KR20230142523A - 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬의 치료용 조합 - Google Patents

간 장애 또는 지질 장애의 치료를 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬의 치료용 조합 Download PDF

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레베카 타우브
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마드리갈 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 개시는 간 질환 또는 장애 및/또는 지질 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질환 또는 장애 및/또는 지질 질환 또는 장애를 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다. 구체적으로, 병용 요법은 이를 필요로 하는 대상체에게 로수바스타틴 및 레스메티롬을 투여하는 것을 포함한다.

Description

간 장애 또는 지질 장애의 치료를 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬의 치료용 조합
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 2월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/143,977호의 이익 및 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
개시의 분야
본 개시는 대상체에서 간 질환 또는 장애 및/또는 지질 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료용 조합에 관한 것이다.
비알코올성 지방간염(NASH)은 미국에서 가장 흔한 만성 간 질환이다. NASH는 간의 지방 염증으로서, 간경변, 섬유증 및 간부전의 주요 원인이다. 상기 질환은 점진적으로 진행되는데, 지방증 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로 시작하여, 염증성 지방간(NASH)으로 진행하고, 결국에는 간경변 및 섬유증으로 이어지게 된다. 상기 질환은 중증 간 손상이 발생할 때까지는 일반적으로 무증상이다.
미국 인구 중에서 NAFLD의 유병률은 약 20% 내지 23%이고, 33% 만큼 높아질 수 있으며, 미국 인구 중에서 NASH의 유병률은 약 2% 내지 3%이다. 일부 NASH 환자들은 말기 질병으로 진행될 수 있으며: 대략 15% 내지 50%의 NASH 환자는 중증 섬유증으로 진행하며, 대략 7% 내지 16%는 간경변으로 진행한다. NASH 간경변에서 간 특이적 사망률의 비율은 10년에 대략 10%이다.
현재, NASH에 대한 특정 치료법은 존재하지 않는다.
치료에서의 진전에도 불구하고, 대략 70%의 고위험군 심혈관(CV) 환자는 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 목표치를 달성하지 못하고, 무려 10%의 고콜레스테롤혈증 환자는 스타틴을 견디지 못한다. 상승된 LDL-C 수준은 심근 경색 및 뇌졸중을 비롯한 CV 질환과 관련이 있으며, LDL-C를 저하시키는 스타틴과 같은 약물도 CV 이환율 및 사망률을 감소시킬 수 있다.
가족성 고콜레스테롤혈증은 일반 대중들 중에서는 진단되지 않아서 치료되지 않는다. 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 중증 허약성(debilitating) 이상지질혈증 및 조기 발병한 CV 질환을 특징으로 하는 유전 장애이다. HeFH를 갖는 개체는 전형적으로 병에 걸리지 않은 형제의 대략 배가 되는 수준의 LDL-C를 가진다. HeFH는 저밀도 지질단백질 수용체(LDLR) 유전자의 돌연변이에 의해 가장 흔하게 유발된다. 치료되지 않는 경우, HeFH 환자에서 조기 발병 관상 동맥 질환이 발병하게 될 가능성이 있을 것이다. HeFH의 유병률은 500명 중에 1명꼴로 추산되며, 200명 중에 1명 만큼 높아질 수 있다. 더 새로운 요법(예컨대, 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9[PCSK9] 억제제) 및 표준 치료(스타틴 및 에제티미브를 포함함)에도 불구하고, 일부 HeFH 환자들은 그들의 LDL-C 목표치를 달성하지 못하고 있다. 20년간에 걸쳐 추적한 HeFH 환자에 대한 최근의 후향적 연구는, 최대 요법(즉, 45% 초과의 LDL-C 감소의 효능이 있는 스타틴 + 적어도 또 다른 지질 저하제)을 받은 환자들 중 단 18.8%만이 100 mg/dL 미만의 LDL-C 목표 수준에 도달한다는 것을 밝혀냈다.
간 장애 및 지질 장애를 치료하는 새로운 방법을 개발할 긴급한 충족되지 않은 요구가 존재한다.
개요
일부 양상에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 양상에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 레스메티롬(resmetirom)을 포함하는 병용 요법을 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 로수바스타틴 및 레스메티롬은 동일한 조성물 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다. 로수바스타틴 및 레스메티롬은 또한 동시에 또는 시간상 근접하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위로 투여된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 약 40 내지 200 mg의 범위로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 로수바스타틴 및 레스메티롬의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 제1 의약 및 제1 의약과 분리되어 있는 제2 의약을 포함하고, 제1 의약은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴을 포함하고, 제2 의약은 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 또는 약 12 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 또는 약 110 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 겔, 정제, 환제, 또는 캡슐로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 겔, 정제, 환제, 또는 캡슐로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 간 장애는 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 지방간 질환이다.
일부 실시양태에서, 지질 장애는 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고콜레스테롤혈증은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 심혈관 위험을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 간 손상을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 현재 아토르바스타틴을 투여받지 않는다.
일부 양상에서, 본 개시는 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 본 명세서에서 기재되는 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 이하에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 참조로 포함된다. 본원에서 인용되는 참조 문헌들은 청구된 발명에 대한 선행 기술로서의 인정이 아니다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예들은 단지 예시적인 것이고 본 발명을 제한하려고 의도된 것이 아니다.
본 개시의 다른 특징과 이점들은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 200 mg/일 MGL-3196의 존재 또는 부재에서 10 mg 로수바스타틴 용량에 따른 건강한 대상체에서 로수바스타틴의 평균(SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 2는 2, 4, 및 12주(각각 W2, W4, 및 W12로 표시됨)에 위약과 비교하여 MGL-3196을 받은 LDL-C 저하 요법에 대한 환자에서 LDL-C의 기준선으로부터의 변화(CFB)를 보여주는 그래프이다.
도 3은 12주에 위약과 비교하여 MGL-3196을 받은 특정 LDL-C 저하 요법에 대한 환자에서 LDL-C의 CFB를 보여주는 그래프이다. MGL-3196-치료 개체는 2주차에 5000 mg*h/mL 초과의 AUC를 갖는 고 노출 그룹("고 exp")으로 그룹화되고, "고 SHBG"는 기준선으로부터 140% 이상 변화의 높은 SHBG 증가를 갖는 개체의 그룹을 지칭한다. "부재/중간 용량의 스타틴"은 스타틴을 복용하는 개체와 조합된 스타틴을 허용할 수 없지만 요망되는 지질 저하 효과를 달성하는 데 저항을 나타내는 개체를 지칭한다. "BL>100"은 기준선에서 100 mg/dL 초과의 LDL-C를 갖는 개체를 지칭한다.
도 4는 12주에 위약과 비교하여 MGL-3196을 받은 특정 LDL-C 저하 요법에 대한 환자에서 아포지질단백질 B(ApoB)의 CFB를 보여주는 그래프이다. MGL-3196-치료 개체는 2주차에 5000 mg*h/mL 초과의 AUC를 갖는 고 노출 그룹("고 exp")으로 그룹화되고, "고 SHBG"는 기준선으로부터 140% 이상 변화의 높은 SHBG 증가를 갖는 개체의 그룹을 지칭한다. "부재/중간 용량의 스타틴"은 스타틴을 복용하지만 요망되는 지질 저하 효과를 달성하는 데 저항을 나타내는 개체와 조합된 스타틴을 허용할 수 없는 개체를 지칭한다.
도 5는 비색 임상 검정을 사용하여 측정된 트리글리세리드(TG)의 CFB를 보여주는 그래프로서, 트리글리세리드는 12주에 위약에 비해 MGL-3196을 받은 LDL-C 저하 요법에 대한 환자에서 핵 자기 공명(NMR) 및 아포지질단백질 CIII(Apo CIII)를 사용하여 측정되었다.
도 6은 12주에 위약과 비교하여 MGL-3196을 받은 특정 LDL-C 저하 요법에 대한 환자에서 지질단백질(a)(Lp(a))의 CFB를 보여주는 그래프이다. MGL-3196-치료 개체는 2주차에 5000 mg*h/mL 초과의 AUC를 갖는 고 노출 그룹("고 exp")으로 그룹화되고, "고 SHBG"는 기준선으로부터 140% 이상 변화의 높은 SHBG 증가를 갖는 개체의 그룹을 지칭한다. "부재/중간 용량의 스타틴"은 스타틴을 복용하지만 요망되는 지질 저하 효과를 달성하는 데 저항을 나타내는 개체와 조합된 스타틴을 허용할 수 없는 개체를 지칭한다. "BL>10"은 기준선에서 10 mg/dL 초과의 Lp(a)를 갖는 개체를 지칭한다.
도 7은 MDCK-II 세포에서 과발현된 인간 OSTαβ에 의한 MGL-3196의 수송을 보여준다. 양성 대조군 수송은 1 μM 타우로콜산으로 연구되었다.
도 8은 MDCK-II 세포에서 과발현된 인간 OSTαβ에 의한 로수바스타틴의 수송을 보여준다. 양성 대조군 수송은 1 μM 타우로콜산으로 연구되었다.
상세한 설명
본 개시는 간 질환 또는 장애 및/또는 지질 질환 또는 장애를 치료하기 위한 레스메티롬 및 로수바스타틴의 용도에 관한 것이다. 본 개시는 간 질환 또는 장애 및/또는 지질 질환 또는 장애를 예방하기 위한 레스메티롬 및 로수바스타틴의 용도에 관한 것이다.
로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이상지질혈증을 치료하는 데 사용되는 콜레스테롤의 합성을 억제하는 HMG-CoA 리덕타제 억제제이다. 주성분으로서 로수바스타틴을 포함하는 Crestor® 정제(AstraZeneca에 의해 개발된 로수바스타틴 칼슘 염)는 이상지질혈증 및 이상지질혈증-관련 장애의 치료에 널리 사용되어 왔다. 특히, 혈중 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시키고 생체 내에서 유익한 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 데 로수바스타틴의 성공이 보고된 바 있다. 로수바스타틴과 동일한 기전을 갖는 약물로서 상업적으로 입수 가능한 아토르바스타틴(또는 심바스타틴)은 유사한 성공을 달성하지 못했다.
아토르바스타틴 또는 로수바스타틴과 같은 스타틴은 LDL-C를 저하시키는 데 효과적이지만, 일반적으로, 이들은 트리글리세리드 수준을 저하시키는 데에는 효과적이지 않다. 일부 스타틴은 고용량, 예를 들어, 80 mg의 아토르바스타틴으로 투여될 때 트리글리세리드 수준을 유의하게 저하시킬 수 있다. 그러나, 고용량 스타틴 요법은 근육 통증(근통)을 유발할 수 있고 종종 환자가 잘 견디지 못한다. 또한, 고용량 스타틴 요법은 횡문근융해와 같은 심각한 근육 독성에 대한 증가된 위험을 수반한다.
2011년에, 식품의약국(FDA)은 근육 손상 또는 근육병증의 안전성 문제로 인해 고용량(80 mg) 심바스타틴의 사용을 제한하는 안전성-라벨링 변경을 의무화하였다. 근육병증 사례는 드물지만, 더 광범위한 문제는 특히 고용량에서 통증 및 쇠약과 같은 다양한 근육 부작용이 있어서, 스타틴 요법에 대한 내약성이 불량하고 지속성이 부족하다는 점이다.
또한, 특정 스타틴은, 또한 다른 약물의 대사를 매개하는 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되기 때문에, 더 높은 용량의 스타틴의 사용은 특정 다른 요법의 경우 사용이 금지될 수 있다.
레스메티롬은 갑상선 호르몬 수용체(THR) β-선택적 효능제이다. 레스메티롬과 관련된 개시는 미국 특허 번호 제9,266,861호, 미국 특허 출원 일련 번호 제16/343,065호, 및 PCT 출원 일련 번호 제PCT/US2019/040276호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
전임상, 독성학, 1상, 및 2상 임상 데이터는 레스메티롬이 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 관련 이상지질혈증에 대한 잠재적인 치료로서 차별화된 프로파일을 갖는다는 것을 시사한다.
레스메티롬은 깨끗한 안전성 프로파일을 나타냈다. THR-β 선택성은 비-선택적 작용제와 비교하여 레스메티롬의 안전성 프로파일을 향상시킨다. 레스메티롬은 중심 갑상선 축의 억제를 나타내지도 않고 심박수 또는 골에 대한 THR-α 효과를 나타내지도 않았으며, 이는 NASH 환자에서 상승된 간 효소를 감소시킨다.
2상 임상 연구(NCT02912260)는 위약과 비교하여, 레스메티롬이 (a) NASH를 갖는 환자에서 치료 12주 및 36주 후 간 지방 감소; (b) 여러 죽종형성 지질 및 지질단백질, 특히 LDL 콜레스테롤, 아포지질단백질 B, 트리글리세리드, 지질단백질(a), 및 아포지질단백질 CIII의 감소; 및 (c) 간 손상 및 섬유증 마커의 개선에 효과적임을 보여주었다. 문헌[Harrison et al., The Lancet　394.10213 (2019): 2012-2024]을 참조하고, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)을 갖는 환자에 대해 수행된 2상 임상 연구(NCT03038022)는 레스메티롬이 위약과 비교하여 LDL-C를 저하시키는 것을 보여주었다. 고강도 스타틴 용량에 대해 불내성인 미리 특정된 그룹의 레스메티롬-치료 환자에서 LDL-C 저하는 위약과 비교하여 28.5%에 도달하였다.
특히, 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬을 포함하는 병용 요법은 연구되지 않았다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 레스메티롬은 BCRP 수송체를 통해 장에서 로수바스타틴의 흡수를 촉진하고 잠재적으로 간으로부터 로수바스타틴의 제거를 감소시킨다. 이와 같이, 본원에 기재된 병용 요법은 현재 처방되는 것보다 더 낮은 용량의 로수바스타틴을 가능하게 하여, 고용량 로수바스타틴의 부작용(예를 들어, 근육병증)을 감소시키거나 없앨 수 있다.
인간 OSTαβ-매개 수송을 위한 잠재적 기질로서 화합물(예를 들어, MGL-3196 또는 로수바스타틴)을 평가하기 위해, OSTαβ로 형질감염된 세포가 대조군 세포와 비교하여 사용될 수 있다. 형질감염된 세포와 대조군 세포 둘 모두는 화합물에 노출되고, 이후 형질감염된 세포 및 대조군 세포에서 화합물의 농도가 측정된다. 이어서, 농도의 차이를 정량화하기 위해 흡수율이 계산되어, OSTαβ가 화합물의 수송을 매개하는지 여부를 지시할 수 있다.
치료/예방 방법
일부 양상에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 간 질환 또는 장애 또는 지질 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 양상에서, 본 개시는, 적어도 부분적으로, 로수바스타틴 및 레스메티롬을 포함하는 병용 요법을 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 방법에 의해 치료되는 간 질환 또는 장애는 지방간 질환이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 방법에 의해 치료되는 간 질환 또는 장애는 NAFLD이다. 두 가지 유형의 NAFLD는 단순 지방간 및 NASH이다. NAFLD는 단순 지방간(지방증)에서부터, NASH, 간경변까지 범위의 광범위한 간 질환을 지칭한다. NAFLD의 모든 단계는 간세포에서의 지방의 축적이라는 공통점을 가진다. NASH는 대상체가 또한 간염을 갖는 NAFLD의 한 형태이다. 보다 구체적으로, NASH에서, 지방 축적은 간의 다양한 정도의 염증(간염) 및 반흔(섬유증)과 관련이 있다. NAFLD 및 NASH는 과량의 알코올을 소비하지 않는 개체에서 발생한다. 하지만, 여러 측면에서, NAFLD 생검의 조직 사진은 알코올 남용으로 유발된 간 질환에서 볼 수 있는 것과 유사하다. NAFLD 및 NASH는 1차 지방간 질환으로 간주된다. 2차 지방간 질환은 기타 유형의 간 질환으로 발생하는 것들을 포함한다. 따라서, 알코올성 간 질환(ALD)은 가장 흔한 2차 지방간 질환이다. 2차 지방간은 또한 만성 바이러스성 C형 간염(HCV), 만성 바이러스성 B형 간염(HBV), 만성 자가면역성 간염(AIH) 및 윌슨병으로 발생할 수도 있다.
NAFLD 및 NASH의 증상은 일반적으로 현저하지 않으며 비-특이적인 경향이 있다(예를 들어, 이들은 또한 다른 질환에서도 관찰될 수 있음). 대부분의 환자들에 있어서 증상은 최소한으로 나타나지만, 이따금씩 미미한 우상복부 복통을 경험할 수 있다. 이러한 특징적인 통증은 둔통(dull and aching)으로서, 예측 가능한 발병 패턴을 가지고 있지 않다. 이는, 예를 들어, 담석증에서 발생할 수 있는 것처럼, 강렬하고, 갑작스러운 중증 통증은 아니다. NAFLD 및 NASH에서의 복통은, 간이 확장되고/거나 간에 염증이 생기는 경우에 간 피막(캡슐)의 신장으로 인한 것으로 사료된다. ALD, B형 간염 또는 C형 간염과는 대조적으로, 중증의 급성 간부전의 증상들(예를 들어, 황달, 극심한 피로, 식욕 감퇴, 구역질, 구토 및 착란상태)은 NAFLD 또는 NASH에서는 관찰되지 않는다. 비만 및 관련 병태들(예를 들어, 당뇨병, 고혈압)은 NAFLD 또는 NASH를 앓고 있는 환자들 사이에서는 빈번하게 나타나지 않으며, 인슐린 내성의 전형적인 징후들이 NAFLD 및 NASH에서 신체 검사의 가장 두드러진 특징인 경우가 흔하다. 겨드랑이와 목의 피부의 짙은 착색이 나타나는 흑색극세포증은, 인슐린 내성의 징후일 수 있으며, NASH를 갖는 어린아이들에게서 흔히 나타난다. 간을 촉진하는 경우에 보통은 정상으로 느껴진다. 그러나, 매우 다량의 지방이 간에 축적되는 경우에, 의사가 쉽게 느낄 수 있는 부드럽고 둥근 외부 언저리가 생기면서 간은 꽤 커질 수 있다.
상기 기재된 증상들 이외에, NAFLD 또는 NASH의 진단은 하기의 기준들을 바탕으로 이루어질 수 있다: 인슐린 내성에 대한 임상적 및/또는 생화학적 징후; 장시간에 걸쳐 상승된 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT); 초음파 상에서의 지방간의 징후; 상승된 ALT 및 지방간의 다른 원인들에 대한 배제. 그러나, 오직 간 생검만이 NAFLD 또는 NASH의 확진을 확증하여 그 중증도를 알아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 방법에 의해 치료되는 간 질환 또는 장애는 NASH이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 방법에 의해 치료되는 지질 질환 또는 장애는 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고콜레스테롤혈증은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 심혈관 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 간 질환 또는 장애가 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 지질 질환 또는 장애가 발병할 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 서열번호: 1의 234번 아미노산 위치에서 야생형 잔기 알라닌(A)에 대한 트레오닌(T)의 치환(A234T); 서열번호: 1의 243번 아미노산 위치에서 야생형 잔기 아르기닌(R)에 대한 글루타민(Q)의 치환(R243Q); 서열번호: 1의 316번 아미노산 위치에서 야생형 잔기 아르기닌(R)에 대한 히스티딘(H)의 치환(R316H); 및 서열번호: 1의 317번 아미노산 위치에서 야생형 잔기 알라닌(A)에 대한 트레오닌(T)의 치환(A317T)으로 이루어진 군으로부터 선택된 THRβ 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 레스메티롬에 대한 대상체의 노출 후 대상체에서 성 호르몬-결합 글로불린(SHBG)의 농도의 유의한 증가에 의해 입증된 바와 같이, 레스메티롬에 민감하다.
일부 실시양태에서, 대상체는 BCRP 다형태인 ABCG2 rs2231142를 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 레스메티롬의 대사산물 형성을 억제하는 Cyp2C8 다형태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 간 손상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 간 손상은 NASH이다. 따라서, 본원에 기재된 병용 요법은 간 손상을 갖는 NASH 환자에서 합병증을 갖는 아토르바스타틴을 피한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 현재 아토르바스타틴을 투여받고 있지 않거나, 대상체는 아토르바스타틴에 대해 불내성이다. 아토르바스타틴과 레스메티롬 사이에는 바람직하지 않은 상호작용이 있다는 것이 발견되었다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 로수바스타틴 및 레스메티롬의 용도를 제공하며, 여기서 로수바스타틴은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위이고, 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법에서의 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬을 제공하며, 여기서 방법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 레스메티롬과의 병용 요법에서 로수바스타틴을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 로수바스타틴은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위이고, 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 레스메티롬과의 병용 요법에서의 로수바스타틴의 용도를 제공하며, 여기서 로수바스타틴은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위이고, 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 데 있어서 레스메티롬과의 병용 요법에서의 사용을 위한 로수바스타틴을 제공하며, 여기서 병용 요법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 데 있어서 레스메티롬과의 병용 요법에서의 사용을 위한, 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 여기서 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위로 투여된다.
로수바스타틴 및 레스메티롬의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량은 자연적으로 잘 알려진 의학 원리에 따라 병태의 특성 및 중증도, 대상체의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 1 mg 내지 30 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 1 mg 내지 20 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 1 mg 내지 10 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 1 mg 내지 5 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 5 mg 내지 40 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 5 mg 내지 30 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 5 mg 내지 20 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 5 mg 내지 10 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 10 mg 내지 40 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 10 mg 내지 30 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 10 mg 내지 20 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 20 mg 내지 40 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 20 mg 내지 30 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 30 mg 내지 40 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 1 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 2 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 3 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 4 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 6 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 7 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 8 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 9 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 11 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 12 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 13 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 14 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 약 35 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 로수바스타틴의 용량은 40 mg이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 180 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 160 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 140 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 120 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 100 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 80 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 60 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg 내지 50 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 180 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 160 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 140 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 120 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 100 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 80 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg 내지 60 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 180 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 160 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 140 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 120 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 100 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg 내지 80 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 180 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 160 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 140 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 120 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 100 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg 내지 80 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg 내지 180 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg 내지 160 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg 내지 140 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg 내지 120 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg 내지 100 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 100 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 100 mg 내지 180 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 100 mg 내지 160 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 100 mg 내지 140 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 100 mg 내지 120 mg의 범위이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 80 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 90 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 110 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 130 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 160 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 170 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 180 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 190 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 레스메티롬의 용량은 약 200 mg이다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 시간상 근접하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 레스메티롬 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레스메티롬은 로수바스타틴 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 별개의 조성물로서 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 단일 조성물로 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 별개로 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬의 효과적인 노출은 동시에 투여될 때 달성된다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 레스메티롬 및 로수바스타틴은 둘 모두 BCRP 및 OSTαβ에 대한 기질이며, 이 둘 모두는 장에 농축된 약물 수송체이므로, 둘 모두의 약물의 동시 투여는 이들이 BCRP 및 OSTαβ에 대해 서로 경쟁함에 따라 장에서 서로의 노출을 강화시킬 수 있다. 결과적으로, 로수바스타틴은 현재 처방되는 것보다 낮은 용량으로 투여될 수 있고, 이에 의해 고용량 로수바스타틴의 부작용(예를 들어, 근육병증)을 감소시키거나 없앨 수 있다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 하루 중 아침 시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 하루 중 저녁 시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 취침 전에 투여된다.
본 개시의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신/말초로 또는 국소적으로(즉, 요망되는 작용 부위에)와 상관 없이 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물은 간에 주사될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것 포함); 경점막(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것 포함); 비강내(예를 들어, 비강 스프레이에 의해); 안구(예를 들어, 점안액에 의해); 폐(예를 들어, 에어로졸을 통해, 예를 들어, 입 또는 코를 거치는 것을 이용하여, 예를 들어, 흡입 또는 통기 요법에 의해); 직장(예를 들어, 좌약 또는 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리에 의해); 비경구, 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내를 포함하는 주사에 의해; 예를 들어, 피하 또는 근육내로 데포 또는 저장소의 이식에 의한 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및/또는 레스메티롬은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및/또는 레스메티롬은 정맥내 투여된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴 및/또는 레스메티롬은 직접 주사에 의해 투여된다.
본원에 기재된 병용 요법은 또한 간 질환 또는 장애 및/또는 지질 질환 또는 장애를 예방하는 데 사용될 수 있다.
약학 조성물
일부 양상에서, 본 개시는 활성 성분으로서 본 개시의 화합물 또는 화합물들을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 약학 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포집, 또는 동결건조 공정에 의해 일반적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다.
본 개시의 화합물은 정제, 캡슐(이들 각각은 지효성 또는 서방형 제형을 포함함), 분말-인-캡슐, 환제, 분말, 과립, 엘릭서, 팅크, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 형태로 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 정맥내(볼루스 또는 인-퓨전), 복강내, 국소, 피하, 근육내 또는 경피(예를 들어, 패치) 투여용으로 제형화될 수 있으며, 이들 모두는 약학 분야의 당업자에게 널리 공지된 형태를 사용한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여의 목적 상, 활성 성분이 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 경구 조성물은 구강 세척제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수도 있는데, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 입으로 먹고, 입을 헹구어 뱉거나 삼키게 된다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 또는 이와 유사한 성질의 화합물들 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스; 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테로트(Sterote); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미료.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 분사제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
본 개시의 제형은 수성 비히클을 포함하는 수용액의 형태일 수 있다. 수성 비히클 성분은 물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 허용 가능한 부형제는 용해도 향상제, 킬레이트제, 보존제, 등장화제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 조절제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체로는 생리 염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, 파시파니, N.J.) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이 있어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하며, 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 흡수 지연은 해당 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제형, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 유발될 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은 필요량의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 여과 멸균시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분에서 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조한다. 멸균의 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 이의 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 요망되는 추가 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
일 실시양태에서, 활성 화합물은 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 조절 방출형 제형과 같이 해당 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되는 것을 보호할 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자에게는 명백할 것이다. 또한, 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 사용하여 감염된 세포로 표적화된 리포좀 포함)도 약학적으로 허용 가능한 담체로 사용될 수 있다.
본 개시의 조성물은 경구 용도(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서로서), 국소 용도(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투약용 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여용 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 겔로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 정제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 환제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 캡슐로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 로수바스타틴은 용액으로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 겔로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 정제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 환제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 캡슐로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 레스메티롬은 용액으로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 겔로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액으로 제형화된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 설명에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하려고 의도된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려고 의도된 것이 아니다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위는 그 범위의 끝 값뿐만 아니라 모든 중간 값을 포함하는 것으로 이해된다.
하기 용어는 본 개시를 설명하기 위해 사용된다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 경우, 해당 용어는 본 발명을 설명함에 있어서 해당 용어의 용도와 관련하여 적용하여 당업자에 의해 당업계에서 인정되는 의미로 주어진다.
본원에서 사용되는 "로수바스타틴"은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산(즉, ) 또는 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산] 칼슘 염(즉, ), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 임의의 다른 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "레스메티롬"은 MGL-3196 또는 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(즉, ), 또는 임의의 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 관사 "a" 및 "an"은 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 관사의 문법적 목적 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 예로서, "초순수 형태"는 하나의 초순수 형태 또는 하나 초과의 초순수 형태를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에 있어서 본원에서 사용되는 "및/또는"이라는 문구는 "둘 중 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"이라는 문구에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 이외의 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "~을 포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 경우, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 실시양태에서는 A 단독(선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서는 B 단독(선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 추가의 또 다른 실시양태에서는 A와 B 둘 모두(선택적으로 다른 요소를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.
달리 명시적으로 지시되지 않는 한, "대략" 및 "약"이라는 용어는 동의어이다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 언급된 양, 값, 용량 또는 기간 ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1%, 또는 ± 0.5%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 기간 ± 5%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 기간 ± 2%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 기간 ± 1%를 지칭한다.
본 명세서 및 청구 범위에 있어서 본원에서 사용되는 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목들을 분리할 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것, 즉, 적어도 하나를 포함할뿐만 아니라, 하나 초과, 다수, 또는 목록으로 되어 있는 요소들, 그리고 선택적으로, 목록에 없는 추가적인 항목들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 반대로, "단지 하나" 또는 "정확히 하나"와 같이 명확하게 표시되거나, 또는 청구항에서 사용되는 경우에서만, "~로 이루어지는"이라는 용어는 다수의 또는 목록으로 되어 있는 요소들 중 정확히 하나의 요소만을 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 "또는"이라는 용어가 배타적으로 "~ 중 어느 하나의", "~ 중 하나의", "~ 중 단지 하나의" 또는 "~ 중 정확히 하나의"와 같은 용어에 선행하는 경우, 배타적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 모두는 아닌")을 나타내는 것으로서 해석되어야 한다.
치료제가 환자에 어느 정도, 바람직하게는 유효량으로 동시에 존재하는 한, "병용 투여"라는 용어는 동시 투여(동시에 2개 이상의 치료제의 투여) 및 시간상 근접한 투여 둘 모두를 지칭할 수 있다.
"유효한(effective)"이라는 용어는 (의도된 용도의 맥락에서 사용될 때) 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하거나 이러한 치료를 받고 있는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애의 증상을 예방하거나, 발생을 억제하거나, 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는(증상을 어느 정도까지, 바람직하게는 모두 완화시키는) 데 효과를 발휘하거나, 이에 충분한 활성 약학적 성분의 양/용량을 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다. "유효한"이라는 용어는 본 출원에서 달리 기재되거나 사용되는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도라는 용어, 예를 들어, "유효량/용량", "약학적 유효량/용량" 또는 "치료적 유효량/용량"을 포함한다.
유효량은 연령, 체중, 성별, 환자의 병력 또는 가족력, 질환의 유형 및 중증도, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료 단계, 치료 중인 포유동물의 유형, 고려 중인 특정 포유동물의 신체적 특성, 병용 약물, 및 의료 분야의 당업자가 인지할 기타 요인에 좌우된다. 정확한 양은 당업자가 임상 데이터 및 의료 경험을 고려하여 공지된 기술을 사용하여 확인할 수 있다(예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합당한 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 그렇지 않을 경우에도 바람직한 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 인간의 약학적 용도뿐만 아니라, 수의학 용도로도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 하나의 그러한 부형제와 하나 초과의 그러한 부형제 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 "예방하는" 또는 "예방하다"라는 용어는 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 없애는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "염"이라는 용어는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 수소 황산염, 알킬설폰산염, 아릴설폰산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 석신산염, 젖산염 및 타르타르산염을 비롯한 산 부가염을 포함할 수 있다. 또한, 염은 화합물 A 상에서 양이온과 음으로 하전된 기 사이에 형성될 수도 있다. 적합한 양이온으로는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대, 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예로는 하기로부터 유래된 것들이 있다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라 아미노산, 예컨대, 리신 및 아르기닌. 또한, 염은 4급 질소 원자를 포함할 수도 있다.
본원에서 사용되는 "대상체"라는 용어는 "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어와 상호교환 가능하며, 이 둘 모두는 질환 또는 장애를 갖거나 질환 또는 장애가 발병할 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어, 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예컨대, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 이전에 진단되거나 확인된 대상체일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 대상체는 대체로 집단에 비해 이러한 질환 또는 장애가 발병할 위험이 증가된 대상체(즉, 대체로 집단에 비해 이러한 장애가 발병하기 쉬운 대상체)일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 난치성 또는 내성 질환 또는 장애(즉, 치료에 반응하지 않거나 아직 반응하지 않은 본원에 개시된 질병 또는 장애)를 가질 수 있다. 대상체는 치료 시작 시 내성이 있을 수 있거나 치료 동안 내성이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대해 알려진 모든 효과적인 요법을 받았지만 실패하였다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 선행 요법을 받았다.
본원에서 사용되는 "시간상 근접"은 하나의 치료제의 치료 효과가 또 다른 치료제의 치료 효과와 중첩되도록 하나의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후 일정 기간 내에 일어나는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 치료 효과는 또 다른 치료제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 실시양태에서, "시간상 근접"은 하나의 치료제와 또 다른 치료제 사이에 상승작용적 효과가 있도록 하나의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후 일정 기간 내에 일어나는 것을 의미한다. "시간상 근접"은 치료제가 투여될 대상체의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 장애, 질병 이력, 및 치료 이력; 치료하거나 개선하고자 하는 질환, 장애 또는 병태; 달성하고자 하는 치료 결과; 치료제의 투여량, 투약 빈도, 및 투약 기간; 치료제의 약동학 및 약력학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, "시간상 근접"은 15 분 이내, 30 분 이내, 또는 1 시간 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 다중 투여는 또 다른 치료제의 단일 투여에 시간상 근접하여 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시간상 근접은 치료 사이클 동안 또는 투약 요법 내에서 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 두 치료제는 둘 모두의 치료제에 대한 최대 위장 및 전신 노출이 거의 동시에 발생하도록 시간상 근접하여 투여된다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태 또는 장애의 확립된 증상의 완화를 포함하는 것으로 인지되어야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 병태를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 (1) 상태, 장애, 또는 병태에 걸릴 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 아임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발병하는 상태, 장애, 또는 병태의 임상적 증상의 출현의 지연, (2) 상태, 장애 또는 병태의 억제, 즉, 질환의 발달 또는 이의 재발(유지 치료의 경우), 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 아임상적 증상의 저지 또는 감소, 또는 (3) 질환의 경감 또는 약화, 즉, 상태, 장애, 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 아임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행의 유발을 포함한다.
실시예
실시예 1. 로수바스타틴의 혈장 수준에 대한 레스메티롬 효과
레스메티롬과 로수바스타틴 사이에 수행된 임상 약물-약물 상호작용(DDI) 연구에서, 동시 스타틴 투약과 관련될 수 있는 간 효소 또는 크레아틴 키나제(CK) 상승과 같은 안전성 문제는 관찰되지 않았다. 로수바스타틴 수준을 증가시키는 200 mg의 레스메티롬의 최소 효과(2배 미만)가 발견되었다. 이들 결과 및 시험관내/생체내 예측에 기초하여, 레스메티롬의 용량에 따른 스타틴 약동학(PK)에 대한 레스메티롬의 잠재적 영향은 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 레스메티롬 용량 및 추정된 높은 간:혈액 비율에 따른 로수바스타틴에 대한 AUC 증가의 예측 요약
이 연구에서, 로수바스타틴은 용량-관련 부작용의 가능성을 최소화하기 위해 저용량(10 mg, 최고 시판 용량은 40 mg임)뿐만 아니라 이의 혈장 농도의 말단 소실기의 보다 우수한 설명이 가능하도록 최저 용량보다 높은 용량이 선택되며; 레스메티롬 용량(200 mg)은 더 높은 용량이 약물-약물 상호작용에 대한 가능성을 보다 충분히 시험할 것이기 때문에 선택된다.
표 2. 200 mg/일 MGL 3196의 존재 및 부재 하에 10 mg 로수바스타틴의 단일 용량 후 건강한 대상체에서 로수바스타틴의 PK 파라미터의 요약
표 3. MGL 3196의 존재 또는 부재 하에 건강한 대상체에서 로수바스타틴의 결과 요약
결과는 연속 9 일 동안 MGL-3196 200 mg/일이 단일-용량 로수바스타틴의 AUCinf를 ↑182.4% 증가시키고(90% CI: 161.4 내지 206.15%), 로수바스타틴에 비해 N-데스메틸 로수바스타틴의 AUCinf의 기하 평균 비율을 약간 감소시킨 것으로 나타냈음을 지시한다.
실시예 2. HeFH 환자에서의 MGL-3196
2상 임상 시험은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)이 입증된 116명의 환자에서 수행하였다. 1차 종점은 위약과 비교하여 LDL-C의 감소였고, 2차 종점은 추가의 지질 및 지질단백질에 대한 효과를 포함하였다.
MGL-3196-06(NCT03038022)는 최대 허용되는 스타틴에 대해 LDL-C 표적이 아닌 HeFH 환자에서 12주 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험이었다. 환자는 이들의 LDL-C 저하 요법 이외에 MGL-3196 100 mg 또는 위약을 12주 동안(2:1 비율로) 1일 1회 투여받았다.
환자의 대략 75%는 고강도 스타틴(아토르바스타틴("아토르바"로도 지칭됨) 80 mg; 로수바스타틴("로수바"로도 지칭됨) 20/40 mg)이었고; 25.9%는 스타틴이 없거나 스타틴 용량이 중간 정도였다(최대 40 mg의 아토르바).
MGL-3196 치료 환자는 위약과 비교하여 LDL-C 저하를 달성하였다(p<0.0001)(예를 들어, 도 2 및 3 참조). 고강도 스타틴 용량에 대해 불내성인 미리 특정된 그룹의 MGL-3196-치료 환자에서 LDL-C 저하는 위약과 비교하여 28.5%에 도달하였다.
아포지질단백질 B(ApoB)(-18-29%), 트리글리세리드(TG)(-25-31%), 아포지질단백질 CIII(Apo CIII)(-22%) 및 지질단백질(a)(Lp(a))(-26-33%)의 저하가 또한 관찰되었다(p<0.0001)(예를 들어, 도 4 내지 6 참조).
MGL-3196은 HeFH를 갖는 환자에서 LDL-C 및 다른 죽종형성 지질을 통계적으로 유의하게 저하시키고, 고강도 스타틴에 불내성인 환자에서 효과적이다. 다중 죽종형성 지질을 감소시키는 MGL-3196의 효과는 NAFLD/NASH 및 경증 내지 중증 스타틴 불내성 환자에서 관상동맥 심장병 위험을 저하시킬 수 있다.
실시예 3. BCRP에 대한 기질로서의 MGL-3196
MGL-3196은 P-gp의 억제제가 아니며 BCRP의 중간 억제제이다. 예측된 장-벽 BCRP 상호작용(R = 33.5)에 기초하여, 약물 상호작용에 대한 장 BCRP 억제의 가능한 기여가 있다.
표 4. DDI R-값 평가
실시예 4. OSTαβ에 대한 기질로서의 MGL-3196
MGL-3196을 인간 OSTαβ-매개 수송에 대한 잠재적 기질로서 시험하였다.
10 μM 및 100 μM의 MGL-3196에서, OSTαβ에 대한 대조군 세포와 비교하여 수송체-형질감염 세포에서 2배 초과의 흡수 차이가 관찰되었다(예를 들어, 도 7 참조). 1 μM MGL-3196의 최저 농도에서, 흡수율은 1.35였다. 이에 비해, 0.1, 1 및 10 μM에서 시험된 로수바스타틴은 2배 이하의 흡수 차이를 나타냈고, 10 μM에서 1.55의 가장 큰 흡수율이 관찰되었다(예를 들어, 도 8 참조). 따라서, MGL-3196은 연구 조건 하에 인간 OSTαβ에 대한 기질일 수 있다. 프로브 기질은 BioIVT에 의해 설정된 대조군 기준을 충족시키기에 충분한 수송을 나타냈다.
표 5. 인간 OSTαβ에 의해 매개되는 MGL-3196 및 로수바스타틴의 수송에 대한 시험관내 데이터
표 6. 인간 OSTαβ에 의해 매개되는 MGL-3196 및 로수바스타틴의 수송에 대한 시험관내 데이터로부터의 흡수율
등가물
본 발명이 상기 기재된 특정 실시양태와 관련하여 기술되었지만, 이의 다수의 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 방법으로서, 방법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴(rosuvastatin), 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬(resmetirom)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 로수바스타틴 및 레스메티롬의 용도로서, 로수바스타틴은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위이고, 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위인 용도.
  3. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 로수바스타틴의 용도로서,
    의약은 제1 의약 및 제1 의약과 분리되어 있는 제2 의약을 포함하고;
    제1 의약은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴을 포함하고;
    제2 의약은 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 포함하는 것인 용도.
  4. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 레스메티롬과의 병용 요법에서의 로수바스타틴의 용도로서, 로수바스타틴은 약 1 mg 내지 40 mg의 범위이고, 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위인 용도.
  5. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 병용 요법에서의 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬으로서, 방법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 로수바스타틴 및 레스메티롬.
  6. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 데 있어서 레스메티롬과의 병용 요법에서의 사용을 위한 로수바스타틴으로서, 병용 요법은 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 및 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 로수바스타틴.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 시간상 근접하여 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 동시에 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 별개로 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  10. 제8항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 단일 조성물로 존재하는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 별개의 조성물로 존재하는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 경구 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 및 레스메티롬은 매일, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴은 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 또는 약 12 mg 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 레스메티롬은 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 또는 약 110 mg 투여되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴은 겔, 정제, 환제, 또는 캡슐로 제형화되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 레스메티롬은 겔, 정제, 환제, 또는 캡슐로 제형화되는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 간 장애는 비알코올성 지방간염 또는 지방간 질환인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 장애는 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  20. 제19항에 있어서, 고콜레스테롤혈증은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 심혈관계 위험을 갖는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 간 손상을 갖는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 현재 아토르바스타틴을 투여받고 있지 않는 것인 방법, 용도, 사용을 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬, 또는 사용을 위한 로수바스타틴.
  25. 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴, 약 40 mg 내지 200 mg 범위의 레스메티롬, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  26. 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애 또는 지질 장애를 치료하는 데 있어서 레스메티롬과의 병용 요법에서의 사용을 위한, 약 1 mg 내지 40 mg 범위의 로수바스타틴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 레스메티롬은 약 40 mg 내지 200 mg의 범위로 투여되는 것인 약학 조성물.
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