JP2024506848A - 肝障害又は脂質障害の治療のためのロスバスタチンとレスメチロムの治療的組み合わせ - Google Patents

Abstract

本開示は、肝疾患若しくは障害及び／又は脂質疾患若しくは障害の治療を必要とする対象における肝疾患若しくは障害及び／又は脂質疾患若しくは障害を治療するための併用療法を提供する。具体的には、併用療法は、ロスバスタチン及びレスメチロムを必要とする対象にロスバスタチン及びレスメチロムを投与することを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１４３，９７７号の恩典及び優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

本開示は、対象における肝疾患若しくは障害及び／又は脂質疾患若しくは障害を治療するための治療的組合せに関する。

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、米国で最も一般的な慢性肝疾患である。ＮＡＳＨは、肝臓の脂肪性炎症であり、肝硬変、線維症及び肝不全の主な原因である。この疾患は進行性であり、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）として始まり、炎症性の脂肪肝（ＮＡＳＨ）に進行し、最終的には肝硬変及び線維症に至る。この疾患は、一般に、重度の肝機能障害が起こるまで無症候性である。

米国集団におけるＮＡＦＬＤの有病率は約２０～２３％であり、３３％もの高さであることもあり得、米国集団におけるＮＡＳＨの有病率は約２～３％である。一部のＮＡＳＨ患者は、後期疾患に進行する：ＮＡＳＨ患者のおよそ１５～５０％が重度の線維症に進行し、およそ７～１６％が肝硬変に進行する。ＮＡＳＨ肝硬変における肝臓特異的死亡率は、１０年あたりおよそ１０％である。

現在のところ、ＮＡＳＨに対する特異的な治療法は存在しない。

治療の進歩にもかかわらず、高リスク心血管（ＣＶ）患者のおよそ７０％が低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）目標を達成せず、高コレステロール血症患者の１０％もスタチン不耐である。上昇したＬＤＬ－Ｃレベルは、心筋梗塞及び脳卒中を含むＣＶ疾患に関連し、ＬＤＬ－Ｃを低下させるスタチンなどの薬物は、ＣＶ罹患率及び死亡率を低下させることもできる。

家族性高コレステロール血症は、一般集団において診断が不十分であり、治療が不十分である。ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）及びホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）は、重度の衰弱性脂質異常症及び早期発症型ＣＶ疾患を特徴とする遺伝的障害である。ＨｅＦＨを有する個体は、典型的には、罹患していない兄弟姉妹のおよそ２倍のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。ＨｅＦＨは、最も一般的には、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）遺伝子の変異によって引き起こされる。未治療の場合、早期発症冠動脈疾患がＨｅＦＨ患者において発症する可能性がある。ＨｅＦＨの有病率は、５００人に１人であると推定され、２００人に１人もの高さであることがあり得る。より新しい治療法（例えば、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型［ＰＣＳＫ９］阻害剤）及び標準治療（スタチン及びエゼチミブを含む）による治療にもかかわらず、一部のＨｅＦＨ患者は彼らのＬＤＬ－Ｃ目標を達成していない。２０年間にわたって追跡したＨｅＦＨ患者の最近の遡及的研究により、最大の治療（すなわち、４５％を超えるＬＤＬ－Ｃ低下の効力を有するスタチンに加えて、少なくとも別の脂質低下剤）を受けている患者のわずか１８．８％が１００ｍｇ／ｄＬ未満の目標ＬＤＬ－Ｃレベルに達することが明らかになった。

肝障害及び脂質障害を治療する新しい方法を開発する切迫した満たされていない要求が存在する。

いくつかの態様において、本開示は、少なくとも部分的には、肝障害又は脂質障害を治療するための方法に関する。

いくつかの態様において、本開示は、少なくとも部分的には、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象に、ロスバスタチン及びレスメチロムを含む併用療法を投与することによって、肝障害又は脂質障害を治療するための方法に関する。ロスバスタチン及びレスメチロムは、同じ組成物又は異なる組成物中で投与され得る。ロスバスタチン及びレスメチロムはまた、同時に又は時間的に近接して投与され得る。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲で投与される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムは、約４０～２００ｍｇの範囲で投与される。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法であって、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法であって、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチンと、約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための医薬の製造におけるロスバスタチン及びレスメチロムの使用であって、前記医薬は、第１の医薬と、前記第１の医薬から分離されている第２の医薬とを含み、前記第１の医薬は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチンを含み、前記第２の医薬は、約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを含む、使用を提供する。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ又は約１２ｍｇで投与される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムは、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約１１０ｍｇで投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムは、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは経口投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは１日３回投与される。

いくつかの実施形態において、肝障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は脂肪肝疾患である。

いくつかの実施形態において、脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）である。

いくつかの実施形態において、対象は心血管リスクを有する。

いくつかの実施形態において、対象は肝機能障害を有する。

いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。

いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

いくつかの実施形態において、現在、対象はアトルバスタチンを投与されていない。

いくつかの態様において、本開示は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン、約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロム及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈が明らかに複数形を含まないことを指示しない限り、複数形も含む。本明細書に記載される方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、適切な方法及び材料が以下に記載されている。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み入れられる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される発明の先行技術であることを認めるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法及び実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

図１は、２００ｍｇ／日のＭＧＬ－３１９６あり又はなしでの１０ｍｇのロスバスタチン用量後の健康な対象におけるロスバスタチンの平均（ＳＤ）血漿中濃度－時間プロファイルを示すグラフである。 図２は、２、４及び１２週目（それぞれＷ２、Ｗ４及びＷ１２と表記される）での、プラセボと比較した、ＭＧＬ－３１９６を受けるＬＤＬ－Ｃ低下レジメンを行っている患者におけるＬＤＬ－Ｃのベースラインからの変化（ＣＦＢ）を示すグラフである。 図３は、１２週目にプラセボと比較した、ＭＧＬ－３１９６を受ける特定のＬＤＬ－Ｃ低下レジメンを行っている患者におけるＬＤＬ－ＣのＣＦＢを示すグラフである。ＭＧＬ－３１９６治療された個体は、２週目のＡＵＣが＞５０００ｍｇ＊ｈ／ｍＬである高曝露群（「高曝露」）に分類され、「高ＳＨＢＧ」とは、ベースラインからの変化が１４０％以上の高いＳＨＢＧ増加を有する個体の群を指す。「無／中用量スタチン」とは、スタチンを服用しているが、所望の脂質低下効果を達成することに対して抵抗性を示す個体と組み合わされた、スタチンを耐容することができない個体を指す。「ＢＬ＞１００」は、ベースライン時に＞１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－Ｃを有する個体を指す。 図４は、１２週目にプラセボと比較した、ＭＧＬ－３１９６を受ける特定のＬＤＬ－Ｃ低下レジメンを行っている患者におけるアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）のＣＦＢを示すグラフである。ＭＧＬ－３１９６治療された個体は、２週目のＡＵＣが＞５０００ｍｇ＊ｈ／ｍＬである高曝露群（「高曝露」）に分類され、「高ＳＨＢＧ」とは、ベースラインからの変化が１４０％以上の高いＳＨＢＧ増加を有する個体の群を指す。「無／中用量スタチン」とは、スタチンを服用しているが、所望の脂質低下効果を達成することに対して抵抗性を示す個体と組み合わされた、スタチンを耐容することができない個体を指す。 図５は、１２週目にプラセボと比較した、ＭＧＬ－３１９６を受けるＬＤＬ－Ｃ低下レジメンを行っている患者における、比色臨床アッセイを用いて測定されたトリグリセリド（ＴＧ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いて測定されたトリグリセリド及びアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（Ａｐｏ ＣＩＩＩ）のＣＦＢを示すグラフである。 図６は、１２週目にプラセボと比較した、ＭＧＬ－３１９６を受ける特定のＬＤＬ－Ｃ低下レジメンを行っている患者におけるリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））のＣＦＢを示すグラフである。ＭＧＬ－３１９６治療された個体は、２週目のＡＵＣが＞５０００ｍｇ＊ｈ／ｍＬである高曝露群（「高曝露」）に分類され、「高ＳＨＢＧ」とは、ベースラインからの変化が１４０％以上の高いＳＨＢＧ増加を有する個体の群を指す。「無／中用量スタチン」とは、スタチンを服用しているが、所望の脂質低下効果を達成することに対して抵抗性を示す個体と組み合わされた、スタチンを耐容することができない個体を指す。「ＢＬ＞１０」は、ベースライン時に＞１０ｍｇ／ｄＬのＬｐ（ａ）を有する個体を指す。 図７は、ＭＤＣＫ－ＩＩ細胞において過剰発現されたヒトＯＳＴαβによるＭＧＬ－３１９６の輸送を示す。陽性対照輸送は、１μＭタウロコール酸を用いて調べた。 図８は、ＭＤＣＫ－ＩＩ細胞において過剰発現されたヒトＯＳＴαβによるロスバスタチンの輸送を示す。陽性対照輸送は、１μＭタウロコール酸を用いて調べた。

本開示は、肝疾患若しくは障害及び／又は脂質疾患若しくは障害を治療するためのレスメチロム及びロスバスタチンの使用に関する。本開示は、肝疾患若しくは障害及び／又は脂質疾患若しくは障害を予防するためのレスメチロム及びロスバスタチンの使用に関する。

ロスバスタチン又はその薬学的に許容される塩は、脂質異常症を治療するために使用される、コレステロールの合成を阻害するＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。ロスバスタチンを主成分として含むＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）錠（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって開発されたロスバスタチンカルシウム塩）は、脂質異常症及び脂質異常症関連障害の治療のために広く使用されてきた。特に、血中ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、インビボで有益なＨＤＬコレステロールレベルを増加させる上でのロスバスタチンの成功が報告されている。ロスバスタチンと同じ機序を有する薬剤として市販されているアトルバスタチン（又はシンバスタチン）は、類似の成功を収めていない。

アトルバスタチン又はロスバスタチンなどのスタチンはＬＤＬ－Ｃを低下させるのに有効であるが、一般に、それらはトリグリセリドレベルを低下させるのに有効ではない。いくつかのスタチンは、高用量、例えば８０ｍｇのアトルバスタチンで投与された場合、トリグリセリドレベルを有意に低下させることができる。しかしながら、高用量のスタチン治療は、筋肉痛（筋痛）を引き起こすことがあり、しばしば、患者によって十分に耐容されない。さらに、高用量スタチン治療は、横紋筋融解症などの重篤な筋毒性に対する増大したリスクを伴う。

２０１１年、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、筋損傷又はミオパシーの安全性の懸念のために高用量（８０ｍｇ）シンバスタチンの使用を制限する安全性表示の変更を義務付けた。ミオパシー事象はまれであるが、より広く存在する問題は、特に高用量での疼痛及び虚弱などの様々な筋肉副作用であり、スタチン治療に対する低い耐容性及び持続性の欠如につながる。

さらに、ある種のスタチンは、他の薬物の代謝も媒介するシトクロムＰ４５０酵素によって代謝されるので、スタチンのより高用量の使用は、ある種の他の療法との使用には禁忌であり得る。

レスメチロムは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）β選択的アゴニストである。レスメチロムに関する開示は、米国特許第９，２６６，８６１号、米国特許出願第１６／３４３，０６５号及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４０２７６号に見出すことができ、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

前臨床、毒性学、第１相及び第２相の臨床データは、レスメチロムが非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び関連する脂質異常症のための潜在的な治療として異なった特徴を有することを示唆している。

レスメチロムは、きれいな安全性プロファイルを示した。ＴＨＲ－β選択性は、非選択的作用物質と比較して、レスメチロムの安全性プロファイルを向上させる。レスメチロムは、中枢甲状腺軸の抑制も、心拍数又は骨に対するＴＨＲ－α効果も示さず、ＮＡＳＨ患者における上昇した肝臓酵素を低下させる。

第２相臨床試験（ＮＣＴ０２９１２２６０）は、プラセボと比較して、レスメチロムが、（ａ）ＮＡＳＨを有する患者において１２週間及び３６週間の治療後に肝脂肪を低下させること；（ｂ）いくつかのアテローム生成性脂質及びリポタンパク質、特にＬＤＬコレステロール、アポリポタンパク質Ｂ、トリグリセリド、リポタンパク質（ａ）及びアポリポタンパク質ＣＩＩＩを低下させること；並びに（ｃ）肝損傷及び線維症のマーカーを改善させることに有効であることを示した。その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３９４．１０２１３（２０１９）：２０１２－２０２４を参照されたい。

さらに、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）を有する患者に対して実施された第２相臨床試験（ＮＣＴ０３０３８０２２）は、レスメチロムがプラセボと比較してＬＤＬ－Ｃを低下させることを示した。ＬＤＬ－Ｃ低下は、高強度スタチン用量に不耐のレスメチロム治療患者の予め指定された群において、プラセボと比較して２８．５％に達した。

注目すべきことに、肝障害又は脂質障害を治療するための、ロスバスタチン及びレスメチロムを含む併用療法は検討されたことがなかった。理論に拘束されることを望むものではないが、レスメチロムは、ＢＣＲＰトランスポーターを介した腸におけるロスバスタチンの吸収を促進し、肝臓からのロスバスタチンの排出を潜在的に低下させる。したがって、本明細書に記載されている併用療法は、現在処方されているものよりも低用量のロスバスタチンを可能にすることができ、それによって高用量ロスバスタチンの副作用（例えば、ミオパシー）を低減させ、又は除去する。

ヒトＯＳＴαβによって媒介される輸送のための潜在的基質として化合物（例えば、ＭＧＬ－３１９６又はロスバスタチン）を評価するために、ＯＳＴαβで形質移入された細胞を対照細胞と比較して使用することができる。形質移入された細胞及び対照細胞をともにその化合物に曝露させ、次いで、形質移入された細胞及び対照細胞中の化合物の濃度が測定される。次いで、取り込み率を計算して濃度の差を定量し、ＯＳＴαβがその化合物の輸送を媒介するかどうかを示すことができる。

治療／予防の方法
いくつかの態様において、本開示は、少なくとも部分的には、肝疾患若しくは障害又は脂質疾患若しくは障害を治療するための方法に関する。

いくつかの態様において、本開示は、少なくとも部分的には、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象に、ロスバスタチン及びレスメチロムを含む併用療法を投与することによって、肝障害又は脂質障害を治療するための方法に関する。

いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療される肝疾患又は障害は、脂肪肝疾患である。

いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療される肝疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤである。２つの種類のＮＡＦＬＤは、単純脂肪肝及びＮＡＳＨである。ＮＡＦＬＤは、単純脂肪肝（脂肪肝）からＮＡＳＨ、肝硬変に及ぶ広範囲の肝疾患を指す。ＮＡＦＬＤの段階のすべては、肝細胞内への脂肪の蓄積を共通して有する。ＮＡＳＨは、対象が肝炎も有するＮＡＦＬＤの一形態である。より具体的には、ＮＡＳＨでは、脂肪蓄積に、肝臓の様々な程度の炎症（肝炎）及び瘢痕化（線維症）が伴う。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、過剰量のアルコールを摂取していない個体において生じる。しかし、多くの点で、ＮＡＦＬＤ生検の組織像は、アルコール乱用によって引き起こされる肝疾患において見られ得るものと類似している。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、原発性脂肪肝疾患と考えられている。続発性脂肪肝疾患には、肝疾患の他の種類において生じるものが含まれる。したがって、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）は、最も頻度の高い続発性脂肪肝疾患である。続発性脂肪肝は、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、慢性自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）及びウィルソン病においても起こり得る。

ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの症候は、通常劇的ではなく、非特異的である傾向がある（例えば、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの症候は他の疾患においても観察され得る）。ほとんどの患者では症候は最小限であるが、時折、はっきりしない右上腹部腹痛を経験し得る。この痛みは、予測可能な発生パターンがなく、鈍くうずくように痛むことを特徴とする。この痛みは、例えば、胆石で起こり得るような激しい、突然の、強い痛みではない。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨにおける腹痛は、肝臓が肥大した場合及び／又は肝臓内に炎症が存在する場合の、肝臓を包む膜（被膜）の伸張によるものであると考えられる。ＡＬＤ、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎とは対照的に、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨでは重度の急性肝不全の症候（例えば、黄疸、激しい疲労、食欲不振、悪心、嘔吐及び錯乱）は観察されない。肥満及び関連症状（例えば、糖尿病、高血圧）が、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨに罹患している者の間で頻繁に見られ、インスリン抵抗性の古典的な徴候が、しばしば、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨでの身体検査の多くに存在する。脇の下及び首の皮膚の暗い色素沈着である黒色表皮腫は、インスリン抵抗性の徴候であり得、ＮＡＳＨを有する小児に頻繁に見られる。肝臓を触診すると、通常は正常と感じる。しかしながら、極めて大量の脂肪が肝臓に蓄積すると、医師が容易に触診することができる柔らかく丸みを帯びた縁を有し、非常に大きくなることがある。

上記の症候に加えて、以下の基準に基づいてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの診断を行うことができる：インスリン抵抗性の臨床的徴候及び／又は生化学的徴候；慢性的に上昇したアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；超音波での脂肪肝の徴候；上昇したＡＬＴ及び脂肪肝の他の原因の排除。しかしながら、肝生検のみが確定診断を確立し、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの重症度を判定することができる。

いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療される肝疾患又は障害は、ＮＡＳＨである。

いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療される脂質疾患又は障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）である。

いくつかの実施形態において、対象は心血管リスクを有する。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載される肝疾患又は障害を発症するリスクを有する。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載される脂質疾患又は障害を発症するリスクを有する。

いくつかの実施形態において、対象は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸位置２３４における野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２３４Ｔ）；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸位置２４３における野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２４３Ｑ）；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸位置３１６における野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ３１６Ｈ）；及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸位置３１７における野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３１７Ｔ）からなる群より選択されるＴＨＲβ変異を有する。

いくつかの実施形態において、対象は、レスメチロムへの対象の曝露後の対象における性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の濃度の有意な増加によって実証されるように、レスメチロムに対して感受性である。

いくつかの実施形態において、対象は、ＢＣＲＰ多型であるＡＢＣＧ２ ｒｓ２２３１１４２を有する。

いくつかの実施形態において、対象は、レスメチロムの代謝産物形成を阻害するＣｙｐ２Ｃ８多型を有する。

いくつかの実施形態において、対象は肝機能障害を有する。いくつかの実施形態において、肝機能障害はＮＡＳＨである。したがって、本明細書に記載される併用療法は、肝機能障害を有するＮＡＳＨ患者において合併症を有するアトルバスタチンを回避する。いくつかの実施形態において、対象は現在アトルバスタチンを投与されていないか、又は対象はアトルバスタチンに不耐である。アトルバスタチンとレスメチロムの間に好ましくない相互作用が存在することが発見された。

いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。

いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法であって、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための医薬の製造におけるロスバスタチン及びレスメチロムの使用であって、ロスバスタチンは約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり、及びレスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲である、使用を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法において使用するためのロスバスタチン及びレスメチロムであって、前記方法は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、ロスバスタチン及びレスメチロムを提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法であって、前記方法は、レスメチロムとの併用療法において前記対象にロスバスタチンを投与することを含み、ロスバスタチンは約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲内であり、レスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲内である、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための医薬の製造における、レスメチロムとの併用療法におけるロスバスタチンの使用であって、ロスバスタチンは約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり、及びレスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲である、使用を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害の治療においてのレスメチロムとの併用療法に使用するためのロスバスタチンであって、前記併用療法は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、ロスバスタチンを提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン、約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロム及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法において使用され得る。

いくつかの実施形態において、本開示は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び薬学的に許容される賦形剤を含む、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害の治療においてレスメチロムとの併用療法に使用するための医薬組成物であって、レスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲で投与される、医薬組成物を提供する。

ロスバスタチン及びレスメチロムの治療目的又は予防目的のための用量は、周知の医学原理に従って、症状の性質及び重症度、対象の年齢及び性別並びに投与経路に従って自然に変動するであろう。

いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１ｍｇ～３０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１ｍｇ～２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１ｍｇ～１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１ｍｇ～５ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約５ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約５ｍｇ～３０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約５ｍｇ～２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約５ｍｇ～１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１０ｍｇ～２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約２０ｍｇ～３０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約３０ｍｇ～４０ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約２ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約４ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約６ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約７ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約８ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約９ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１１ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１３ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１４ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は約３５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるロスバスタチンの用量は４０ｍｇである。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～１６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～１４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～１２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約４０～５０ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～１６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～１４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～１２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約５０～６０ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～１６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～１４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～１２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約６０～８０ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～１６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～１４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～１２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約７０～８０ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約８０～２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約８０～１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約８０～１６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約８０～１４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約８０～１２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約８０～１００ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約１００～２００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約１００～１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約１００～１６０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約１００～１４０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は、約１００～１２０ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１７０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約１９０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるレスメチロムの用量は約２００ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは１日３回投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは、時間的に近接して投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは、レスメチロムより前に投与される。いくつかの実施形態において、レスメチロムは、ロスバスタチンより前に投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは同時に投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは、別々の組成物として同時に投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは、単一の組成物で投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは別々に投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムの効果的な暴露は、同時に投与されたときに達成される。理論に拘束されることを望むものではないが、レスメチロム及びロスバスタチンはいずれも、ともに腸に集中している薬物輸送体であるＢＣＲＰ及びＯＳＴαβの基質であり、ＢＣＲＰ及びＯＳＴαβについて互いに競合するので、両薬物の同時投与は、腸における互いの曝露を増強し得る。その結果、現在処方されている用量よりも低い用量でロスバスタチンを投与することができ、それにより、高用量のロスバスタチンの副作用（例えば、ミオパシー）を低減させ又は除去することができる。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは、一日の朝の時間帯に投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは、一日の夕方の時間帯に投与される。いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及びレスメチロムは、睡眠前に投与される。

本開示の化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的又は局所的（すなわち、所望の作用の部位で）にかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、肝臓に注射され得る。

投与経路には、経口（例えば、摂取によって）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、絆創膏などを含む。）；経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏などを含む。）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによって）；眼（例えば、点眼剤）；肺（例えば、例えばエアロゾルを介して、例えば口又は鼻を通して使用する吸入又は吹送療法によって）；直腸（例えば、坐剤又は浣腸によって）；膣（例えば、ペッサリーによって）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含む注射による；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー又はリザーバのインプラントによることが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及び／又はレスメチロムは経口投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及び／又はレスメチロムは静脈内投与される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチン及び／又はレスメチロムは、直接注射によって投与される。

本明細書中に記載される併用療法はまた、肝疾患若しくは障害及び／又は脂質疾患若しくは障害を予防するために使用され得る。

医薬組成物
いくつかの態様において、本開示は、本開示の１つの化合物又は複数の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ロスバスタチン及びレスメチロム、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本開示の医薬組成物は、一般に公知である様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥過程によって製造され得る。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化され得る。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

本開示の化合物は、錠剤、カプセル（そのそれぞれが持続放出製剤又は徐放製剤を含む。）、カプセル中粉末、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及び乳剤などの形態で経口投与のために製剤化され得る。本開示の化合物はまた、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内又は経皮（例えば、パッチ）投与のために製剤化することもでき、すべて薬学分野の当業者に周知の形態を使用する。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は薬学的に許容される可食担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入され得るか、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。口腔洗浄薬として使用するための流体担体を使用して、経口組成物を調製することもでき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、口をゆすぐか、吐き出されるか、又は飲み込まれる。薬学的に適合的な結合剤及び／又は補助材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、又は同様の性質の化合物のいずれをも含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香味剤などの香味剤。

吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素などの気体を含有する加圧された容器若しくはディスペンサー、又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。

本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であり得る。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。適切な許容される賦形剤には、溶解度増強剤、キレート剤、保存剤、等張化剤、粘度／懸濁化剤、緩衝剤及びｐＨ調整剤並びにこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。

注射用途に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ^ＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。

無菌注射溶液は、必要に応じて、上に列挙された成分の１つ又は組み合わせとともに、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に取り込み、その後濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、基礎の分散媒及び上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を取り込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合には、調製の方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から活性成分に加えて任意のさらなる所望の成分の粉末を与える真空乾燥及び凍結乾燥である。

一実施形態において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化された送達系を含む、制御放出製剤などの、身体からの迅速な排出から化合物を保護する薬学的に許容される賦形剤を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞に標的化されるリポソームを含む）リポソーム懸濁液も、薬学的に許容される賦形剤として使用され得る。

本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬若しくは軟カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉化粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば、微粉化粉末として）又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投薬のための無菌水性若しくは油性溶液として、又は直腸投薬のための坐剤として）に適した形態であり得る。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンはゲルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは錠剤に製剤化される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは丸剤に製剤化される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンはカプセルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、ロスバスタチンは溶液に製剤化される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムはゲルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムは錠剤に製剤化される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムは丸剤に製剤化される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムはカプセルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、レスメチロムは溶液に製剤化される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物はゲルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤に製剤化される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は丸剤に製剤化される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物はカプセルに製剤化される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は溶液に製剤化される。

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。

値の範囲が提供される場合、その範囲は、その範囲での終点の両方に加えて、すべての介在する値を含むことが理解される。

以下の用語は、本開示を説明するために使用される。用語が本明細書において具体的に定義されていない場合、その用語には、本発明を記載する上でその用語を使用する文脈で、その用語を適用する当業者によって、当技術分野で認識される意味が与えられる。

本明細書で使用される場合、「ロスバスタチン」は、（Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン－５－イル］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシヘプタ－６－エン酸］（すなわち、

）、又はビス［（Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン－５－イル］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシヘプタ－６－エン酸］カルシウム塩（すなわち、

）、又はその薬学的に許容される塩の他のいずれをも指す。

本明細書で使用される場合、「レスメチロム」は、ＭＧＬ－３１９６若しくは２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１、２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（すなわち、

）、又はその薬学的に許容される塩のいずれをも指す。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、本明細書においては、冠詞の文法上の対象語の１つ又は１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「超高純度の形態（ａｎ ｕｌｔｒａｐｕｒｅ ｆｏｒｍ）」は、１つの超高純度の形態又は１つより多くの超高純度の形態を意味する。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「及び／又は、」という語句は、「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素が任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「を含む」などの非限定的な言語と組み合わせて使用される場合、一実施形態においては、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）；別の実施形態においては、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態においては、（任意に他の要素を含む）Ａ及びＢの両方を指すことができる。

特に明記しない限り、「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は同義である。いくつかの実施形態において、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、用量又は期間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％又は±０．５％を指す。いくつかの実施形態において、「およそ」及び「約」は、列記された量、値、用量又は期間±５％を指す。いくつかの実施形態において、「およそ」及び「約」は、列記された量、値、用量又は期間±２％を指す。いくつかの実施形態において、「およそ」及び「約」は、列記された量、値、用量又は期間±１％を指す。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「又は」は、上で定義された「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は、包括的であると解釈されるべきである、すなわち、要素の数又はリストの少なくとも１つを含むが、要素の数又はリストの１つより多くも含み、任意に、追加の列記されていない項目も含む。これと反対の意味を明確に示す用語、例えば、「のうちのただ１つ」若しくは「のうちの正確に１つ」、又は特許請求の範囲において使用される場合の「からなる」のみが、要素の数又はリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「又は」という用語は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちのただ１つ」又は「のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合には、排他的な選択肢（すなわち、「両方ではなく一方又は他方」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。

「併用療法」という用語は、治療剤がある程度、好ましくは有効量で、同時に患者中に存在する限り、同時投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）及び時間的に近接した投与の両方を指すことができる。

「有効な」という用語は、その意図される用途の文脈で使用される場合、そのような治療を必要とする又はそのような治療を受ける対象における肝障害又は脂質障害の症候を予防し、発生を阻害し、改善し、遅延させ、若しくは治療する（症候をある程度、好ましくはすべて緩和する）ことを達成するか、又は予防し、発生を阻害し、改善し、遅延させ、若しくは治療する（症候をある程度、好ましくはすべて緩和する）のに十分である活性医薬成分の量／用量を意味することができるが、これらに限定されない。「有効な」という用語は、すべての他の有効な量又は有効な濃度の用語、例えば、本願において別途記載又は使用されている、「有効な量／用量」、「薬学的に有効な量／用量」又は「治療的に有効な量／用量」を包含する。

有効な量は、年齢、体重、性別、既往歴又は家族歴、疾患の種類及び重症度、使用される組成物、投与経路、治療の段階、治療されている哺乳動物の種類、対象としている特定の哺乳動物の身体的特徴、併用している薬物及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因に依存する。正確な量は、臨床データ及び医学的経験を考慮して、公知の技術を使用して当業者によって確認することが可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体及び／又は剤形を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、ヒト薬学的用途のみならず、獣医学的用途に対しても許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つのこのような賦形剤及び１つより多くのこのような賦形剤の両方を含む。

本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は、疾患、症状又は障害の症候又は合併症の発症を軽減させるか、又は排除することを記載する。

本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、薬学的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩を含む酸付加塩を含むことができる。塩は、カチオンと化合物Ａ上の負に帯電した基との間にも形成され得る。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。いくつかの適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。塩は、第４級窒素原子を含有することもできる。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は「それを必要とする対象」という用語と互換的であり、これらはいずれも、疾患若しくは障害を有する対象又は疾患若しくは障害を発症する増大したリスクを有する対象を指す。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト又は適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患又は障害を有すると以前に診断又は同定されたことがある対象であり得る。それを必要とする対象はまた、本明細書に開示される疾患又は障害に罹患している対象であり得る。または、それを必要とする対象は、集団全体と比較して、そのような疾患又は障害を発症する増大したリスクを有する対象（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する傾向がある対象）であり得る。それを必要とする対象は、本明細書中に開示される疾患又は障害（すなわち、治療に応答しない又は未だ治療に応答したことがない本明細書に開示される疾患又は障害）に対して難治性又は抵抗性であり得る。対象は、治療の開始時に抵抗性であり得るか、又は治療中に抵抗性になり得る。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患又は障害に対する全ての既知の有効な治療を受け、失敗した。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、少なくとも１つの従前の治療を受けた。

本明細書で使用される場合、「時間的近接」とは、ある治療剤の治療効果が別の治療剤の治療効果と重複するように、ある治療剤の投与が別の治療剤の投与の前又は後の期間内に起こることを意味する。いくつかの実施形態において、ある治療剤の治療効果は、別の治療剤の治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態において、「時間的近接」は、ある治療剤と別の治療剤の間に相乗効果が存在するように、ある治療剤の投与が別の治療剤の投与の前又は後の期間内に起こることを意味する。「時間的近接」は、治療剤が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、医学的症状、障害、病歴及び治療歴；治療又は改善されるべき疾患、障害又は症状；達成されるべき治療結果；治療剤の投与量、投与頻度及び投与期間；治療剤の薬物動態及び薬力学；並びに治療剤が投与される経路を含むがこれらに限定されない様々な要因に従って変化し得る。いくつかの実施形態において、「時間的近接」は、１５分以内、３０分以内又は１時間以内を意味する。いくつかの実施形態において、ある治療剤の複数回投与は、別の治療剤の単回投与に時間的に近接して起こり得る。いくつかの実施形態において、時間的近接は、治療サイクル中又は投薬レジメン内で変化し得る。いくつかの実施形態において、２つの治療剤は、両治療剤への最大の胃腸曝露及び全身曝露が概ね同時に起こるように時間的に近接して投与される。

「治療する」又は「治療」への言及は、症状又は障害の確立された症候の緩和を含むことを理解されたい。したがって、状態、障害若しくは症状を「治療する」又は状態、障害若しくは症状の「治療」には、（１）状態、障害若しくは症状に罹患している可能性があるが、状態、障害若しくは症状の臨床的若しくは無症候性の症候を未だ経験若しくは示していないヒトにおいて発症する状態、障害若しくは症状の臨床的症候の出現を遅延させること、（２）状態、障害若しくは症状を阻害すること、すなわち、疾患の発達若しくはその再発（維持治療の場合）、若しくはその少なくとも１つの臨床的若しくは無症候性の症候を停止若しくは軽減すること、又は（３）疾患を緩和若しくは減弱すること、すなわち、状態、障害若しくは症状若しくはその臨床的若しくは無症候性の症候の少なくとも１つの退行を引き起こすことが含まれる。

［実施例１］ロスバスタチンの血漿レベルに対するレスメチロム効果
レスメチロムとロスバスタチンとの間で実施された臨床的薬物薬物相互作用（ＤＤＩ）研究では、併用スタチン投薬に関連し得る肝臓酵素又はクレアチンキナーゼ（ＣＫ）上昇などの安全性の問題は観察されなかった。２００ｍｇのレスメチロムの、ロスバスタチンレベルを増加させる最小の効果（＜２倍）が見出された。これらの結果及びインビトロ／インビボ予測に基づいて、レスメチロムの用量によるスタチン薬物動態（ＰＫ）に対するレスメチロムの潜在的影響が表１に示されている。

本研究では、用量に関連する副作用の可能性を最小限に抑えるために、低用量のロスバスタチン（１０ｍｇ、最高の市販されている用量は４０ｍｇである。）が選択されるが、その血漿濃度の最終排泄相をよりよく記述することを可能にするために最低用量を上回っており、より高い用量は薬物－薬物相互作用の可能性をより十分に試験するので、レスメチロム用量（２００ｍｇ）が選択される。

結果は、９日間連続でのＭＧＬ－３１９６ ２００ｍｇ／日は、単回投与ロスバスタチンのＡＵＣ_ｉｎｆを↑１８２．４％（９０％ＣＩ：１６１．４～２０６．１５％）に増加させ、ロスバスタチンのＡＵＣｉｎｆと比較したＮ－デスメチルロスバスタチンのＡＵＣｉｎｆの幾何平均比をわずかに減少させるように見受けられたことを示す。

［実施例２］ＨｅＦＨ患者におけるＭＧＬ－３１９６
証明されたヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）を有する１１６人の患者において、第２相臨床試験を実施した。主要評価項目はプラセボと比較したＬＤＬ－Ｃの低下であり、副次的評価項目はさらなる脂質及びリポタンパク質に対する効果を含んだ。

ＭＧＬ－３１９６－０６（ＮＣＴ０３０３８０２２）は、最大に耐容されるスタチンでＬＤＬ－Ｃ目標に到達していないＨｅＦＨ患者における１２週間の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。患者は、ＬＤＬ－Ｃ低下レジメンに加えて、（２：１の比で）１００ｍｇのＭＧＬ－３１９６又はプラセボを１２週間、１日１回与えられた。

患者のおよそ７５％が高強度スタチン（アトルバスタチン（「アトルバ」とも呼ばれる）８０ｍｇ；ロスバスタチン（「ロスバ」とも呼ばれる）２０／４０ｍｇ）を服用しており、２５．９％が、スタチンを服用していないか、又は中程度のスタチン用量（最大４０ｍｇのアトルバ）を服用していた。

ＭＧＬ－３１９６治療された患者は、プラセボと比較してＬＤＬ－Ｃ低下を達成した（ｐ＜０．０００１）（例えば、図２及び図３を参照されたい。）。ＬＤＬ－Ｃ低下は、高強度スタチン用量不耐のＭＧＬ－３１９６治療患者の予め指定された群において、プラセボと比較して２８．５％に達した。

アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）（－１８～２９％）、トリグリセリド（ＴＧ）（－２５～３１％）、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（Ａｐｏ ＣＩＩＩ）（－２２％）及びリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））（－２６～３３％）の低下も観察された（ｐ＜０．０００１）（例えば、図４～図６を参照）。

ＭＧＬ－３１９６は、ＨｅＦＨを有する患者におけるＬＤＬ－Ｃ及び他のアテローム生成性脂質を統計的に有意に低下させ、高強度スタチンに対して不耐の患者において有効である。複数のアテローム生成性脂質を低下させるＭＧＬ－３１９６の効果は、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ及び軽度から重度のスタチン不耐性患者における冠動脈心疾患リスクを低下させ得る。

［実施例３］ＢＣＲＰの基質としてのＭＧＬ－３１９６
ＭＧＬ－３１９６は、Ｐ－ｇｐの阻害剤ではなく、ＢＣＲＰの中程度の阻害剤である。予測される腸壁ＢＣＲＰ相互作用（Ｒ＝３３．５）に基づいて、薬物相互作用への腸ＢＣＲＰ阻害の寄与の可能性が存在する。

［実施例４］ＯＳＴαβの基質としてのＭＧＬ－３１９６
ヒトＯＳＴαβによって媒介される輸送のための潜在的基質として、ＭＧＬ－３１９６を試験した。

１０μＭ及び１００μＭのＭＧＬ－３１９６では、ＯＳＴαβについて、対照細胞と比較して、トランスポーターを形質移入された細胞において観察された２倍を超える取り込みの差が存在した（例えば、図７を参照）。１μＭ ＭＧＬ－３１９６の最低濃度では、取り込み比は１．３５であった。比較すると、０．１、１及び１０μＭで試験されたロスバスタチンは２倍を超えない取り込み差を示し、１．５５の最大取り込み比が１０μＭで観察された（例えば、図８を参照）。したがって、ＭＧＬ－３１９６は、研究条件下でヒトＯＳＴαβの基質であり得る。プローブ基質は、ＢｉｏＩＶＴによって設定された対照基準を満たすのに十分な輸送を示した。

均等物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、その多くの代替、改変及びその他の変形が当業者には明らかであろう。そのような代替、改変及び変形はすべて、本発明の精神及び範囲内に属することが意図されている。

Claims (26)

1. 肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療する方法であって、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、方法。
2. 肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための医薬の製造におけるロスバスタチン及びレスメチロムの使用であって、ロスバスタチンは約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり、及びレスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲である、使用。
3. 肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための医薬の製造におけるロスバスタチンの使用であって、
   前記医薬は、第１の医薬と、前記第１の医薬から分離されている第２の医薬とを含み；
   前記第１の医薬は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチンを含み；及び
   前記第２の医薬は、約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを含む、使用。
4. 肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための医薬の製造における、レスメチロムとの併用療法におけるロスバスタチンの使用であって、ロスバスタチンは約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり、及びレスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲である、使用。
5. 肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害を治療するための併用療法において使用するためのロスバスタチン及びレスメチロムであって、前記方法が、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、ロスバスタチン及びレスメチロム。
6. 肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害の治療においてレスメチロムとの併用療法に使用するためのロスバスタチンであって、前記併用療法は、約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロムを前記対象に投与することを含む、ロスバスタチン。
7. ロスバスタチン及びレスメチロムが時間的に近接して投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
8. ロスバスタチン及びレスメチロムが同時に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
9. ロスバスタチン及びレスメチロムが別々に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
10. ロスバスタチン及びレスメチロムが単一の組成物中にある、請求項８に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
11. ロスバスタチン及びレスメチロムが別個の組成物中にある、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
12. ロスバスタチン及びレスメチロムが経口投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
13. ロスバスタチン及びレスメチロムが、毎日、１日２回又は１日３回投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
14. ロスバスタチンが、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ又は約１２ｍｇで投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
15. レスメチロムが、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約１１０ｍｇで投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
16. ロスバスタチンが、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセルに製剤化されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
17. レスメチロムが、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセルに製剤化されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
18. 肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎又は脂肪肝疾患である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
19. 前記脂質障害が高脂血症又は高コレステロール血症である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
20. 高コレステロール血症が、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）である、請求項１９に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
21. 対象がヒトである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
22. 対象が心血管リスクを有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
23. 対象が肝機能障害を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
24. 対象が現在アトルバスタチンを投与されていない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法、使用、使用のためのロスバスタチン及びレスメチロム、又は使用のためのロスバスタチン。
25. 約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン、約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲のレスメチロム及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
26. 約１ｍｇ～４０ｍｇの範囲のロスバスタチン及び薬学的に許容される賦形剤を含む、肝障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝障害又は脂質障害の治療においてレスメチロムとの併用療法に使用するための医薬組成物であって、レスメチロムは約４０ｍｇ～２００ｍｇの範囲で投与される、医薬組成物。

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