TW202245775A - 用於治療肝病症或脂質病症之瑞舒伐他汀（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）和瑞司美替隆（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）的治療組合 - Google Patents

用於治療肝病症或脂質病症之瑞舒伐他汀（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）和瑞司美替隆（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）的治療組合 Download PDF

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Abstract

本揭露提供用於治療有需要的對象的肝疾病或病症和/或脂質疾病或病症的組合療法。具體地，該組合療法包含向有需要的對象投予瑞舒伐他汀和瑞司美替隆。

Description

用於治療肝病症或脂質病症之瑞舒伐他汀（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）和瑞司美替隆（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）的治療組合
本揭露係關於用於治療對象的肝疾病或病症和/或脂質疾病或病症的治療組合。 相關申請案的交叉參照
本申請案請求2021年2月1日申請的美國臨時專利申請案第63/143,977號的權益和優先權，其係藉由引用它的整體而併入本文中。
非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)是美國最普遍的慢性肝疾病。 NASH是肝的脂肪性炎症(fatty inflammation)，且是硬化(cirrhosis)、纖維化(fibrosis)和肝衰竭(liver failure)的主要病因。該疾病是進行性的，從脂肪變性或非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)開始，進展為炎症性脂肪肝(inflamed fatty liver；NASH)，並最終導致硬化和纖維化。該疾病一般是無症狀的，直到發生嚴重的肝功能損害(liver impairment)。
NAFLD在美國族群中的盛行率為約20至23%，且可高達33%，而NASH在美國族群中的盛行率為約2至3%。一些NASH患者將進展為晚期疾病：大約15至50%的NASH患者進展為嚴重纖維化，而大約7至16%進展為硬化。NASH硬變的肝別死亡率為大約每十年10%。
目前，沒有針對NASH的特定療法。
儘管在治療上取得了進步，但大約70%的高風險心血管(high-risk cardiovascular；CV)患者沒有達到低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標，且多達10%的高膽固醇血症患者不耐受斯他汀類。升高的LDL-C水平與CV疾病相關聯，包括心肌梗塞(myocardial infarction)和中風，而降低LDL-C的藥物，諸如斯他汀類也可以減少CV疾病的罹患(morbidity)和死亡。
家族性高膽固醇血症在一般族群中診斷不足(underdiagnosed)和治療不足。異型合子家族性高膽固醇血症(Heterozygous familial hypercholesterolemia；HeFH)和同型合子家族性高膽固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia；HoFH)是遺傳性病症，其特徵是嚴重的衰弱性血脂異常(dyslipidemia)和早發性CV疾病。患有HeFH的個體典型具有大約為未患病兄弟姐妹的二倍的LDL-C水平。HeFH最普遍是因低密度脂蛋白受體(LDLR)基因的突變致病。如果不治療，HeFH患者中可能會發展出早發性冠狀動脈疾病。HeFH的盛行率估計為500分之一，且可高達200分之一。儘管用較新療法(例如前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型[PCSK9]抑制劑)和標準照護(其包括斯他汀類和依澤替米貝)治療，一些HeFH患者沒有達到他們的LDL-C目標。最近對HeFH患者隨訪超過20年的回顧性研究透露，僅18.8%接受最大療法(即，具有效力為＞45%之LDL-C減少的斯他汀類加上至少另一降脂質劑)的患者達到＜100 mg/dL的目標LDL-C水平。
對於開發新的治療肝病症和脂質病症之方法存有迫切未被滿足需要。
在一些方面，本揭露，至少部份地，屬於用於治療肝病症或脂質病症之方法。
在一些方面，本揭露，至少部份地，屬於用於治療肝病症或脂質病症之方法，其係藉由向有需要的對象投予包含瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和瑞司美替隆(resmetirom)之組合療法。瑞舒伐他汀和瑞司美替隆可以在相同的組成物或不同的組成物中投予。瑞舒伐他汀和瑞司美替隆也可以是同時地或於時間上接近地投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係以範圍約1 mg至40 mg投予。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係以範圍約40至200 mg投予。
在一些實施態樣中，本揭露提供治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法，該方法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
在一些實施態樣中，本揭露提供治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法，該方法包含向該對象投予包含範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆、和醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
在一些實施態樣中，本揭露提供使用瑞舒伐他汀和瑞司美替隆於製造用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之藥劑(medicament)之用途，其中該藥劑包含第一藥劑和與該第一藥劑分開的第二藥劑，該第一藥劑包括範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀，和該第二藥劑包括範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係以約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、或約12 mg投予。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係以約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、或約110 mg投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係調配在凝膠、片劑、丸劑、或膠囊中。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係調配在凝膠、片劑、丸劑、或膠囊中。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係口服投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天一次投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天二次投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天三次投予。
在一些實施態樣中，該肝病症係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或脂肪肝疾病。
在一些實施態樣中，該肝病症係選自由下列所組成群組：血脂異常、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL、和高HDL。在一些實施態樣中，該高膽固醇血症係異型合子家族性高膽固醇血症(HeFH)或同型合子家族性高膽固醇血症(HoFH)。
在一些實施態樣中，該對象具有心血管風險。
在一些實施態樣中，該對象具有肝功能損害。
在一些實施態樣中，該對象係哺乳類。
在一些實施態樣中，該對象係人類。
在一些實施態樣中，該對象目前未投予阿托伐他汀(atorvastatin)。
在一些方面，本揭露提供醫藥組成物，其包含範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆、和醫藥上可接受的賦形劑。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬技術領域具有通常知識者普遍理解的相同含義。在本說明書中，單數形式也包括複數形式，除非上下文另有清楚規定。雖然可以將那些與本文所述的方法和材料類似或等效的方法和材料使用來實踐或測試本揭露，但下面描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、專利申請案、專利和其他參考文獻均藉由引用併入本文。不是承認本文引述的參考文獻為請求保護的發明的先前技術。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法和實施例僅是說明性的而不意圖是限制性的。
本揭露的其他特徵和優點將從以下詳細描述的說明和請求項而清楚明瞭。
本揭露係關於瑞司美替隆和瑞舒伐他汀於治療肝疾病或病症和/或脂質疾病或病症之用途。本揭露係關於瑞司美替隆和瑞舒伐他汀於預防肝疾病或病症和/或脂質疾病或病症之用途。
瑞舒伐他汀或其醫藥上可接受的鹽是抑制膽固醇合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，其係使用來治療血脂異常。Crestor®片劑(由AstraZeneca所開發的瑞舒伐他汀鈣鹽)，包括瑞舒伐他汀作為主要組成分，已廣泛使用而用於治療血脂異常和與血脂異常相關的病症。特別是，已有報導瑞舒伐他汀在活體內降低血液中的LDL膽固醇水平和增加有益的HDL膽固醇水平上取得成功。阿托伐他汀(或辛伐他汀(simvastatin))，其作為具有與瑞舒伐他汀相同機制的藥物市售可得，尚未取得類似的成功。
雖然斯他汀類，諸如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，有效於降低LDL-C，但一般而言，它們不能有效於降低三酸甘油酯水平。一些斯他汀類在高劑量投予時，例如80 mg的阿托伐他汀，可以顯著地降低三酸甘油酯水平。然而，高劑量斯他汀類療法可以造成肌肉痛(肌痛(myalgia))，並且患者經常不能很好地耐受之。另外，高劑量斯他汀類療法本身帶有增加之嚴重肌肉毒性諸如橫紋肌溶解(rhabdomyolysis)的風險。
2011年，由於對肌肉損傷(muscle injury)或肌病變(myopathy)的安全考慮所致，美國美國食品藥物局(FDA)要求對安全標籤進行更改，以限制使用高劑量(80 mg)辛伐他汀。雖然肌病變事件很少見，但更普遍的問題是各種肌肉副作用，諸如痛和虛弱，特別是在高劑量時，會導致對斯他汀類療法的耐受性差和缺乏持續性。
另外，因為某些斯他汀類是由細胞色素P450酶(這些酶也介導其他藥物的代謝)所代謝，因此使用更高劑量的斯他汀類可能禁忌與某些其他療法一起使用。
瑞司美替隆是甲狀腺激素受體(THR)β-選擇性促效劑。與瑞司美替隆相關的揭露可以在美國專利案號9,266,861、美國專利申請案序列號16/343,065、和PCT申請案序列號PCT/US2019/040276中找到，其之各者的內容藉由引用彼等整體的方式併入本文中。
臨床前、毒理學、1期和2期臨床數據建議，瑞司美替隆作為用於非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、和相關聯的血脂異常的潛在治療具有差異化曲線。
瑞司美替隆顯示乾淨的安全性曲線。與非選擇性劑相比，THR-β選擇性增強了瑞司美替隆的安全性曲線。瑞司美替隆既沒有顯示出抑制中樞性甲狀腺軸(central thyroid axis)，也沒有顯示THR-α對心率或骨骼的效果，並且它將NASH患者中升高的肝酶降低。
2期臨床研究(NCT02912260)顯示，當與安慰劑相比時，瑞司美替隆有效於：(a)在患有NASH患者中治療12週和36週後減少肝的脂肪；(b)減少幾種導致動脈粥樣硬化(atherogenic)的脂質和脂蛋白，值得一提的是LDL膽固醇、脂蛋白元B、三酸甘油酯、脂蛋白(a)、和脂蛋白元CIII；(c)改善肝損傷和纖維化的標誌物。參見Harrison et al., The Lancet 394.10213 (2019): 2012-2024，其之內容藉由引用彼等整體的方式併入本文中。
另外，於患有異型合子家族性高膽固醇血症(HeFH)患者上進行的2期臨床研究(NCT03038022)顯示，與安慰劑相比，瑞司美替隆降低了LDL-C。與安慰劑相比，在預先指定的一群高強度斯他汀類不耐受的瑞司美替隆-治療患者中，LDL-C降低達到28.5%。
值得一提的是，尚未探討包含瑞舒伐他汀和瑞司美替隆的組合療法用於治療肝病症或脂質病症。不希望受理論束縛，瑞司美替隆通過BCRP轉運蛋白促進瑞舒伐他汀在腸中的吸收，並潛在地減少從肝消除瑞舒伐他汀。故而，本文所述的組合療法可以允許比目前處方者更低劑量的瑞舒伐他汀，從而減少或消除高劑量瑞舒伐他汀的副作用(例如，肌病變)。 治療/預防之方法
在一些方面，本揭露，至少部份地，屬於用於治療肝疾病或病症或脂質疾病或病症之方法。
在一些方面，本揭露，至少部份地，屬於用於治療肝病症或脂質病症之方法，其係藉由向有需要的對象投予包含瑞舒伐他汀和瑞司美替隆之組合療法。
在一些實施態樣中，由本揭露之方法所治療的肝疾病或病症係脂肪肝疾病。
在一些實施態樣中，由本揭露之方法所治療的肝疾病或病症係NAFLD。NAFLD的二二種類型是單純的脂肪肝和NASH。NAFLD是指廣譜的肝疾病，範圍從單純的脂肪肝(脂肪變性(steatosis))到NASH，再到硬化。NAFLD的所有階段共同的是具有脂肪在肝細胞中的堆積。NASH是NAFLD的一形式，其中對象也患有肝炎。更具體地，在NASH中，脂肪堆積與肝不同程度的炎症(肝炎)和瘢痕形成(纖維化)相關聯。NAFLD和NASH發生在不過量飲酒的個體身上。然而，在許多方面，NAFLD活檢的組織學照片類似於在由酒精濫用所造成的肝疾病上可以見到者。NAFLD和NASH被視為原發性脂肪肝疾病。繼發性脂肪肝疾病包括發生於其他類型肝疾病的疾病。因此，酒精性肝疾病(ALD)是最常見的繼發性脂肪肝疾病。繼發性脂肪肝也可發生在慢性病毒性C型肝炎(HCV)、慢性病毒性B型肝炎(HBV)、慢性自身免疫性肝炎(AIH)、和威爾森氏病中。
NAFLD和NASH的症狀通常不明顯，並且往往是非特異性的(例如，它們也可以在其他疾病中觀察到)。大多數患者中的症狀是最輕微的，但他們可偶爾會經歷模糊的右上腹痛。這種痛的特點是悶痛(dull and aching)，且沒有可預測的發生模式。它不像是例如膽結石可能發生的劇烈、突然、且嚴重的痛。NAFLD和NASH的腹痛被認為是由於當肝擴大和/或肝中有炎症時拉伸肝被膜(包膜)(liver covering(capsule))所致。與ALD、B型肝炎、或C型肝炎相比，在NAFLD或NASH中未觀察到嚴重、急性的肝衰竭症狀(例如，黃疸、強烈疲勞、食慾不振、噁心、嘔吐、和意識模糊)。肥胖和相關病況(例如糖尿病、高血壓)係常見於罹患NAFLD或NASH患者，而胰島素抗性的經典病徵經常在NAFLD和NASH的體檢中為主導。黑棘皮病，一種腋窩和頸部皮膚的深色色素沉著，可以是胰島素抗性的一病徵，且常見於患有NASH的兒童。觸診肝時，通常感覺它正常。然而，當肝中累積非常大量脂肪時，它可以變得非常大帶有可以容易被醫生感覺到之柔軟、圓潤的邊緣。
除了上述症狀外，NAFLD或NASH的診斷可基於以下標準作出：胰島素抗性的臨床和/或生化病徵；長期升高的丙胺酸胺基轉移酶(ALT)；於超音波的脂肪肝病徵；排除升高的ALT和脂肪肝的其他病因。然而，只有肝活檢可以建立明確的診斷並確定NAFLD或NASH的嚴重度。
在一些實施態樣中，由本揭露之方法所治療的肝疾病或病症係NASH。
在一些實施態樣中，由本揭露之方法所治療的脂質疾病或病症係選自由下列所組成群組：血脂異常、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL、和高HDL。在一些實施態樣中，該高膽固醇血症係異型合子家族性高膽固醇血症(HeFH)或同型合子家族性高膽固醇血症(HoFH)。
在一些實施態樣中，該對象具有心血管風險。在一些實施態樣中，該對象具有發展出本文所述之肝疾病或病症的風險。在一些實施態樣中，該對象具有發展出本文所述之脂質疾病或病症的風險。
在一些實施態樣中，該對象具有選自由以下所組成群組的THRβ突變：在SEQ ID NO：1的胺基酸位置234的野生型殘基丙胺酸(A)被蘇胺酸(T)取代(A234T)；在SEQ ID NO：1的胺基酸位置243的野生型殘基精胺酸(R)被麩醯胺酸(Q)取代(R243Q)；在SEQ ID NO：1的胺基酸位置316的野生型殘基精胺酸(R)被組胺酸(H)取代(R316H)；以及在SEQ ID NO：1的胺基酸位置317的野生型殘基丙胺酸(A)被蘇胺酸(T)取代(A317T)。
在一些實施態樣中，該對象對瑞司美替隆敏感，如由該對象暴露於瑞司美替隆後於該對象中性激素結合球蛋白(SHBG)的濃度的顯著增加所證明者。
在一些實施態樣中，該對象具有ABCG2 rs2231142，其為BCRP多型性(polymorphism)。
在一些實施態樣中，該對象具有抑制瑞司美替隆的代謝物形成的Cyp2C8多型性。
在一些實施態樣中，該對象具有肝功能損害。在一些實施態樣中，該肝功能損害係NASH。據此，本文所述的該組合療法避免阿托伐他汀，其在患有肝功能損害的NASH患者中具有併發症。在一些實施態樣中，該對象目前未投予阿托伐他汀或該對象對阿托伐他汀不耐受。發現阿托伐他汀和瑞司美替隆之間有不利的相互作用。
在一些實施態樣中，該對象係哺乳類。
在一些實施態樣中，該對象係人類。
在一些實施態樣中，本揭露提供治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法，該方法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
在一些實施態樣中，本揭露提供使用瑞舒伐他汀和瑞司美替隆於製造用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之藥劑之用途，其中瑞舒伐他汀係在範圍約1 mg至40 mg，而瑞司美替隆係在範圍約40 mg至200 mg。
在一些實施態樣中，本揭露提供供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆，其係用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法中，其中該方法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
在一些實施態樣中，本揭露提供治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法，該方法包含在與瑞司美替隆的組合療法中向該對象投予瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀係在範圍約1 mg至40 mg，而瑞司美替隆係在範圍約40 mg至200 mg。
在一些實施態樣中，本揭露提供在與瑞司美替隆的組合療法中使用瑞舒伐他汀於製造治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之藥劑之用途，其中瑞舒伐他汀係在範圍約1 mg至40 mg，而瑞司美替隆係在範圍約40 mg至200 mg。
在一些實施態樣中，本揭露提供在治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之與瑞司美替隆的組合療法中供使用的瑞舒伐他汀，其中該組合療法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
在一些實施態樣中，本揭露提供醫藥組成物，其包含範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆、和醫藥上可接受的賦形劑。該醫藥組成物可以使用在治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法中。
在一些實施態樣中，本揭露提供在治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之與瑞司美替隆的組合療法中供使用的包含範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀和醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物，其中該瑞司美替隆係以範圍約40至200 mg投予。
根據熟知的醫學原理，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆的治療或預防目的之劑量將自然會根據病況的天性和嚴重度、該對象的年齡和性別以及投予路徑而變化。
在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約1 mg至40 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約1 mg至30 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約1 mg至20 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約1 mg至10 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約1 mg至5 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約5 mg至40 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約5 mg至30 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約5 mg至20 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約5 mg至10 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約10 mg至40 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約10 mg至30 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約10 mg至20 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約20 mg至40 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約20 mg至30 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係在範圍約30 mg至40 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約1 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約2 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約3 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約4 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約5 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約6 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約7 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約8 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約9 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約10 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約11 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約12 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約13 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約14 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約15 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約20 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約25 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約30 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係約35 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞舒伐他汀的劑量係40 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至200 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至120 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至100 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至80 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至60 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約40至50 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至200 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至120 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至100 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至80 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約50至60 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至200 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至120 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至100 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約60至80 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至200 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至120 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至100 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約70至80 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約80至200 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約80至180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約80至160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約80至140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約80至120 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約80至100 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約100至200 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約100至180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約100至160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約100至140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係在範圍約100至120 mg。
在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約40 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約50 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約60 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約70 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約80 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約90 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約100 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約110 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約120 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約130 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約140 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約150 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約160 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約170 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約180 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約190 mg。在一些實施態樣中，所投予之瑞司美替隆的劑量係約200 mg。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天一次投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天二次投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天三次投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係於時間上接近地投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係在瑞司美替隆之前投予。在一些實施態樣中，瑞司美替隆係在瑞舒伐他汀之前投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係同時地投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係同時地作為分開的組成物投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆在單一組成物中投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係分開地投予。
在一些實施態樣中，當同時地投予時，達成瑞舒伐他汀和瑞司美替隆的有效暴露。不希望受到理論的束縛，因為瑞司美替隆和瑞舒伐他汀二者都是BCRP和OSTαβ(二者都是集中在腸道中的藥物轉運蛋白)的受質，因此該等藥物二者同時投予可增強彼此在腸道中的暴露，係因對於BCRP和OSTαβ來說它們會彼此競爭。結果，瑞舒伐他汀可以以低於目前處方的劑量投予，從而減少或消除高劑量瑞舒伐他汀的副作用(例如，肌病變)。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係在一天中的早晨投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係在一天中的晚上投予。在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係在睡前投予。
本揭露的化合物或包含這些化合物的醫藥組成物可藉由任何方便的投予路徑向對象投予，無論是全身地/末梢地或局部地(即，在所用作用位點)。在一些實施態樣中，可向肝注射本揭露的化合物或包含這些化合物的醫藥組成物。
投予路徑包括但不限於口服(例如藉由攝入)；頰；舌下；經皮(包括，例如藉由貼劑、膏藥等)；經黏膜(包括，例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由鼻噴霧)；眼部(例如，藉由眼藥水)；肺部(例如，藉由吸入或吹入療法，其通過例如嘴或鼻子使用例如經由氣溶膠(aerosol))；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，藉由子宮托)；腸胃外，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蜘蛛膜下、和胸骨內；藉由例如皮下或肌肉內植入貯庫或儲庫。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和/或瑞司美替隆係口服投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和/或瑞司美替隆係靜脈內投予。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀和/或瑞司美替隆係藉由直接注射投予。
本文所述的組合療法也可以使用來預防肝疾病或病症和/或脂質疾病或病症。 醫藥組成物
在一些方面，本揭露提供醫藥組成物，其包含本揭露的一或多種化合物作為活性組成分。在一些實施態樣中，本揭露提供醫藥組成物，其包含瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，和醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
本揭露的醫藥組成物係可用一般已知的方式製造，例如，藉由常規的混合、溶解、製粒、糖衣製作、研合(levigating)、乳化、囊封、包埋、或凍乾程序之手段。可使用一或多種醫藥上可接受的載劑以常規方式調配醫藥組成物，所述載劑包含促進將活性化合物加工成可以在醫藥上使用的製劑的賦形劑和/或助劑。當然，適當的調配取決於所選擇的投予路徑。
本揭露的化合物可以調配成供口服投予的形式，諸如片劑、膠囊(其之各者包括緩釋或定時釋放調配物)、粉末於膠囊中、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳劑。本揭露的化合物也可以調配供靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、外用、皮下、肌肉內或經皮(例如貼片)投予，所有這些都使用醫藥技術領域中具有通常知識者熟知的形式。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受的載劑。它們可以封裝在明膠膠囊中或壓製成片劑。為了口服治療投予的目的，活性化合物可以與賦形劑一起併入並以片劑、錠劑、或膠囊的形式使用。口服組成物也可以使用流體載劑製備以作為漱口水使用，其中流體載劑中的化合物被口服施用和漱口並吐出或吞嚥。醫藥上相容性黏合劑、和/或佐劑材料可以作為組成物的一部分被包括。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以含有以下組成分、或類似天性的化合物中之任一者：黏合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖、崩解劑諸如海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助滑劑(glidant)諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯、或橙子調味。
對於藉由吸入投予，化合物以氣溶膠噴霧的形式從加壓容器或分配器遞送，該加壓容器或分配器中含有合適的推進劑，例如氣體諸如二氧化碳，或從霧化器遞送。
本揭露的調配物可呈包含水性媒劑的水性溶液的形式。水性媒劑成分可包含水和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。合適之可接受的賦形劑包括那些選自由增溶劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、緩衝劑、和pH調節劑所組成群組者，及其混合物。
適於可注射用途的醫藥組成物包括無菌水性溶液(其中水溶性者)或分散液和供臨時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。對於靜脈內投予，合適的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須是無菌的並且應該是足夠流體到存在易於注射能力的程度。它必須在製造和儲存的條件下是穩定並且必須是防腐以抵抗諸如細菌和真菌之微生物的污染作用。載劑可以是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇等)、及其合適的混合物。可以維持適當的流動性，例如藉由使用包衣諸如卵磷脂、在分散液的情況下藉由維持所需的粒度和藉由使用表面活性劑。可以藉由各種抗菌劑和抗真菌劑來防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況下，將較佳的是在組成物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可以藉由在組成物中包括延遲吸收的劑，例如單硬脂酸鋁和明膠而帶來可注射組成物的延長吸收。
可以藉由在適當的溶劑中將所需量的活性化合物併入上面列舉的組成分中的一種或組合(當有需要時)，接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，分散液是藉由將活性化合物併入無菌媒劑中所製備的，該無菌媒劑含有基本分散介質和來自那些上面列舉之所需的其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，其從其先前無菌過濾的溶液中產出活性組成分加上任何額外所欲組成分的粉末。
在一種實施態樣中，活性化合物與醫藥上可接受的賦形劑一起製備，該賦形劑將保護該化合物免於從體內快速消除，諸如控制釋放調配物，包括植入物和微囊封的遞送系統。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、和聚乳酸。製備此類調配物的方法對於本技術領域具有通常知識者將是清楚明瞭的。脂質體懸浮液(包括靶向受感染細胞的脂質體，帶有針對病毒抗原的單克隆抗體)也可以作為醫藥上可接受的賦形劑使用。
本揭露的組成物可呈適於口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)，適於局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，適於藉由吸入投予的形式(例如作為細粉或液體氣溶膠)，適於藉由吹入投予的形式(例如作為細粉)或適於腸胃外投予的形式(例如作為供靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥的無菌水性或油性溶液或作為供直腸投予的栓劑)。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係調配在凝膠中。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係調配在片劑中。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係調配在丸劑中。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係調配在膠囊中。
在一些實施態樣中，瑞舒伐他汀係調配在溶液中。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係調配在凝膠中。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係調配在片劑中。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係調配在丸劑中。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係調配在膠囊中。
在一些實施態樣中，瑞司美替隆係調配在溶液中。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係調配在凝膠中。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係調配在片劑中。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係調配在丸劑中。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係調配在膠囊中。
在一些實施態樣中，該醫藥組成物係調配在溶液中。 定義
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬技術領域具有通常知識者普遍理解的相同含義。說明中使用的術語僅意圖描述特定實施例，而不意圖限制本發明的範圍。
在其中提供有數值範圍下，應理解該範圍包括具有該範圍的二個端點以及所有中間值。
以下術語用於描述本揭露。在其中本文未具體定義術語的情形下，該術語被所屬技術領域具有通常知識者(其在描述本發明時於上下文中將該術語施用於其的用途)賦予本技術領域公認的含義。
如本文所用，「瑞舒伐他汀」是指(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸(即，
Figure 02_image001
)、或雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(即，
Figure 02_image003
)、或其醫藥上可接受的鹽的任何其他者。
如本文所用，「瑞司美替隆」是指MGL-3196或2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈(即，
Figure 02_image005
)、或其醫藥上可接受的鹽的任何其他者。
除非上下文另有清楚指明，否則如本文和所附請求項中所用的冠詞「(a)」和「(an)」係在本文中使用來指一個或多於一個(即，至少一個)該冠詞的語法物件。例如，「超純形式」是指一個超純形式或多於一個超純形式。
如本文在說明書和請求項中所用的短語「和/或」應被理解為意指「任一者或二者」。除了由「和/或」短語具體指出的元件之外，可視需要地存在其他元件。因此，作為非限制性實施例，當與諸如「包含」的開放式語言結合使用時，提及「A和/或B」可以是指，在一個實施例中僅指A(視需要地包括除B之外的元件)；在另一個實施例中，僅指B(視需要地包括除A之外的元件)；在又一個實施例中，指A和B二者(視需要地包括其他元件)。
除非另有清楚指明，否則術語「大約」和「約」是同義詞。在一些實施態樣中，「大約」和「約」是指所引述的量、值、劑量或持續時間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、±2%、±1%、或±0.5%。在一些實施態樣中，「大約」和「約」是指所列的量、值、劑量或持續時間 ±5%。在一些實施態樣中，「大約」和「約」是指所列的量、值、劑量或持續時間±2%。在一些實施態樣中，「大約」和「約」是指所列的量、值、劑量或持續時間±1%。
如本文在說明書和請求項中所用，「或」應理解為具有與如上定義的「和/或」相同的含義。例如，當於列表中分開項目時，「或」或「和/或」應被解釋為內含性，即內含一數量或列表中的元件中的至少一個，但也包括一數量或列表中的元件中的多於一個，以及視需要地額外的未列的項目。只有清楚相反指明的術語，諸如「僅一個」或「恰好一個」，或者在請求項中使用時，「由...所組成」，將指包含一數量或列表中的恰好一個元件。一般而言，在前面有排他性術語，諸如「任一」、「中的一個(者/種)」、「僅…中的一個(者/種)」或「中的恰好一個(者/種)」下，如本文所用的術語「或」應僅解釋為表示排他性的替代者(即，「一者或另一者但不是二者」)。
術語「組合療法」可以是指並行投予(同一時間投予二或更多種治療劑)和於時間上接近地投予二者，只要同一時間治療劑在一定程度上，較佳地以有效量存在於患者中。
術語「有效」可以意指但決不限於，當在上下文中將該活性醫藥組成分施用於其意圖用途時，招致或係足以預防、抑制在有需要此類治療或接受此類治療的對象的肝病症或脂質病症之症狀的發生、減輕症狀、延遲或治療(在一定程度上緩解症狀，較佳地所有)症狀之活性醫藥組成分的量/劑量。術語「有效」納入在本申請案中另行描述或使用的所有其他有效量或有效濃度術語，例如「有效量/劑量」、「醫藥上有效量/劑量」或「治療上有效量/劑量」。
有效量取決於年齡、體重、性別、既往病史或家族史、疾病種類和嚴重度、所用的組成物、投予路徑、治療階段、所治療哺乳類的類型、所考慮的具體哺乳類的身體特性、並行藥劑、和醫學技術領域具有通常知識者將能認知的其他因素。確切的量可以是由本技術領域具有通常知識者鑑於臨床數據和醫學經驗而使用已知技術可確認的(參見，例如，Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)； Pickar, Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins)。
如本文所用，術語「醫藥上可接受」是指在合理的醫學判斷範圍內的那些適合與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱之化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、和/或劑型。
如本文所用，術語「醫藥上可接受的賦形劑」意指有用於製備一般是安全、無毒且在生物學上或其他方面均不是非所欲的醫藥組成物的賦形劑，並且包括獸醫學用途以及人類醫藥用途上可接受的賦形劑。如在說明書和請求項中二者所用的「醫藥上可接受的賦形劑」包括一和多於一種此類賦形劑二者。
如本文所用，術語「預防(preventing)」或「預防(prevent)」描述減少或消除疾病、病況、或病症的症狀或併發症的發作。
如本文所用，術語「鹽」是醫藥上可接受的鹽並且可以包括酸加成鹽，包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、和酒石酸鹽。也可以在陽離子和化合物A上的帶負電荷的基團之間形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽離子，例如四甲基銨離子。一些合適的經取代之銨離子的實施例是那些衍生自下列者：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、伸乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺、和胺基丁三醇(tromethamine)，以及胺基酸，諸如賴胺酸和精胺酸。鹽也可以含有四級氮原子。
如本文所用，術語「對象」與術語「有需要的對象」可互換，其之二者均是指具有疾病或病症或具有增加的發展出該疾病或病症的風險的對象。「對象」包括哺乳類。哺乳類可以是例如人類或適當的非人類哺乳類，諸如靈長類、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。在一個實施態樣中，哺乳類是人類。有需要的對象可以是先前已被診斷或鑑定為具有本文揭示的疾病或病症的對象。有需要的對象也可以是罹患本文揭示的疾病或病症的對象。替代地，有需要的對象可以是相對於族群大多數者具有增加的發展出此類疾病或​​病症的風險者(即，相對於族群大多數者易發展出此類病症體質的對象)。有需要的對象可以具有難治性或抗藥性之本文揭示的疾病或病症(即，對治療不反應或尚未對治療作出反應之本文揭示的疾病或病症)。對象可為在治療開始時有抗藥性或可在治療期間變得有抗藥性。在一些實施態樣中，有需要的對象接受了本文揭示的疾病或病症的所有已知有效療法並治療失敗。在一些實施態樣中，有需要的對象接受了至少一種先前技術療法。
如本文所用，「於時間上接近地」意指一種治療劑的投予發生在投予另一種治療劑之前或之後的一段時間內，而使得該種治療劑的治療效果與該另一種治療劑的治療效果重疊。在一些實施態樣中，該種治療劑的治療效果與該另一種治療劑的治療效果完全重疊。在一些實施態樣中，「於時間上接近地」意指一種治療劑的投予發生在投予另一種治療劑之前或之後的一段時間內，而使得該種治療劑與該另一種治療劑之間有協同效果。「於時間上接近地」係可根據各種因素而變化，包括但不限於要向其投予治療劑之對象的年齡、性別、體重、遺傳背景、病情、病症、疾病史、和治療史；要治療或減輕的疾病、病症、或病況；要達到的治療結果；治療劑的劑量、給藥頻率、和給藥持續時間；治療劑的藥物動力學( pharmacokinetic)和藥效動力學(pharmacodynamic)；和通過其投予治療劑的路徑。在一些實施態樣中，「於時間上接近地」意指15分鐘內、30分鐘內、或一小時內。在一些實施態樣中，一種治療劑的多次投予可以與另一種治療劑的單次投予於時間上接近地發生。在一些實施態樣中，時間上接近性可在治療週期期間或給藥方案內改變。在一些實施態樣中，二種治療劑係於時間上接近地投予，而使得最大量胃腸道和全身地暴露於治療劑二者是發生在大約同一時間。
應當理解，提及「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括緩解病況或病症的既定症狀(established symptom)。因此，治療「或」治療「狀態、病症、或病況」包括：(1)延遲在可患上該狀態、病症、或病況但尚未經歷或展現該狀態、病症、或病況的臨床或亞臨床症狀的人類中發展出該狀態、病症、或病況的臨床症狀的出現，(2)抑制該狀態、病症、或病況，即停止或減少該疾病的發展或其複發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展，或(3)緩減或減弱該疾病，即造成該狀態、病症、或病況或其臨床或亞臨床症狀中的至少一者的消退。 實施例 實施例 1. 瑞司美替隆對瑞舒伐他汀的血漿水平的效果
在瑞司美替隆和瑞舒伐他汀之間進行的臨床藥物-藥物相互作用(DDI)研究中，未觀察到安全性問題，諸如可能與伴隨斯他汀類給藥相關的肝酶或肌酸激酶(CK)升高。發現200 mg瑞司美替隆對增加瑞舒伐他汀水平的最小效果(＜2倍)。基於這些結果和活體外/活體內預測，根據瑞司美替隆的劑量，瑞司美替隆對斯他汀類藥物動力學(PK)的潛在影響顯示在表1中。
Figure 02_image007
在此研究中，選擇低劑量的瑞舒伐他汀(10 mg，具有最高上市劑量為40 mg)，以最小化與劑量相關的副作用的可能性，但也高於最低劑量，以允許更好地描述其血漿濃度的末端消除相；並選擇瑞司美替隆劑量(200 mg)，這是因為更高的劑量會更充分地測試藥物-藥物相互作用的潛力。
Figure 02_image009
Figure 02_image011
結果指明，MGL-3196 200 mg/天連續9天會增加單一-劑量瑞舒伐他汀的AUCinf ↑182.4%(90% CI：161.4至206.15%)，並似乎相對於瑞舒伐他汀所具者稍微降低N-去甲基的AUCinf之幾何平均值比。 實施例 2. HeFH 患者中的 MGL-3196
在116名患有經證實異型合子家族性高膽固醇血症(HeFH)的患者中進行2期臨床試驗。主要終點是與安慰劑相比於LDL-C的減少，而次要終點包括對額外脂質和脂蛋白的效果。
MGL-3196-06(NCT03038022)是在投服最大耐受斯他汀類未達到LDL-C目標的HeFH患者中為期12週的多中心、隨機、雙盲且以安慰劑作為對照的試驗。除了他們降低LDL-C的方案外，患者接受每天一次MGL-3196 100 mg或安慰劑(以2:1的比)為期12週。
大約75%的患者投服高強度斯他汀類(阿托伐他汀(也稱為「atorva」)80 mg；瑞舒伐他汀(也稱為「rosuva」)20/40 mg)；25.9%的患者沒有投服或投服中等劑量的斯他汀類(至高40 mg atorva)。
與安慰劑相比，經MGL-3196治療的患者達到(p＜0.0001)降低LDL-C(參見例如圖2和3)。與安慰劑相比，在預先指定的一群高強度斯他汀類劑量不耐受的MGL-3196-治療患者中，LDL-C降低達到28.5%。
也觀察到降低脂蛋白B(ApoB)(-18至29%)、三酸甘油酯(TG)(-25至31%)、脂蛋白CIII(Apo CIII)(-22%)和脂蛋白(a)(Lp(a))(-26至33%)(p＜0.0001)(參見例如圖4至6)。
MGL-3196在患有HeFH的患者中統計學上顯著地降低LDL-C和其他導致動脈粥樣硬化的脂質，並且在高強度斯他汀類不耐受患者中有效。MGL-3196降低多種導致動脈粥樣硬化的脂質的效果可降低NAFLD/NASH且輕度至重度斯他汀類不耐受患者中的冠狀動脈心臟疾病風險。 實施例 3. MGL-3196 作為 BCRP 的受質
MGL-3196不是P-gp的抑制劑，卻是BCRP的中度抑制劑。基於預測的腸壁BCRP相互作用(R=33.5)，腸道BCRP抑制可能對藥物相互作用有貢獻。
Figure 02_image013
實施例 4. MGL-3196 作為 OSTαβ 的受質
測試MGL-3196作為人類OSTαβ-介導的轉運的潛在受質。
與對照細胞相比，在10 µM和100 µM的MGL-3196下，在轉運蛋白-轉染細胞中觀察到針對OSTαβ有超過2倍的攝取差(參見例如圖7)。在1 µM最低濃度的MGL-3196下，攝取比為1.35。相比之下，在0.1、1和10µM下測試的瑞舒伐他汀顯示不大於2倍的攝取差，具有在10 µM下觀察到之1.55最大攝取比(參見例如圖8)。所以，在研究條件下，MGL-3196可為人類OSTαβ的受質。探針受質顯示足以滿足BioIVT所設定的對照標準(control criteria)的轉運。
Figure 02_image015
Figure 02_image017
均等物
盡管已經結合上述具體實施態樣描述本發明，但是對於本技術領域具有通常知識者來說，許多替代、修改和其他變化將是清楚明瞭的。所有這些替代、修改和變化都意圖落入本發明的精神和範圍內。
[圖1]是顯示在有或沒有200 mg/天MGL-3196下的10 mg瑞舒伐他汀後，瑞舒伐他汀在健康對象中的平均值(SD)血漿濃度-時間曲線圖。
[圖2]是顯示在第2、4、和12週(分別表示為W2、W4、和W12)，與安慰劑相比在接受MGL-3196之投服降低LDL-C方案的患者中LDL-C之基線變量(CFB)圖。
[圖3]是顯示在12週，與安慰劑相比在接受MGL-3196之投服特定降低LDL-C方案的患者中LDL-C之CFB的圖。MGL-3196-治療的個體被分組到具有第2週的AUC為＞5000 mg*h/mL的高暴露組(「高exp」)，而「高SHBG」是指具有高SHBG增加≥140%之基線變量的一群個體。「無/中等劑量斯他汀」是指不能耐受斯他汀類的個體組合上服用斯他汀類但對達到所欲降低脂質效果演示抗性的個體。「BL＞100」是指在基線具有LDL-C ＞100 mg/dL的個體。
[圖4]是顯示在12週，與安慰劑相比在接受MGL-3196之投服特定降低LDL-C方案的患者中脂蛋白元B (ApoB)之CFB的圖。MGL-3196-治療的個體被分組到具有第2週的AUC為＞5000 mg*h/mL的高暴露組(「高exp」)，而「高SHBG」是指具有高SHBG增加≥140%之基線變量的一群個體。「無/中等劑量斯他汀」是指不能耐受斯他汀類的個體組合上服用斯他汀類但對達到所欲降低脂質效果演示抗性的個體。
[圖5]是顯示在12週，與安慰劑相比在接受MGL-3196之投服特定降低LDL-C方案的患者中使用比色臨床測定法(colorimetric clinical assay)測量的三酸甘油酯(TGs)、使用核磁共振(NMR)測量的三酸甘油酯和脂蛋白元CIII(Apo CIII)之CFB的圖。
[圖6]是顯示在12週，與安慰劑相比在接受MGL-3196之投服特定降低LDL-C方案的患者中脂蛋白(a) (Lp(a))之CFB的圖。MGL-3196-治療的個體被分組到具有第2週的AUC為＞5000 mg*h/mL的高暴露組(「高exp」)，而「高SHBG」是指具有高SHBG增加≥140%之基線變量的一群個體。「無/中等劑量斯他汀」是指不能耐受斯他汀類的個體組合上服用斯他汀類但對達到所欲降低脂質效果演示抗性的個體。「BL＞100」是指在基線具有Lp(a)＞100 mg/dL的個體。
[圖7]顯示在MDCK-II細胞中過表達的人類OSTαβ對MGL-3196的轉運。用1 µM牛膽酸研究陽性對照轉運。
[圖8]顯示在MDCK-II細胞中過表達的人類OSTαβ對瑞舒伐他汀的轉運。用1 µM牛膽酸研究陽性對照轉運。

Claims (26)

  1. 一種治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之方法，該方法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆(resmetirom)。
  2. 一種使用瑞舒伐他汀和瑞司美替隆於製造用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之藥劑之用途，其中瑞舒伐他汀係在範圍約1 mg至40 mg，而瑞司美替隆係在範圍約40 mg至200 mg。
  3. 一種使用瑞舒伐他汀於製造用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之藥劑之用途，其中該藥劑包含第一藥劑和與該第一藥劑分開的第二藥劑；該第一藥劑包括範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀；和該第二藥劑包括範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
  4. 一種在與瑞司美替隆的組合療法中使用瑞舒伐他汀於製造用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之藥劑之用途，其中瑞舒伐他汀係在範圍約1 mg至40 mg，而瑞司美替隆係在範圍約40 mg至200 mg。
  5. 一種在用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之組合療法中供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆，其中該方法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
  6. 一種在治療有需要的對象的肝病症或脂質病症之與瑞司美替隆的組合療法中供使用的瑞舒伐他汀，其中該組合療法包含向該對象投予範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、和範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係於時間上接近地投予。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係同時地投予。
  9. 如請求項1至6中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係分開地投予。
  10. 如請求項8所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係在單一組成物中。
  11. 如請求項1至9中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係在分開的組成物中。
  12. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係口服投予。
  13. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀和瑞司美替隆係每天投予，一天二次、或一天三次。
  14. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀係以約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、或約12 mg投予。
  15. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞司美替隆是以約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、或約110 mg投予。
  16. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞舒伐他汀係調配在凝膠、片劑、丸劑、或膠囊中。
  17. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中瑞司美替隆係調配在凝膠、片劑、丸劑、或膠囊中。
  18. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中該肝病症係非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝疾病。
  19. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中該脂質病症係高血脂症或高膽固醇血症。
  20. 如請求項19所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中該高膽固醇血症係異型合子家族性高膽固醇血症(HeFH)或同型合子家族性高膽固醇血症(HoFH)。
  21. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中該對象係人類。
  22. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中該對象具有心血管風險。
  23. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中該對象具有肝功能損害。
  24. 如前述請求項中任一項所述之方法、用途、供使用的瑞舒伐他汀和瑞司美替隆、或供使用的瑞舒伐他汀，其中，該對象目前未投予阿托伐他汀( atorvastatin)。
  25. 一種醫藥組成物，其包含範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀、範圍在約40 mg至200 mg的瑞司美替隆、和醫藥上可接受的賦形劑。
  26. 一種在與瑞司美替隆的組合療法中供使用的包含範圍在約1 mg至40 mg的瑞舒伐他汀和醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物，其係用於治療有需要的對象的肝病症或脂質病症，其中瑞司美替隆係以範圍約40 mg至200 mg投予。
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