KR20030048479A

KR20030048479A - 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서로수바스타틴(ｚｄ－４５２２)의 용도

Info

Publication number: KR20030048479A
Application number: KR10-2003-7006791A
Authority: KR
Inventors: 라자알리; 허친슨하워드제라드
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2003-06-19
Also published as: BG66009B1; NO20032292L; ES2305118T3; HUP0301380A3; DE60133921D1; PL365386A1; AR031766A1; HUP0301380A2; SI1339409T1; UA75614C2; KR100815042B1; CA2429263A1; WO2002041895A1; BR0115511A; JP2010031047A; ZA200303636B; HK1056691A1; BG107811A; EP1339409B1; EP1339409A1

Abstract

본 발명은 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염을 투여하여 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 로수바스타틴(ＺＤ－４５２２)의 용도{USE OF ROSUVASTATIN (ZD-4522) IN THE TREATMENT OF HETEROZYGOUS FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA}

저밀도 지단백질-콜레스테롤 LDL-C 수준을 낮추는 약리제(특히 스타틴)가 만성 심장병(CHD) 위험도 줄인다는 것을 입증하는 많은 증거를 임상 시험으로부터 얻었다(Lipid Research Clinics Program 1984, Gould et al 1998). 이와 함께, 현재까지 공개된 시험들은 LDL-C 수준을 낮추는 것이 지질 변경 요법의 기본적인 목표이어야 하며(Ansell et al 1999), 스타틴을 이용한 치료 과정에서 발생하는 관상 위험 감소는 이들 시약의 LDL-C 저하 효과와 직접 관련된다(Gould et al 1998, Pedersen et al 1998)는 구상을 뒷받침한다.

1차 고지질혈증은 지단백질 대사의 결함을 설명하는 데 사용되는 용어이다. 보통 영향을 받는 지단백질은, 주로 콜레스테롤을 수송하는 LDL-C와, 주로 TG를 수송하는 VLDL-C이다. 대부분의 고지질혈증 환자는, 트리글리세라이드 수준의 상승과무관하게 콜레스테롤 LDL-C 수준이 증가되는 것을 특징으로 하는 LDL 대사 결함을 나타낸다; 이를 고콜레스테롤혈증(프레드릭슨 II형)이라고 한다. 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은, 콜레스테롤을 세포 내로 유입시키는 데 중요한 LDL 수용체에 있어서 다수의 유전적으로 결정된 결함 중 어느 하나에 의해 유발된다. 증상은 작용성 LDL 수용체의 수가 감소하는 것을 특징으로 하며, 따라서 LDL 증가에 따른 혈청 LDL-C 수준 상승과 관련되어 있다. 이형접합성 형태(HeFH)는 가장 일반적인 유전 질환 중 하나로서, 영국, 미국 및 일본에서 발생율이 약 1/500이다(Myant 1981, Mabuchi et al 1979).

LDL 및 VLDL은 죽종형성성인 것으로 알려져 있으며, 따라서 고콜레스테롤혈증 환자에서는 관상 심장 질병(CHD), 뇌혈관 질병(CVD) 및 말초 혈관 질병(PVD)을 비롯한 각종 임상 증후를 초래하는 질병 과정인 죽상경화증의 발생 위험이 증가된다. HeFH 환자에서는 20대 중반에 심장 질환의 임상적 증후가 나타날 수 있다. 그 결과 매년 많은 고콜레스테롤혈증 환자들이 사망하고, 또 다른 많은 환자들에서는 삶의 질이 저하된다. 불가피하게, 건강 서비스 대책에 대한 지대한 수요가 생긴다.

혈중 콜레스테롤 농도를 낮추면 질병의 진행을 억제할 수 있고 심지어 회복을 유도할 수 있기 때문에, 이들 환자에서 실시되는 치료의 중요한 목표 중 하나는 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추는 것이다(Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993).

LDL-C 수준이 관련 가이드라인(NCEP, EAS) 목표치 내에 부합하게 되는 환자의 비율(%)을 인용하는 것이 지질 조절제의 효능을 표현하는 유용한 방법이며, 문헌에서 더욱 일반적으로 사용되는 추세이다. 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 및 유럽 죽상경화증 학회(EAS)의 가이드라인은 잘 알려져 있으며, 국제적으로 인정받고 있다.

HeFH를 치료하는 데 유용한 요법은, 예컨대 콜레스티라민과 콜레스티폴 등의 수지를 포함한다. 이 수지는 장으로부터 담즙산(식이 지질의 흡수에 필수적임)을 분리하고 재흡수를 방지하여 LDL-C 수준을 낮춘다. 그러나, 입맛에 맞지 않아 환자가 받아들이기 어렵다는 것 때문에 그 사용이 제한된다. 페노피브레이트와 겜피브로질 등의 피브레이트는 LDL-C에 대한 복잡한 작용 기전을 나타내며, 콜레스테롤 농도보다 혈중 TG 농도를 낮추는 데 더욱 유용한 것으로 보인다. 따라서 이들 약물은 HeFH 환자(통상 트리글리세라이드 농도가 유의적으로 상승되지 않은 환자)에서는 덜 유용하다. 피브레이트 약물은 퍼옥시좀 증식 활성제 수용체-α(PPAR-α)를 통해 작용하는 것으로 생각되며, 죽종과 연관된 다수의 유전자에서 유전자 활성화에 영향을 준다. 피브레이트 약물을 투여받은 환자는 LDL 부분분획 분포가 개선되고(VLDL 감소 및 HDL 상승), LDL이 감소되며, 트리글리세라이드 농도가 낮아지고, 가능하게는 인슐린 감도 개선으로 인한 장점을 나타낸다. 피브레이트 약물의 예로는 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로졸 등이 있다. 니코틴산과 이의 유도체는 약간의 잇점이 있기는 하지만, 홍조 및 현기증 등과 같은 프로스타글란딘 매개 부작용 때문에 사용이 제한된다.

스타틴으로 알려진 제제로부터 고콜레스테롤혈증 치료 타개책을 찾을 수 있다. 아토르바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함하는 이들 약물은, 간에서의 콜레스테롤 생합성의 속도 제한 단계와 연관된 효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제를 억제하여 LDL-C 수준을 낮춘다. 간 콜레스테롤 대사의 부분 억제는 LDL-C에 대한 세포 수용체의 수를 증가시켜, 혈중 LDL-C의 제거량을 증가시키는 것으로 생각된다.

스타틴 요법의 잇점에도 불구하고, HeFH를 앓고 있는 환자에게 스타틴을 사용하면 최선에 못미치는 결과가 얻어진다. 통상적으로, HeFH를 앓고 있는 대부분의 환자를, 적어도 스타틴과 피브레이트 또는 스타틴과 담즙산 격리제 또는 가능하다면 환자의 LDL-C 수준을 허용가능한 가이드라인 한계 내로 낮추고자 하는 적극적인 모든 시도로 치료한다. 근육병증 및 횡문근융해는 겜피브로질 및 니아신(HMG CoA 리덕타제 억제제, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3,22-28)과 스타틴을 함께 사용하는 것과 관련되어 있는데, 그 이유는 이들이 모두 P450 3A4에 대한 기질이며 임상적으로 중요한 약물 상호작용을 초래할 수 있기 때문이다.

따라서, 현재 HeFH를 앓고 있는 상당 수의 환자가 일관되게 NCEP 또는 EAS 가이드라인 범위 내에 부합하게 되도록 하는 사용가능한 단일 약물 치료는 없는 실정이다.

NCEP 및 EAS 가이드라인 내에서 위험 카테고리와 목표 LDL-C 수준

가이드라인 및위험 카테고리	위험의 정의	목표 LDL-C 수준
NCEP저 위험군중간 위험군고 위험군	CHD 또는 PVD는 없고, 위험 인자 ≤1CHD 또는 PVD는 없고, 위험 인자 ≥2임상적으로 명백한 CHD, PVD 또는 당뇨병	<4.14 mmol/ℓ (<160 ㎎/㎗)<3.36 mmol/ℓ (<130 ㎎/㎗)≤2.59 mmol/ℓ(≤100 ㎎/㎗)
EAS고 위험군기타 위험군	CHD, 당뇨병 또는 조기 CHD 또는 PVD의 가족력; 또는 로지스틱 회귀 모델을 기초로 할당로지스틱 회귀 모델을 기초로 할당	<3.00 mmol/ℓ(<116 ㎎/㎗)<3.00 mmol/ℓ(<116 ㎎/㎗)

본 발명은 중증 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH), 특히 기준선 LDL-C > 220 ㎎/㎗인 환자의 치료에 있어서 스타틴 약물의 신규 용도에 관한 것이다.

본 발명자들은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 하기 도 1에 도시된 칼슘염인 이의 약학적 허용염(이하 ZD4522라고 칭함)이 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 특히 중증 이형접합성 가족성 콜레스테롤혈증(HeFH) 치료에 특별히 좋다는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 HeFH 환자에서 ZD4522를 평가하기 위해서 고안된 III기 시험을 실시하였다. 1차 종점으로서 LDL-C 수준의 기준선으로부터의 변화율(%)을 사용하여 ZD4522의 용량 반응을 아토르바스타틴과 비교하였다. 1일 80 ㎎ 이하의 ZD4522의 용량을 사용하였다. 아토르바스타틴은 현재 시판되는 스타틴 중에서 LDL-C 수준을 낮추는 최상의 활성을 갖기 때문에 시험에서 비교 스타틴으로서 선택되었다.

이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 환자, 특히 고 위험군 환자 중 많은 비율(%)은, 임의의 다른 요법과 함께 실시하기 보다는 ZD4522 단독으로 치료하면 NCEP 또는 EAS 가이드라인 내에 속하게 된다.

ZD4522는 HMG-CoA 리덕타제의 시험관내 억제 및 생체내 억제에 유효한 것으로 입증된 스타틴이다. 조기 임상 시험 결과 ZD4522는 LDL-C, 총 콜레스테롤(TC) 및 TG 수준을 낮추어 지질 프로필에 유리한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 또한, ZD4522는 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 수준을 높이는 것으로 확인되었다.

본 발명자들은, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증이라는 용어를 사용하여 유전자형이 HeFH인 것으로 결정된 환자와 같이 이러한 유형의 증상을 갖는 것으로 진단받은 환자를 나타내고자 한다. 특히 ZD4522의 사용이 유리한 HeFH 환자는 중증 HeFH를 앓고 있는 환자이다. 용어 "중증 HeFH"란 NCEP 가이드라인(JAMA 1993; 269: 3015-23에 요약되어 있으며, 가이드라인 및 챠트를 본 명세서에서 참고로 인용함)에서 정의하는 바와 같은 고 위험 카테고리 환자를 의미하며, 이러한 환자에서는 LDL-C 수준을 ≤100 ㎎/㎗로 낮추는 것을 목표로 한다.

명확하게 하기 위해서, 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자는 본 발명의 범위에서 제외한다.

따라서, 본 발명자들은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 ZD4522를 투여하는 것으로 포함하는, 상기 환자의 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 본 발명의 제1 특징으로서 제공한다.

ZD4522는 3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA 리덕타제(HMG-CoA 리덕타제)의 억제제로서 유럽 특허 출원 공개 공보 0521471호 및 문헌[Bioorganic and MedicinalChemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 개시되어 있다. 도 1에 제시된 바와 같은 칼슘염이 사용되는 것이 바람직하다. ZD4522는 1일 5∼80 ㎎, 특히 40∼80 ㎎의 용량으로 사용되는 것이 좋다.

본 발명의 약학 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 산제, 수성 또는 유성 용액이나 현택액, 에멀젼, 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액이나 현탁액과 같은 통상적인 전신 제형을 이용하여 경구 또는 비경구 투여 등의 표준 방법으로 투여할 수 있다. 이들 제형은 필수 담체 물질, 부형제, 윤활제, 완충제, 팽화제(bulking agent), 산화방지제, 분산제 등을 포함한다. 특히, 국제 특허 출원 공개 공보 WO 01/54668호에 개시된 경구 투여용 조성물이 바람직하다.

본 발명에 따라 투여할 수 있는 ZD4522의 용량은 일부 요인, 예컨대 연령, 체중 및 치료 중인 증상의 경중과, 투여 경로, 제형 및 섭생법과 목적하는 결과에 따라 달라진다. 중증 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료에 있어서, 최대의 지질 저하 효과를 얻는 것이 바람직하므로, 1일 40 ㎎ 이상, 바람직하게는 1일 80 ㎎의 최대 용량이 권장된다.

정제나 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로, 예컨대 ZD4522 1∼100 ㎎을 포함한다. 단위 제형은 ZD4522 5∼80 ㎎을 함유하는 것이 바람직하다.

이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증에서의 ZD4522의 효능을 시험하는 임상 프로토콜과 결과는 하기에 개시되어 있다.

이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 치료에 있어서

ZD4522 및 아토르바스타틴의 효능 및 안전성을 평가하기 위해서

24주간 무작위하게 이중맹으로 복수 센터에서 다국적으로 실시한 시험

목적

제1 목적은 치료 18주 후에 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자의 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 낮추는 데 있어서 아토르바스타틴(80 ㎎으로 적정)과 ZD4522(80 ㎎으로 적정)의 효능을 비교하는 것이었다.

제2 목적은 치료 2, 6, 12주 후에 LDL-C 수준을 낮추는 것; 치료 2, 6, 12 및 18주 후에 다른 지질 및 지단백질 분획을 변형시키는 것; 치료 6, 12 및 18주 후에 관련된 국내 및 국제 가이드라인에 속하는 범위로 LDL-C 수준을 낮추는 것; 치료 18주 후에 염증성 마커 C-반응성 단백질(CRP)을 변형시키는 것과 관련하여 아토르바스타틴과 ZD4522의 효능을 비교하는 것이었다.

방법

계획: 24주간, 무작위, 이중맹, 2-그룹, 유사 그룹, 강제 적정, 복수 센터, 다국적 시험. 6주간의 규정식 도입 시기 후에, 6주 동안 ZD4522 20 ㎎ 또는 아토르바스타틴 20 ㎎으로 검체를 무작위적으로 처리하였다. 초기 처리 기간이 지난 후에, LDL-C 수준이 >1.3 mmol/ℓ(50 ㎎/㎗)인 모든 검체에게, 6주간의 간격을 두고 차례로 ZD4522 20, 40, 80 ㎎과 아토르바스타틴 20, 40, 80 ㎎을 강제로 적정하였다. 18주 동안 처리한 후에 최대 적정된 용량은 80 ㎎이었다.

개체군: 약 1240명의 모집원으로부터 문서로 증명된 이형접합성 FH를 보유하는 평가가능한 무작위로 선택된 총 265명(ZD4522 그룹 200명, 아토르바스타틴 그룹 65명) 중에서 80%가 LDL-C 수준의 기준선으로부터의 변화율(%)에 대한 그룹 간의 차이 6%를 나타내야 한다.

주요 산입 기준: 이형접합성 FH 보유; 모든 콜레스테롤 저하 약물과 식이 보충물 중단; 공복 LDL-C 수준이 5.69 ∼ <12.93 mmol/ℓ(220 ∼ < 500 ㎎/㎗); 공복 트리글리세라이드(TG) 수준 ≤ 4.52 mmol/ℓ(400 ㎎/㎗); 식사 패턴 평가 도구(EPAT) 스코어가 식사 적응성을 입증하는 ≤28인 18세 이상의 남성 또는 여성.

주요 배제 기준: 활성 간 질환 또는 간 기능부전(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT], 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST] 또는 빌리루빈 농도 ≥1.5 ×정상 상한치[ULN]로 정의됨), 활성 동맥 질환, 악성 병력(기저 또는 편평 세포 피부 암종 제외), 비제어형 고혈압 및 비제어형 갑상선저하증을 비롯한 동시에 각종 다른 질병을 보유한 경우; 혈청 크레아틴 키나제(CK) 농도 > 3 × ULN; 지질 프로필에 영향을 미치거나 잠재적인 안전 문제(예, 약물 상호작용에 의함)를 제공하는 것으로 알려진 약물의 동시 사용.

용량: 검체는 저녁 식사 약 3 시간 후에 1일 1회 시험용 치료 용량을 경구로 섭취하였다. 치료 용량은 ZD4522 20, 40 및 80 ㎎, 아토르바스타틴 20, 40 및 80 ㎎이었다. 적절하게 순차적인 방식으로 6 주 간격을 두고 검체에 대해 용량을 상향 적정하였다.

주요 평가 내용:

효능: 0, 2, 6, 12 및 18주에 공복 LDL-C, 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 및 TG를 평가하였다. 0 및 18주에 공복 아포지단백질(ApoB) 및 아포지단백질 A-I(ApoA-I)를 평가하였다; 0 및 18주에 C-반응성 단백질(CRP)을 평가하였다. 시험을 통해 규정식 컴플라이언스를 평가하고 가치를 측정하였다.

1차 종점은 기준선으로부터 18주까지의 LDL-C 수준 변화율(%)이며, 치료 목적(ITT)군으로부터의 last observations carried forward (LOCF)에서의 변수 분석(ANOVA)을 사용하여 분석하였다; 초기 ANOVA 모델은 처리, 센터 및 센터와 처리의 상호작용에 대한 항을 포함하였다. ITT 및 per-protocol(PP)군으로부터 얻은 관찰 데이타를 사용한 추가의 분석은, 주요 ITT 분석의 강건성을 확인하는 데 사용하였다.

기타 지질 및 지단백질의 기준선으로부터의 변화율을 시험의 2차 종점으로 하고, ANOVA를 사용하여 분석하였다. 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 또는 유럽 죽상경화증 학회(EAS)가 지정한 LDL-C 수준에 대한 목표치를 달성한 ITT군의 검체의 다른 2차 종점의 비율과 염증성 마커 CRP의 기준선으로부터의 변화율만을 요약하였다.

사전에 정해진 인구학 분류에 기초하여, 아군과 실험 분석을 LDL-C 및 HDL-C 데이타에 대해 실시하였다.

안전성:표준 안전성 평가는 이상 반응 보고, 임상 실험실 데이타(간 생화학, CK, 신장 생화학, 혈액학, 검뇨), 바이탈 사인, 심전도(ECG) 및 신체 검사를포함한다.

결과

인구학: 총 999명의 검체를 58개 센터에서 모집하였고, 이중 57개 센터의 623명의 검체(센터 0254의 한 검체는 무작위로 고른 것이 아니었음)가 규정식 도입 시기 후 무작위화에 적합하였다. 총 435명 검체에게는 ZD4522 20/40/80 ㎎을 제공하고, 187명 검체에게는 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎을 제공하였다. ZD4522 20/40/80 ㎎ 처리군으로 무작위 선별된 한 검체는 연구 의약 치료를 수용하지 않아서 ITT 및 안전성 개체군으로부터 배제하였다. 모집된 검체의 수가 1240명으로 계획했던 검체의 수에는 못미쳤지만, 규정식 도입 시기 과정에서 스크린 실패/탈퇴의 수는 예상했던 실패율 60%의 반이었다. 무작위화 기준을 만족한 모집된 모든 검체에게 시험을 마칠 기회가 부여되었으며, 그 결과 양 처리군에 각각 100명 정도 많이 모집되었다. 인구학 특성은 일반적으로 처리군간에 균형을 이루었다. 대부분의 검체는 18∼65세의 백인종이며, 평균 체질량 지수(BMI)는 27.13 kg/m²였다. 규정식 도입 과정에서 376명의 스크린 실패/탈퇴자가 있었으며, 그 대부분(88%)은 산입/배제 기준에 부합하는 실패로서 정의되는 스크린 실패였다. 무작위 처리한 623명의 검체 중에서 34명이 탈퇴하였다. 이상 반응이 탈퇴의 가장 공통적인 이유였다(무작위화 기간 동안 탈퇴한 피험체의 71%). 안전성 개체군에는 622명의 검체가 있었으며, 동일한 622명의 검체가 ITT 개체군을 포함하였다. PP 개체군에는 514명의 검체가 있었다. 총 589명의 검체가 성공적으로 실험을 마쳤다.

효능: 주요 효능 발견은 표 I에 요약되어 있다.

주요 효능 발견의 요약(ITT 개체군에서의 LOCF)

효능 종점 ZD 4522 20/40/80 ㎎^a아토르바스타틴 20/40/80 ㎎^a

기준선으로부터 18주간의 지질 및 지질 비율의 변화율(%)의 lsmean18주에 LDL-C 수준에 대한 NCEP 또는 EAS 목표에 도달한 검체의 비율(%)기준선으로부터 18주간 염증성 마커의 변화율(%)(관찰된 데이타) ^a6주 간격으로 강제 적정을 계획하였지만, 가장 최근에 기록된 LDL-C 수준이 ≤1.3 mmol/L(50 ㎎/㎗)인 임의의 검체의 경우에는 시험 약제의 현용량 유지하였으며, 다음에 계획된 용량 적정 절차를 진행하지 않았다.^ap<0.001,^ns= 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎에 대해 유의적이지 않음(p=0.052)NCEP 및 EAS 목표치에 대해 통계학적 분석을 실시하지 않았다.lsmean=최소 제곱 평균

1차 효능 분석(ITT로부터의 LOCF 데이타)에서, ZD4522 20/40/80 ㎎을 사용한경우 18주에 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎을 사용한 경우보다 LDL-C 수준 감소율(%)이 유의적으로(p<0.001) 더 컸다. 시험이 행해진 처리 차이는 >6%였으며, 따라서 임상적으로 상관성이 있는 것으로 간주하였다(LDL-C 평균 감소율(%)은 ZD4522 20/40/80 ㎎ 그룹에서 57.88%였으며 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎ 그룹에서 50.41%였다). ZD4522는 2, 6 및 12주에 LDL-C 감소율(%)이 임상에서 유의적으로(p<0.001) 더 컸다. ZD4522 20/40/80 ㎎은 또한 모든 시점에서 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎보다 TC 감소율(%)(p<0.001)과 HDL-C 증가율(%)(p≤0.003)이 유의적으로 더 컸다(2, 6 및 12주의 경우 관찰된 데이타; 18주의 경우 관찰된 것과 LOCF). ZD4522 20/40/80 ㎎과 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎ 모두는 모든 시점에서 TG 수준을 낮추었으나, 감소율(%)은 양 처리군에서 유사하였으며 차이는 유의적으로 상이하지 않았다(p>0.050, 2, 6 및 12주의 경우 관찰된 데이타, 18주의 경우 LOCF). ZD4522 20/40/80 ㎎은 18주(LOCF)에서 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎보다 ApoB 감소량과 ApoA-I 증가량이 유의적으로 더 컸다(p<0.001). 또한 ZD4522 20/40/80 ㎎은 모든 시점에서 LCL-C/HDL-C, TC/HDL-C 및 비-HDL-C/HDL-C 비율 감소율이 유의적으로(p,0.001) 더 컸다.

18주(LOCF)에서 ApoB/ApoA-I 비율에 대해 동일한 결과를 얻었다. 아토르바스타틴 20/40/80 ㎎ 그룹에서보다 ZD4522 20/40/80 ㎎ 그룹에서 더 많은 비율의 검체가 NCEP 및 EAS 목표 수준을 달성하였으며, 처리군 사이의 최대 차이는 NCEP 고위험군에서 관찰되었다. CRP 변화율(%) 분석 결과 분명한 처리 관련 차이는 나타나지 않았다. 그러나, 데이타는 대단히 가변적이었다. PP 개체군으로부터의 결과도 일반적으로 이 결과를 뒷받침하였다. 기준선으로부터의 LDL-C 감소율(%)의 실험 및 아군 분석은 변수인 연령, 기준선 HDL-C 및 기준선 TG에 대한 유의적인 효과를 나타내었다. 치료 효과는 기준선 TG에 대해 상당히 가변적이었다.

종합적인 결론

ZD4522는 죽종형성 지질 프로필(LDL-C, HDL-C 및 TC)을 개선하는 데 있어서 아토르바스타틴보다 상당히 더 효과적이었다. ZD4522는 해당하는 주요 지질인 LDL-C 수준에 대한 효과 측면에서 아토르바스타틴보다 임상적으로 우수하였다. ZD4522는 아토르바스타틴보다 검체, 특히 고 위험군의 심혈관 질환 검체가 LDL-C에 대한 가이드라인 목표에 도달하기 쉽게 한다. ZD4522는 아토르바스타틴과 비교하여 만족할 만한 안전성 프로필을 나타내었다.

1차 종점

주요 효능 분석은 ITT(18주에서의 LOCF)를 기초로 하였다; PP 및 18주 관찰 데이타 분석은 ITT LOCF 분석 사용을 지원한다.

·ZD4522는, 18주에 아토르바스타틴보다 통계학적 및 임상적 유의 수준으로 LDL-C를 더 낮추었다.

2차 종점

·ZD4522는, 2, 6 및 12주에 아토르바스타틴보다 통계학적 및 임상적 유의 수준으로 LDL-C를 더 낮추었다.

·ZD4522는, 2, 6, 12 및 18주에 아토르바스타틴보다 통계학적 유의 수준으로 TC를 더 낮추었다.

·ZD4522는, 2, 6, 12 및 18주에 아토르바스타틴보다 통계학적 유의 수준으로 HDL-C를 더 증가시켰다.

·ZD4522 및 아토르바스타틴은 모든 시점에서 TG를 낮추는 데 유사한 효능을 나타내었다.

·ZD4522는, 18주에 아토르바스타틴보다 통계학적 유의수준으로 ApoB를 감소시키고 Apo A-I를 증가시켰다.

·ZD4522는, 평가된 모든 시점에서 아토르바스타틴보다 통계학적 유의수준으로 모든 비율을 감소시켰다(6, 12 및 18 주에 LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, 비-HDL-C/HDL-C, 그리고 18 주에 Apo B/Apo A-I)

·ZD4522를 사용하면, 모든 시점에서 아토르바스타틴을 사용한 경우보다 LDL-C에 대한 NCEP 및 EAS 가이드라인 목표 내에 속하는 환자의 비율이 더 컸다. 이는 고 위험 카테고리 환자에게서 특히 뚜렷하며, 치료가 진행될 수록 더욱 현저해졌다.

·CRP 데이타는 매우 가변적이며, 명백한 처리 관련 차이는 없었다.

·2개의 처리 그룹에서 AE의 전체 발생율(처리 관련된 AE 포함, AE는 탈퇴 및 SAE를 유도함)은 유사하였다(ZD4522의 경우 61.8%이고 아토르바스타틴의 경우 65.8%임). 전체적으로, 처리 관련 경향은 없으며, 용량을 증가시켜도 발생율이 증가하는 경향은 없었다.

·처리시 임상적으로 유의적인 CK의 증가(≥10 ×ULN)는 없었다. 임상적으로 유의적인 ALT의 증가(≥3 ×ULN) 발생은 ZD4522 그룹에서는 2.3%(10명의 환자)였고아토르바스타틴 그룹에서는 1.1%(2명)이었다. 비교 추론하기에는 환자의 수가 너무 적었다.

·바이탈 사인, ECG 및 안과학 평가에 대한 데이타는 치료 그룹 간에 명백한 차이를 나타내지 않았다.

약어 및 규정

약어

약어정의

ALP 알칼리 포스파타제

ALT알라닌 아미노트랜스퍼라제(SGPT, 즉 혈청 글루탐산 피루베이트 트랜스아미나제로도 알려짐)

ANOVA변수 분석

ApoB 아포지단백질 B

ApoA-I 아포지단백질 A-I

AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(SGOT, 즉 혈청 옥살로아세트산 피루베이트 트랜스아미나제로도 알려짐)

BMI 체질량 지수

CHD 관상 심장 질환

EAS 유럽 죽상경화증 학회

FH 가족성 고콜레스테롤혈증

HDL 고밀도 지단백질

HDL-C 고밀도 지단백질 콜레스테롤

HMG-CoA 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A

ITT 치료 목적

LDL 저밀도 지단백질

LDL-C 저밀도 지단백질 콜레스테롤

LOCF last observation carried forward

NCEP 국립 콜레스테롤 교육 프로그램

PP per protocol

PVD 말초 혈관 질병

TC 총 콜레스테롤

TG트리글리세라이드

ULN 정상 범위의 상한치

VLDL극저밀도 지단백질

참고 문헌

실시예 1

캡슐 ㎎

ZD4522 5.0

락토스 42.5

옥수수 전분20.0

미정질 셀룰로스32.0

호화 전분 3.3

히드로탈시트 1.1

스테아르산마그네슘 1.1

충전물 중량이 105 ㎎이 되도록 락토스의 양을 적절히 가감하여 ZD4522 1, 2, 5 또는 10 ㎎을 함유하는 캡슐을 유사한 방법으로 얻을 수 있다.

실시예 2

정제㎎

ZD4522 10

포비돈 10

만니톨187.6

미정질 셀룰로스188.0

제3인산칼슘 80.0

나트륨 전분 글리콜레이트 12.0

부틸화된 히드록시톨루엔 0.2

스테아르산마그네슘 6.0

실시예 3

ZD4522 20

포비돈 3.73

만니톨 69.41

미정질 셀룰로스 70.21

제3인산칼슘 29.88

나트륨 전분 글리콜레이트 4.48

부틸화된 히드록시톨루엔 0.05

스테아르산마그네슘 2.0

실시예 3에 제시된 양을 2배로 하면 40 ㎎의 ZD4522를 함유하는 정제를 얻을 수 있다.

Claims

(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염을 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 환자가 중증 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 것인 방법.
제1항에 있어서, 환자가 또한 관상 심장 질환, 말초 혈관 질환 및 당뇨병의 상태 중 어느 하나 또는 그 이상을 앓고 있는 것인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염을 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 투여하여 달성하고자 하는 환자의 목표 LDL-C 수준이 100 ㎎/㎗ 이하인 것인 방법.
제4항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 칼슘염이 투여되는것인 방법.
제5항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 40∼80 ㎎이 칼슘염의 형태로 1일 1회 환자에게 투여되는 것인 방법.
제5항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 80 ㎎이 칼슘염의 형태로 1일 1회 환자에게 투여되는 것인 방법.
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염을 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 LDL-C를 낮추고, HDL-C를 높이며, Apo B를 낮추고, Apo A-1을 증가시키는 방법.
제1항에 있어서, 환자는 공복 LDL-C 수준이 5.69 ∼ <12.93 mmol/ℓ인 것인 방법.
제9항에 있어서, 환자는 공복 트리글리세라이드 수준이 4.52 mmol/ℓ 이하인것인 방법.
이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
제11항에 있어서, 환자가 중증 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 것인 용도.
제11항에 있어서, 환자가 또한 관상 심장 질환, 말초 혈관 질환 및 당뇨병의 상태 중 어느 하나 또는 그 이상을 앓고 있는 것인 용도.
제11항 또는 제13항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염을 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 투여하여 달성하고자 하는 환자의 목표 LDL-C 수준이 100 ㎎/㎗ 이하인 것인 용도.
제11항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 칼슘염이 사용되는 것인 용도.
제15항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 40∼80 ㎎이 칼슘염의 형태로 1일 1회 환자에게 투여되는 것인 용도.
제16항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 80 ㎎이 칼슘염의 형태로 1일 1회 환자에게 투여되는 것인 방법.
이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자의 LDL-C를 낮추고, HDL-C를 높이며, Apo B를 낮추고, Apo A-1을 증가시키기 위한 약제의 제조에 사용되는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
제18항에 있어서, 환자는 공복 LDL-C 수준이 5.69 ∼ <12.93 mmol/ℓ인 것인 용도.
제19항에 있어서, 환자는 공복 트리글리세라이드 수준이 4.52 mmol/ℓ 이하인 것인 용도.