одного або більше патогенних ефектів, вибраних із групи, яка складається зі станів організму, пов'язаних з порушеннями серцево-судинної системи, запальними процесами, невралгічними захворюваннями, порушеннями в скелетно-м'язовому апараті, ов Порушенням обміну речовин, захворюваннями ендокринної системи, захворюваннями дерматологічного характеру і раковими захворюваннями. Інтерес представляють патогенні ефекти, викликувані атеросклерозом, і, (Ф, таким чином, в одному з варіантів здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована ка для запобігання або лікування інфаркту міокарда, нападу стенокардії або порушення ендотеліальної функції. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або бо Лікування гіпертензії, серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночка або захворювань судинної системи.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування діабету, ожиріння, синдрому Х, загального виснаження або захворювань дерматологічного характеру. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування хвороби Альцгеймера, слабоумства, депресії, втрати пам'яті, звикання до надмірного 65 вживання лікарських засобів (наркоманії), синдрому скасування лікарського засобу або церебральних порушень.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування остеопорозу або м'язової слабості. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування артриту, відторгнення тканин, септичного шоку, анафілаксії або патологічних ефектів, пов'язаних з нікотиновою залежністю. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування тромбозу або серцевої аритмії. В іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінована терапія могла би бути застосована для запобігання або лікування захворювань, пов'язаних з розростанням клітин, або рака. Більш конкретно, даний винахід відноситься до лікування одного або більше зі згаданих вище станів організму із застосуванням згаданої вище комбінованої терапії, причому антагоніст рецепторів альдостерону являє собою епоксистероїдну 7/0 сполуку, наприклад, еплеренон.
В окремому варіанті здійснення даного винаходу лікування або профілактика одного або більше зі згаданих вище патогенних ефектів може здійснюватися методом некомбінованої терапії, що включає застосування одного або більше зі згаданих вище антагоністів рецепторів альдостерону в дозуванні, ефективному для лікування або запобігання згаданого вище патогенного ефекту.
Антагоністи рецепторів альдостерону
Термін "антагоніст альдостерону" означає сполуку, здатну зв'язуватися з рецептором альдостерону як конкурентний інгібітор дії власне альдостерону на рецепторній ділянці (ділянці специфічної адсорбції) для того, щоб модулювати активність альдостерону, опосередковану рецепторами.
Антагоністи альдостерону, використовувані в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, Відносяться, загалом, до стероїдних сполук спіролактонного типу. Термін "спіролактонний тип" застосовується для характеристики структури, що містить лактонну складову, прикріплену до стероїдного ядра, як правило, на стероїдному кільці "0", через конфігурацію спірозв'язку. Один з підкласів сполук антагоністів альдостерону спіролактонного типу містить, як антагоністи альдостерону, епоксистероїдні сполуки, наприклад, еплеренон.
Інший підклас сполук антагоністів альдостерону спіролактонного типу містить, як антагоністи альдостерону, сч ов Неепоксистероїдні сполуки, наприклад, спіронолактон.
Епоксистероїдні сполуки антагоністів альдостерону, використовувані в запропонованих у відповідності до і) даного винаходу способах, мають, як правило, стероїдне ядро, заміщене епоксискладовою. Термін "епоксискладова" застосовується для охоплення будь-який складової, котра характеризується наявністю атома кисню як містка між двома атомами вуглецю і приклади якої включають наступні складові: ю їч- о о о з нд, Ач ач й
СН сна-- ї- « 20 Термін "стероїдний", як він використовується у виразі "епоксистероїдний", означає ядро, яке постачене -в циклопентенфенантреновою складовою, що має кільця "А" "В" "С" ії "ОО". Епоксискладова може прикріплюватися с до циклопентенфенантренового ядра в будь-якому положенні, що прикріплюється або заміщається, тобто :з» зливатися з одним з кілець стероїдного ядра, або ж ця складова може бути заміщена на якому-небудь кільцевому члені системи кілець. Вираз "епоксистероїдний" застосовується для охоплення будь-якого 15 стероїдного ядра, що має одну або безліч прикріплених до нього епоксискладових. -1 Епоксистероїдні антагоністи альдостерону, придатні для використання в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, включають сімейство сполук, що мають епоксискладову, яка злита з кільцем "С" (о) стероїдного ядра. Особливо переважні сполуки на основі 20-спіроксану, що характеризуються присутністю їх 9У,11у-заміщеною епоксискладовою. Приклади 9У, 11У-епоксистероїдних сполук, які можуть бути використані в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, наведені нижче під номерами 1-11. Особливо -і благотворний ефект у результаті використання епоксистероїдних антагоністів альдостерону, як це сп проілюстровано на прикладі еплеренону, виявляється в підвищеній вибірності цієї групи антагоністів альдостерону до мінералокортикоїдних рецепторів. Чудова вибірність еплеренону приводить до ослаблення побічних ефектів, що можуть бути викликані антагоністами альдостерону, які виявляють невибірне зв'язування з немінералокортикоїдними рецепторами, наприклад, рецепторами андрогену або прогестерону.
Ці епоксистероїди можуть бути отримані способами, |описаними в патенті США Мо 4,559,332 (гар та ін.). (Ф) Додаткові способи одержання 9,11-епоксистероїдних сполук і їхніх солей розкриті |в міжнародних заявках УМО г) 97/21720 (Ма та ін.) і УУО 98/25948 (Ма та ін.)). 60 б5
Ії І як "Прегнеї-енй сі одикарбенова ю | шо до "КИблота, 9,1 чепоксистие ї Ї 8 І метиповий ефірі то ат шк май: ! ще ГУ що ломе ! 2 1 І І о їй ї іч. ле Прегн-йчене нд вний і дикарбонова. с ї 1 ско ОТ "Йдрокои-бчоксо-, диМетиловий ! ІВ дк НО "ефір, (тала тв)» й 81 Мооенк | З'Нециклопропа-(в, Пепрегнані, б» ; ЩЕ: а: ЩІ Її епокси-б,7-дипдре ту Ядрокоин «с р АФК ак |Зсоноюх жепактон; (В. ОО 40 Ф ре 1 157. і с Я Е ї ! ща ь р Ї шо с ї І ! й
Ф г» - 50 сл
Ф)
По) бо б5
"ТАБЛИЦЯ 7; Антагоніст рецепторів альдостерону (продовження іа На: ЧИ |" Пвагнчйсвнет о динароонови юю. | Ме Ган сон все Й ВИ кепоквинтині. ) Я Ше Кк | "тідроксинуонодь та ори -кисла біль калію; (гав во | Фе щі і : св: й й І; ож | Прегн-беніт оідикарбонова. і ! МБ | дон соя З кислота. 0 епоксинтуєї ; да с МІ пдроксиЗбкоо ЖІ ! | от "с | метилетиловий ефір, первинна. нтів види к !
ГА б : о 8 г МЕ днях «ЗНециклаопропав,Йпрегнає
Ї р іх 1 мб-трієннеікарбонова | т
ТІ ев сйислота, 0 Бліепокевл! со с 7 т ! Мн. і пон 7 » ! | яв НД а і | дієн-е1-карбонова кислота, 911-7 і жи | епокоичв, т-дий дрон чідроксиє 45 | ше сок, ФД- 1 Вокао; метиловий ефір, (685. -.70 | 8 і Ще Кк і - еко Щ що шк с | І зд р "ЗНафклопропачв, п орегнаніувх 1. ши ай а ГОМ 1-впоксиб див я о зи у й р елькато (в В а о.
НИ ШИ й І бо б5
ТАБЛИЦЯ 1. Янтагоніст рецелторів-'аледостерену (продовженнях їТ9 ! КІ ї ! І що в и ДИ щи шій 1.
БО в фмйслота, 00 бтепоктв. рам ф|пактон; (вв; тВ а ВО 16 ШИ !
І У | Прегн-йенстеі-динарбонова ! і жов | кислота, б тьепонсии 2 їі : Я я |Зтиповий ефір (791 О
І о Ці : І
Й ть й г я Я т МИ 3 В, В Б пли г. для сот, -о. - й - М і - г ЧА З й «ж Е : Ї. с
В о Ткислота, і влеквИя . і о, дме "Метилетиловий ефір, ги
Ї С Ї
У ! | Ї
Ф Особливий інтерес представляє така сполука як еплеренон (відоме також як епоксимексренон), якою є т» сполука 1, наведена вище. Еплеренон є антагоністом рецепторів альдостерону і має більш високу специфічність -І 50 відносно рецепторів альдостерону, ніж, наприклад, спіронолактон. Вибір еплеренону як антагоніста альдостерону для застосування в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, міг би сл виявитися корисним для ослаблення деяких побічних ефектів, наприклад, гінекомастії, що може бути викликана застосуванням антагоністів альдостерону, які мають меншу специфічність.
Неепоксистероїдні антагоністи альдостерону, придатні для застосування в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, включають сполуки спіролактонного типу, визначені формулою І:
Ф) іме) 60 б5
ДЯ г в () ше я тв 10 тв лк Й Щі з ко в " т "Сяє . Я їв ех чо щі я її г - тої « де являє собою 20 /
Ми
Св" С, або де К - нижчий алкіл, що маєдо СМ 25 а дина | (8)
Но » ; 5СОВ, й 30 їч- атомів вуглецю, і «І де являє собою й ші
Шоу с че Ган М. 18 16 або . «
Шини ИЙ - - "дд-к і: й п » Не п 1
Н, й - Залишки нижчого алкілу включають розгалужені і нерозгалужені групи, переважно метил, етил і п-пропіл. б Нижче в рамках формули І наведені конкретні сполуки , що представляють інтерес: 7о-ацетилтіо-3-оксо-4,15-андростадієн-|17(В-1)-спіро-5'|-пергідрофуран-2"-он; пи З-оксо-7 у-пропіонілтіо-4,15-андростадієн-|(17(В-1)-спіро-5'|-пергідрофуран-2'-он; -і 50 68,7В-метилен-3-оксо-4,15-андростадієн-|17(В-1)-спіро-5'|-пергідрофуран-2"-он; 159, 16о-метилен-3-оксо-4,7 у-пропіонілтіо-4-андростен-(/17(8-1)-спіро-5|-пергідрофуран-2"-он; сл 68,78,159,169-диметилен-3-оксо-4-андростен-|/17(8В-1)-спіро-5.|-пергідрофуран-2'-он, . 7о-ацетилтіо-158,16В-метилен-3-оксо-4-андростен-|17(В-1)-спіро-5'|-пергідрофуран-2"-он; 158,16В-метилен-3-оксо-7В-пропіонілтіо-4-андростен-|17(В-1)-спіро-5'|-пергідрофуран-2-он і 68,78,158,16В-диметилен-3-оксо-4-андростен-(/17(8-1)-спіро-5|-пергідрофуран-2"-он.
ГФ) Способи одержання сполук формули І! (описані в патенті США Мо4,129,564 (У/іеснагі та ін.), виданому 12 7 грудня 1978р.|.
Інші неепоксистероїдні сполуки, що представляють інтерес, визначаються формулою ІІ: 60 б5 о тар о
Е!5 70 -
Й,
Р ст о 5К- ( М) (1) с о
ІС) їч- «
І І (Се) де КЕ" - алкіл С. з або ацил С. 3, а В? - Н або алкіл С. з.
Зо Нижче наведені конкретні сполуки формули ЇЇ, що представляють інтерес: в. 15 ацетилтіо-158,16ОВ-метилен-7 у-метилтіо-3-оксо-17 д-прегн-4-ен-21,17-карболактон і 158, 16В-метилен-19,7о-диметилтіо-3-оксо-17 х-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
Способи одержання сполук формули ІІ (описані в патенті США Мо4,789,668 (МісКівсп та ін.), виданому 6 « грудня 1988р.|. З 70 Ще одне сімейство неепоксистероїдних сполук, що представляють інтерес, визначаються структурою с формули ІІ: ;» т іч 4 -І 42. "п т (22) "' «"« сь наз сляаі яз щ» - 50 сл о зенлнняя ОСИ, о або (ІН)
Ф) іме) 60 б5 де К - нижчий алкіл, причому нижчими алкильними групами переважно є метил, етил, пропіл і бутил.
Конкретні сполуки, що представляють інтерес, включають:
Г-лактон 3В,21-дигідрокси-17у-прегна-5,15-дієн-17-карбонової кислоти;
Г-лактон-3-ацетат З3В,21-дигідрокси-17оу-прегна-5,15-дієн-17-карбонової кислоти;
Г-лактон 3В,21-дигідрокси-17у-прегн-5-ен-17-карбонової кислоти;
Г-лактон-3-ацетат 3В,21-дигідрокси-17у-прегна-5-ен-17-карбонової кислоти;
Г-лактон 21-дигідрокси-17о-прегн-4-ен-17-карбонової кислоти; в Г-лактон 21-дигідрокси-17у-прелна-4,6б-дієн-17-карбонової кислоти; с
Г-лактон 21 -дигідрокси-17оу-прегна-1,4-дієн-17-карбонової кислоти о
Г-лактон 7о-ацилтіо-21-дигідрокси-3-оксо-17 д-прегн-4-ен-17-карбонової кислоти і
Г-лактон 7о-ацетилтіо-21-дигідрокси-3-оксо-17 у-прегн-4-ен-17-карбонової кислоти.
Способи одержання сполук формули ІІ (описані в патенті США Мо3,257,390 (Раїснею), виданому 21 червня ю
Ще одне сімейство неепоксистероїдних сполук, що представляють інтерес, представлена формулою ІМ: - «І (Се) о ї- яз - с з т 45 . - ес
Ф о ЕЕ" щ (М) - 50 сл (Ф) ко бо б5
(М де Е" вибраний із групи, яка складається з етилену, вінілену і радикалів тіоетилену (нижчий алканоїл), Е" вибраний із групи, яка складається з етилену, вінілену, радикалів тіоетилену (нижчий алканоїл) і радикалів тіопропілену (нижчий алканоїл), Б - радикал метилу за винятком випадків, коли Е "і Е" - етилен і радикали с ов тіоетилену (нижчий алканоїл), причому в цьому випадку К вибраний із групи, якак складається з водню і радикалів метилу, а вибір Ел та Е" здійснюється таким чином, що є присутнім щонайменше один тіорадикал о (нижчий алканоїл).
Найбільш переважне сімейство неепоксистероїдних сполук у рамках формули ІМ представлено формулою У: нижчий алкіл ю п - о - (Се) » і - т снз нс її (М) і 16 І 2
Ї, в пит «цінніше ес с з . и? -І (о) щ» - 50 сл Більш переважною сполукою формули М є 1-ацетилтіо-17 5-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-андрост-4-ен-З-он-лактон.
Інше переважне сімейство неепоксистероїдних сполук у рамках формули ІМ представлено формулою МІ: 59 нижчий алкіл іме) 60 б5 і. й " нзе ся» З 70 (М «З я г й нижчий алкіл (М) с о
ІС) їч- « (Се) м. ші с "» Більш переважні сполуки формули МІ включають наступні: " 7о-ацетилтіо-17оу-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-андрост-4-ен-3-он-лактон; 7В-ацетилтіо-17 д-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-андрост-4-ен-З-он-лактон; 1о,7о-діацетилтіо-17 5-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-андроста-4,6-діен-3-он-лактон; - : : : : . 7о-ацетилтіо-17у-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-андроста-1,4-дієн-3-он-лактон; (о) 7о-ацетилтіо-17у-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-19-норандрост-4-ен-3-он-лактон і їз 7о-ацетилтіо-17у-(2-карбоксіетил)-17В-гідрокси-ба-метиландрост-4-ен-3-он-лактон. 20 У формулах ІМ-МІ термін "алкіл" припускає охоплення всіх лінійних і розгалужених алкільних радикалів, що і містять від одного до приблизно восьми атомів вуглецю. Термін с "тіо (нижчий алканоїл)" охоплює всі радикали нижчого алкілу формули о . чадининь Ї. нний 0-5, о Особливий інтерес представляє спіронолактонна сполука, що має наступну формулу і назву: іме) 60 б5
? о о
ЗСОСН, "спіронолактон": Г-лактонацетат 17-гідрокси-7у-меркапто-3-оксо-17 5-прегн-4-ен-21-карбонової кислоти.
Способи одержання сполук формул ІМ-МІ (описані в патенті США Мо3,013,012 (Сейа та ін.), виданому 12 грудня 1961р.Ї. Спіронолактон поставляється на ринок фірмою 0.0.5еапе « Со., ЗКоКіє, Шіпоїв, під торговельною маркою "А ЮАСТОМЕ" у таблетках з дозуванням по 25, 50 і 10Омг в одній таблетці.
Інше сімейство стероїдних антагоністів альдостерону проілюстровано на прикладі дроспіренону, тобто
ІбЄК-бальфа, тальфа, вбета, Здальфа, 10бета, 1Збета, 14альфа, 15альфа, 1бальфа, 17бета)|-1,3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21-гексадекагідро-10,13-диметилеспіро-|17Н-дициклопропа-|6,7:1 с 5,16)-циклопента-(а|-фенантрен-17,2(5'Н)-фурані-3,5(2Н)-діону, реєстраційний номер за класифікацією САЗ (3 67392-87-4. Способи одержання і використання дроспіренону (описані в патенті Великобританії Мо1550568 (1979), пріоритет ОЕ 2652761 (1976).
Інгібітори НМО-СоА редуктази
Термін "інгібітор НМО-СоА редуктази" означає сполуку, здатну знизити швидкість або цілком заблокувати о реакцію, каталізовану редуктазою ферменту НМО-СоА. Інгібітори НМО-СоА редуктази, що охоплюють широкий (р діапазон структур, корисні в запропонованих у відповідності до даного винаходу комбінаціях і способах. Такими інгібіторами НМО-СоА редуктази можуть бути, наприклад, сполуки, отримані синтетичним або напівсинтетичним в методом, сполуки, екстраговані з природних джерел, наприклад, з рослин, або сполуки, виділені у вигляді Ге) грибкових метаболітів з культур підходящих мікроорганізмів. Приклади інгібіторів НМО-СоА редуктази, що можуть бути використані у даному винаході, не обмежуючи при цьому його обсяг, включають інгібітори НМО-СоА - редуктази, представлені в таблиці 2, включаючи діастереомери, енантіомери, рацемати, солі, таутомери, спряжені кислоти і проліки інгібіторів НМО-СоА редуктази, представлених у таблиці 2. Терапевтичні сполуки, представлені в таблиці 2, можуть бути використані у даному винаході у вигляді різноманітних форм, включаючи « кислоти, солі, рацемати, енантіомери, амфіони і таутомери. - с ч Сполуки і класи сполук Номера за Посилання п » класифікацією саз для конкретних і типових сполук - х
Бапаог (о)
Ловастатин 75330-75-5 ЕР 22478, Мегок 5 вот
Правастатин 81093-37-0 СЕ 3122499,
РЕ ли нн пон на
Симвастатин 79902-63-9 ЕР 33538, Мегсек сл Со.
Аторвастатин 134523-00-5 ЕР 409281,
МУагпег-Гатрегі »
Вауег
ГФ) Бервастатин і родинні бензопірани 132017-01-7 ЕР 380392, Мегск
Кбад зов мовою 20-4522 (який називається також розувастатином) 147098-20-2 (сіль ЕРБ21471;Вісога. 60 кальцію); Меа. Снет., Мої. 147098-18-8 (сіль натрію) |5(2), рр.437-444 (1997); Огидв
Ешиге, Мої. 2АіБ), рр.511-513(1999) б5 вм 180431 129829-03-4;. 157243-11-3| 5ії, Рагкег,
Моїос, Нап,
ВаїІазибгатапіап,
Сай, Вгом/п,
Напе, Тнотрзоп, апа Мугіднь, у.
Меа. Снет., (1990), 33(11), 2982-99;
Вгізіо!-Муеге
Баш 70 МК-104 (який називається також пітавастатином і нізвастатином) 141750-63-2 Такагпо,
Катікибо,
Зидінага, Бигик,
Одазамага,
Тейанедгоп:
Аввутеїгу, (1993), 4(2), 201-4; Мівзап
Спетісаї! 5А-12313 126411-39-0 БтіїнКіїпе
Вееспат
Карвастатин 125035-66-7 Тобрівні Хакиніп
Кодуо Со. ца.
РО-135022 122548-95-2 Рагке-Оамів 8 Со.
Кфілваєтатин 11111111 ИлоББівою (Карбоксидигідроксигептеніл)-сульфонілпіроли, включаючи 5-4522 148966-78-3, ЕР 464845; 139993-44-5, Зніоподі 139993-45-6, 139993-46-7, с 139993-47-8, 139993-48-9, (о) 139993-49-0, 139993-50-3, 139993-51-4, 139993-52-5, 139993-53-6, о 139993-54-7, 139993-55-8, ї- 139993-56-9, 139993-57-0, « 139993-58-1, 139993-59-2, (Се) 139993-60-5, 139993-61-6, - 139993-62-7, 139993-63-8, 139993-64-9, 139993-65-0, 139993-66-1, « 139993-67-2, 139993-68-3, о, с 139993-69-4, 139993-70-7, ч з» 139993-7 1-8, й 139993-72-9, 139993-73-0, 139993-74-1, 139993-75-2, - І 139993-76-3, 139993-77-4, (є) 139993-78-5, 139993-79-6,139993-80-9,
ЧК» 140110-63-0,140128-98-9, - 140128-99-0, 140157-62-6 сл Борові аналоги ди- і трипептидів 125894-01-1, Зоса, Зоод 125894-02-2, Орієїмодеї, 125894-03-3, Наї, Єнг. 3). 125894-04-4, Мед. Снет., 5 125894-05-5, (1990), 25(4), 125894-08-8, 301-8; Вогоп
ГФ) 125894-09-9, 125914-96-7 ВіоіодісаІв
Зарагозові кислоти 157058-13-4, ов 2270312 їмо) 15ТОБВ-14-5, 157058-15-6,157058-16-7, бо 157058-17-8,157058-18-9, 157058-19-0
Аналоги секооксистерину, включаючи 0-88156 157555-28-7, 157555-29-8 І агвеп, Зріїтап,
Хаді, ОПН, (1994), 37(15), 65 2343-51;
Ріагтасіа
Оріонп и-9888; 0-20685; 0-51862 і 0-71690 -18- 39945-32-9 РНагтасіа апа
Оріонп
Піридопиримідини, включаючи ацитемат 64405-40-9, 101197-99-3 |Негтесл,
Мезлгагов,
Мавмагі-Оебгесгу.
Номагій, Мігад, апа біров, Нипа. с Аггпеіт-Рогесь., (1979), 29(12), 1833-5;
Міївибівйі
Опімегайу вм 22566 129829-03-4 5Іії, Рагкег, 70 Моїос, Нап.
ВаїІазибгатапіап,
Сай, Вгом/п,
Напе, Тнотрзоп, апа Мугідні, У.
Меа. Снет., (1990), 33(11), 2982-99
Колестолон 50О673-97-7 Кашівіоп,
МівНаму, Рагізн апа БсНгоеріег,
Віоспет.
Віорнуз. Кезв.
Соттип., (1976), 71(4), 984-9;
Атегісап Ноте
Ргодисів
СрР-83101 130746-82-6, 130778-27-7 | Міпі апа
МесСапну, у.
Іабеїед Сотра. се
Кадіорнагт., (1988), 25(11), (о) 1289-97; Ріїгег
Дальвастин 132100-55-1 Кийаг,
Міпаїзсн,
Тгімеді апа юю
Соіебіом/екі, .).
СНготайоаг., А - (1994), 678(2), 259-863;
КПопе-Рошціепс М
Когег Ге
Дигідромевинолін 77517-29-4 ГаїЇск апа Хапа,
Теїганеагоп че
ІГен., (1984), 25(33), 3563-66;
Мегек 5 Со.
ОМР-565 199480-80-3 Ко, Тггазков, «
СНеп, Нашвівг,
Вгов2, апа
Згімавіама, - с Арвіг. Рареге
Ат. Сет. боб. "з (207 2 Майопа! " Мееїпа. Рагі 1,
МЕФПІ 10, 1994);Оиропі
Мегск - Піридил і піримідиніл-етенілдезметилмевалонати, включаючи гленвастил 122254-45-9 Веск, Кеззіег,
Ваадег,
Ме, Вагтапп,
Вегдтапп, ї- Сгапгег, депага|а, Моп -і КегеКапо,
Кгашге, та ін., сл У. Мед. Снет., (1990), 33(1), 52-60; Ноеснвгі
Магіоп Кошзвеї! 29 |сВ 95030 157243-22-8 це 5316765; о Сіахо МеїЇЇсоте
Ізоксазолопіридил-мевалонати, карбонові кислоти і складні ефіри 130581-42-9, ЕР 369323 ко 130581-43-0, 130581-44-1, 130581-45-2, 60 130581-46-3, 130581-47-4, 130581-48-5, 130581-49-6, 130581-50-9,130581-51-0, 130581-52-1, 65 130619-07-7, 130619-08-8, 130619-09-9
Лактони б-фенокси-3,5-дигідроксигексанові кислоти 127502-48-1, 13606-66-1, |депаегеїа, 136034-04-3 Сгапгег, Моп
КегеКапо,
Кгашге,
ЗеНпасні, с Ваадег,
Вагітапп, Веск,
Вегдтанпи, та ін.
У. Мед. Снет., (1991), ЗА(10), 2962-83; Ноеснві 76 Магіоп Кошзвеї!
І 659699 29066-42-0 Спіапа, Мапа,
Неск, Снаба|а, апа Снапа, У.
Ога. Снет., (1989), 54(24), 5708-12; Мегск Х 75 Со.
І 669262 130468-11-0 Біоккег, у. Ога.
Снет., (1994), 59(20). 5983-6;
Мегск Со.
Мевастатин 73573-88-3 ЗР 56051992;
Запкуо
Паннорін 137023-81-5 Одама, Назиті,
Закаї, Миггкта апа Епоабо, .).
Апііріої., (1991), 44(7), 762-7; Тоуоко с
Моко Опімегайу Ге)
Равасонол 125111-69-5 Сапе, Тгоцре,
Снап, УМезіеу апа РаціКпег,
Рнуюснетівігу, (1989), 28(11), Іо) 2917-19; "
ЗтіїйКіїпе у
Вееспат
ЕР 61969 126059-69-6 ЕР 326386; «
КПопе-Рошціепс
Когег (Се)
Інгібітори НМО-СоА редуктази, витягнуті з жовчних кислот, включаючи Ма 5-2467 і 5-2468 Кгатег, УУевв, ї-
Зо Епнзеп, Воск,
Гак, Нойтапп,
МескКегтапп,
Сгапіг, Зениіг, та ін., Віосніт. «
Віорнуз. Асіа 0, 1994), 1227(3 20 (1994), 12273), -в 137-БА: Ноеснвгі с Магіоп Кошгззеї! ч С 32561 76752-41-5 в 4230626; и » Мопгзапіо
С 45355 125793-76-2 ЕР 329124; непромислове джерело - Фосфорвмісні інгібітори НМО-СоА редуктази, включаючи ЗО) 33600 133983-25-2 5 5274155;
Вгізіо!-Муеге б» Баш їз б-арилоксиметил-4-гідрокситетрагідропіран-2-они, карбонові кислоти і солі 135054-71-6,136215-82-2, ІЕР 418648 136215-83-3, - 136215-84-4, 136215-85-5, сл 136315-18-9, 136315-19-0,136315-20-3, 136315-21-4, 136316-20-6 25 Кальцій-аторвастатин (СІ981) 134523-03-8 Ваштапп, Вийег,
Ф! Оеегіпд, Меппеп,
Миійаг,
Маппіпда, Раїтег де апа Коїб,
Теїганеагоп 60 ІГен., (1992), 33(17), 2283-А
Пехідніпванну 11111111 дув аовтаво 1,2,4-триазолідин-3,5-діони 16044-43-2 МО 9000897 бо С5-514 81181-70-6 ОЕ 3122499 1,10-біс-(карбоксиметилтіо)-декан 32827-49-9 ОЕ 2038835
Аналоги о.В- і Г-алкіламінофенону, включаючи М-феніл-піперазинопропіофенон Ниапао апа нНаїі,
Ечнг. 9. Меа.
Снет., (1996), 31(4), 281-90
З-аміно-1-(2,3,4-мононітро-, моно- або дигалофеніл)-пропан-1-они, включаючи З-морфоліно- або Ниапао апа нНаїі, піперидино-1-(З-нитрофеніл)-пропан-1-они Агсн. РНагт., (1996), 329(7), 339-346
Похідні біфенілу Р О7О8ОВоВ 706 А-(1-(заміщений феніл)-2-оксопіролідин-4-іл|-метоксибензойні кислоти Ууаїапаре, Одама,
ОНпо, Хапо,
Уатада апа
ЗнНігазака, Еншг.
У. Мед. Снет., (1994), 29(9), 675-86
Похідні дигідрокси-(тетрагідроіндазоліл, тетрагідроциклопента-піразоліл або 5 5134155 гексагідроциклогепта-піразол)-гептаноату
Інгібітори НМО-СоА редуктази Вгійей Віоїесн 5 д9арап Тобассо
Інгібітори НМО-СоА редуктази пи Мегек 5 Со.
А-1233 пи Кназаю Мпімегвів у
ВАУн-оБаЗ вв вв-яте веною вм5-180436 Вгівіо!-Муетв
Баш
Інгібітори НМО-СоА редуктази Вгізіо!-Муеєтв Ге)
Баш
Інгібітори НМО-СОА редуктази, ізоксазолопіридин пи Мівзап СНетісаї! ІС
Інгібітори НМО-СОоА редуктази, секооксистерин РНнагтасіа 5
Оріонп ї-
Інгібітори НМО-СОоА редуктази, б-фенокси-3,5-дигідроксигексанові кислоти Ноеснві Магіоп
Коигззе! (Те) 3 М-(1 -метилпропіл)-карбоніл)-8-(2-(тетрагідро-4-гідрокси-б-оксо-2Н-піран-2-іл)-етил)-пергідроізохінолін В апіох 00000 в.
М-(1-оксододецил)-4(,10-диметил-8-азатрансдекал-33-ол Ноеснві Магіоп
Коигззе!
Р-882222 0 |Міввап Спетісаї « 5-853758А ши Ноеснзі Магіоп
Коигззе! --- « « 672 /Ь4« Й"« «-« «- -. о в (5)-4-((2-(4-фторфеніл)-5-метил-2-(1-метилетил)-6-феніл-З-піридиніл)-етиніл)-гідроксифосфініл)-3-гідроксибута Вгівіо!-Муетв с нова кислота, двонатрієва сіль Баш " (4К-(4 о, 6В(Е)))-6-(2-(5-(4-фторфеніл)-3-(1-метилетил)-1-(2- УУагпег Гатбегі піридинілпіразол-4-іл)-етиніл)-тетрагідро-4-гідрокси-2Н-піран-2-он
Похідні 5В-аміноетилтіопентанової кислоти Военгіпдег -і Мапппеїт б-аміно-2-меркапто-5-метилпіримідин-4-карбонова кислота Мопій Сагоїїпа (є) Опімегайу
Аналоги б-феноксиметил- і б-фенілетилен-(4-гідрокситетрагідропіран-2-ону) Ноеснві Магіоп т» Коиззе! -.26
В одному з варіантів здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з сл мевастатину, ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, аторвастатину, церивастатину, бервастатину, 20-4522 (який називається також розувастатином), ВМ5 180431, МК-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином), карвастатину, РО-135022, крилвастатину, ацитемату, ОМР-565, гленвастатину, І -659699, І -669262, 5-2467 і 5-2468. о В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із статинів, зазначених у таблиці 3, наведеній нижче. В окремих патентних документах, на яких у таблиці З є посилання, описані способи одержання ко цих статинів, причому кожний З цих документів включений У даний опис У вигляді посилання. во Таблиця З
Сполука Загальноприйняте найменування Номер за Патентне/літературне посилання відносно способу готування
Мо класифікацією САЗ |сполуки рег зе в-4 Правастатин 81093-37-0 Ш.8. 4,346,227
ВЕ драми 1111 пивяоов 0 Ражовко я ват 0 розувастатином) рр.437-444 (1997); Огидв Ешшге, Мо! 24(5), рр.511-513(1999)
МЕ ни 0111 пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином)
В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з 70 ловастатину, симвастатину, правастатину, аторвастатину, церивастатину, 2720-4522 (який називається також розувастатином) і МК-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з ловастатину, симвастатину, правастатину, аторвастатину і 20-4522 (який називається також розувастатином).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається із 75 симвастатину, правастатину, аторвастатину і 2720-4522 (який називається також розувастатином).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з церивастатину, 20-4522 (який називається також розувастатином) і МК-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з 2720-4522 (який називається також розувастатином) і МК-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з ловастатину, симвастатину, правастатину й аторвастатину.
Як вже вказувалося вище, антагоністи рецепторів альдостерону й інгібітори НМО-СоА редуктази, якідоцільно СМ застосовувати в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій терапії, можуть включати також Ге) рацемати і стереоізомери таких інгібіторів, наприклад, діастереомери і енантіомери. Такі стереоїзомери можуть бути отримані і відділені з використанням відомої технології або шляхом проведення реакції між енантіомерними вихідними матеріалами, або шляхом відділення ізомеров із запропонованих у відповідності до даного винаходу сполук. Ізомери можуть включати геометричні ізомери, наприклад, цис-ізомери або транс-ізомери по подвійному МО зв'язку. Усі такі ізомери розглядаються серед запропонованих у відповідності до даного винаходу сполук. Такі ча ізомери можуть використовуватися або в чистому вигляді, або в суміші з описаними вище інгібіторами.
Крім того, як також уже вказувалося вище, антагоністи рецепторів альдостерону і/або інгібітори НМО-СоА « редуктази, які доцільно застосовувати в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій «со терапії, можуть бути приготовлені у вигляді проліків. Термін "проліки" означає сполуку, яка є попередником
Зо лікарського препарату, який після введення хворому і наступній абсорбції перетворюється в активний різновид в. ій мімо за допомогою деякого процесу, наприклад, метаболічного перетворення. Інші продукти процесу перетворення легко виводяться з організму. Найбільш переважні проліки виробляють у результаті процесу перетворення продуктів, які, загалом, прийнято вважати безпечними. Наприклад, проліки можуть являти собою « ацильовану форму активної сполуки.
Крім того, що запропоновану у відповідності до даного винаходу комбіновану терапію особливо доцільно о) с застосовувати для лікування людей, вона може бути також застосована для лікування тварин, включаючи "» ссавців, наприклад, коней, собак, кішок, пацюків, мишей, овець, свиней і т.п. Кристалічні Форми активних сполук " Особливо доцільно вибирати таку форму кожної активної сполуки, з якою можна було б легко поводитися, яка могла б бути відтвореною за своєю формою, легко бути отриманою, стійкою і негігроскопічною. Як ілюстрація, але не з метою обмеження, для антагоніста альдостерону - еплеренону, були визначені кілька - кристалічних форм. До них відносяться форма Н, форма Г, різноманітні кристалічні сольвати й аморфний б еплеренон. Ці форми, способи одержання цих форм і способи застосування цих форм при готуванні композицій і лікарських препаратів розкриті в наступних публікаціях, включених у даний опис як посилання: ве МО 98/25948, УМО 00/33847, УМО 01/41535, МО 01/41770 ії МО 01/42272. - 2 Визначення
Термін "суб'єкт", у тому розумінні, у якому він використовується у данному опису, відноситься до тварини, сл переважно до ссавця і, зокрема, до людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту.
Термін "лікування" відноситься до будь-якого процесу, дії, застосуванню, терапії і т.п., при якому ссавцеві, включаючи людину, надають медичну допомогу з застосуванням об'єкта, що поліпшує стан ссавця, 292 прямо або побічно, включаючи ослаблення прогресії патологічного ефекту.
ГФ! Терміни "профілактика" і "запобігання" включають або запобігання початку клінічно очевидного патологічного стану організму цілком, або запобігання початку передклінічно очевидної фази патологічного о стану організму в окремих представників. Ці терміни охоплюють профілактичне лікування суб'єкта при ризику розвитку патологічного стану організму. бо Термін "комбінована терапія" означає застосування двох або більше терапевтичних засобів для лікування патологічного стану організму. Таке застосування охоплює спільне застосування цих терапевтичних засобів по суті однаковим чином, наприклад, у вигляді однієї капсули, яка має фіксоване співвідношення активних інгредієнтів, або у вигляді безлічі окремих капсул для кожного інгібуючого засобу. Крім того, таке застосування охоплює використання кожного виду терапевтичного засобу в послідовному порядку. У будь-якому бо випадку схема лікування повинна забезпечити корисний ефект лікарської комбінації при лікуванні патологічного стану організму.
Вираз "терапевтично ефективний" кваліфікує кількість кожного із засобів, яка досягла б мети зменшення ступеню серйозності патологічного стану організму і частоти захворювань у порівнянні з лікуванням тільки одним засобом, одночасно уникаючи побічних ефектів, які, як правило, пов'язані з альтернативними терапевтичними методами. Термін "фармацевтично прийнятний" використовується в даному описі як прикметник для того, щоб показати, що модифікований іменник придатний для використання у фармацевтичному продукті.
Фармацевтично прийнятні катіони включають іони металів і органічні іони. Найбільш переважні іони металів включають, але не обмежуються ними, підходящі солі лужних металів, солі лужноземельних металів і інші фізіологічно прийнятні іони металів. Прикладами іонів можуть бути алюміній, кальцій, літій, магній, калій, 70 натрій і цинк у їхній звичайній валентності. До числа кращих органічних іонів відносяться протоновані третинні аміни і катіони четвертинного амонію, частково включаючи триметиламін, діетиламін,
М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін-(М-метилглюкамін) і прокаїн. Прикладами фармацевтично прийнятних кислот можуть бути, але не обмежуватися ними, хлористо-воднева кислота, бромисто-воднева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, метансульфонова /5 Кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, винна кислота, малеїнові кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, ізолимонна кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлевооцтова кислота, фумарова кислота, пропіонова кислота, аспарагінова кислота, глютамінова кислота, бензойна кислота і подібні кислоти. Вибір конкретно використовуваної солі (солей) буде залежати від хімічної структури активного засобу (засобів) у фармацевтичному продукті. Способи вибору фармацевтично прийнятних солей добре відомі в даній області техніки і можуть бути знайдені в стандартних посібниках і довідниках, наприклад, у Довіднику фармацевтичних солей, виданому Міжнародною спілкою теоретичної і прикладної хімії ІОРАС, Напароок ої
РПпагтасеціїса! Заї(5. Р.Н. Бані, та ін., едв. (УМПеу-МСН, 2002), що включений у даний опис як посилання.
Механізм дії
Не прив'язуючись до будь-якого конкретного механізму дії запропонованої у відповідності до даного сч ов винаходу комбінованої терапії, передбачається, що застосування цих вибраних антагоністів рецепторів альдостерону і/або інгібіторів НМО-СоА редуктази в комбінації є ефективним як результат одночасних і і) взаємозалежних відповідних реакцій тканин і/або органів на ці два окремі класи лікарських засобів: помітна знижувальна регуляція викликуваних альдостероном генетичних ефектів у відповідь на застосування антагоніста альдостерону і сильне інгібування поновлення синтезу холестерину і різноманітних проміжних продуктів у ю зо Відповідь на застосування інгібітора НМО-СоА редуктази. Прикладом такого взаємозалежного механізму, що не обмежує обсяг даного винаходу, могло б бути зменшення синтезу альдостерону за допомогою зниження вмісту - холестерину в попереднику альдостерону як наслідок застосування інгібітора НМО-СоА редуктази. Такий ефект «г міг би привнести спільну користь при терапевтичному застосуванні антагоніста рецепторів альдостерону. Інший механізм терапевтичної взаємодії між антагоністом рецепторів альдостерону й інгібітором НМО-СоА редуктази ісе) міг би бути наслідком протизапальної дії цих лікарських засобів у сполученні зі зменшенням гіпертензії і ї- зниженням вмісту І 0. у сироватці крові, що могло б принести додатковий сприятливий терапевтичний ефект при лікуванні або профілактиці хвороб, пов'язаних з атеросклерозом.
Переваги комбінованої терапії
Комбінована дія вибраних антагоністів рецепторів альдостерону й інгібіторів НМО-СоА редуктази, « запропонованих у відповідності до даного винаходу, привносить більше ніж адитивний ефект. Наприклад, пт) с застосування комбінації антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази може привести до
Й практично одночасного ослаблення патогенних ефектів із множинними факторами ризику при атеросклерозі, и?» таких як високі рівні вмісту ОЇ, високі рівні вмісту альдостерону, високий кров'яний тиск, порушення ендотеліальної функції, утворення тромбоцитів і їхній відрив, і т.д.
Запропоновані у відповідності до даного винаходу способи забезпечують також ефективну профілактику і/або -І лікування патологічних станів організму з ослабленими побічними ефектами в порівнянні з традиційними способами, відомими з попереднього рівня техніки. Наприклад, застосування інгібіторів НМО-СоА редуктази
Ме, може привести до таких побічних ефектів (які не носять обмежувальний характер), як рабдоміоцит, підвищений їх рівень вмісту ферментів печінки, констипація, біль у черевній області, розлад травлення, діарея, лихоманка, 5р Метеоризм, головний біль, міопатія, синусит, фарингіт, міалгія, артралгія, астенія і біль у спині.
Ш- Рабдоміоцит (м'язовий біль) і підвищений рівень вмісту ферментів печінки (наприклад, трансаміназ) найчастіше сп зустрічаються при найбільш високому дозуванні більшості рекомендованих інгібіторів НМО-СоА редуктази.
Зниження дозування інгібітора НМО-СоА редуктази в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій терапії нижче звичайних рівнів дозування, застосовуваних у некомбінованій терапії, зведе до ов Мінімуму або навіть приведе до усунення профілю побічних ефектів, пов'язаних із запропонованою у відповідності до даного винаходу комбінованою терапією, у порівнянні з профілем побічних ефектів, пов'язаних,
Ф) наприклад, із застосуванням інгібіторів НМО-СоА редуктази, що вводяться окремо при некомбінованому методі ка лікуванні.
Періодичне тестування ферментів печінки, як правило, кожних шість місяців, є звичайною процедурою для во суб'єктів, які піддаються некомбінованому лікуванню інгібіторами НМО-СоА редуктази. Оскільки запропонована у відповідності до даного винаходу комбінована терапія зводить до мінімуму або зовсім усуває наявність підвищених рівнів вмісту ферментів печінки, тестування ферментів печінки в суб'єктів, до яких застосовується запропонована у відповідності до даного винаходу комбінована терапія, може бути припинене або проводитися з набагато меншою частотою, ніж для некомбінованої терапії з застосуванням інгібіторів НМО-СоА редуктази. 65 Побічні ефекти, пов'язані з інгібіторами НМО-СоА редуктази, як правило, залежать від дозування, і, таким чином, їхня частка збільшується зі збільшенням доз. Відповідно, зменшення ефективного дозування інгібіторів
НМО-СоА редуктази приведе до зменшення побічних ефектів, що спостерігаються при високому дозуванні в некомбінованій терапії із застосуванням інгібіторів НМО-СоА редуктази, або послабить серйозність таких побічних ефектів. Крім того, використання антагоніста альдостерону може привести до сприятливого результату
В профілактиці або лікуванні порушення функції печінки, включаючи асцит і фіброз печінки.
До інших переваг запропонованої у відповідності до даного винаходу комбінованої терапії відноситься, але не обмежуються нею, можливість застосування вибраної групи антагоністів рецепторів альдостерону, що забезпечують відносно швидке настання терапевтичного ефекту і відносно довгу тривалість дії. Наприклад, одинична доза одного з вибраних антагоністів рецепторів альдостерону може залишатися зв'язаною з /о рецептором альдостерону таким чином, що може забезпечити тривалу блокаду активації мінералокортикоїдних рецепторів. Іншою перевагою запропонованої у відповідності до даного винаходу комбінованої терапії є, але не обмежуються нею, можливість застосування вибраної групи антагоністів рецепторів альдостерону, наприклад, епоксистероїдних антагоністів альдостерону, зокрема, еплеренону, що діють як високовибірні антагоністи альдостерону з ослабленням побічних ефектів, які можуть бути викликані антагоністами альдостерону, що /5 Виявляють невибірне зв'язування з немінералокортикоїдними рецепторами, наприклад, рецепторами андрогену або прогестерону.
Схеми прийому лікарських засобів і лікування
Дозування антагоністів рецепторів альдостерону
Кількість застосовуваного антагоніста альдостерону і схема прийому лікарських засобів у запропонованих у відповідності до даного винаходу способах залежать від численних різноманітних факторів, включаючи вік, масу тіла, стать і медичний стан суб'єкта серйозність патогенного ефекту, спосіб і частоту застосування лікарського засобу і конкретно застосовуваного антагоніста альдостерону, і, таким чином, можуть варіюватися в широких межах. Підходящою добовою дозою, що вводиться суб'єктові, може бути приблизно 0,001-3Омг/кг маси тіла, або між приблизно О,005мг/кг і приблизно 2Омг/кг маси тіла, або між приблизно 0,01мг/кг і приблизно с
БОмг/кг маси тіла, або між приблизно 0,О05мг/кг і приблизно 1Омг/кг маси тіла, або між приблизно 0,01мг/кг і приблизно Ббмг/кг маси тіла. Кількість антагоніста альдостерону, що вводиться людині, як правило, буде (8) коливатися в межах від приблизно 0,1мг до 200Омг, або від приблизно 0О,5мг до 5О0Омг, або від приблизно 0,75мг до 250мг, або від приблизно 1мг до 100мг. Дозовані форми фармацевтичних композицій можуть, як правило, містити, наприклад, 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300 або 400мг антагоніста ю зо рецептора альдостерону, наприклад, еплеренону. Кращі дозовані форми містять приблизно 25, 50, 100 або 15О0мг тонкоподрібненого еплеренону. Дозована форма може бути вибрана з урахуванням можливості адаптації - до бажаної частоти введення лікарського засобу, що застосовується для досягнення заданої добової дози. «г
Кількість дозованої форми фармацевтичної композиції, що підлягає застосуванню, і схема прийому лікарських засобів для лікування патологічного стану або розладу організму залежать від численних різноманітних ісе) факторів, включаючи вік, масу тіла, стать і медичний стан суб'єкта, серйозність патологічного стану або ї- розладу організму, спосіб і частоту застосування лікарського засобу, і, таким чином, можуть варіюватися в широких межах, як це добре відомо.
Дозування антагоніста альдостерону може бути визначено і відрегульовано на основі виміру кров'яного тиску або інших підходящих замінюючих ознак-маркерів (наприклад, концентрації натрійуретичних пептидів, « ендотелінів Її інших замінюючих ознак-маркерів, опис яких наведено нижче). Рівні кров'яного тиску і/або з с замінюючих ознак-маркерів, заміряні після застосування антагоніста альдостерону, можуть бути зрівняні з відповідними базисними рівнями, заміряними до застосування антагоніста альдостерону, з метою визначення з ефективності запропонованого у відповідності до даного винаходу способу і, при необхідності, піддані титруванню. До прикладів замінюючих ознак-маркерів, які корисні в запропонованому у відповідності до даного винаходу способі, можуть бути віднесени замінюючі ознаки-маркери, які застосовуються при захворюваннях -І нирок і серцево-судинної системи, не обмежуючи при цьому обсяг даного винаходу.
Дозування в профілактичних цілях
Ме. Корисно застосовувати антагоніст альдостерону в профілактичних цілях, тобто до діагностики згаданих вище їх розладів серцево-судинної системи, пов'язаних із запальними процесами, і продовжувати прийом антагоніста альдостерону протягом усього проміжку часу, поки суб'єкт залишається підданим розладам серцево-судинної ш- системи, пов'язаним із запальними процесами. Особам з неяскраво вираженою клінічною картиною, але, проте, сп підданим патологічним ефектам, можуть, таким чином, бути призначені профілактичні дози антагоніста альдостерону. Такі профілактичні дози антагоніста альдостерону можуть бути, але не обов'язково, менше доз, використовуваних при лікуванні конкретних патогенних ефектів.
Дозування при патологіях серцево-судинної системи
Дозування для лікування патологій функції серцево-судинної системи може бути визначено і відрегульовано
Ф) на основі вимірювання концентрацій натрійуретичних пептидів у крові. Натрійуретичні пептиди являють собою ка групу однакових за структурою, але генетично різних пептидів, які вияляють різну дію в гомеостазі нирок, серцево-судинній й ендокринній системах. Натрійуретичний пептид передсердя ("АМР") і натрійуретичний пептид бо мозку ("ВМР") мають походження з клітин міокарда, а натрійуретичний пептид С-типу ("СМР") має ендотеліальне походження. АМР і ВМР зв'язуються з А-рецептором натрійуретичного пептиду ("МРА-А"), що за допомогою монофосфату 35'-циклогуанозину (СМР) є проміжною ланкою до натрійурезу, вазодилатації, пригніченню функції нирок, антимітогенезу і лузитропним властивостям. Підвищені рівні вмісту натрійуретичних пептидів у крові, зокрема, кров'яні рівні вмісту ВМР, спостерігаються, як правило, у суб'єктів, що знаходяться в стані 65 збільшення об'єму крові і після ушкодження судин, наприклад, гострого інфаркту міокарда, і залишаються підвищеними протягом тривалого періоду часу після інфаркту. (Шивітаа та ін.: Іпї. 9. Сага! 1999; 69: 5-14).
Зниження рівня вмісту натрійуретичних пептидів щодо базисного рівня, заміряного до застосування антагоніста альдостерону, свідчить про зменшення патологічної дії альдостерону і, отже, співвідноситься з інгібуваннням патологічного ефекту. Таким чином, кров'яні рівні необхідного рівня вмісту натрійуретичних пептидів можуть бути зрівняні з відповідним базисним рівнем, заміряним до застосування антагоніста альдостерону, з метою визначення ефективності запропонованого у відповідності до даного винаходу способу лікування даного патологічного ефекту. На основі замірів таких натрійуретичних рівнів дозування антагоніста альдостерону може бути відрегульоване для зменшення патологічного ефекту серцево-судинної системи.
Аналогічним чином можуть бути виявлені серцеві патології і визначене підходяще дозування шляхом 7/0 Вимірювання циркулюючих і уринарних рівнів вмісту СМР. Збільшений рівень вмісту СОМР у плазмі крові співвідноситься з падінням середнього артеріального тиску. Підвищене сечовиділення СОМР співвідноситься з натрійурезом.
Про серцеві патології можна також судити по зменшеній частці викиду крові, або по наявності інфаркту міокарда, або по серцевій недостатності, або по гіпертрофії лівого шлуночка.
Гіпертрофія лівого шлуночка може бути виявлена ультразвуковою кардіографією або магніторезонансною візуалізацією і використана для контролю ходу лікування і правильності дозування.
Отже, в іншому варіанті здійснення даного винаходу запропоновані у відповідності до даного винаходу способи можуть бути використані для зниження рівнів вмісту натрійуретичних пептидів, зокрема, рівнів вмісту
ВМР, забезпечуючи, тим самим, і лікування споріднених патологій серцево-судинної системи.
Дозування при порушенні функції нирок
Дозування для лікування патологій функції нирок може бути визначено і відрегульовано на основі замірів протеїнурії, мікропротеїнурії, зменшення швидкості гломерулярної фільтрації (ЗЕК) або зменшення коефіцієнта очищення креатиніну. Протеінурія визначається по присутності більше 0,Зг білку в добовій пробі сечі.
Мікропротеінурія визначається по підвищенню вмісту альбуміну в імунологічній пробі сечі. На основі таких сч Замірів дозування антагоніста альдостерону може бути відрегульоване для зменшення патологічного ефекту в о нирках.
Дозування при невралгічних патологіях
Невропатія, зокрема, периферійна невропатія, може бути виявлена, а дозування відрегульоване на основі невралгічного аналізу сенсорних розладів або сенсорно-рухової здатності. ю зо Дозування при патологіях сітківки/ока
Ретинопатія може бути виявлена, а дозування відрегульоване на основі офтальмологічного аналізу. -
Дозування інгібітора НМО-СоА редуктази «г
Рівні дозування вибраних інгібіторів НМО-СоА редуктази, які доцільно використовувати в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій терапії, як правило, знаходяться в межах від приблизно 0,001мг ре)
Зв ДО приблизно 1,00Омг у день, або в межах від приблизно 0,01мг до приблизно 50Омг у день, або в межах від ї- приблизно 0,05мг до приблизно 10Омг у день. Переважна добова доза кожного з вибраних інгібіторів НМО-СоА редуктази, буде, як правило, менше дози, що рекомендується для звичайного, тобто некомбінованого терапевтичного лікування з застосуванням інгібітора НМО-СоА редуктази. Прикладами таких доз, які традиційно рекомендуються при некомбінованій терапії, можуть служити приблизно 10 - 8Омг для аторвастатину (наприклад, «
МПРІТОКФ), приблизно 5-80мг для симвастатину (наприклад, 2ОСОКФ), приблизно 10-40мг для правастатину з с (наприклад, РКАМАСНО! Ф), приблизно 20-8Омг для ловастатину (наприклад, МЕМАСОКФ), приблизно 0,2-0,4мг . для церивастатину (наприклад, ВАУСОЇ Ф)) і приблизно 20-80мг для флувастатину (наприклад, І ЕЗСОЇ Ф). а Однак зрозуміло, що конкретний рівень дозування для кожного пацієнта буде залежати від численних різноманітних факторів, включаючи активність застосовуваних конкретних інгібіторів, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час застосування, частоту екскреції, вибрану комбінацію інгібіторів, серйозність -І конкретного стану або розладу організму, що піддається лікуванню, і форму застосування. Підходящі дози можуть бути визначені шляхом іспитів. Однак відношення масової частки антагоніста рецепторів альдостерону ме) до масової частки інгібітора НМО-СоА редуктази буде коливатися, як правило, у межах від приблизно 1:100 до ї5» приблизно 100:1, або в межах від приблизно 1:3 до приблизно 50:1, або в межах від приблизно 1:2 до приблизно 20:1, або в межах від приблизно 1:2 до приблизно 1021.
Ш- Сумарна добова доза кожного лікарського засобу може бути введена пацієнтові у вигляді одиничної дози або с у вигляді пропорційних субдоз. Субдози можуть уводитися з частотою від двох до шести разів у день. Дози можуть вводитися у вигляді ліків, які швидко вивільняються, або у вигляді ліків з уповільненим вивільненням у залежності від ефективності, необхідної для досягнення бажаних результатів. При необхідності можуть бути ов Використані форми одиничних доз, що містять антагоніст рецепторів альдостерону і інгібітор. НМО-СоА редуктази.
Ф) Схема прийому лікарських засобів ка Як зазначалося вище, схема прийому лікарського засобу з метою запобігання лікування, ослаблення або поліпшення патологічного стану організму з використанням комбінацій і композицій, запропонованих відповідно бо до даного винаходу, вибирається Е залежності від безлічі різноманітних факторів. Ці фактори включають тип, вік, масу тіла стать, дієту і медичний стан пацієнта, вид і серйозність захворювання, спосіб прийому лікарського засобу, фармакологічні аспекти, наприклад, активність, ефективність, фармакокінетика |і токсикологічні показники застосовуваних інгібіторів, чи застосовується система доставки лікарського засобу і чи вводяться інгібітори з іншими інгредієнтами. Таким чином, фактично застосовувана схема прийому 65 Лікарського засобу може варіюватися в широких межах і, отже, відхилятися від переважних схем прийому лікарських засобів, зазначених вище.
Початкове лікування хворого, який страждає гіперліпідемічним розладом, можна почати зі згаданих вище доз.
Лікування, як правило, варто продовжити, якщо виникне така необхідність, протягом декількох тижнів, місяців або років доти, поки гіперліпідемічний розлад не буде переборено або усунуто. Над пацієнтами, які піддаються лікуванню комбінаціями або композиціями, розкритими в даному описі, можна здійснювати постійний контроль, наприклад, шляхом лікування конкретних патологій серцево-судинної системи, виміру кров'яного тиску, виміру частки викиду крові, виміру вмісту І О. у сироватці крові або виміру сумарних рівнів вмісту холестерину кожним зі способів, добре відомих з попереднього рівня техніки, з метою визначення ефективності комбінованої терапії. Постійний аналіз таких даних дозволяє модифікувати схему прийому лікарських засобів протягом всього 7/о ходу лікування таким чином, що в будь-який час можуть бути введені оптимально ефективні кількості інгібітора, а також визначена тривалість лікування. Таким чином, графік лікування прийом/дозування лікарських засобів може бути раціонально змінений у ході лікування таким чином, щоб застосовувалася найменша кількість антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази, що спільно виявляють достатню ефективність, і щоб застосування продовжувалося тільки протягом такого проміжку часу, який необхідний для 7/5 успішного лікування гіперліпідемічного розладу.
При комбінованій терапії застосування антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази може бути здійснено у вигляді послідовного введення окремих лікарських форм або може бути здійснене шляхом одночасного введення єдиної лікарської форми або окремих лікарських форм. Застосування може бути здійснене відповідно до будь-якої підходящої схеми прийому лікарських засобів, причому переважною схемою прийому є пероральне введення. Порціонні дози можуть переважно містити один або більше антагоністів рецепторів альдостерону й один або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази в кількостях, зазначених вище.
Дозування для перорального введення може проводитися за схемою, яка призначається для одиничної добової дози, для множинних, рознесених у часі доз протягом доби, для одиничної дози, яка призначається через день, для одиничної дози, яка призначається кожні кілька днів, або за будь-якими іншими підходящими сч об схемами прийому лікарських засобів. Антагоніст рецепторів альдостерону й інгібітор НМО-СоА редуктази, використовувані в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій терапії, можуть і) застосовуватися одночасно або у вигляді комбінованої лікарської форми, або у вигляді окремих лікарських форм, призначених по суті для одночасного перорального введення. Антагоністи рецепторів альдостерону й інгібітори НМО-СоА редуктази можуть також уводитися послідовно, причому кожний з інгібіторів уводиться за ю зо схемою, призначуваною для проковтування в два прийоми. Таким чином, схема прийому лікарських засобів може бути призначена для послідовного введення антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА - редуктази шляхом рознесеного в часі проковтування цих окремих активних інгредієнтів. Проміжок часу між «г проковтуванням у кілька прийомів може коливатися в межах від декількох хвилин до декількох годин у залежності від властивостей кожного з активних інгредієнтів, включаючи, наприклад, дієвість, розчинність, ре) біологічну цінність, період напіввиведення лікарської речовини з плазми крові і кінетичні показники ї- інгібітора, а також у залежності від віку і стану пацієнта. Розрахунок часу прийому доз може залежати також від циркадного або інших ритмів для патологічних ефектів, викликуваних такими факторами, наприклад, альдостероном, які можуть бути оптимально заблоковані під час їхньої найвищої концентрації. Незалежно від того, чи застосовується введення лікарського засобуо дночасно, практично одночасно або послідовно, «
Комбінована терапія може припускати схему прийому антагоніста рецепторів альдостерону перорально, а в с інгібітора НМО-СоА редуктази - внутрівенно. Незалежно від того, чи вводяться ці активні інгредієнти перорально або внутрівенно, роздільно або разом, кожен такий активний інгредієнт буде мати підходящу ;» фармацевтичну форму фармацевтично прийнятних наповнювачів, розріджувачів або інших компонентів лікарських форм. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних лікарських форм наведені нижче.
Комбінації і композиції -І Даний винахід спрямований також на створення комбінацій, включаючи фармацевтичні композиції, які містять один або більше антагоністів рецепторів альдостерону й один або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази. В
Ме, одному з варіантів здійснення даний винахід припускає наявність першої кількості антагоніста рецепторів ї5» альдостерону або його фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків, другої кількості інгібітора НМО-СоА редуктази або його фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, спряженої кислоти або
Ш- пролікв і фармацевтично прийнятного носія. Перша і друга кількості інгібіторів складають переважно сп терапевтично ефективну кількість інгібіторів. Переважними антагоністами рецепторів альдостерону й інгібіторами НМО-СоА редуктази, які використовуються для готування композицій, є описані вище. Комбінації і композиції, що містять запропоновані у відповідності до даного винаходу антагоніст рецепторів альдостерону й інгібітор НМО-СоА редуктази, можуть застосовуватися для профілактики і/або лікування патологічних станів організму, як це згадувалося вище, за допомогою будь-яких засобів, що забезпечують контакт цих інгібіторів з (Ф) ділянкою їхнього впливу в тілі. ка Для профілактики або лікування згаданих вище патологічних станів організму застосовувана комбінація може містити сполуки-інгібітори рег зе. В альтернативному варіанті для медичних цілей особливо доцільно бо застосовувати фармацевтично прийнятні солі через їхній більш високий ступінь розчинності у воді в порівнянні з спорідненою сполукою.
Запропоновані у відповідності до даного винаходу комбінації можуть також бути представлені разом з фармацевтично прийнятним носієм у вигляді фармацевтичної композиції. Носій повинний бути прийнятним у розумінні сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не повинний викликати шкідливих наслідків у 65 реципієнта. Носій може знаходитися у твердому, рідкому або в тім і іншому стані одночасно і виготовлятися разом зі сполукою у вигляді дозованої композиції, наприклад, таблетки, у якій масова частка активних сполук може складати від 0,05 до 9595. Можуть бути присутнім також і інші фармакологічно активні речовини, включаючи інші сполуки, які доцільно використовувати в даному винаході. Запропоновані у відповідності до даного винаходу фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у відповідності до будь-якої з добре відомих фармацевтичних технологій, наприклад, змішуванням компонентів.
Запропоновані у відповідності до даного винаходу комбінації і композиції можуть бути введені за допомогою кожного з відомих засобів, які можна використовувати в сполученні з фармацевтичними препаратами. Перевага віддається, як правило, пероральній доставці антагоніста альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази (хоча запропонований у відповідності до даного винаходу спосіб залишається ефективним і при, наприклад, /о парентеральному способі введення інгібітора НМО-СоА редуктази). Кількість кожного інгібітора в комбінації або композиції, необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, буде залежати від ряду факторів, включаючи ті з них, які обговорюються нижче в зв'язку зі схемою лікування.
Дозовані форми, застосовувані перорально, наприклад, таблетки або капсули, можуть містити, наприклад, від приблизно 0,1мг до приблизно 2000Омг, або від приблизно 0,5мг до приблизно 50Омг, або від приблизно 7/5 б,75Ммг до приблизно 25Омг, або від приблизно мг до приблизно 100мг антагоніста рецепторів альдостерону і/або від приблизно 0,01мг до приблизно 5ООмг, або від приблизно 0,75мг до приблизно 10Омг, або від приблизно
О,1мг до приблизно 5Омг інгібітора НМО-СоА редуктази.
Пероральне введення запропонованих у відповідності до даного винаходу антагоністів альдостерону й інгібіторів НМО-СоА редуктази може передбачати застосування таких лікарських форм, як це добре відомо з 2о попередньої практики, які забезпечують швидку або пролонговану (уповільнену) доставку лікарської речовини в шлунково-кишковий тракт із використанням будь-якої кількості механізмів. Лікарські форми швидкої доставки включають, але не обмежуються ними, пероральні розчини, пероральні суспензії, швидкорозчинні таблетки або капсули, таблетки, які розчиняються, тощо. Лікарські форми пролонгованої (уповільненої) доставки передбачають, але не обмежуються ними, залежне від рН вивільнення з лікарської форми, засноване на зміні рн сч ов У тонкій кишці, повільну ерозію таблетки або капсули, втримання в шлунку, засноване на фізичних властивостях лікарського засобу, біоадгезію лікарського засобу зі слизистою вистілююю кишкового тракту або ферментне і) вивільнення активної лікарської речовини з лікарської форми. Очікуваний ефект полягає в продовженні проміжку часу, протягом якого молекула активної лікарської речовини доставляється до місця впливу, шляхом маніпулювання лікарською формою. Таким чином, лікарські форми з кишково-розчинним покриттям і з ю зо Кишково-розчинним покриттям регульованого вивільнення охоплюються даним винаходом. Ентеросолюбільні покриття включають ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцеліюлози, а - також аніонні полімери метакрилової кислоти і метиловий ефір метакрилової кислоти. «г
Фармацевтичні композиції, придатні для перорального застосування, можуть бути представлені у вигляді окремих порціонних одиниць, наприклад, капсул, крохмальних облаток, пігулок або таблеток, кожна з яких ісе) містить задану кількість, щонайменше, однієї запропонованої у відповідності до даного винаходу сполуки, у ї- вигляді порошку або гранул, у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині або у вигляді емульсії типу "олія у воді" або "вода в олії". Як уже згадувалося, такі композиції можуть бути приготовлені за підходящою фармацевтичною технологією, що включає етап з'єднання інгібітора (інгібіторів) і носія (який може складати один або більше допоміжних інгредієнтів). Як правило, композиції приготовляють шляхом « рівномірного і ретельного змішування інгібітора (інгібіторів) з рідиною або тонкоподрібненим твердим носієм, з с або з тим і іншим разом, а потім, при необхідності, піддають формуванню. Таблетка, наприклад, може бути приготовлена пресуванням або формуванням порошку або гранул інгібіторів, можливо, з додаванням одного або ;» більше допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування (у відповідній таблетувальній машині) сполуки у вільно текучому стані, наприклад, порошку або гранул, з необов'язковим
Ппідмішуванням зв'язувальної речовини, змазувальної речовини, інертного розріджувача і/або -І поверхнево-активної/диспергуючої речовини (речовин). Формовані таблетки можуть бути отримані, наприклад, формуванням порошкоподібної сполуки у відповідній формувальній машині.
Ме, Рідкі лікарські форми для перорального застосування можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, їх розчини, суспензії сиропи й еліксири, які містять інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в даній області техніки, наприклад, воду. Такі композиції можуть містити також ад'юванти, наприклад, змочувальні
Ш- речовини, емульгувальні і суспендувальні речовини, а також підсолоджувальні, смакові й араматизуючі с речовини.
Фармацевтичні композиції, придатні для розсмоктувального (під'язичного) застосування, включають пігулки, які містять запропоновану у відповідності до даного винаходу сполуку на смаковій основі, як правило, на в сахарозі й акації (гуміарабіку) або трагаканту, і пастилки, які містять інгібітори на інертній основі, наприклад, на желатині і гліцерині або на сахарозі й акації.
Ф) У будь-якому випадку кількість антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази, яка ка може бути об'єднана з матеріалами носія з метою одержання одиничної дозованої форми, яка підлягає введенню, буде мінятися в залежності від реципієнта, який піддається лікуванню, і способу введення. Тверді бо дозовані форми, призначені для перорального застосування, наприклад, згадані вище капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули, містять запропоновані у відповідності до даного винаходу інгібітори, змішані з, щонайменше, одним інертним розріджувачем, наприклад, сахарозою, лактозою або крохмалем. Дозовані форми такого типу можуть також містити, що відповідає нормальній практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, змазувальні речовини типу стеарату магнію. У разі застосування капсул, 65 таблеток і пігулок дозовані форми можуть містити також буферні агенти. Таблетки і пігулки можуть бути додатково постачені кишково-розчинним покриттям.
Фармацевтично прийнятні носії охоплюють усі вказані вище і подібні. Наведені вище міркування відносно складання ефективних лікарських форм і способів їх застосування добре відомі в даній області техніки й описані в стандартних довідниках. Методи складання лікарських форм розглянуті, наприклад, у Ноомег. допп Е.,
Кетіпдіопз РНагтасеціїсаї Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпо Со., Еазіоп, Реппзуїмапіа, 1975; Прегтап, та ін., Еазв.,
РПаптасешісаї Юозаде РБогтв. МагсеІ ОЮОесКег. Мем МогКк., 1980; і Кірре, та ін., Едв.,, Напдроок ої
Рпагтасеціїса! Ехсірієпів, (39 Е4Я.), Атегісап Ріагтасеціїса| Аззосіайоп, У/азпіпдюп, 1999. о ів
Еплервноно 001086
Еплеренон //7711Ве11 нний сч о
Сіон 11111101111111110085011 ю зо спроюлатюн 11111018 ща
Набори лікарських засобів «І
Даний винахід спрямований також на створення наборів лікарських засобів, які доцільно використовувати при с здійсненні способів лікування і/або профілактики, описаних вище. В одному з варіантів здіснення даного винаходу набір лікарських засобів містить першу дозовану форму, яка містить один або більше згаданих раніше їх» антагоністів рецепторів альдостерону, і другу дозовану форму, яка містить один або більше інгібіторів НМО-СоА редуктази, наведених у таблиці 2 або 3, у кількостях, що достатні для здійснення запропонованих у відповідності до даного винаходу способів. Перша дозована форма і друга дозована форма, разом узяті, « переважно складають терапевтично ефективну кількість інгібіторів для профілактики і/або лікування патологічного стану організму. В іншому варіанті здіснення даного винаходу набір лікарських засобів містить - с першу дозовану форму, яка містить антагоніст рецепторів альдостерону - еплеренон, і другу дозовану лікарську ч форму, яка містить інгібітор НМО-СоА редуктази. У переважному варіанті здіснення даного винаходу набір -» лікарських засобів містить першу дозовану форму, яка містить антагоніст рецепторів альдостерону - еплеренон, і другу дозовану форму, яка містить інгібітор НМО-СоА редуктази, наведений у таблиці 2. У більш переважному варіанті здіснення даного винаходу набір лікарських засобів містить першу дозовану форму, яка містить -і антагоніст рецепторів альдостерону - еплеренон, і другу дозовану форму, яка містить інгібітор НМО-СоА бо редуктази, наведений у таблиці 3. В іншому варіанті здіснення даного винаходу набір лікарських засобів містить першу дозовану форму, яка містить антагоніст рецепторів альдостерону - спіронолактон, і другу т. дозовану форму, яка містить інгібітор НМО-СоА редуктази. У переважному варіанті здіснення даного винаходу -1 50 набір лікарських засобів містить першу дозовану форму, яка містить антагоніст рецепторів альдостерону - спіронолактон, і другу дозовану форму, яка містить інгібітор НМО-СоА редуктази, наведений у таблиці 2. У сл більш переважному варіанті здіснення даного винаходу набір лікарських засобів містить першу дозовану форму, яка містить антагоніст рецепторів альдостерону - спіронолактон, і другу дозовану форму, яка містить інгібітор
НМО-СоА редуктази, наведений у таблиці 3.
Наведені нижче приклади служать для ілюстрування різних аспектів даного винаходу, не обмежуючи при о цьому об'єм його охорони.
ПРИКЛАД 1: ТЕРАПЕВТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ ко Для демонстрації ефективності антагоністів рецепторів альдостерону і ігібіторів НМО-СоА редуктази, узятих як окремо, так і в комбінації, для лікування або профілактики зазначених вище патогенних ефектів доцільно 60 посилатися на численні добре відомі схеми і протоколи іспитів іп мійго і іп мімо. Приклади (які не носять обмежувальний характер) схем і протоколів іспитів описані у вказаних нижче джерелах, які включені в даний опис як посилання.
РІК, та ін. МЕОМ 341, 709-717 (1999)
РІН, та ін. Сагаіомавзс Сгид Тег 15:79-87 (2201) 65 Бе Саграго, та ін. У Рпагт Ехр Тег 240, 650-656 (1986)
Віагег-Хові, та ін. Ат. 9. РНувіо! 272, С1928-С1935 (1997)
Міап, та ін. У Сеп Іпіегп Меа 12, 567-580 (1997)
Сепішйе, та ін. Оіаре(ез, Орезйу апа Мегйаброїїзт 2, 355-362 (2000)
Зпепд-Рапа, та ін. Ат. .) Сагаїйо! 86, 514-518 (2000)
ЗісК, та ін. І апсеї 356, 1627-1631 (2000)
Аїреті, та ін. «АМА 286, 64-70 (2001)
Кіакег, та ін. МЕМ 344, 1959-1965 (2001)
Умапа, та ін. "АМА 283, 3211-3216 (2000)
Меїег, та ін. «АМА 283, 3205-3210 (2000) 70 зидіуата, та ін. Віоспет Віорпуз Кез Соттип 271, 688-692 (2000)
Мипау, та ін. Зсіепсе 286, 1946-1949 (1999) Хіао, та ін. У Епдостгіпо! 165, 533-536 (2000)
ОБ 5,730,992, 5 5,932,587, 05 6,180,597
МО 00/69446, МО 00/69445, УМО 00/45818, МУО 00/45817, УМО 99/66930, УУО99/11260, УМО 01/34132, МО 00/51642
ПРИКЛАД 2: КОМПОЗИЦІЇ
Запропоновані у відповідності до даного винаходу комбінації і композиції можуть застосовуватися за допомогою кожного з відомих засобів, які можна використовувати в сполученні з фармацевтичними препаратами. Перевага надається, як правило, пероральній доставці антагоніста альдостерону й інгібітора
НМО-СоА редуктази (хоча запропонований у відповідності до даного винаходу спосіб залишається ефективним і при, наприклад, парентеральному способі введення інгібітора НМО-СоА редуктази). Кількість кожного інгібітора в комбінації або композиції, необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, буде залежати від ряду факторів, включаючи вік, масу тіла і фізичний/медичний стан пацієнта. Приклади (які не носять обмежувальний характер) фармацевтичних композицій, які описані у вказаних нижче джерелах, включені в даний опис як посилання. сч
МО 01/41770, МО 00/33847
ПРИКЛАД 3: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ і)
Таблетки (120мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-1, можуть бути приготовлені з використанням технології мокрого гранулювання. з їй м -
Ф зв ча ч 40 . ші
ПРИКЛАД 4: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ с Таблетки (12Омг) ), які мають склад, зазначений в таблиці Х-2, можуть бути приготовлені з використанням :з» технології прямого пресування. 47
Ф м й - сл (Ф) ПРИКЛАД 5: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Ге Таблетки (120мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-3, можуть бути приготовлені з використанням технології мокрого гранулювання. щ бо Мікрокристалічна целюлоза 15
ПРИКЛАД 6: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Таблетки (12Омг) ), які мають склад, зазначений в таблиці Х-4, можуть бути приготовлені з використанням технології прямого пресування. д й
ПРИКЛАД 7: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Таблетки (120мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-5, можуть бути приготовлені з використанням технології мокрого гранулювання. см (8) ю зо м
З
Ф
7 й,
ПРИКЛАД 8: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Таблетки (105мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-6, можуть бути приготовлені з використанням « ю технології прямого пресування. З7З с їз» ' з
В.
Ф т - 2 сп
ПРИКЛАД 9: ГОТУВАННЯ АНТАГОНІСТІВ РЕЦЕПТОРІВ АЛЬДОСТЕРОНУ Й ІНГІБІТОРІВ НМО-Сод
РЕДУКТАЗИ
Технологія синтезу антагоністів рецепторів альдостерону й інгібіторів НМО-СоА редуктази добре відома й
ГФ) описана в численних опублікованих джерелах. Приклади (які не носять обмежувальний характер) схем і протоколів синтезу, які описані в зазначених нижче джерелах, включені в даний опис як посилання. о Антагоністи рецепторів альдостерону 5 4,559,332, ОЗ 4,129,564, 05 4,789,668, 05 3,257,390, 05 3,013,012, ЗВ 1550568 УМО 97/21720, МО 60 ов/25948
Інгібітори НМО-СоА редуктази
Е5 474498, ЕР 244364, ЕР 22478, ОЕ 3122499, ЕР 33538, ЕР 409281, УР 08073, ЕР 380392, УМО 97/06802, ЕР 521471 Вісогд, Мед. Спет. 5(2), рр.437-444 (1997) Огидз Ешиге 24(5), рр. 511-513 (1999) У. Мед. Спет 33(11), 2982-99 (1990) Тег(апедгоп: Аззутегйгу 4(2), 201 -4 (1993) бо ПРИКЛАД 10: ФІЗИЧНІ ФОРМИ АНТАГОНІСТІВ РЕЦЕПТОРІВ АЛЬДОСТЕРОНУ Й ІНГІБІТОРІВ НМО-Сод
РЕДУКТАЗИ В ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТАХ
Особливо доцільно вибрати таку форму кожної активної сполуки, з якою можна було б легко поводитися, яка була б відтворювальною по конфігурації, стабільною і негігроскопічною. В ілюстративних, але не в якій мірі не обмежуючих об'єм охорони даного винаходу, цілях для антагоніста альдостерону - еплеренону були визначені кілька кристалічних форм. Сюди відносяться форма Н, форма ГІ, різноманітні кристалічні сольвати й аморфний еплеренон. Ці форми, способи одержання цих форм і використання цих форм у готуванні композицій і лікарських препаратів розкриті в наступних публікаціях, що включені в даний опис як посилання:
УО 98/25948, УМО 00/33847, МО 01/41535, МО 01/41770 і МО 01/42272. 70 ПРИКЛАД 11: ДОСЛІДЖЕННЯ НА ПАЦІЄНТАХ ІЗ КЛІНІННОЮ ФОРМОЮ ЗАХВОРЮВАННЯ
З метою ілюстрування запропонованих у відповідності до даного винаходу способів нижче наведений опис клінічних досліджень із застосуванням комбінованої терапії, у якій використовуються антагоніст рецепторів альдостерону й інгібітор НМО-СоА редуктази.
Метод дослідження, основною метою якого є вивчення можливості запобігання виникнення захворювання на ранній стадії. Критеріями включення в дослідження є ОЇ холестерин: 130 - 190мг/дл (або «130, якщо співвідношення сумарного холестерину/НОЇ 26) і НОЇ холестерин: «45мг/дл. Дослідження призначене для вивчення дієвості комбінованої терапії з застосуванням антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора
НМО-СоА редуктази в групі із середнім помірно підвищеним рівнем вмісту ОЇ холестерину і вмісту НОЇ. холестерину нижче середнього рівня.
Подвійний сліпий, рандомізований метод дослідження з застосуванням контрольного плацебо, призначений для і спрямований на вивчення питання, чи знижує комбінована терапія з застосуванням антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоОА редуктази частоту появи перших гострих нападів широкої ішемічної хвороби серця (наприклад, раптова смерть, викликана хворобою серця, інфаркт міокарда з летальним і нелетальним результатом і нестабільна стенокардія) у порівнянні з застосуванням тільки інгібітора НМО-СоА редуктази. сч
Другорядні цілі дослідження спрямовані на вивчення питання, чи знизить комбіноване лікування, у порівнянні з застосуванням тільки інгібітора НМО-СоА редуктази, захворюваність і смертність, які викликаються розладом і) серцево-судинної системи, у широкому спектрі клінічних форм захворювань, шляхом визначення частоти: (1) летальних і нелетальних кінців процедури коронарної реваскулярізації, (2) виникнення нестабільної стенокардії, (3) виникнення інфаркту міокарда з летальним і нелетальним результатом, (4) захворювань ю зо серцево-судинної системи з летальним і нелетальним результатом і (5) виникнення хвороб серця з летальним і нелетальним результатом. -
Після чотиритижневого застосування тільки інгібітора НМО-СоА редуктази, прийнятого за базисну точку «г відліку, послідувало додаткове лікування рандомізованих учасників експерименту антагоністом рецепторів альдостерону, наприклад, еплереноном, і плацебо. ісе)
Базисні виміри у відповідності до рандомізованого плану включають ліпідний аналіз (включаючи Аро А1 і Аро ї-
В), гематологію, хімічний склад крові й аналіз сечі.
Протягом першого року лікування учасники експерименту відвідували клініку через кожні чотири тижні. Під час кожного відвідування учасники опитувалися на предмет наявності побічних ефектів і піддавалися безпечним лабораторним тестам відносно вмісту ферментів печінки, креатинкиіїнази і розширеному дослідженню, яке « Включало оцінку фізичного стану, електрокардіографію, мамографію (жінки), офтальмологічне дослідження, з с повний аналіз хімічного складу крові, гематологію й аналіз сечі.
Усі суб'єкти дотримувалися розробленого плану досліджень до моменту ухвалення рішення про припинення ;» дослідження по закінченню чотирирічного курсу лікування. Проект дослідження для остаточного аналізу в достатій мірі забезпечує можливість установити зменшення числа пацієнтів з одні) з наступних причин:
Основні цілі: -І 1 - гострі напади великої ішемічної хвороби серця, визначені як інфаркт міокарда з летальним і нелетальним результатом ме) 2 - нестабільна стенокардія ї5» З - раптова смерть, яка викликана хворобою серця
Другорядні цілі:
Ш- 1 - реваскулярізація сп 2 - нестабільна стенокардія
З - інфаркт міокарда з летальним і нелетальним результатом 4 - захворювання серцево-судинної системи з летальним і нелетальним результатом 5Б 5 - хвороби серця з летальним і нелетальним результатом
ПРИКЛАД 12: ОЦІНКА ЗАХВОРЮВАННЯ КОРОНАРНО/І/СОННОЇ АРТЕРІЇ
Ф) Корисність запропонованої у відповідності до даного винаходу комбінованої терапії при лікуванні ка атеросклерозу демонструється на показниках клінічних досліджень, наведених нижче.
Дане дослідження являє собою передбачуваний подвійний сліпий метод дослідження з застосуванням бо Контрольного плацебо, спрямований на вивчення впливу комбінованої терапії з застосуванням антагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази на прогресування/рецидиви існуючої хвороби коронарної артерії по змінах в ангіографії коронарної артерії й ультразвукової ехографії сонної артерії.
Критерії включення в дослідження: Суб'єктами можуть бути чоловіки або жінки віком від 18 до 80 років, у яких коронарна ангіографія зафіксована клінічно. У суб'єктів повинна бути зафіксована ангіографічна 65 присутність значного локального ураження (наприклад, від ЗО до 5095), яке потім оцінюють методом кількісної коронарної ангіографії (ОСА) як мінімум в одному сегменті. Підлягаючі аналізові сегменти включають: ліву головну, проксимальну, середню і дистальну ліву передню спадні артерії, першу і другу діагональні відгалужені артерії, проксимальну і дистальну ліві огинальні артерії, проксимальну, середню і дистальну праву коронарну артерії.
Суб'єкти включення піддаються дослідженню методом кількісної коронарної ангіографії, методом ультразвукової діагностики сонної артерії у режимі В і методом оцінки розслаблення сонної артерії. Для прийому антагоніста рецептора альдостерону і плацебо, або інгібітора НМО-СоА редуктази і плацебо, або проходження курсу комбінованої терапії з застосуванням антагоніста рецептора альдостерону й інгібітора
НМО-СоА редуктази суб'єкти проходять рандомізований добір. Спостереження за суб'єктами ведеться протягом 7/о трьох років. У ході дослідження через регулярні інтервали часу проводиться ультразвукова діагностика у режимі
В на наявність атеросклерозу і розслаблення сонної артерії.
Коронарна ангіографія проводиться наприкінці трирічного періоду. Базисні й отримані після курсу лікування ангіограми і проміжні ехограми сонної артерії вивчаються на предмет появи нових уражень або розвитку існуючих уражень. Виміри розслаблення сонної артерії оцінюються на предмет наявності змін у порівнянні з /5 базисним рівнем.
Головна мета даного дослідження полягає в тому, щоб показати на результатах виміру, отриманих методом кількісної коронарної ангіографії (ОСА) на суб'єктах, у яких захворювання коронарної артерії зафіксовано клінічно, що комбінована терапія з застосуванням антагоніста рецептора альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази знижує ступінь розвитку атеросклеротичних уражень.
Головним кінцевим результатом даного дослідження є констатація зміни в середньому діаметрі сегментів коронарних артерій.
Другорядна мета даного дослідження полягає в тому, щоб продемонструвати на результатах виміру крутизни характеристики максимальної інтимальної-медіальної товщини, усередненої по 12 окремих сегментах стінки (мінімум/максимум), у функції часу, що комбінована терапія з застосуванням антагоніста рецептора сч ов альдостерону й інгібітора НМО-СоА редуктази знижує ступінь прогресування атеросклерозу в коронарних артеріях у більшій мірі, ніж це досягається при використанні окремо узятого антагоніста рецептора і) альдостерону або інгібітора НМО-СОоА редуктази.
У прикладах, які підтверджують таке дослідження, можна замінити реагенти і/або робочі режими, наведені в попередніх прикладах, на реагенти і/або робочі режими, описані в загальних або конкретних термінах у даному (З зо винаході.
З урахуванням вищевикладеного, можна побачити, що даним винаходом досягається кілька цілей. Оскільки в - запропоновані у відповідності до даного винаходу способи, комбінації і композиції можуть бути внесені різні «г зміни, що не виходять за межі обсягу охорони даного винаходу, мається на увазі, що усе викладене в наведеному вище описі варто тлумачити в ілюстративному, а в не обмежуючому об'єм охорони даного винаходу ісе) змісті. Усі документи, зазначені в даній заявці, спеціально включені в даний опис як посилання, так якби вони ї- були викладені у всій своїй повноті.
При наведені елементів даного винаходу або кращого варіанта (варіантів) його здійснення передбачається, що слова "згаданий", "зазначений", (а також артиклі "а" "ап" пе") означають наявність одного або більш елементів. Передбачається також, що терміни "утримуючий", "який включає" і "який має" є такими, що включають « все зазначене й означають, що можуть бути й інші елементи, відмінні від зазначених. з с з»

Claims (21)

Формула винаходу
1. Комбінація, яка містить еплеренон і інгібітор НМО-СоА редуктази. -І 2.
Комбінація за п. 1, де комбінація представлена у вигляді дозованої форми, в якій поєднані еплеренон та інгібітор НМО-СоОА редуктази. (22) З.
Комбінація за п. 1, де комбінація являє собою набір окремо взятих еплеренону та інгібітора НМО-СоА їз редуктази.
4. Комбінація за п. 1, де згадана комбінація являє собою фармацевтичну композицію, що додатково містить - фармцевтично прийнятний носій.
с 5. Комбінація за п. 4, де згадані еплеренон та інгібітор НМО-СоА редуктази разом складають терапевтично-ефективну кількість.
6. Комбінація за будь-яким з пп. 1-5, в якій згаданий інгібітор НМО-СоА редуктази вибраний із групи, яка містить мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин, пітавастатин і їх фармацевтично прийнятні солі, естери, кон'югати кислот і проліки. (Ф)
7. Комбінація за будь-яким з пп. 1-5, в якій згаданим інгібітором НМО-СоА редуктази є аторвастатин або ГІ його фармацевтино прийнятна сіль, естер, кон'югат кислоти і пролікарська форма.
8. Комбінація за будь-яким з пп. 1-7, в якій згаданий еплеренон і згаданий інгібітор НМО-СоА редуктази во присутні в згаданій композиції у ваговому співвідношенні від приблизно десять до одного до приблизно один до двох згаданого еплеренону до згаданого інгібітора НМО-СОоА редуктази.
9. Комбінація за п. 8, в якій згадане вагове співвідношення знаходиться в межах від приблизно п'ять до одного до приблизно один до одного.
10. Комбінація за п. 8, в якій згадане вагове співвідношення знаходиться в межах від приблизно два до бе Одного до приблизно один до одного.
11. Комбінація за будь-яким з пп. 1-10, в якій кількість згаданого інгібітора НМО-СоА редуктази знаходиться в межах від приблизно 0,05 мг до приблизно 100 мг.
12. Комбінація за будь-яким з пп. 1-11, в якій кількість згаданого еплеренону знаходиться в межах від приблизно 0,75 мг до приблизно 200 мг.
13. Застосування еплеренону і інгібітора НМО-СоА редуктази для виготовлення медикаменту для одночасного або послідовного введення при лікуванні або профілактиці кардіоваскулярного стану.
14. Застосування за п.13, де згаданий кардіоваскулярний стан вибирають з групи, що містить атеросклероз, гіпертензію, серцеву недостатність захворювання судинної системи, порушення функції нирок, напад стенокардії, інфаркт міокарда, порушення ендотеліальної функції, гіпертрофію шлуночків, ушкодження 7/о рецепторів, тромбоз, серцеву аритмію, відрив тромбоциту і аневризму.
15. Застосування за п.13 або п.14, де згаданий інгібітор НМО-СоА редуктази вибраний із групи, яка містить мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин, пітавастатин і їх Фрармацевтично прийнятні солі, естери, кон'югати кислот і проліки.
16. Застосування за п.13 або п.14, де згаданим інгібітором НМО-СоА редуктази є аторвастатин або його 7/5 фармацевтично прийнятна сіль, естер, кон'югат кислоти і пролікарська форма.
17. Застосування за будь-яким з пп.13-16, де згаданий еплеренон і згаданий інгібітор НМО-СоА редуктази вводяться у ваговому співвідношенні від приблизно десяти до одного до приблизно один до двох згаданого еплеренону до згаданого інгібітора НМО-СОоА редуктази.
18. Застосування за п.17, де згадане вагове співвідношення знаходиться в межах від приблизно п'ять до одного до приблизно один до одного.
19. Застосування за п.17, де згадане вагове співвідношення знаходиться в межах від приблизно два до одного до приблизно один до одного.
20. Застосування за будь-яким з пп.13-19, де згаданий інгібітор НМО-СоА редуктази присутній в кількості від приблизно 0,05 мг до приблизно 100 мг. с
21. Застосування за будь-яким з пп.13-20, де згаданий еплеренон присутній в кількості від приблизно 0,75 мг до приблизно 200 мг. (8) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ю зо науки України. ча « (Се) і - -
с . и? -І (о) щ» - 50 сл іме) 60 б5
UA2004010388A 2001-07-19 2002-07-18 Combination of eplerenon and hmg co-a reductase inhibitor and its use for treatment and/or prophylaxis of pathologic condition in cardiovascular system UA76475C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30633601P 2001-07-19 2001-07-19
PCT/US2002/022896 WO2003007993A1 (en) 2001-07-19 2002-07-18 Combination of an aldosterone receptor antagonist and an hmg coa reductase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76475C2 true UA76475C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=23184836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004010388A UA76475C2 (en) 2001-07-19 2002-07-18 Combination of eplerenon and hmg co-a reductase inhibitor and its use for treatment and/or prophylaxis of pathologic condition in cardiovascular system

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20030149010A1 (uk)
EP (1) EP1406660B1 (uk)
JP (1) JP2004537553A (uk)
KR (1) KR20040023660A (uk)
CN (1) CN1537019A (uk)
AP (1) AP2004002951A0 (uk)
AT (1) ATE363917T1 (uk)
BR (1) BR0211274A (uk)
CA (1) CA2452678A1 (uk)
CO (1) CO5550464A2 (uk)
DE (1) DE60220522T2 (uk)
EA (1) EA200400029A1 (uk)
EC (1) ECSP044950A (uk)
ES (1) ES2286270T3 (uk)
GE (1) GEP20063811B (uk)
IL (1) IL159588A0 (uk)
IS (1) IS7093A (uk)
MA (1) MA27050A1 (uk)
MX (1) MXPA04000586A (uk)
NO (1) NO20040211L (uk)
OA (1) OA12983A (uk)
PL (1) PL367417A1 (uk)
TN (1) TNSN04001A1 (uk)
UA (1) UA76475C2 (uk)
WO (1) WO2003007993A1 (uk)
ZA (1) ZA200400288B (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003901812A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphates of secondary alcohols
HUE041596T2 (hu) * 2004-07-30 2019-05-28 Exelixis Inc Pirrol származékok mint gyógyászati szerek
US20090162316A1 (en) * 2005-07-05 2009-06-25 Harvard University Liver targeted conjugates
CN1310941C (zh) * 2005-07-13 2007-04-18 南京大学 依普利酮的合成方法
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
GB0600967D0 (en) * 2006-01-18 2006-03-01 Imp Innovations Ltd Methods
WO2007106862A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Kinemed, Inc. The use of statins to stimulate neurogenesis
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
FR2917975B1 (fr) * 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
EP2135607A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pharnext Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders
JP2012509891A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
US9387206B2 (en) 2009-11-03 2016-07-12 Pharnext Therapeutic approaches for treating Alzheimer's disease
EP2322163A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
SG10201407947WA (en) * 2009-11-30 2015-01-29 Aptalis Pharmatech Inc Compressible-coated pharmaceutical compositions and tablets and methods of manufacture
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US9241933B2 (en) 2011-03-01 2016-01-26 Pharnext Compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
US10010515B2 (en) 2011-03-01 2018-07-03 Pharnext Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease
RS58114B1 (sr) 2011-03-01 2019-02-28 Pharnext Terapija neuroloških poremećaja kombinacijom baklofena i akamprosata
US9248111B2 (en) 2011-03-01 2016-02-02 Pharnext Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
DE102011015142A1 (de) * 2011-03-17 2012-09-20 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Agens zur Prophylaxe und Behandlung altersassoziierter Krankheiten und Störungen sowie zur Verlängerung der Lebensdauer
WO2012170417A2 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
US20140323412A1 (en) 2011-10-28 2014-10-30 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
PL2771003T3 (pl) 2011-10-28 2017-10-31 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby
BR112015023697A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Lumena Pharmaceuticals Inc inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de esôfago de barrett e doença do refluxo gastroesofágico
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
WO2015106081A1 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Critical Care Diagnostics, Inc. Methods and systems for determining risk of heart failure
BR112021015799A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ294108B6 (cs) * 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
EP0979077A1 (en) * 1997-04-18 2000-02-16 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
US6638937B2 (en) * 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
AU4348200A (en) * 1999-04-19 2000-11-02 Regents Of The University Of Michigan, The Compositions and methods for increasing the bioavailability of lactone ring containing drugs

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040023660A (ko) 2004-03-18
CA2452678A1 (en) 2003-01-30
IS7093A (is) 2003-12-23
BR0211274A (pt) 2004-08-03
IL159588A0 (en) 2004-06-01
CO5550464A2 (es) 2005-08-31
ES2286270T3 (es) 2007-12-01
MXPA04000586A (es) 2004-04-20
JP2004537553A (ja) 2004-12-16
DE60220522D1 (de) 2007-07-19
OA12983A (en) 2006-10-13
ECSP044950A (es) 2004-02-26
WO2003007993A1 (en) 2003-01-30
EP1406660B1 (en) 2007-06-06
EA200400029A1 (ru) 2004-08-26
MA27050A1 (fr) 2004-12-20
CN1537019A (zh) 2004-10-13
US20060003975A1 (en) 2006-01-05
EP1406660A1 (en) 2004-04-14
ATE363917T1 (de) 2007-06-15
AP2004002951A0 (en) 2004-03-31
PL367417A1 (en) 2005-02-21
GEP20063811B (en) 2006-05-10
DE60220522T2 (de) 2007-09-27
NO20040211L (no) 2004-03-16
US20030149010A1 (en) 2003-08-07
TNSN04001A1 (fr) 2006-06-01
ZA200400288B (en) 2005-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76475C2 (en) Combination of eplerenon and hmg co-a reductase inhibitor and its use for treatment and/or prophylaxis of pathologic condition in cardiovascular system
EP1140187B1 (en) Combinations of an ibat inhibitor and a mtp inhibitor for cardiovascular indications
WO2007106708A2 (en) Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
JPWO2005102381A1 (ja) カテプシンｋ阻害薬およびｐｔｈ類を併用することを特徴とする骨密度増加剤
JP7134092B2 (ja) 胆汁うっ滞性及び線維性の疾患の処置方法
US20040266743A1 (en) Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
JP2005532338A5 (uk)
US20100204190A1 (en) New combinations
WO2004082636A2 (en) Combination of an aldosterone receptor antagonist and a neutral endopeptidase inhibitor
JPH08503451A (ja) 癌治療のモダリティーとしての３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用
SK14102002A3 (sk) Farmaceutické kombinácie a formulácie, ktoré obsahujú betablokátor a činidlo, ktoré znižuje hladinu cholesterolu, ich použitie a "kit of parts", ktorý ich obsahuje
TW200803868A (en) Novel method for treating hyperlipidemia
AU2003222009A1 (en) Combination of an aldosterone receptor antagonist and nicotinic acid or a nicotinic acid derivative
EP0808172B1 (en) Combination of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for the treatment of ventricular hypertrophy
JPH04243839A (ja) ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビター含有医薬
AU2003222010A1 (en) Combination of an aldosterone receptor antagonist and a bile acid sequestering agent
JP4454985B2 (ja) 血液脂質を低下させるための医薬組成物
EP2440211A1 (en) Use of telocinobufagin as an analgesic in the treatment of acute and chronic pains; pharmaceutical composition containing telocinobufagin and its use
JPH1081633A (ja) 医薬組成物
CZ20024181A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor
CN117042770A (zh) 用于患有高脂血症或混合性血脂异常的他汀类不耐受患者的奥比塞曲匹与依折麦布的组合治疗
TW200404533A (en) Blood lipid ameliorant compositions
WO2023225163A1 (en) Methods of treating focal segmental glomerulosclerosis with atrasentan
SK11092001A3 (sk) Kombinácia vzájomne nereagujúcich liečiv obsahujúca inhibítor hmg-coa reduktázy a inhibítor, induktor alebo substrát p450 izoenzýmu 3a4
ZA200105838B (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4.