JPH08503451A - 癌治療のモダリティーとしての３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ロバスタチンのような、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダクターゼ（HMG Co-A）の阻害剤を用いて、前立腺癌のような様々な癌を治療する方法を提供する。用量の範囲、投薬スケジュール及び毒性を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 癌治療のモダリティーとしての3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダクター ゼ阻害剤の使用発明の背景 本発明は、一般に癌治療における3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダク ターゼの阻害剤の使用法に関する。さらに詳細に述べると本発明は、ヒトの腺癌 及び特定の肉腫を治療するために、ロバスタチン及びその同族体又は類似体を使 用することに関する。 転移性の前立腺癌及び胃癌は、あらゆる利用できる細胞毒性を有する薬剤では 、難治性を示す。これらの一般的な成人の癌については、治効のある内科療法は ない。高コレステロール血症の治療に広範に使用されているロバスタチンは、一 細胞周期の相において、腫瘍細胞の増殖を同時進行すると、一般に考えられてい る。ロバスタチンの細胞毒性については様々な報告があるが、抗癌剤としては研 究されていない。 腺癌とは、癌の組織学的分類の中の一群である。例えば、前立腺癌の95％は、 腺癌である。胃、腸及び結腸の癌は、胆嚢癌がそうであるように、ほとんど常に 腺癌である。同じく、乳癌症例のおよそ90％は腺癌である。食道癌症例の約10〜 15％は、腺癌であり、肺の腺癌は、肺癌の約30％に認められる。 癌治療の挑戦のひとつは、その疾患の経過及びいくつかの標的マーカーを用い る治療法の有効性をたどることができることである。原則的には、前述のマーカ ーは、血液検査のような非侵襲的又は侵襲性が最小であるようないずれかの方法 によって得ることができる。このマーカーは、前述の治療法の評価に加え、癌の 種類の診断に有用であることがある。 腫瘍マーカーの例は、前立腺特異抗原（PSA）である。血清中のPSAは、前立腺 癌患者の治療効果を追跡する際に、臨床的に有用である。ハドソン（Hudson）ら の論文（前立腺癌症例における前立腺特異抗原の臨床的使用、Journal of Urolo gy、142:1011-1017(1989年 10月)）参照。 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダクターゼ（HMG Co-A）の阻害剤は公 知である。HMG Co-Aは、コレステロールの生合成において、重要な工程を触媒す る。本酵素の阻害剤は、コレステロール低下剤として周知である。本出願中に参 考として引用された、遠藤（Endo）らの米国特許第3,983,140号を参照。これら の阻害剤の例は、生理的活性物質であるML-236のグループを含む。コンパクチン （ML-236B）は、このグループの一種であり、これはペニシリウムブレビコンパ ツム（Penicillium brevicompatum）及びペニシリウムシトリヌム（Penicillium citrinum）の培養液から単離されている。遠藤らの米国特許第3,983,140号参照 。同様に、ブラウン（Brown）らの論文、（ペニシリウムブレビコンパツムの新 規の抗真菌性の代謝産物であるコンパクチンの結晶及び分子構造、Journal Chem ical Society Perkins Trans．I;1165-1170(1976)）を参照。 コンパクチン及びいくつかのその同族体の構造は、良く特徴付けられており、 かつそれらの全合成は、幾つかのグループによって達成されている。例えば、グ リエコ（Grieco）らの論文（コレステロール低下剤であるコンパクチンの全合成 、Journal American Chemical Society、105:1403-1404(1983)）、ワン（Wang） らの論文（コンパクチン(ML-236B)の全合成、Journal American Chemical Socie ty、103:6538-6539(1981)）、及びフス（Hsu）らの論文（コレステロール低下剤 コンパクチンの全合成、Journal American Chemical Society、105:593-601(198 3)）を参照。 公知であるHMG Co-A阻害剤のあるもの構造式は、下記式Ｉ： （式中、R₁は、水素原子、水酸基、2-メチルブチリルオキシ基（-OCOCH(CH₃)CH₂ CH₃）、又は2,2-ジメチルブチリルオキシ基（-OCOC(CH₃)₂CH₂CH₃）、並びにR₂は 、水素原子又はメチル基である。）で示される。ロバスタチンにおいて、R₁は2- メチルブチリルオキシ基であり、かつR₂はメチル基である。化合物メバスタチン （mevastatin）において、R₁はメチル基であり、かつR₂は水素原子である。シム バスタチン（simvastatin）は、R₁に2,2-ジメチルブチリルオキシ基を、R₂にメ チル基を有す。 外科的切除、化学療法及び放射線照射のような、いくつかの治療法を、癌治療 において使用することができる。頻繁に、前述のモダリティーを１種以上用いる 組み合わせ治療法が用いられる。さらに、多くの化学療法薬を、癌患者のいずれ かにおいて使用することができる。腫瘍マーカーが利用できる場合には、その豊 富な情報は、医者が治療法を設定する際の助けとなるであろう。例えば、前立腺 癌患者にPSAを低下する薬剤を投与している場合には、医者はその腫瘍は退縮し つつあると結論することができる。従って、それに応じてその患者の治療法を変 更するであろう。発明の要約 本発明は、HMG Co-Aの阻害剤又はその阻害剤の同族体を有効量投与する事を含 む、哺乳類の腺癌及び肉腫の治療法を提供する。腺癌は、前立腺、胃、肺、乳房 及び結腸、さらには他の部位を浸潤することが知られている。本発明の意味する 肉腫の例として、ユーイング腫があり、これは典型的には長骨を浸潤する髄質性 骨腫瘍である。 “同族体”は、類似の化学構造を有するが、異なる基又は置換された側基を有 する化合物を意味する。この用語はさらに、類似体、又は同様の電子構造を有す るが原子が異なる化合物を含むことを意味し、すなわち同級体（isolog）と同義 語である。癌治療という場合は、症状の改善又は緩和が含まれる。すなわち、“ 治療”は、腫瘍の大きさの客観的な退縮に限定されるものではなく、患者の自覚 症状の報告も含む。 該化合物の有効量とは、症状を主観的に緩和するか、もしくは腫瘍による負荷 が減少するか又は同定できる腫瘍マーカーが減少するかのいずれかの量である。 該化合物は、医学的又は薬学的に許容できるいずれかの経路を介して投与される 。典型的には、経口的経路が好ましい。用量の範囲は、患者の体重を基に、約2. 0〜約52.0mg/kg/日が好ましい。さらに詳細に述べると、この範囲は、約6.0〜約 36.0mg/kg/日である。 本発明において有用な化合物の例は、ロバスタチン及びシムバスタチン、さら にそれらの同族体である。HMG Co-A阻害剤に分類される化合物、及びそれらの同 族体又は類似体も含まれる。一般に、これらのHMG Co-A阻害剤が、ヒトの血清コ レステロール値を低下することは公知である。しかし、本発明は、それに限定さ れるものではない。すなわち、本発明の方法においては、HMG Co-A阻害剤又はそ の同族体の１種は、必ずしも血清コレステロール値を低下することなく、作用す ることができる。本発明は、該化合物のコレステロールを減少する能力ではなく 、むしろ特定の癌、例えば前立腺、胃、肺、乳房及び結腸の腺癌、並びにユーイ ング腫のような一部の肉腫を治療する該化合物の能力に焦点を当てている。 同様に本発明は、前立腺癌患者に、HMG Co-A阻害剤又はそのような阻害剤の同 族体又は類似体である化合物を有効量投与することで、患者のPSA値を低下する 方法も提供している。本発明は、他の治療モダリティーと組み合わせた、PSA値 を低下する方法を含む。さらに前述の方法における適当な一回服用量は、約100m g〜約2000mgの範囲である。図面の簡単な説明 図１は、ヒト前立腺癌細胞株における、ロバスタチンが誘発した増殖抑制の、 濃度依存性に関するグラフである。 図２は、６種類のヒトの充実性腫瘍細胞株における、ロバスタチンが誘発した 増殖抑制の、濃度依存性に関するグラフである。 図３は、ヒト前立腺癌細胞株における、ロバスタチンが誘発したクローン産生 性（clonogenicity）の消失の、濃度依存性に関するグラフである。 図４は、２種類のヒト前立腺癌細胞株をシムバスタチンで処置した後の増殖抑 制の、濃度依存性に関するグラフである。 図５は、ロバスタチンを、用量２mg/kg/日で、７日間投与した患者における、 血漿PSA値へのロバスタチンの影響のグラフである。 図６は、ロバスタチンを、用量２mg/kg/日で、７日間投与する事を、２回繰り 返した患者における、血漿PSA値へのロバスタチンの影響のグラフである。好ましい実施態様の説明 ロバスタチンは、in vitroにおいていくつかの影響を受けやすいヒトの腫瘍細 胞死を、in vivoで達成できる用量で引き起こす。本出願中に記載された臨床デ ータは、前立腺癌患者における、腫瘍マーカーPSA値の低下として測定した、短 期間、高用量のロバスタチンの、抗癌活性を示している。 今までに収拾されたデータは、ホルモン無反応性及びホルモン依存性の両方の 前立腺癌患者、並びに胃癌患者が、ロバスタチン及び関連化合物の細胞毒性につ いての良い対象であることを示している。さらに、乳癌、ユーイング腫及び他の 特定の腫瘍の患者の一部は、この種類の薬剤の抗癌活性に反応する。in vitroで の実験を、患者の選択を容易にするために、現在進行中である。 ロバスタチンは、ヒト前立腺癌細胞株であるPC-3、PC-3-M、DU-145及びLNCaP に迅速に作用し、それらを４日間暴露した場合のLD₅₀は、全て10μg/ml以下であ った。PC-3-Mの場合は、４μg/mlで４日間暴露した後に、クローン産生性は、完 全に消失した。“クローン産生性”、もしくは不死化性という用語は、単離され た細胞が、in vitroで後代を産生する能力を意味する。従って、ヒト前立腺癌の 場合、ヒト癌患者を想定した動物モデル及び実験において、ヒトが耐えられるよ うな血中濃度で、迅速な腫瘍細胞の破壊を認めることができる。用量及び投薬スケジュール 哺乳類の細胞において、ロバスタチンは、現在患者に投与されている濃度の10 0倍の薬剤濃度で、細胞増殖を抑制するが、細胞破壊は起こさないように作用す る。本発明において、高コレステロール血症治療薬として現在認可されたロバス タチンを、１日４回の経口的自己投与を７日間、28日毎に行う。初回量は、約２ 〜４mg/kg/日である。臨床徴候、用量及び投薬スケジュールは、該薬剤及びこの 種の他の薬剤の通常の使用とは異なる。 高コレステロール血症のための従来の臨床的用量は、20〜80mg/日の範囲であ る。従来の方法では、ロバスタチン用量は、体重又は体表面積によって変更され ることはない。しかし、本発明においては、その用量は体の大きさを基に調整さ れ、初回量としては、２mg/kg/日（0.5mg/kg QID、“QID”は“１日４回”を意 味する。）が好ましい。代わりに他の投薬スケジュール、例えばTID（１日３回 ）又はBID（１日２回）を用いることもできる。 該薬剤の最初の臨床試験においては、患者で用量限界毒性（dose-limiting to xicity）を決定する第Ｉ相試験は行われなかった。現在臨床使用されている用量 に関して、重篤な症状を潜在的に伴う毒性は、通常横紋筋融解症及び肝障害に限 定される。これらの毒性のいずれも頻度は、現在の推奨量では、1.5％未満であ る。in vitroの実験は、下記に記載された治験第Ｉ相において試験された薬剤濃 度において、リンパ球増殖を阻害することを示している。 本発明を実施する際には、経口投与が好ましい。HMG Co-A阻害剤又は関連化合 物の有効量を、治療において使用する。治療用の特定の化合物の薬用量は、当業 者にとって周知である多くの要因によって決まる。これらは、例えば、投与経路 及び特定の化合物の効力を含む。約70kgの患者の好ましい薬用量は、１日４回投 与の場合には、１回服用量は約35mg〜約910mgである。一般に用量は、約２mg〜 約52mg/kg/日である。 好ましい投薬スケジュールは、限定された期間、典型的には約７日間、通常１ 日４回の、経口的投与である。このスケジュールは、適当な間隔、通常最初のサ イクルの第一日目を１日と数えて約28日間あけて、繰り返すことが好ましい。ロバスタチンの認められた毒性及びそれらの管理 １．肝毒性 経口投与は肝における薬剤濃度を確実に高める。さらに、肝は、ラクトンから さらに活性がある酸の形状にロバスタチンが活性化される、主要部位である。こ の薬剤の大部分は、肝代謝及び胆汁分泌によって代謝される。肝は、コレステロ ール合成の主要部位でもあり、従ってロバスタチンがその大部分を消失するこの 部位は、循環コレステロール濃度に影響する。ロバスタチンは、肝細胞障害を引 き起こすが、これは通常重篤度の点では、非常に限定的なものである。 高脂血症の際に投与される用量（最大80mg/日）では、患者の約1.5％が、肝の トランスアミナーゼ値の３倍上昇を示す。あらゆる症例において、肝のトランス アミナーゼ値は、ロバスタチン投与を停止してから数週間内に、正常値に回復 する。 ２．横紋筋融解症 クレアチンホスホキナーゼ（CPK）値の上昇を伴う筋肉痛が、報告されている 。用量80mg/日で、患者の約1.5％が、1,000U/L（正常値の５倍）以上のCPKの上 昇を示すことになる。CPKの持続性の上昇に関連した臨床的に明白なミオパシー 及び筋肉の不快感が、症例の0.1％未満で認められている。 ３．水晶体混濁 ロバスタチン療法の期間に、水晶体混濁が発現することが、報告されている。 しかしこれらの変化は、同様にこの年齢層のグループでは自然発生し、かつ現時 点では、無作為盲検法によっては、ロバスタチン推奨量における患者の危険度の 上昇は証明されていない。それにもかかわらず、この副作用は用量増加と共に顕 著になることがある。 ４．特異体質の反応 ロバスタチンは、数年にわたって市販されていて、100万人以上の患者がその 投与をうけている。その間に、１又は数名の患者において、前臨床試験又は市販 承認に先立つ拡大臨床治験では認められなかった、幾つかの反応が報告されてい る。これらは、非常に稀であるので、ロバスタチンとこれらの反応との関係は、 現時点では明らかではない。 しかし、本発明の実施において用量は増加されるので、１種以上のこれらの稀 な症状が、より顕著に生じることがあるかもしれない。これらは、脱毛症、うつ 病、出血、皮膚発疹、過敏症、関節痛、狼瘡様症候群、血管性浮腫、じんま疹、 溶血性貧血、白血球減少症及び血小板減少症を含む。 ５．通常の用量では患者においては認められない前臨床的毒性 ウサギにはあてはまるが、マウス、ラット、イヌ又はサルにはあてはまらない 症状として、ロバスタチンは、最大血中濃度８〜10μg/mlにおいて、腎不全を引 き起こす。ウサギにはあてはまるが、マウス、イヌ又はサルにはあてはまらない 症状として、ロバスタチンは、胆嚢壊死を引き起こす。イヌにはあてはまるが、 マウス、ラット、ウサギ又はサルにはあてはまらない症状として、ロバスタチン は、精巣萎縮を引き起こす。ラット及びマウスにおいて、ロバスタチンは、おそ らく食物を貯蔵するための、動物の胃の酸を産生しない部位である、非腺状胃に 病変を引き起こす。ヒトには非腺状胃に相当するものがないので、この所見との 関連性は認められない。治療のための投与 ロバスタチンは、米国市場で認可され、現在臨床の場で処方される10大薬剤の １種である。これは、経口投与用の20mg錠剤及び40mg錠剤の両方が入手できる。 賦形剤として、各錠剤は、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム 及びデンプンを含む。20mg錠剤は、FD&C 青色染料No.2を含む。40mg錠剤は緑色 であり、FD&C 青色染料No.2及び黄色染料No.10を両方含む。これらの錠剤は、 ２〜30℃の間で、遮光された状態で貯蔵し、密封性の高い容器の中で保存しなけ ればならない。最近米国で上昇したコレステロール値の治療のために認可された 、シムバスタチンは、下記式ＩＩで表される。 本発明の組成物は、HMG Co-A阻害剤を適量又は適した処方を含む、錠剤、カプ セル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、点眼剤、経口用水剤又は懸濁剤、及び油中水型乳 剤のような、１回量剤形で、ヒト及び動物に投与するようになっている。 経口投与のために、固形又は液体の１回量剤形を調製することができる。錠剤 のような固形組成物を調製するために、HMG Co-A阻害剤は、医薬用希釈剤及び担 体として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸ア ルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アラビアゴ ム、メチルセルロース、並びに機能的に類似した物質などの通常の成分を、処方 に混合する。 カプセル剤は、該阻害剤又は関連化合物を、不活性の医薬用希釈剤と混合し、 かつこの混合物を適当な大きさのゼラチンの硬カプセルに充填することによって 調製される。ゼラチンの軟カプセル剤は、該阻害剤又は関連化合物のスラリーを 、許容できる植物油、軽質流動ワセリン又は他の不活性な油と供に、機械でカプ セルに詰めることによって調製される。 シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤のような経口投与用の液体の１回量剤形 を、調製することができる。水溶性の形状のものは、シロップ剤を形成するため に、砂糖、芳香性矯臭剤及び保存剤と共に水性ビヒクルに溶解する。エリキシル 剤は、芳香性矯臭剤と供に、砂糖及びサッカリンのような適当な甘味剤を含む、 ヒドロアルコール（hydroalcoholic）（エタノール）ビヒクルを用いることによ って、調製される。懸濁剤は、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロースな どのような懸濁化剤の助けをかりて、水性ビヒクルを用いて、調製することがで きる。 “１回量剤形”という用語は、患者及び動物用の単位量として適した、物理的 に分離した単位量剤形を意味し、各単位量剤形は、必要な医薬用希釈剤、担体又 はビヒクルと関連して、所望の医薬効果をもたらすように計算された活性物質を 、あらかじめ定められた量含んでいる。適当な１回量剤形の例の一部は、錠剤、 カプセル剤、丸剤、散剤包（powder packets）、カシェ剤、顆粒剤、茶さじ量、 食さじ量、滴瓶量、アンプル剤、及びバイアルである。 下記の実施態様を詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。 当業者は、用量、投薬スケジュール、適用及び毒性に関する方法の、適当な変更 を即座に認めるであろう。実施例 実施例１ ヒトの前立腺癌の細胞株を、一般の当業者に周知である方法を用いて培養した 。ロバスタチンを、0.001〜100マイクロモル/l（μM）を変動する用量で、４種 類の細胞株に投与し、対照の細胞株と比較した。実験用の細胞株の３種類はホル モン無反応性（PC-3、PC-3-M及びDU l45）、並びに１種類はホルモン感受性（LN CaP）であった。４種類の前立腺癌細胞株はいずれも、対照と比較して、ロバス タチン用量１〜100μMに反応した。処置された癌細胞の反応は、それらの癌細胞 のホルモン感受性とは相関がなかった。図１参照。実施例２ 様々なヒトの細胞株を、一般の当業者に周知である技術を用いて培養した。こ れらの細胞株は、前立腺癌（PC-3/PC-3-M/DU l45）、胃癌（AZ 521）、肺腺癌（ A 549）及び結腸癌（SW 620-AD）の細胞に由来した。ロバスタチンは濃度0.01〜 100μMの範囲で、６種類の細胞株の各々に作用させ、その反応は、増殖百分率に ついて対照と比較した。図２参照。このデータは、ロバスタチン用量１〜100μM で良好な反応を示した。従って、様々な腺癌は、ロバスタチン処置に対し感受性 を有す。実施例３ 癌細胞株におけるクローン産生性の消滅を証明するために、ヒト前立腺癌の細 胞株（PC-3-M）を、ロバスタチン用量0.5〜100μMで処理し、かつ増殖百分率に ついて、対照と比較した。このデータは、ロバスタチン用量が0.1〜１μMである 場合にクローン産生性はいくらか減少し、10μMでクローン産生性が際立って消 失し、用量40〜100μMでクローン産生性が欠損することを示した。該細胞株のロ バスタチン暴露は、４日間以上行った。実施例４ ２種類のヒト前立腺癌細胞株、PC-3及びDU 145を、ロバスタチン類似体である 、シムバスタチン（同じくメルク社の製品）で処理した。シムバスタチンの濃度 は、0.5〜100μMを変動させた。癌細胞株の増殖を、対照細胞株と、百分率で比 較した。このデータは、シムバスタチンの濃度１〜100μMでは、前記癌細胞の増 殖は、両方の細胞株で本質的に減少し、シムバスタチン100μMで処理した後に、 実質的に増殖０を示した。図４参照。実施例５ 治験において、前立腺癌患者に、ロバスタチンを２mg/kg/日、経口的に７日間 毎日投与し、治療を行った。この患者の血漿PSA値を測定した。治療前のPSAは、 指数関数的増加を示した。薬剤投与開始時に、この患者の血中PSA値は、およそ7 00ナノグラム/ml（ng/ml）であった。治療開始７日後には、このPSAは600ng/ml に減少していて、これは治療後17日目に測定した時も継続していた。図５参照。 太線は、薬剤投与の期間を示している。実施例６ 治験において、前立腺患者に、ロバスタチンの２mg/kg/日、７日間投与を、２ サイクル繰り返し治療し、２回目のサイクルは、28日後に開始した。この患者の 血漿PSA値を測定した。治療前のPSAは、およそ治療開始の120日前から治療開始 日まで、指数関数的増加を示した。治療第１日目に、この患者の血中PSA値は、 およそ100ng/mlであった。最初のサイクル終了後又は治療開始７日後には、患者 のPSA値は、約55〜60ng/mlに減少した。図６参照。実施例７ 他に有効と思われる治療法の選択の余地が無い癌患者の治療において、ロバス タチンを短期間高用量投与するという、治験第Ｉ相が、現在進行中である。 初回量は、２mg/kg/日（0.5mg/kg QID）である。この用量は、25.8mg/kg/日ま で漸増する。服用量３mg/kg QIDに到達するまでは、各漸増量は、２mg/kg/日に 固定し、その後用量は増加量20％で増加する。 用量漸増は、中毒の徴候及び症状に加え、一連の薬力学的パラメーターで主に 追跡した。これは治験第Ｉ相であるので、あらゆる悪性疾患を伴う患者の参加が 認められている。 ロバスタチンは、QIDで連続７日間投与している。最初のサイクルの第１週の 間は、患者を、外来患者として注意深く観察している。治療は、３週後に繰り返 す（21日は休薬）。このような28日のサイクルを、腫瘍の進行が立証されるか、 もしくはCTEPグレードIII又はそれ以上の毒性が、一層の治療を妨げるようにな るまで、繰り返すことができる。CTEPとは、当該技術分野において、治験を統括 する国立ガン協会（National Cancer Institute）が定めたプログラムとして認 められている、ガン治療評価プログラム（Cancer Therapy Evaluation Program ）を意味する。 各用量で最低３人の患者を治療し、次の用量に移る前に１か月間観察する。用 量は、実際の体重を基にする。服用量／kg QID （全用量／日） 用量増加率％ レベル１ 0.5 mg/kg QID （ 2.0mg/kg/日） − レベル２ 1.0 mg/kg QID （ 4.0mg/kg/日） 100 レベル３ 1.5 mg/kg QID （ 6.0mg/kg/日） 50 レベル４ 2.0 mg/kg QID （ 8.0mg/kg/日） 33 レベル５ 2.5 mg/kg QID （10.0mg/kg/日） 25 レベル６ 3.0 mg/kg QID （12.0mg/kg/日） 20 レベル７ 3.6 mg/kg QID （14.4mg/kg/日） 20 レベル８ 4.3 mg/kg QID （17.2mg/kg/日） 20 レベル９ 5.15mg/kg QID （20.6mg/kg/日） 20 レベル10 6.2 mg/kg QID （24.8mg/kg/日） 20 レベル11 14.9 mg/kg QID （29.8mg/kg/日） 20 レベル12 8.95mg/kg QID （35.8mg/kg/日） 20 レベル13 10.75mg/kg QID （43.0mg/kg/日） 20 レベル14 12.9 mg/kg QID （51.8mg/kg/日） 20 ロバスタチンは、20及び40mg錠剤として入手できるので、この用量は、20mgの 倍数に最も近い量で終わる。いずれの用量においても、１名の患者がCTEPグレー ドIIIの毒性を発現した場合には、その後少なくとも６名の患者が治療されるよ うになるまで、さらに患者をその用量に加える。いずれかの用量において、加え られた６名の患者中３名がグレードIII又はそれよりも重い毒性を発現した場合 には、その後さらに用量を漸増することは行なわず、一段低いロバスタチンの用 量を、最大耐量とみなし、かつこの用量が安全であることを立証するために、さ らに３名の患者をこの用量に加える。患者がグレードIIIの毒性を示すが、治療 効果がある場合には、一段低い用量で再治療を行う。本治験は、最大60名の患者 で行う。 CTEPの一般毒性判定基準は、横紋筋融解症に対応していない。従って、この毒 性については、別の判定基準を設ける必要がある。そのために、CPKの正常値の 10倍に及ぶ上昇、又は日常の活動が困難になるほどの筋肉痛が、CTEPグレードII I毒性に相当すると考えられる。 用量が増加するにつれて、低用量時に加えられた患者は、次のサイクルではそ の用量を増加することができる。許容できる極量は、検討している現在の用量よ りも一段低い用量であろう。QIDの投薬スケジュールが好ましいが、他の投薬ス ケジュール、例えばTID又はBIDも採用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カン ウォン キー アメリカ合衆国 メリーランド州 20852 ロックヴィル コングレッショナル レ ーン 243 (72)発明者 ホワイトセル ルーク アメリカ合衆国 メリーランド州 20817 ベセスダ キングスフォード ロード 6006 (72)発明者 ネッカーズ レン アメリカ合衆国 メリーランド州 20816 ベセスダ ウィッシオミング ロード 5121

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳類における、腺癌又は肉腫の治療法であって、下記式Ｉを有する化合物 を有効量投与することを含む方法： （式中、R₁は、水素原子、水酸基、２-メチルブチリルオキシ基（-OCOCH(CH₃)CH₂ CH₃）、及び2,2-ジメチルブチリルオキシ基（-OCOC(CH₃)₂CH₂CH₃）からなる群 から選択され、並びにR₂は水素原子及びメチル基からなる群から選択される）。 ２．該化合物が、ロバスタチン及びシムバスタチンを含む群から選択される、請 求の範囲第１項記載の方法。 ３．新生物が、腺癌である、請求の範囲第１項記載の方法。 ４．該腺癌が、前立腺、胃、肺、乳房及び結腸の腺癌から成る群の一種である、 請求の範囲第３項記載の方法。 ５．該腺癌が、前立腺の腺癌である、請求の範囲第３項記載の方法。 ６．該新生物が、ユーイング腫である、請求の範囲第１項記載の方法。 ７．前述の投与が経口的である、請求の範囲第１項記載の方法。 ８．前述の有効量が、約2.0〜約52.0mg/kg/日である、請求の範囲第１項記載の 方法。 ９．前述の有効量が、約6.0〜36.0mg/kg/日である、請求の範囲第８項記載の方 法。 10．ロバスタチンを有効量投与することを含む、ヒトにおいて、上昇した前立腺 特異抗原値を減少する方法。 11．前立腺癌患者において、前立腺特異抗原値を低下する方法であって、下記式 Ｉを有する化合物： （式中、R₁は、水素原子、水酸基、2-メチルブチリルオキシ基（-OCOCH(CH₃)CH₂ CH₃）、及び2,2-ジメチルブチリルオキシ基（-OCOC(CH₃)₂CH₂CH₃）からなる群か ら選択され、並びにR₂は、水素原子及びメチル基からなる群から選択される。） を、有効量、同時投与することを含み、かつこの投与が、他の治療モダリティー と共同している方法。 12．該阻害剤は、ロバスタチン及びシムバスタチンを含む群から選択された、請 求の範囲第11項記載の方法。 13．該患者の前立腺特異抗原値を測定することをさらに含む、請求の範囲第11項 記載の方法。 14．測定された前立腺特異抗原値は、該患者の血液からのものである、請求の範 囲第13項記載の方法。 15．前述の他の治療モダリティーが、化学療法薬の用量を含んでいる、請求の範 囲第11項記載の方法。 16．前記化学療法薬の用量が、該患者の前立腺特異抗原値と相関している、請求 の範囲第15項記載の方法。 17．前述の投与が経口的である、請求の範囲第11項記載の方法。 18．前述の有効量が、約2.0〜約52.0mg/kg/日である、請求の範囲第11項記載の 方法。 19．前述の有効量が、約6.0〜36.0mg/kg/日である、請求の範囲第18項記載の方 法。 20．下記を含む、１回量剤形である医薬組成物： １種以上の医薬として許容できる賦形剤；及び、１種以上の該組成物の１回服 用量を投与された哺乳類において、癌を治療するのに有効量の、式Ｉを有する化 合物。 21．該組成物が、経口的投与に適している、請求の範囲第20項記載の組成物。 22．該化合物の量が、約40mg〜約20000mgある、請求の範囲第20項記載の組成物 。