BG107811A - Използване на розувастатин (zd-4522) за лечение на хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия - Google Patents

Използване на розувастатин (zd-4522) за лечение на хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия Download PDF

Info

Publication number
BG107811A
BG107811A BG107811A BG10781103A BG107811A BG 107811 A BG107811 A BG 107811A BG 107811 A BG107811 A BG 107811A BG 10781103 A BG10781103 A BG 10781103A BG 107811 A BG107811 A BG 107811A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
patient
isopropyl
amino
methyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
BG107811A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66009B1 (bg
Inventor
Ali Raza
Howard G. Hutchinson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9903629&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107811(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG107811A publication Critical patent/BG107811A/bg
Publication of BG66009B1 publication Critical patent/BG66009B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

ИЗПОЛЗУВАНЕ НА РОЗУВАСТАТИН (ZD-4522) ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХЕТЕРОЗИГОТНА НАСЛЕДСТВЕНА ХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ
Настоящото изобретение се отнася до ново използуване на лекарствено средство статии за лечение на тежка наследствена хетерозиготна хиперхолестеролемия (HeFH) и по-специално пациенти с базово LDL-C>220 mg/dl.
Съществуват многобройни доказателства, получени от клинични опити, демонстриращи, че фармакологичните средства (по-специално статините), редуциращи намалената плътност на нивата на липопротеин-холестерол LDL-С също намаляват риска от Хронично Сърдечно Заболяване (CHD) (Lipid Research Clinics Program 1984, Gould et al., 1998). Като се вземат заедно, публикуваните досега опити поддържат концепцията, че намаляването на нивата трябва да е главната цел на терапията за промяна на липидите (Ansell et al., 1999), и че редуцирането на коронарните рискове, които се появяват по време на лечението със статини е директно свързано с
LDL-C намаляващите ефекти на посочените средства (Gould et al., 1998, Pedersen et al., 1998).
Хиперлипидемията е термин, използуван първоначално за означаване на дефект в метаболизма на липопротеините. Липопротеините, които обикновено се засягат са LDL-C, които транспортират главно холестерол, и VLDL-C, които транспортират главно TG. Повечето субекти с хиперлипидемия имат дефект в LDL метаболзма, характеризиращ се с повишни нива на холестерол, LDL-C, със или без увеличени нива на триглицеридите; такива субекти се наричат хиперхолестеролемични (Fredrickson Type II). Неследствена хиперхолестеролемия (FH) се причинява от който и да е от многобройни генетично детерминирани дефекти в LDL рецептора, който е важен за навлизането на холестерола в клетките. Състоянието се характеризира с намален брой функционални LDL рецептори, и следователно се асоциира с повишени серумни нива на LDL, причинени от увеличението на LDL. В своята хетерозиготна форма (HeFH) , това е едно от най-обичайните генетични заболявания, с честота от приблизително 1 на 500 в Англия (UK), САЩ (US), и Япония (Myant 1981, Mabuchi et al., 1979).
LDL и VLDL са известни c това, че са атерогенни, като по този начин субектите с хиперхолестеролемия са с по-голям риск от развитие на атеросклероза, болестен процес, който води до широко разпространени клинични прояви, включително коронарно сърдечно заболяване (CHD), « цереброваскуларно заболяване (CVD) и заболяване на периферните кръвоносни съдове (PVD). При субекти с HeFH, клиничната проява на сърдечно заболяване може да се прояви толкова рано, както около двайсетте. Много субекти с хиперхолестеролемия умират всяка година в резултат на това, като голяма част имат понижено качество на живот; неизбежно, това поставя много тежки въпроси по отношение на ресурсите на здравеопазването.
Важна цел при терапията на тези субекти е намаляването на нивата на холестерол в кръвта, тъй като това може да редуцира прогресирането на заболяването и може даже да индуцира регресия (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of Blood Cholesterol in Adults 1993).
Отчитайки процента на субектите влизащи в релевантните ръководства (NCEP, EAS) насочен към LDL-C нивата, е полезен начин да се изрази ефикастноста на средствата за регулиране на липидите, и става все пообичаен в литературата. Ръководства на National Cholesterol Education Program (NCEP) and European Atherosclerosis Society (EAS) са добре известни и са международно признати.
Терапии, предоставени за лечение на HeFH включват смоли, като холестирамин и колестипол. Смолите намаляват нивата на LDL-C чрез отнемане на киселини от жлъчката (основни за абсорбирането на диетични липиди от тънките черва и предотвратяване на тяхната абсорбция; въпреки че тяхното използуване е ограничено от безвкусността им и слабото съгласие на субектите. Фибратите, като фенофибрат и гемфиброзол, имат комплексен механизъм на действие върху LDL-C и се явяват от по-голяма полза при редуциране нивата на TG в кръвта отколкото нивата на холестерола; тези лекарствени средства, следователно, по-неизползваеми при субекти с HeFH (които нямат типични значително повишени нива на триглицериди). Счита се, че фибратните лекарствени средства действат чрез рецептор-α на пероксизомално пролифариращ активатор (PPAR-α) е засяга генното активиране на известен брой гени, включени в атерома. Пациенти приемащи фибратни лекарствени средства проявяват подобрено разпределение на LDL субфракции (намалено VLDL и повишено HDL), намалени нива на LDL и нива на триглицериди и възможни предимства мрез подобряване на инсулиновата чувствителност. Примери за фибратни лекарствени ’ средства включват безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфиброзол. Никотиновата киселина и нейните производни имат някои предимства, но са ограничени от медиираните от простагландините странични ефекти, като прилив на кръв в лицето и замайване.
Breakthrough в лечението на хиперхолестеролемия идва от средсва, известни като статии и. Тези лекарствени средства, които включват аторвастатин, правастатин и симвастатин, намаляват нивата на LDL-С чрез инхибиране на
З-хидрокси-З-метилглутарил A (HMG-CoA) редуктазата, ензим, взимащ участие в етапа на ограничаване на скороста на биосинтезата на холестерол в черния дроб. Частичното инхибиране на чернодробния метаболизъм на холестерола се предполага, че води до увеличаване броя на клетъчните рецептори за LDL-С, което води до увеличено отстраняване на LDL-С от циркулацията.
Въпреки предимствата на лечение със статини, постигат се по-малко от оптимални терапевтични резултати при използуване на статини при рациенти, страдащи от FeFH. Характерно, по-гол ямата част пациенти, страдащи от FeFH се лекуват най-малкото със статини и фибрат или със статии и отстранява жлъчната киселина или е възможно всичко това при един агресивен подход за намаляване нивата на LDL-C при пациентите до приемливи ръководни граници. Миопатията и рабдомиолизисът са били свързвани с приемането на статии в комбинация с гемфиброзил и ниацин ( инхибитори на HMG СоА редуктаза, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3, 22-28), тъй като те всички са субстрати на Р450 ЗА4 и може да се стигне до клинични значими лекалствени взаимодействия.
Следователно, на този етап не съществува лечение с едно единствено лекарствено средство, което да може да се използува само по себе си, което по същество води голям брой пациенти, страдащи от HeFH в NCEP или EAS ръководства.
Рискови категории и LDL-С нива цел в NCEP и EAS ръководства
Ръководство рискова категория и Дефиниране на риска LDL-С нива цул
NCEP
Нисък риск Без CHD или PVD и <4,14
<1 рисков фактор mmol/L(<160
mg/dL)
Среден риск Без CHD или PVD и <3,36
<2 рисков фактор mmol/L(<130
mg/dL)
Висок риск Клинично хотвърден СНР, PVD или диабет 12,59 mmol/L(<100 mg/dL)
EAS Висок риск СНР, диабет или <3,00
семейна история на mmol/L(<116
преждевременна mg/dL)
Друг риск CHD или PVD; или оценени въз основата на модел на логистична регресия оценени на основата <3,00
на модел на mmol/L(<160
логистична регресия mg/dL)
Открито е, че (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил] (3R,5S)-3,5дихидроксихепт-6-еноена киселина или нейна фармацевтично приемлива сол (по-долу наречена ZD4522), чията калциева сол, посочена на фигура 1 по-долу, е изключително благоприятна за лечение на хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия, по-специално тежка хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия (HeFH).
Фигура 1
.Са2+
ZD4522
Провежда се фаза III на опит, проектиран за изследване на ефикастноста на ZD4522 при субекти с HeFH. Отговорът на дозата на ZD4522 се сравнява с аторвастатин, при използуване на процента на промяна от базовата линия на нивата на LDL-C, като първична крайна точка. Използуват се дози на ZD4522 до 80 mg на ден. Аторвастатинът се избира като сравнителен статии при този опит поради това, че той притежава най-добрата LDL-C понижаваща активност от продаваните в търговската мпежа статини.
Голям процент пациенти с хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия се споменават в NCEP или EAS ръководства при лечение с ZD4522 самостоятелно, отколкото при което и да е друго лечение, по-специално при пациенти с висок риск.
ZD4522 е статии, който проявява сила(потенциал) in vitro и in vivo инхибиране на HMG-CoA. редуктаза. Ранните клинични изследвания показват, че ZD4522 притежава благотворно действие върху лиридния профил чрез редуциране вивата на LDL-С, на общия холестерол (ТС) и на TG. Освен това, за ZD4522 е показано, че повишава нивата на холестерол (HDL-С) с висока плътност на липопротеин.
При използуването на термина хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия се има предвид пациенти, които са зиагностицирани .с тови тип състояние, като пациенти, чийто генотип е бил определен като показателен за HeFH. По-специални пациенти, които получават благоприятно действие от ZD4522 са тези пациенти, които са от високорискова категория, както е дефинирано от NCEP ръководства (както се подчертава в JAMA 1993] 269:3015-23, които ръководства и схеми се включват в настоящото, като литературна справка), като LDLС нива мишени на такива пациенти са по-ниски, т.е. <100 mg/dl.
С цел за повече яснота, пациенти страдащи от хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия се изключват от обсега на настоящото изобретение.
Поради тази причина представяме като първа характеристика на настоящото изобретение метод за лечение на хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия, който включва прилагане върху пациента на ZD4522.
ZD4522 е описан в описанието на Европейски Патент №0521471 и в Biomedical and Medical Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 като инхибитор на З-хидрокси-З-метилглутарил СоА редуктазата (HMG-CoA редуктаза). За предпочитане се използува калциева сол, както е илюстрирано на фигура 1. за предпочитане ZD4522 се използува в доза от 5 до 80 mg на ден, по-специално 40 до 80 mg на ден.
Фармацевтичните състави на настоящото изобретение могат да се прилагат по стандартен начин, например, чрез орално или парантерално приложение, при използуване на конвенционални системни форми за еднократно дозирани, като таблетки, капсули, пилюли, прахове, водни или мастни разтвори или суспенсии, емулсии, стерилни инжектабилни водни или мастни разтвори или суспенсии. Тези форми за еднократно дозирани включват необходимото средство носител, инертен пълнител, омазняващо средство, буфер, средство придаващо обем, антиоксидант, диспергиращо средство или други подобни. По-специално, състави за орално прилагане са предпочитани, например, както се описва в Пеждународна заявка за Патент № WO 01/54668.
Дозата на ZD4522, която може да се приложи съгласно настоящото изобретение зависи от няколко фактора, например, от възраста, теглото и тежеста на състоянието, което се лекува, така както и от начина на прилагане, формата за еднократно дозиране, както и от режима и желания резултат. При лечението на тежка хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия е желан ефект, снижаващ максимално липидите и следователно, максимална доза от най-малко 40 mg на ден се препоръчва, за предпочитане 80 mg на ден.
Единичните лекарствени форми за еднократно дозиране като таблетки или капсули обикновено включват, например, от 1 mg до 100 mg ZD4522, За предпочитане единичните лекарствени форми за еднократно дозиране съдържа 5 mg до 80 mg ZD4522.
По-долу са предложени клиничен протокол, тестващ ефективноста на ZD4522 при хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия и резултатите.
24-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, многонацонално изследване за определяне ефекасноста на Аторвастатин при лечение на субекти с хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия
ЦЕЛИ
Първата цел е да се сравни ефикасноста на ZD4522 (титруван до 80 mg) с тази на аторвастатин (титруван до 80 mg) в редуцирането на нивата на холестерол (LDL-C) с ниска плътност на липопротеин при субекти с хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия (HeFH) след 18 седмици лечение.
ч ___
Втората цел е де се сравни ефикасноста на ZD4522 с аторвастатин по отношение на следното: редуциране нивата на LDL-C след 2, 6, и 12 седмици лечение; при модифициране на други липиди и фракции липопротеини след 2, 6, 12, и 18 седмици лечение; при редуциране нивата на LDL-C до релевантни национални и международни ръководства след 6, 12, и 18 седмици лечение; при модифициране възпалителния маркерен С-реактивен протеин (CPR) след 18 седмици лечение. Друга вторична цел е да се определи безопасноста на ZD4522.
МЕТОДИ
Проектиране: 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо, 2-групно, паралелна-група, насилствено титруване, мултиценторово, многонационално изследване. След шест седмичен диетичен въвеждащ период, субектите се рандомизират за лечение с ZD4522 20 mg, или аторвастатин 20 mg за 6 седмици. След този първоначален период на лечение, всички субекти с LDL-С ниво >1,3 mmol/l (50 mg/dl) се титруват задължително през интервали от 6 седмици както следва: от ZD4522 20 до 40 до 80 mg, и от аторвастатин 20 до 40 до 80 mg. Максималната титрувана доза при всяко третиране след 18 седмици е 80 mg.
Популация: Необходима е група от общо 265 (200 в ZD4522 група, 65 в аторвастатин групата), рандомизирани до субекти, които могат да се оценят, с документирана хетерозиготна FH, произлизащи от приблизително 1240 доброволни субекта, за да има 80% откриваемост на 6% разлика между групи при промяна на процента от базовата линия при LDL-С нива.
Включване на ключови критерии: Мъже или жени на възраст от > 18 години с хетерозиготна FH; спиране на всички лекарствени средства намаляващи холестерола и на диетичнит добавки; не приемали LDL-С нива между 5,69 и < 12,93 mmol/L (220 и <500 mg/dL; не приемали нива на триглицериди между < 4,52 mmol/L (400 mg/dL); резултати от
Средство изпитващо схема на хранене (ЕРАТ) от < 28 за да се демонстрира съгласието за диета.
Изключване на ключови критерии: Различни едновременни заболявания, включително активно чернодробно заболяване или чернодробни нарушения (дефинирани чрез аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST] или концентрация на билирубина >
1,5 х горната граница на нормално [ULN]), активно артериално заболяване, история на злокачествена (ако не е базална карцинома или карцинома на сквамозните клетки на кожата), неконтролирано високо кръвно налягане, и неконтролиран хипертироидизъм; концентрация на серумната креатинкиназа (СК) > 3 х ULN; използуване на едновремено прилагане на лекарствени средства, известни с това, че засягат липидния профил или представят потенциална част от безопасността (например, чрез лекарствени взаимодействия).
Дозиране: Субектите прие.мат орални дози от опитно лечение веднъж на ден, приблизително 3 часа след вечерното хранене. Лечебните дози са както следва: ZD4522 20, 40, и 80 mg, аторвастатин 20, 40, и 80 mg. Титруват се дозите на ф субектите на 6 седмични интервали по’ секвенционен начин, ако е подходящо.
Ключово определяне:
Ефикасност: не приемали LDL-C, общ холестерол (ТС), холестерол с висока плътност на липропротеини (HDL-C), и TG се определят в седмиците 0, 2, 6, 12, и 18; не приемали аполипропротеин .(АроВ) и аполипропротеин A-l (АроА-1) се определят на 0 и 18-та седмици; С-реактивен протеин (CRP) се определя в седмици 0 и 18. Установява се и се определя съгласието за диета чрез опита.
Първичната крайна точка е промяната на процента от базовата линия на 18-та седмица в нивата на LDL-С и се анализира при използуване на анализ на отклонението (ANOVA) при последните предварителни наблюдения проведени (LOCF) на популация с изявено-намерение-за лечение; първоначалният ANOVA модел включва начинтерми) за лечение, център и център чрез лечение взъимодействие. Използуват се допълнителни анализи при използуване на данните от ITT и рег-протокол (РР) популации, за потвърждаване на здравината на главния ITT анализ.
Процентните изменения от базовата линия при другите липиди и липопротеини са вторична цел на опита и се анализират при използуване на ANOVA. Другата вторична цел на процента от субектите в JTT популацията, които достигат целите за нивата на LDL-С, .уточнени от National Cholesterol Education Program (NCEP) или. в European Atherosclerosis Society (EAS), и процентното изменение от базовата линия при възпалителния маркер CRP единствено се обобщават.
Подгрупи и анализи на изследванията се осъществяват с LDL-С и HDL-C данните на. основата на предварително определени демографски, групирания .
Безопасност: Стандартното оценяване на безопасноста, включва противоположни доклади, данни от клинична лаборатория (чернодробна биохимия, СК, биохимия на бъбреци, хематология, анализ на урина), жизнени признаци, електрокардиограми (ЕКГ) и физически преглед
РЕЗУЛТАТИ
Демография: общо 999 субекти се събират от 58 центъра, а от тях 623 субекта от 57 центъра (единият субект от център 0254 не се рандомизира) са приемливи за рандомизиране след период на диета. На общо 435 субекта се дава ZD4522 20/80 mg, а на 187 субекта им се дава аторвастатин 20/ 40/ 80 mg; един субект, който е бил рандомизиран към ZD4522 20/ 40/ 80 mg лечебна група не е приемал изследваното лечебно средство и е изключен и от двете ITT и безопасни популации. Като се предположи, че броят на събраните субекти е по-нисък от предвидил брой от 1240, броят на грешни данни/отказване по време на началния период е приблизително половината от предвидената стойност на грешката от 60%. Тъй като на всички събрани субекти, които отговарят на критериите им е дадена възможноста да завяршат изследването и двете лечебни групи са получили, следователно, допълнително-събрани приблизително 10-0 субекта, за всяка група. Демографските характеристики са най-общо добре балансирани сред лечебните групи. Мнозинствното субекти са Кавказци между 18 и 65 годишна възраст, със Среден Индекс на Телесно Тегло (СИТТ) от 27,13 kg/m2. Има 376 грешни данни /отказване по време на началния периода, от които мнозинството (88%) са грешни данни, дефинирани като отоговарящи на включване/изкпючване. От 623 субекта, рандомизирани за лечението, 34 се отказват; неблагоприятни явления са поголямата част от причините за отказ (71% от отоказите на субекти по време на периода на рандомизиране). Има 622 субекта в запазената популация и същите 622 субекта се включват в ITT популацията; има 514 субекта в РР популацията. Общо брой от 589 субекта успешно завършват изследването.
Ефикастност: Обобщаване на изводите за ключовата ефикастноста са представени на таблица I.
Таблица I
Обобщение на изводите за ключовата ефикастноста (LOCF върху ITT популация)
Крайна точка на ZD4522 Аторвастатин
ефикастност 20/ 40/ 80 mga • 20/ 40/ 80 mga
LscpeflHO на процентното изменение от базовата линия през
18-тата седмица при липидите и липидното съотношение
LDL-C -57,88b -50,41b
ТС -46,35b -42,13b
HDL-C 12,36b 2,91b
TG -27,82ns -31,60ns
LDL-С/ HDL-C -61,69b -51,16b
ТС/ HDL-C -51,44b -43,17b
He- HDL-С/ TDL-C -59,40b -49,86b
АроВ -50,21b -44,44b
Аро A-1 5,86b -2,33b
ApoB/ApoA-l -52,Q3b -42,46b
Процент субекти достигащи NCEP или EAS мишени за LDL-C нива на 18-тата седмица
Общо NCPE 60,5 46,0
Висок риск от 23,9 3,2
NCPE
Общо EAS 47,424,1
Висок риск от EAS 47,524,2
Процентно изменение от базовата линия на 18-тата седмица при възпалителен маркер (наблюдавани данни) CRP 25,2131,28 а Въпреки, че насислствени титрувания се програмират да се проведат през 6 седмични интервали, който и да субекто, който наскоро е регистрирал ниво на LDL-C <1,3 mmol/L (50 mg/dl) остава на своята обичайна доза за изпитваното лекарствено средство и не продължава със следващия етап на програмата за титруване на дозата.
b р< 0,001, ns= незначим спрямо аторвастатин 20/40/80mg (р=0,052).
Не се провеждат статистически анализи за NCEP и EAS цели.
LscpeflHo = средно квадратично отклонение
При първият анализ на ефикастнвост (LOCF данни от ITT), ZD4522 20/ 40/80 mg, получен в значително (р<0,001) поголям % на редукция на нивата на LDL-С, отколкото при аторвастатин 20/ 40/ 80 mg за 18-тата седмица. Разликата между леченията е >6%, разликата между всеки от опитите се засилва, и следователно се разглежда като клинично релеванта (среден % редукция на в LDL-С е 57,88% при ZD4522 20/ 40/ 80 mg групата и 50,41% в аторвастатин 20/ 40/ 80 mg). ZD4522 дава значими (р<0,001) и клинично по-висок % на редуциране на LDL-С .през 2-рата, 6-тата и 12-тата седмици. ZD4522 20/ 40/ 80 mg също дава значими (р<0,001)
/ по-висок % на редуциране ..при ТС и значими (р<0,003) повисок % на нарастване на HDL-C, отколкото аторвастатин 20/ 40/ 80 mg във всяка една точка от времето (наблюдавани данни за седмици 2, 6 и 12; наблюдавани и LOCF за седмица 18). И двете, ZD4522 20/ 40/ 80 mg, както и за аторвастатин 20/ 40/ 80 mg редуцират TG нивата през цялото време, но % на редуциране е подобен при двете групи на лечение и разликите не са значително отличими (р>0,050 през седмици 2, 6 и 12 за наблюдавани данни и 18 седмица за LOCF). ZD4522 20/ 40/ 80 mg дава значим (р<0,001) по-голямо намаляване на АроА-1, отколкото аторвастатин 20/ 40/ 80 mg на 18-тата седмица (LOCF). В допълнение, ZD4522 20/.40/ 80 mg дава значително (р<0,001) по-голямо редуциране на LDL-С/ HDL-C, ТС/ HDL-C и не- HDL-С/ HDL-C съотношенията през цялото време.
Същото откритие е валидно за АроВ/АроА-1 съотношение през 18-тата седмица (LOCF). По-голям процент на субекти в ZD4522 20/ 40/ 80 mg групата достигат нива н NCEP и EAS мишената, отколкото тези от аторвастатин 20/ 40/ 80 mg групата, с голямата разлика между леченията, наблюдавана за NCEP групата с висок риск. Анализ на % промяна при CRP не показва явни разлики свързани.с лечението; въпреки това данните са изключително променливи. Резултатите от РР
I популацията обекновено поддържат тези резултати. Изследователските ианализи и анализите в подгрупите на % на LDL-С редуциране от базовата линия показват значителни ефекти за следните променливи: възраст, базова линия на HDL-С и базова линиа на TG. Ефектът от лечението е също така значителна промеливи за базовата линия на TG.
ОБЩОЗНАЧИМИ ОБОБЩЕНИЯ
ZD4522 е значително по-ефективен, отколкото аторвастатина при подобряването на атерогенния липиден профил (LDL-C, HDL-C и ТС); ZD4522 също клинично надвишава аторвастатина, като се има предвид ефекта върху нивата на LDL-С, първият липид представляващ интерес. ZD4522 води до това, повече субекти да достигнат целите от ръководството за LDL-C, . отколкото се постига с аторвастатина, по-специално с тези при висок риск от сърдечносъдово заболяване. ZD4522 е с задоволителен профил на безопасност, който е сравним с аторвастатина.
Първична цел
Главният анализ за ефикастонста се базира върху ITT (LOCF през 18-тата седмица); РР и анализ на данни от 18 седмично наблюдение поддържат използуването на ITT LOCF анализа.
• ZD4522 намалява LDL-С статистически и клинично значимо повече отколкото аторвастатина на 18-тата седмица.
Вторична цел • ZD4522 намалява LDL-С статистически и клинично значимо повече отколкото аторвастатина на 2-тата, 6-тата и 12-тата седмица.
• ZD4522 намалява ТС статистически значимо повече отколкото аторвастатина на 2-тата, 6-тата, 12-тата и 18-тата седмица.
• ZD4522 увеличава HDL-C статистически значимо повече отколкото аторвастатина на 2-тата, 6-тата, 12-тата и 18-тата иседмица.
• ZD4522 и аторвастатина демонстрират подобна ефикастност при редуциране на TG през цялото време.
• ZD4522 намалява Аро В и увеличава Apo А-1 статистически значимо повече отколкото аторвастатина през 18-тата седмица.
• ZD4522 намалява всичките четири съотношения значимо повече отколкото аторвастатина през цялото време на изследване (LDL-C/HDL-C, T.C/HDL-C, не-LDL-C/HDL-C на 6тата, 12-тата и 18-тата иседмица и Apo В/Аро А-Ι на 18-тата
Q седмица).
• ZD4522 носи по-голяма пропорционалност на пациенти, в NCEP и EAS целите от ръководството за LDL-С отколкото аторвастатина през цялото време. Това е изключително ясно при категорията пациенти с вибок риск и по-ясно се забелязва прогресирането на лечението. .
• CRP данни са силно променливи и няма явни разлики свързани с лечението.
• общото разпространение на Aes при двете лечебни ф групи (включително свързани с лечението Aes, Aes водещи до отказване и SAEs) са подобни (61,8% и 65,8% за ZD4522 и аторвастатин, съответно). Най-общо, няма тенденции свързани с лечението и няма тенденции спрямо разпространението с нарастваща доза.
• няма клинично значимиловишения (>10xULN) в СК при всяко от леченията. Разпространението на клинично значими повишения в ALT (>3xULN) е 3,2% (10 пациента) в ZD4522 групата и 1,1% (2-ма пациента) в аторвастатин групата. Броят на пациентите е препалено малък, за да позволи изводи на базата на сравнения.
• данни върху жизнените показатели, ЕКГ, и
офталмологични изследвания не подсказват очевидни разлики между лечебните групи.
СКРАЩЕНИЯ И КОНВЕНЦИИ
СЪКРАЩЕНИЯ
Съкращения Дефиниция
ALP Алкална фосфатаза
ALT Аланин аминотрансфераза (известна, също така, като SGPT, серум глутаминова пируват трансаминаза*
ANOVA Анализ на променливите
АроВ АроА-1 AST Аполипротеин В АполипротеинпА-1 Аспартат аминотрансфераза (известна, също така, като : SGOT, серум оксалокисела пируват трансамин)аза
BMI Индекс на телесна маса
CHD Коронарно сърдечно заболяване
EAS Европейска Асоциация за Атеросклероза
FH Наследствена хиперхолестеролемия
HDL Липопротеину с висока плътност
HDL-C Холестерол на липопротеини с висока плътност
HMG-CoA . З-хидрокси-З-метилглутарил коензим А
ITT Съгласие за лечение
LDL Липопротеини c ниска плътност
LDL-C Холестерол на липопротеини с висока
плътност
LOCF Последно предварително наблюдение
проведено
NCEP Национална образувателна програма за
холестерол
PP За протокол
PVD Заболяване на периферните кръвоносни
съдове
TC Общ холестерол
TG Триглицериди
ULN Горна граница на нормата
VLDL Липропротеини с много-ниска-плътност
ЛИТЕРАТУРНА СПРАВКА
Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines. JAMA 1999;282:2051-7.
Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Hensalmi P, Helo P et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45.
Gotto AM. Rriglyceride as· a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82;22Q-25Q.
Gould AL, Rossouw JE, Snatanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statin trials. Circulation 1998; 97:946-52·
Mabuchi H, Tatami R, Veda K, Veda R, Heda T et al. Serum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1979;32:435-444.
Myant NB. Disorders of cholesterol metabolism: the Q hyperlipoproteinaemias. In: The biology of cholesterol and related steroids. London:Heinemann Medical, 1981:689-772.
Pedersen TR, Olsson AG, Feargeman 0, Kjekshus J, Wddel H, Berg K et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Smvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-8.
ПРИМЕР 1
Капсула mg
ZD4522 5,0
Лактоза 42,5
Царевично нишесте 20,0
Микрокристална целулоза 32,0
Предварително желатинирано 3,3
нишесте
Хидроталцит 1,1
Чатвезиев стеарат 1,1
Капсули, съдържащи 1, 2,5 или 10 mg ZD4522 могат да се получат подобно, при използуване на повече или по-малко лактоза както е подходящо, до достигане на тегло на пълнеж от 105 mg.
ПРИМЕР 2
Таблекта mg
ZD4522 10
Павидон 10
Манитол 187,6
Микрокристална целулоза 188,0
Трибазичен калциев фосфат 80,0
Нишесте с натриев гликолат 12,0
1 Бутилиран хидрокситолуен 0,2
Магнезиев стеарат 6,0
ПРИМЕР 3
ZD4522
Павидон 3,73
Манитол 69,41
Микрокристална целулоза 70,21
Трибазичен калциев фосфат 29,88
Нишесте с натриев гликолат 4,48
Бутилиран хидрокситолуен 0,05
Магнезиев стеарат 2,0
Таблетки, съдържащи ZD4522 могат да се получат чрез удвуяване на количествата, дадени в таблица 3.

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Използуване на (E)-7-[4-(4-φлyopφeнил)-6-изoπpoπил-
  2. 2-[мeτил(мeτилcyлφoнил)aминo]πиpимидин-5-ил](ЗR, 5S )-3,5дихиидроксихепт-6-еноева киселина или нейни фармацевтично приемливи солиза лечение на наследствена хетерозиготна хиперхолестеролемия чрез прилагане върху пациент на (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2- »
    [метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5w · дихиидроксихепт-6-еноева киселина или нейни фармацевтично приемливи соли.
    2. Използуване, съгласно претенция 1, където пациентът страда от тежка хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия.
  3. 3. Използуване, съгласно претенция 1, където пациентът страда от едно или повече от следните състояния коронарно сърдечно заболяване, заболяване на периферните кръвоносни съдове е диабет. .
    ф
  4. 4. Използуване, съгласно претенция 1 или претенция 3, където нивото на LDL-C на пациент страдащ от хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия, което се постига чрез прилагане на (Е)-7-[4-.(4-флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил) амино]пиримидин-5-ил](ЗР,55)-3,5дихиидроксихепт-6-еноева киселина или нейни фармацевтично приемливи соли от по-малко или повече от < 100 mg/dL.
  5. 5. Използуване, съгласно претенция 4, където се прилага калциева сол на (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсулфонил) амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5дихиидроксихепт-6-еноева киселина.
  6. 6. Използуване, съгласно претенция 5, където 40 до 80 mg (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5дихиидрокси-хепт-6-еноева киселина се прилага еднократно на ден върху пациента под формата на калциева сол.
  7. 7. Използуване, съгласно претенция 5, където 80 mg (Е)-
    7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5дихиидрокси-хепт-6-еноева киселина се прилага еднократно на ден върху пациента под формата на калциева сол.
  8. 8. Метод за редуциране HaLDL-C, повишаване на HDL-C, редуциране на Аро В и повишаване на Аро А-1 при пациент, страдащ от хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия характеризиращ се с това, че се прилага върху субекта (Е)-7-[4-‘(4-флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5дихиидроксихепт-6-еноева киселина или нейни фармацевтично приемливи соли.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че пациентът не е приемал LDL-С ниво между 5,69 и <12,93 mmol/L.
  10. 10. Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че пациентът не е приемал ниво на триглицериди помалко от или равно на 4,52 mmol/L.
  11. 11. Използуване .на (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6изопропил-2-[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5- ил](31^,58)-3,5-дихиидроксихепт-6-еноева киселина или нейна фармацевтично приемлива сол за производство на лекарствено средство за приложение при лечението на пациент страдащ от хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия.
  12. 12. Използуване, съгласно претенция 11, където пациентът страда от тежка хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия
  13. 13. Използуване, съгласно претенция 11, където пациентът страда, също така, от едно или повече от следните състояния коронарна болест на сърцето, заболяване на периферните кръвоносни съдове е диабет.
  14. 14. Използуване, съгласно претенция 11 или претенция
    13, където нивото цел на LDL-С за пациент, страдащ от хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия, което трябва да се постигне чрез прилагане върху пациента на (Е)-7[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5дихиидроксихепт-6-еноева , киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, е по-ниско от или равно на <100mg/dL.
  15. 15. Използуване, съгласно коя да е претенция от 11 до
    14, където се използува калциевата сол на (Е)-7-[4-(4флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)-3,5дихиидроксихепт-6-еноева киселина.
  16. 16. Използуване, съгласно претенция 15, където 40 до 80mg (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗЕ<58)-3,5 дихиидроксихепт-6-еноева киселина се прилагат еднократно на ден върху пациент под формата на калциева сол.
  17. 17. Използуване, съгласно претенция 16, където 80 mg (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗК,58)-3,5дихиидроксихепт-6-еноева киселина се прилагат еднократно на ден върху пациент под формата на калциева сол.
  18. 18. Използуване на (Е)-7-[4-(4-флуорфенил)-6изопропил-2-[метил(метилсулфонил)амино]пиримидин-5ил](ЗК,58)-3,5-дихиидроксихепт-6-еноева киселина или на нейна фармацевтично приемлива сол при производството на лекарствено средство, което с’е използува за редуциране на LDL-C, увеличаване на HDL-C, -редуциране на Аро В и увеличаване на Apo А-1 ; при пациент, страдащ от хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия.
  19. 19. Използуване, съгласно претенция 18, където пациентът не е приемал LDL-C нивото между 5,69 и <12,93 mmol/L.
  20. 20. Използуване, съгласно претенция 19, където пациентът не е приемал нивото на триглицериди по-малко от или павно на 4,52 mmol/L.
BG107811A 2000-11-22 2003-05-13 Използване на розувастатин (zd-4522) за лечение на хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия BG66009B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028429.9A GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2000-11-22 Therapy
PCT/GB2001/005041 WO2002041895A1 (en) 2000-11-22 2001-11-16 Use of rosuvastatin (zd-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107811A true BG107811A (bg) 2004-03-31
BG66009B1 BG66009B1 (bg) 2010-10-29

Family

ID=9903629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107811A BG66009B1 (bg) 2000-11-22 2003-05-13 Използване на розувастатин (zd-4522) за лечение на хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6858618B2 (bg)
EP (1) EP1339409B1 (bg)
JP (2) JP5062940B2 (bg)
KR (1) KR100815042B1 (bg)
CN (1) CN1268339C (bg)
AR (1) AR031766A1 (bg)
AT (1) ATE394103T1 (bg)
AU (2) AU1416502A (bg)
BG (1) BG66009B1 (bg)
BR (1) BR0115511A (bg)
CA (1) CA2429263C (bg)
CY (1) CY1110428T1 (bg)
CZ (1) CZ301583B6 (bg)
DE (1) DE60133921D1 (bg)
DK (1) DK1339409T3 (bg)
EE (1) EE05507B1 (bg)
ES (1) ES2305118T3 (bg)
GB (1) GB0028429D0 (bg)
HK (1) HK1056691A1 (bg)
HU (1) HUP0301380A3 (bg)
IL (2) IL155919A0 (bg)
IS (1) IS6819A (bg)
MX (1) MXPA03004336A (bg)
MY (1) MY134902A (bg)
NO (1) NO326245B1 (bg)
NZ (1) NZ525754A (bg)
PL (1) PL365386A1 (bg)
PT (1) PT1339409E (bg)
RU (1) RU2294744C2 (bg)
SI (1) SI1339409T1 (bg)
SK (1) SK6212003A3 (bg)
TW (1) TWI238720B (bg)
UA (1) UA75614C2 (bg)
WO (1) WO2002041895A1 (bg)
ZA (1) ZA200303636B (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) * 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005051921A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
TWI351958B (en) * 2003-12-02 2011-11-11 Teva Pharma Degradation products as reference standard for ana
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
CN1988902A (zh) * 2004-05-26 2007-06-27 Kgk协同公司 含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品及其方法
JP2007508379A (ja) * 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
ME01945B (me) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
CA2591439C (en) * 2005-02-22 2013-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
WO2007022488A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US9427437B2 (en) 2008-01-31 2016-08-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hypercholesterolemia and tendinous injuries
US8383614B2 (en) * 2008-01-31 2013-02-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hypercholestrolemia and tendinous injuries
EP2298745B1 (en) 2008-05-27 2014-09-03 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
CN102089318B (zh) * 2008-07-08 2014-05-21 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的盐
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
KR20220029584A (ko) 2019-05-27 2022-03-08 이매틱스 유에스 인코포레이티드 바이러스 벡터 및 입양 세포 요법에서 그 사용
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
US20220008519A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho
WO2022040631A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
TW202245775A (zh) * 2021-02-01 2022-12-01 美商瑪德瑞高製藥公司 用於治療肝病症或脂質病症之瑞舒伐他汀（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）和瑞司美替隆（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）的治療組合

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
EP1322289B1 (en) * 2000-09-20 2007-07-25 Jagotec AG Spray drying process of compositions containing fenofibrate

Also Published As

Publication number Publication date
BG66009B1 (bg) 2010-10-29
CA2429263A1 (en) 2002-05-30
US20040072852A1 (en) 2004-04-15
IL155919A0 (en) 2003-12-23
CN1630520A (zh) 2005-06-22
HUP0301380A2 (hu) 2003-10-28
JP5062940B2 (ja) 2012-10-31
NO326245B1 (no) 2008-10-27
IL155919A (en) 2009-09-01
SK6212003A3 (en) 2003-11-04
RU2294744C2 (ru) 2007-03-10
EE200300239A (et) 2003-08-15
KR100815042B1 (ko) 2008-03-18
BR0115511A (pt) 2003-12-30
IS6819A (is) 2003-05-19
KR20030048479A (ko) 2003-06-19
AU2002214165B2 (en) 2006-12-14
GB0028429D0 (en) 2001-01-10
AR031766A1 (es) 2003-10-01
MY134902A (en) 2007-12-31
EP1339409A1 (en) 2003-09-03
MXPA03004336A (es) 2003-08-19
NZ525754A (en) 2004-10-29
TWI238720B (en) 2005-09-01
AU1416502A (en) 2002-06-03
UA75614C2 (uk) 2006-05-15
WO2002041895A1 (en) 2002-05-30
NO20032292L (no) 2003-07-17
HUP0301380A3 (en) 2007-03-28
CZ301583B6 (cs) 2010-04-21
ZA200303636B (en) 2004-08-12
ATE394103T1 (de) 2008-05-15
DK1339409T3 (da) 2008-09-08
EP1339409B1 (en) 2008-05-07
DE60133921D1 (de) 2008-06-19
CZ20031406A3 (cs) 2003-09-17
NO20032292D0 (no) 2003-05-21
HK1056691A1 (en) 2004-02-27
EE05507B1 (et) 2012-02-15
PT1339409E (pt) 2008-07-07
JP2004522714A (ja) 2004-07-29
AU2002214165B9 (en) 2013-07-04
CA2429263C (en) 2009-03-17
US6858618B2 (en) 2005-02-22
ES2305118T3 (es) 2008-11-01
PL365386A1 (en) 2005-01-10
CN1268339C (zh) 2006-08-09
SI1339409T1 (sl) 2008-08-31
JP2010031047A (ja) 2010-02-12
CY1110428T1 (el) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107811A (bg) Използване на розувастатин (zd-4522) за лечение на хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия
AU2002214165A1 (en) Use of rosuvastatin (ZD-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia
US20220110904A1 (en) Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and one or more statins and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
JP6940411B2 (ja) Ｅｔｃ１００２及びエゼチミブを含む固定用量組合せ物及び製剤並びに心血管疾患を処置するか又は心血管疾患のリスクを低減させる方法
JP2011137023A (ja) コレステロール低下薬の使用
KR20010101790A (ko) (ｅ)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 ｐ450 이소효소 3ａ4의 억제제, 유도제 또는기질을 함유하는 약물 조합물
KR20170102205A (ko) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 포함한 약제학적 조성물 및 치료적 조합
JP2021535136A (ja) 心血管疾患及び関連する状態を有する患者を処置するための併用薬製剤
US20240148681A1 (en) Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and one or more statins and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
Shimpi et al. Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review
EP3791874A1 (en) Medication useful for cardiovascular diseases
JP2024507810A (ja) 高脂血症又は混合型脂質異常症に罹患しているスタチン不耐性患者における使用のためのオビセトラピブ及びエゼチミブの併用療法
Obaidi et al. The Risk of Hematuria and Proteinuria with Rosuvastatin Use in Severe CKD
ZA200105838B (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4.