KR20230156159A

KR20230156159A - Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20230156159A
Application number: KR1020237037485A
Authority: KR
Inventors: 레베카 타웁
Original assignee: 마드리갈 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2016-10-18
Filing date: 2017-10-18
Publication date: 2023-11-13
Also published as: EP3528817A1; AU2017346871B2; DK3528817T3; EP3528817B1; CA3040888A1; IL266054B1; CN110167557A; US11806353B2; US20240156826A1; US20210330675A1; IL302336A; KR20190109387A; US11090308B2; MX2019004492A; ES2924257T3; US20200230146A1; AU2017346871A1; IL266054B2; WO2018075650A1; IL266054A

Abstract

본 발명은 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴, 이의 입체이성질체, 이의 염 또는 이의 형체 형태를 사용하여 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

THR-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING LIVER DISORDERS OR LIPID DISORDERS WITH A THR-BETA AGONIST}

관련 출원

본 출원은 2016년 10월 18일에 출원된 미국 출원 일련 제62/409,833호 및 2017년 6월 7일에 출원된 미국 출원 일련 제62/516,594호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하며, 상기 각 문헌의 내용 전문이 본원에 참조로 포함된다.

비알콜성 지방간염(NASH)은 미국에서 가장 흔한 만성 간 질환이다. NASH는 간의 지방 염증으로서 간경변, 섬유증 및 간부전의 주요 원인이다. 상기 질환은 점진적으로 진행되는데, 지방증 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)으로 시작하여, 염증성 지방간(NASH)으로 진행하고 결국에는 간경변 및 섬유증으로 이어지게 된다. 상기 질환은 중증 간 장애가 발생할 때까지는 일반적으로 무증상이다.

미국 인구 중에서 NAFLD의 유병률은 약 20-23%이고, 33%까지 높아질 수 있으며, 미국 인구에서 NASH의 유병률은 약 2-3%이다. 일부 NASH 환자들은 말기 질병으로 진행될 수 있으며: 약 15-50%의 NASH 환자는 중증 섬유증으로 진행하며, 약 7-16%는 간경변으로 진행한다. NASH 간경변에서 간 특이적 사망률의 비율은 10년에 약 10%이다.

현재, NASH에 대한 특별한 치료법은 존재하지 않는다.

치료에서의 진전에도 불구하고, 약 70%의 고위험군 심혈관(CV) 환자는 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 목표치를 달성하지 못하고, 무려 10%의 고콜레스테롤혈증 환자는 스타틴을 견디지 못한다. 상승된 LDL-C 수준은 심근 경색 및 뇌졸중을 비롯한 CV 질병과 관련이 있으며, LDL-C를 저하시키는 스타틴과 같은 약물도 CV 이환율 및 사망률을 감소시킨다.

가족성 고콜레스테롤혈증은 일반 대중들 중에서는 진단되지 않아서 치료되지 않는다(예컨대, 문헌[B. G. Nordestgaard, et al., European Heart Journal, 2013, 34, 3478-3490] 참조). 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 중증 허약성(debilitating) 이상지질혈증 및 조기 발병한 CV 질병을 특징으로 하는 유전 질환이다. HeFH가 있는 개체는 일반적으로 병에 걸리지 않은 형제의 대략 배가 되는 수준의 LDL-C를 가진다. HeFH는 저밀도 지질단백질 수용체(LDLR) 유전자의 돌연변이에 의해 가장 흔하게 유발된다. 치료되지 않는 경우, HeFH 환자에서 조기 발병 관상 동맥 질병이 발병하게 될 것이다. HeFH의 유병률은 500명 중에 1명꼴로 추산되며, 200명 중에 1명까지 높아질 수 있다. 더 새로운 치료법(예컨대, 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9[PCSK9] 억제제) 및 표준 치료(스타틴 및 에제티미브를 포함함)에도 불구하고, 일부 HeFH 환자들은 그들의 LDL-C 목표치를 달성하지 못하고 있다. 20년간에 걸쳐 추적한 HeFH 환자에 대한 최근의 후향적 연구는, 최대 요법(즉, >45% LDL-C 감소의 효능이 있는 스타틴 + 적어도 또 다른 지질 저하제)을 받은 환자들 중 단 18.8%만이 <100 mg/dL의 LDL-C 목표 수준에 도달하였음을 밝혀냈다(예컨대, 문헌[Atherosclerosis, 2014 May, 234(1):136-41)] 참조).

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 제1 기간 동안, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계; (b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및 (c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계. 한 실시양태에서, 단계 (b)의 검사는 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 바이오마커 검사이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 (d) 단계 (a) 이전에 상기 피험체로부터 수득한 제1 생물학적 샘플에 대한 제1 바이오마커 검사를 수행하는 단계로서, 상기 제1 바이오마커 검사가 단계 (b)에서 측정될 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것인 단계; 및 (e) 단계 (b) 및 (d)에서의 결과를 기초로 하여, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준에서의 변화 또는 변화 정도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 (f) 단계 (e)에서 측정된 변화 또는 변화의 정도를 기초로 하여, 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 (f)에서 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계는 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 한다.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; (b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대한 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계; 및 (c) 상기 피험체에게 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 한 실시양태에서, 단계 (b)에서 예측 알고리즘을 사용하여 화합물 A의 치료적 유효량을 결정한다.

한 실시양태에서, 단계 (b)에서 화합물 A의 치료적 유효량의 결정은 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 한다.

한 실시양태에서, 상기 간 질환은 NASH이다.

한 실시양태에서, 상기 지질 질환은 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증이다.

한 실시양태에서, 상기 유전자 검사는 약물 수송체, 약물 대사 효소, 또는 갑상선 축 호르몬, 갑상선 경로 유전자, 지질 경로 유전자 또는 이들의 조합을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드에서의 다형태를 검출하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 약물 수송체는 용질 담체 수송체 또는 ATP 결합 카세트 수송체일 수 있다. 예를 들어, 상기 ATP 결합 카세트 수송체는 ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCG2 및 ABCB11로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 용질 담체 수송체는 SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC22A6, SLC22A8, SLC22A11, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, SLC47A1 및 SLC47A2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 약물 대사 효소는 CYP2C8이다.

한 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 갑상선 축 호르몬, 티록신 결합 글로불린(TBG), 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 및 지질 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 갑상선 축 호르몬은 트리요오도타이로닌(유리 T3) 또는 이의 대사산물, 리버스 T3 또는 이의 대사산물, 유리 티록신(T4) 또는 이의 대사산물, 타이로트로핀(TSH) 또는 이의 대사산물, 타이로트로핀 방출 호르몬(TRH) 또는 이의 대사산물 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 상기 지질 바이오마커는 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 비-HDL-C, 지질단백질(a), 아포지질단백질 A1(ApoA-1), 아포지질단백질 B(ApoB), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 생물학적 샘플은 혈액 또는 혈청 샘플이다.

한 실시양태에서, 제1 용량은 약 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)이다.

한 실시양태에서, 제2 용량은 약 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)이다. 예를 들어, 상기 제2 용량은 약 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)로 매일 투여된다.

한 실시양태에서, 유효량은 약 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)이다. 예를 들어, 상기 유효량은 약 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)로 매일 투여된다.

한 실시양태에서, 상기 제2 용량은 제1 용량보다 적다.

한 실시양태에서, 상기 제2 용량은 제1 용량과 동일하다.

한 실시양태에서, 상기 제2 용량은 제1 용량보다 많다.

한 실시양태에서, 화합물 A는 결정형, 예컨대, 약 10.5, 18.7, 22.9, 23.6 및 24.7°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형체 형태이다.

한 실시양태에서, 제1 기간은 2-21일 범위(예컨대, 약 1주, 약 2주 또는 약 3주)이다.

한 실시양태에서, 화합물 A는 겔, 정제, 환제 또는 캡슐제로 제형화된다.

한 실시양태에서, 화합물 A는 경구 투여된다.

한 실시양태에서, 화합물 A는 매일, 예컨대, 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다.

한 실시양태에서, 상기 피험체는 적어도 1종의 다른 치료제를 투여받거나 투여받았던 적이 있다.

한 실시양태에서, 상기 적어도 1종의 다른 치료제는 스타틴이다.

한 실시양태에서, 상기 약동학적 검사는 제1 용량의 투여 후 미리 결정된 시간에 생물학적 샘플 중의 화합물 A의 대사산물의 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 미리 결정된 시간은 적어도 20분일 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 대사산물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

("M1").

한 실시양태에서, 상기 대사산물의 최대 혈장 농도의 기하 평균은 약 100 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 예컨대, 약 150 ng/mL 내지 800 ng/mL이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 출원이 속한 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 본 명세서에서 기재되는 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시물의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 이하에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 참고로서 인용된다. 본원에서 언급되는 참조 문헌들은 청구된 발명에 대한 선행 기술로서 인정되지 않는다. 충돌하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우세할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예들은 단지 예시적인 것이고 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.

본 출원의 다른 특징과 이점들은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.

도 1은 간, 담즙 및 혈장에서의 [¹⁴C]-MGL-3196의 농도-시간 프로파일로서, 랫트에 있어서(혈장에 비해) 높은 간 흡수율 및 담즙으로의 배출을 나타내고 있다.
도 2A-2B는 5 mg/kg의 단회 경구 투약 후 4 h(도 2A) 및 24 h(도 2B)째에 랫트에서 [¹⁴C]-MGL-3196의 조직 분포를 나타내는 정량적 전신 방사선사진이다. 방사선사진은 MGL-3186의 간으로의 선택적 흡수를 보여주고 있다.
도 3은 MGL-3196의 간 및 신장으로의 선택적 흡수를 입증하는 혈액에 대한 조직 농도비율의 그래프이다. 나머지 다른 장기/조직은 MGL-3196가 해당 장기/조직의 혈액 맥관구조로 한정됨을 나타내는 비율을 가진다.

본원에서, "갑상선 경로 유전자"라는 용어는 갑상선 경로에 관련된 단백질을 코딩하는 임의의 유전자를 지칭한다. 갑상선 경로 유전자의 예로는 DIO1 및 DIO2를 포함한다.

본원에서, "지질 경로 유전자"라는 용어는 지질 경로에 관련된 단백질을 코딩하는 임의의 유전자를 지칭한다. 지질 경로 유전자의 예로는 MYLIP, ISC1, 및 HMG-CoA 환원효소를 코딩하는 유전자를 포함한다.

본원에서, "민감도"라는 용어는, 약물과 관련하여 사용되는 경우, 피험체가 약물에 얼마나 잘 반응하는지의 여부를 가리킨다. 본 발명은 어떤 약물에 대한 한 피험체의 민감도 수준이 동일한 약물에 대한 또 다른 피험체의 민감도와 다를 수 있다는 것을 인지하고 있다. 민감도 수준은 본원에 기술한 바와 같은 유전자 검사, 바이오마커 검사, 약동학적 검사, 신체 검사 또는 이들의 조합에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 상기 유전자 검사는 약물 민감도와 관련하여 환자 모집단을 층화시키는데 사용될 수 있는 특이적인 유전자 프로파일을 동정할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 제1 용량을 일정 기간 동안 피험체에게 투여한 후, 상기 피험체에 대해 약동학적 검사를 수행하여 약물 민감도에 대한 지표인 약물 노출 수준을 측정할 수 있다. 상기 약물 노출 수준이 평균 약물 노출 수준보다 높은 경우에는, 상기 피험체는 평균 환자 모집단보다 화합물 A에 대해 더 민감한 것이다. 피험체에 투여된 화합물 A의 제2 용량은 제1 용량보다 적을 수 있다.

본원에서, "민감도"라는 용어는, 검사(예컨대, 본 발명의 유전자 검사, 바이오마커 검사, 약동학적 검사 또는 신체 검사)와 관련하여 사용되는 경우, 2종 이상의 샘플 중 동일한 관심대상 물질의 차이가 정말로 존재하는 경우에 그 차이를 감지해내는 해당 검사의 역량을 가리킨다. 예를 들어, 상기 차이는 바이오마커 농도에서의 차이일 수 있다.

본원에서, "특이성"이라는 용어는, 검사(예컨대, 본 발명의 유전자 검사, 바이오마커 검사, 약동학적 검사 또는 신체 검사)와 관련하여 사용되는 경우, 관심대상 물질이 정말로 존재하는 경우에 이를 검출해내는 해당 검사의 확률을 가리킨다. 예를 들어, 상기 관심대상 물질은 바이오마커, 또는 약물 수송체 또는 약물 대사 효소에서의 다형태일 수 있다.

본원에서, "약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체"라는 말은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 그렇지 않을 경우에도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라, 수의학 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"라는 말은 하나의 상기 부형제 및 하나 이상의 상기 부형제 모두를 포함한다. 적절한 담체에 대해서는 본 분야에서 표준 참고 문헌인 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 가장 최신판에 기술되어 있다.

본원에서, "피험체"는 임의의 포유동물, 예컨대, 인간, 인간이 아닌 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 낙타일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 피험체는 인간이다.

본원에서, "이를 필요로 하는 피험체"는 간 질환 또는 지질 질환이 있는 피험체, 또는 대체로 모집단에 비해 간 질환 또는 지질 질환을 발병시킬 위험이 증가된 피험체가다. 한 실시양태에서, 이를 필요로 하는 피험체는 NASH이 있다. 또 다른 실시양태에서, 이를 필요로 하는 피험체는 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증이 있다. 또 다른 실시양태에서, 이를 필요로 하는 피험체는 간 질환 또는 지질 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 화합물 A와는 다른 약물을 투여받거나 또는 투여받았던 적이 있다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 피험체는 아토바스타틴을 투여받거나 또는 투여받은 적이 있다.

본원에서, "치료하는"이라는 말은 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 치유하는 것을 의미하며, 해당 증상 또는 합병증을 감소 또는 완화시키거나, 상기 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다.

본원에서, "예방하는"이라는 말은 상기 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 중지시키는 것을 의미한다.

본원에서, "염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 수소 황산염, 알킬설폰산염, 아릴설폰산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 젖산염 및 타르타르산염을 비롯한 산 부가염을 포함할 수 있다. 또한, 염은 화합물 A 상에서 양이온과 음으로 하전된 기 사이에 형성될 수도 있다. 적절한 양이온으로는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예로는 하기로부터 유래된 것들을 들 수 있다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 또한, 염은 4급 질소 원자를 포함할 수도 있다.

본원에서, "용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태의 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 그 분자 상태를 H₂O로 유지하는 물질의 한 분자와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성된다. 수화물은, 예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 일컫는다.

본원에서 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 확인된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내도록 하는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 상기 효과는 당해 분야에 알려진 임의이 분석법에 의해서 검출될 수 있다. 피험체에 대한 정확한 유효량은 상기 피험체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 특성과 정도; 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 병용에 따라 좌우될 것이다. 특정 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 숙련도 및 판단력 내에서 통상적인 실험에 의해서 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료될 질환 또는 병태는 NASH이다. 또 다른 실시양태에서, 치료될 질환 또는 병태는 지질 질환이다.

본원에서, "단일 뉴클레오타이드 다형태" 또는 "SNP"라는 용어는 선택적 염기가 한 대립유전자를 다른 대립유전자와 구별하는 것으로 알려진 유전체 내의 특정 염기 위치를 가리킨다. 일부 실시양태에서, 하나 또는 수개의 SNP 및/또는 CNP는 복잡한 유전자 변이체를 서로 구별하기에 충분하여, 분석 목적을 위해, 하나 또는 세트의 SNP 및/또는 CNP는 특정 변이체, 형질, 동물, 계통, 종, 이종교배종 또는 이들의 세트의 특징인 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 또는 세트의 SNP 및/또는 CNP는 특정 변이체, 형질, 동물, 계통, 종, 이종교배종 또는 이들의 세트를 규정하는 것으로 간주될 수 있다.

본원에서, "생물학적 샘플"이라는 용어는, 본원에 기술된 관심대상 생물학적 공급원(예컨대, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)으로부터 수득하거나 유래된 샘플을 지칭한다.　 일부 실시양태에서, 관심대상 공급원은 유기체, 예컨대 동물 또는 인간을 포함하거나 이로 이루어진다.　 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체를 포함하거나 이로 이루어진다.　 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 혈청; 복수; 조직 또는 세침 생검 샘플; 세포 함유 체액; 자유 유동성 핵산; 가래; 침; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉수; 대변; 림프; 부인과액; 피부 샘플(skin swab); 질 샘플; 구강 샘플; 비강 샘플; 세정 또는 세척물, 예컨대 관 세척물 또는 기관지폐포 세척물; 흡인물; 찰과물; 조직 생검 시료; 수술 검체; 기타 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이들의 세포 등일 수 있거나 이들을 포함한다.　 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득된 세포를 포함하거나 이로 이루어진다.　 일부 실시양태에서, 수득된 세포는 해당 샘플이 수득된 개체의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심대상 공급원으로부터 직접적으로 수득한 "1차 샘플"이다.　 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1차 생물학적 샘플은 생검(예컨대, 세침 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액(예컨대, 혈액, 림프, 대변 등)의 수집 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 수득된다.　 일부 실시양태에서, 문맥으로부터 명백해질 것이지만, "샘플"이라는 용어는 1차 샘플을 가공(예컨대, 하나 이상의 성분을 제거 및/또는 하나 이상의 제제를 첨가함으로써)하여 수득된 제조물을 가리킨다.　 예를 들어, 여과는 반투과성 막을 이용한다. 이러한 "가공된 샘플"은, 예를 들어 샘플로부터 추출되거나, 또는 1차 샘플에 mRNA의 증폭 또는 역전사, 특정 성분의 분리 및/또는 정제 등과 같은 기법을 가하여 수득된 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다. "약", "대략", 또는 "근접한"이라는 용어는, 수치와 관련하여 사용되는 경우, 포함되는 수치의 집합 또는 범위를 의미한다.　 예를 들어, "약 X"는 ±20%, ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2% 또는 ±0.1%의 X(여기서, X는 수치임)인 값의 범위를 포함한다.　 한 실시양태에서, "약"이라는 용어는 특정된 값보다 5% 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다.　 한 실시양태에서, "약"이라는 용어는 특정된 값보다 2% 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다.　 한 실시양태에서, "약"이라는 용어는 특정된 값보다 1% 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다.

하기의 상세한 설명과 특허청구범위 모두에서 관사("a", "an" 및 "the")의 사용은 본원에서 달리 지시하지 않거나 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형을 모두 아우르는 것으로 해석해야 한다.　 "포함하는", "갖는", 화학 구조를 갖는"에서, "∼인", "비롯한" 및 "함유하는"은 달리 언급이 없는 한, 한계를 정하지 않은 개방형 용어(open term)(즉, "∼를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌"을 의미하는 용어)로서 해석되어야 한다.　 추가로 "∼를 포함하는" 또는 한계를 정하지 않은 개방형 용어가 실시양태에서 사용될 때마다, 동일한 실시양태는 중간적 용어(intermediate term)인 "본질적으로 ∼으로 이루어진" 또는 한계를 정한 폐쇄형 용어(closed term)인 "∼으로 이루어진"을 사용해서 더 협소하게 청구될 수도 있다.　　

본원에서, "예를 들어", "예를 들면", "예컨대" 또는 "비롯한"이라는 어구들은 보다 일반적인 특허대상물을 더 명확하게 하는 예들을 도입하려는 것이다. 이러한 예들은 오직 본 발명의 이해를 돕고자 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 한정하려고 하는 것은 아니다.

한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 제1 기간 동안, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A" 또는 "MGL-3196")의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계; (b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및 (c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계. 한 실시양태에서, 단계 (b)의 검사는 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 바이오마커 검사이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 (d) 단계 (a) 이전에 상기 피험체로부터 수득한 제1 생물학적 샘플에 대한 제1 바이오마커 검사를 수행하는 단계로서, 상기 제1 바이오마커 검사가 단계 (b)에서 측정될 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것인 단계; 및 (e) 단계 (b) 및 (d)에서의 결과를 기초로 하여, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준에서의 변화 또는 변화 정도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 (f) 단계 (e)에서 측정된 변화 또는 변화의 정도를 기초로 하여, 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 변화는 발현 수준의 증가 또는 감소일 수 있다.

한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 A를 제공한다: (a) 제1 기간 동안, 화합물 A의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계; (b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및 (c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계.

한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 A의 용도를 제공한다: (a) 제1 기간 동안, 화합물 A의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계; (b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및 (c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계.

한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법도 제공한다: (a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; (b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대한 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계; 및 (c) 상기 피험체에게 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 한 실시양태에서, 단계 (b)에서 예측 알고리즘을 사용하여 화합물 A의 치료적 유효량을 결정한다.

한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 A를 제공한다: (a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; 및 (b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대한 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계.

한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 A의 용도를 제공한다: (a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; 및 (b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대한 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계.

화합물 A는 갑상선 호르몬 수용체(THR)-베타 아고니스트이고 하기의 구조를 가진다:

.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법에 있어서 단일 검사(예컨대, 유전자 검사, 바이오마커 검사, 약동학적 검사 또는 신체 검사)를 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법에 있어서 2종 이상의 검사의 조합도 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 검사는 임의로 하나 이상의 신체 검사와 조합된 하나 이상의 유전자 검사, 임의로 하나 이상의 신체 검사와 조합된 하나 이상의 바이오마커 검사, 임의로 하나 이상의 신체 검사와 조합된 하나 이상의 약동학적 검사, 임의로 하나 이상의 바이오마커 검사와 조합된 하나 이상의 유전자 검사, 임의로 하나 이상의 약동학적 검사와 조합된 하나 이상의 유전자 검사 또는 임의로 하나 이상의 약동학적 검사와 조합된 하나 이상의 바이오마커 검사 또는 상기 검사들(유전자 검사, 바이오마커 검사, 약동학적 검사 또는 신체 검사) 중 임의의 3종 또는 4종의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 신체 검사는 체질량 지수(BMI)를 측정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 서로 다른 BMI 범위를 갖는 환자들은 서로 다른 용량의 화합물 A가 투여될 수 있다. 예를 들어, 45 kg/㎡ 미만의 BMI를 갖는 환자들은, 45 kg/㎡ 초과의 BMI를 갖는 환자들에 비해 더 낮은 용량의 화합물 A가 투여될 수 있다. 예를 들어, 45 kg/㎡ 미만의 BMI를 갖는 환자들은, 45 kg/㎡ 초과의 BMI를 갖는 환자들에 비해 더 높은 용량의 화합물 A가 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 45 kg/㎡ 미만의 BMI를 갖는 피험체는 약 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 250 mg 용량의 화합물 A를 투여받는다.

상기 검사는 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 특이성을 가질 수 있다.

상기 검사는 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 민감도를 가질 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 약동학적 검사는 제1 용량의 투여 후 미리 결정된 시간에 생물학적 샘플 중의 화합물 A의 대사산물의 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 화합물 A의 대사산물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다:

("M1"). 한 실시양태에서, 화합물 A의 대사산물은 M1의 위치이성질체일 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 미리 결정된 시간은 적어도 20분, 예컨대, 적어도 40분, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 또는 적어도 6시간일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 미리 결정된 시간은 20분 내지 12시간, 예컨대, 20분 내지 10시간, 20분 내지 8시간, 20분 내지 6시간, 1시간 내지 6시간, 또는 2시간 내지 6시간의 범위일 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 대사산물의 최대 혈장 농도의 기하 평균(C_max)은 약 100 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 예컨대, 약 100 ng/mL 내지 900 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 800 ng/mL, 또는 약 150 ng/mL 내지 800 ng/mL이다.

한 실시양태에서, 상기 간 질환은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. NAFLD는 그 범위가 단순 지방간(지방증)에서, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경변에 이르는 광범위한 간 질환을 지칭한다. 한 실시양태에서, 상기 간 질환은 NASH이다. NAFLD의 모든 단계는 간세포에서의 지방의 축적이라는 공통점을 가진다. NASH에서, 지방 축적은 간의 다양한 염증(간염) 및 반흔(섬유증)과 관련이 있다. NAFLD 및 NASH는 과량의 알콜을 소비하지 않는 개체에서 발생한다. 하지만, 여러 측면에서, NAFLD 생검의 조직 사진은 알콜 남용으로 유발된 간 질환에서 볼 수 있는 것과 유사하다. NAFLD 및 NASH는 1차 지방간 질환으로 간주된다. 2차 지방간 질환은 기타 유형의 간 질환으로 발생하는 것들을 포함한다. 따라서, 알콜성 간 질환(ALD)은 가장 흔한 2차 지방간 질환이다. 2차 지방간은 만성 바이러스성 간염 C(HCV), 만성 바이러스성 간염 B(HBV), 만성 자가면역성 간염(AIH) 및 윌슨병으로 발생할 수도 있다.

NAFLD 및 NASH의 증상은 (다른 질병에서도 관찰될 수 있는 것과 마찬가지로) 일반적으로 현저하지 않으며 비특이적인 경향이 있다. 대부분의 환자들에 있어서 증상은 최소한으로 나타나지만, 이따금씩 미미한 우상복부 복통을 경험할 수 있다. 이러한 특징적인 통증은 둔통(dull and aching)으로서, 예측가능한 발병 패턴을 가지고 있지 않다. 이는 예를 들어, 담석증에서 발생할 수 있는 것처럼, 강렬하고, 갑작스러운 중증 통증은 아니다. NAFLD 및 NASH에서의 복통은, 간인 확장되고/확장되거나 간에 염증이 생기는 경우에 간 피막(협막, capsule)의 신장으로 인한 것으로 생각된다. ALD, 간염 B 또는 간염 C와는 대조적으로, 중증의 급성 간부전의 증상들(예컨대, 황달, 극심한 피로, 식욕 감퇴, 구역질, 구토 및 착란상태)은 NAFLD 또는 NASH에서는 관찰되지 않는다. 비만 및 관련 병태들(예컨대, 당뇨병, 고혈압)은 NAFLD 또는 NASH를 앓고 있는 환자들 사이에서는 빈번하게 나타나지 않으며, 인슐린 내성의 전형적인 징후들이 NAFLD 및 NASH에서 신체 검사의 가장 두드러진 특징인 경우가 많다. 겨드랑이와 목의 피부의 짙은 착색이 나타나는 흑색극세포증은, 인슐린 내성의 징후일 수 있으며, NASH가 있는 어린아이들에게서 흔히 나타난다. 간을 촉진하는 경우에 보통은 정상으로 느껴진다. 그러나, 매우 다량의 지방이 간에 축적되는 경우에, 의사가 쉽게 느낄 수 있는 부드럽고 둥근 외부 언저리가 생기면서 간은 꽤 커질 수 있다.

상기 기술한 증상들 이외에, NAFLD 또는 NASH의 진단은 하기의 기준들을 바탕으로 이루어진다: 인슐린 내성에 대한 임상적 및/또는 생화학적 징후; 장시간에 걸쳐 상승된 ALT; 초음파 상에서의 지방간의 징후; 상승된 ALT 및 지방간의 다른 원인들에 대한 배제. 그러나, 오직 간 생검만이 NAFLD 또는 NASH의 확진을 확증하여 그 중증도를 알아볼 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 지질 질환은 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 상기 고콜레스테롤혈증은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)이다.

한 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 유전자 검사는 약물 수송체, 약물 대사 효소, 또는 갑상선 축 호르몬, 갑상선 경로 유전자, 지질 경로 유전자 또는 이들의 조합을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드에서의 다형태를 검출하는 단계를 포함한다. 적어도 2종의 약물 수송체 상과가 존재한다: 용질 담체(SLC) 수송체 및 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체. SLC 수송체로는 SLC22A1(OCT1), SLC22A2(OCT2로도 알려짐), SLC22A3(OCT3로도 알려짐), SLC22A6(OAT1 또는 NKT로도 알려짐), SLC22A8(OAT3 또는 ROCT로도 알려짐), SLC22A11(OCT4로도 알려짐), SLCO1B1(OATP1B1로도 알려짐), SLCO1B3(OATP1B3로도 알려짐), SLCO2B1(OATP2B1로도 알려짐) 및 SLC47 계열의 일원(예컨대, SLC47A1(MATE1로도 알려짐) 또는 SLC47A2(MATE2로도 알려짐))을 포함한다. ABC 수송체로는 ABCC1(MRP1로도 알려짐), ABCC2(MRP2로도 알려짐), ABCC3(MRP3로도 알려짐), ABCC4(MRP4로도 알려짐), ABCC5(MRP5로도 알려짐), ABCG2(BCRP로도 알려짐) 및 ABCB11(BSEP로도 알려짐)을 포함한다. 약물 수송체에 대한 추가의 정보에 대해서는, 예컨대, 문헌[SK Nigam, Nat. Rev. Drug Discov. 2015, 14(1), 29-44]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 약물 수송체는 간에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 수송체는 간에서 농축된다. 일부 실시양태에서, 상기 약물 대사 효소는 CYP2C8이다.

약물 수송체에서의 다형태는 해당 약물 수송체에 의한 약물의 취급에 영향을 미칠 수 있다. 임상관련 표현형을 유도하는 코딩 또는 비코딩 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP)는　SLC22A6　및　SLC22A8에 대하여 보고된 바 있다. ABCG2에 대한 다형태의 예로는 C421A 및 Q141K를 포함한다. 다형태를 검출하는 방법의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 선택적 올리고뉴클레오타이드 하이브리드화, 선택적 증폭, 선택적 프라이머 연장, 선택적 결찰, 단일 염기 연장, 선택적 연장 종결 또는 침습적 절단 분석을 포함한다.

적어도 2종류의 약물 대사 효소가 존재한다: 산화 약물 대사 효소 및 접합성 약물 대사 효소. 산화 약물 대사 효소로는 사이토크롬 P450(예컨대, CYP2D6, CYP2C19, CYP2E1 또는 CYP2C9) 및 플라빈 모노옥시게네이즈(예컨대, FMO1,　FMO2,　FMO3,　FMO4,　FMO5 또는 FMO6)를 포함한다. 접합성 약물 대사 효소로는 UDP 글리코실트랜스퍼라아제(예컨대, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B11 또는 UGT2B15), 글루타티온 트랜스퍼라아제(예컨대, GST A1-1, GST M1-1 또는 GST P1-1), 설포트랜스퍼라아제(예컨대, SULT1A1, SULT1A2, SULT1A3, SULT1E 및 SULT2A1) 및 N-아세틸 트랜스퍼라아제(예컨대, NAT1 또는 NAT2)를 포함한다. 약물 대사 효소에서의 다형태는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대, 문헌[Pinto and Dolan, Current Drug Metabolism, 2011, 12, 487-497]을 참조하며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

한 실시양태에서, 본 발명에서 사용된 바이오마커 검사는 갑상선 축 호르몬, 티록신 결합 글로불린(TBG), 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 및 지질 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 약역학 검사이다. 한 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 해당 바이오마커의 대사 산물의 발현 수준을 측정하는데 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 해당 바이오마커 및 이의 대사산물의 발현 수준을 측정하는데 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사의 결과는 두 바이오마커의 발현 수준에 대한 비율을 제공한다.

또한, 갑상선 축 호르몬은 시상하부 뇌하수체 갑상선(HPT) 또는 HPT 축 호르몬으로도 불린다. 한 실시양태에서, 갑상선 축 호르몬은 트리요오도타이로닌(유리 T3), 리버스 T3, 총 T3, 유리 티록신(T4), 총 T4, 타이로트로핀(TSH), 타이로트로핀 방출 호르몬(TRH) 및 이들의 조합을 포함한다. 총 T3은 결합된 T3과 유리 T3을 모두 가리킨다. 총 T4는 결합된 T4와 유리 T4를 모두 가리킨다. 예를 들어, 상기 갑상선 축 호르몬은 유리 T3,　유리 T4 및 TSH이다. 예를 들어, 상기 갑상선 축 호르몬은 TSH, TRH, 총 T3 및 총 T4이다. 한 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 유리 T3,　유리 T4 및 TSH의 발현 수준을 각각 측정한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 유리 T3,　유리 T4 및 TSH의 발현 수준을 조합하여 측정한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 유리 T3,　유리 T4, TSH, TRH, 총 T3 및 총 T4의 발현 수준을 각각 측정한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 바이오마커 검사는 TSH, TRH, 총 T3 및 총 T4의 발현 수준을 조합하여 측정한다.

상기 지질 바이오마커는 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 비-HDL-C, 지질단백질(a), 아포지질단백질 A1(ApoA-1), 아포지질단백질 B(ApoB) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, ApoB/ApoA-1 비율을 본원에 기술한 방법에 사용할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 약동학적 검사는 생체시료분석 방법 또는 질량 분광법을 통해 수행될 수 있다. 생체시료분석 방법을 사용하여 농도-시간 프로파일을 구축할 수 있다. 화학적 기법은 생체 기질, 대부분 혈장에서의 약물의 농도를 측정하는데 사용한다. 적절한 생체시료분석 방법은 선택적이며 민감해야 된다. 예를 들어,　마이크로스케일 열영동을 사용하여 생체 기질/생체액이 약물의 그 표적에 대한 친화도에 얼마나 영향을 미치는지를 정량할 수 있다. 약동학에 대해서도 질량 분광법을 이용하여 연구할 수 있다. 본 출원에 사용되는 가장 흔한 장비는 삼중 사중극자 질량 분광계를 구비한 LC-MS이다.　 탠덤 질량 분광법은 일반적으로 부가된 특이성에 대하여 사용한다.　

본 발명의 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 피험체는 화합물 A와는 다른 또 다른 치료제(예컨대, 지질 저하 약물, 당뇨병 약물, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 억제제, ABCG2 억제제, CYP2C8 억제제, 위장관의 pH를 변화시키는 약물, 제산제 또는 담즙산 격리제)를 투여받거나 투여받은 적이 있다. 상기 다른 치료제는 화합물 A의 대사 및 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 상기 치료제와 화합물 A는 동시에, 연속적으로 또는 교대로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제와 화합물 A는 동시에 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제는 화합물 A의 투여 전에 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제는 화합물 A의 투여 후에 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제와 화합물 A는 교대로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제와 화합물 A은 일정 시간, 예컨대, 수시간 분리하여 투여할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 화합물 A와 다른 치료제는 지질 저하 약물일 수 있다. 예를 들어, 상기 지질 저하 약물은 스타틴, 피브레이트, 나이아신, 담즙산 격리제, 에제티미브, 로미타피드,　피토스테롤 또는　오르리스타트일 수 있다. 스타틴의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 화합물 A와 다른 치료제는 당뇨병 약물일 수 있다. 당뇨병 약물의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다: (a) 항산화제, 예컨대 비타민 E, 비타민 C, 이소플라본, 아연, 셀레늄, 엡셀렌, 카로티노이드; (b) 인슐린 또는 인슐린 유사체, 예컨대 레귤러(regular) 인슐린, 렌테(lente) 인슐린, 세미렌테 인슐린, 울트라렌테 인슐린, NPH 또는 휴마로그(humalog); (c) α-아드레날린 작용성 수용체 길항제, 예컨대 프라조신, 독사조신, 페녹시벤자민, 테라조신, 펜톨라민, 라우월신, 요힘빈, 톨라졸린, 탐스로신 또는 테라조신; (d) β-아드레날린 작용성 수용체 길항제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀올, 베탁솔롤, 비소프로롤, 카르테올롤, 에스모롤, 메토프로롤, 나도롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 티모롤, 도부타민 하이드로클로라이드, 알프레노롤, 부놀올, 부프라노롤, 카라졸롤, 에파노롤, 메토프로롤, 옥스프레놀롤, 파마토롤, 타리노롤, 티프레노롤, 톨라모롤 또는 톨리프로롤; (e) 비선택적 아드레날린 작용성 수용체 길항제, 예컨대 카베딜롤 또는 라베탈롤; (f) 제1세대 설포닐우레아, 예컨대 톨라자마이드, 톨부타미드, 클로르프로파마이드, 아세토헥사미드; (g) 제2세대 설포닐우레아, 예컨대 글리부리드, 글리피지드 및 글리메피리드; (h) 바이구아니드계 제제, 예컨대 메트포르민; (i) 벤조산 유도체, 예컨대 레파글리니드; (j) α-글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카보즈 및 미글리톨; (k) 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존 또는 트로글리타존; (l) 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 아나그렐리드, 타달라필, 디피리다몰, 다이필린, 바데나필, 실로스타졸, 밀리논, 테오필린 또는 카페인; (m) 콜린에스테라아제 길항제, 예컨대 도네페질, 타크린, 에드로포니움, 데메카륨, 피리도스티그민, 자나페질, 포스포린, 메트리포네이트, 네오스티그민 또는 갈란타민; (n) 글루타티온 증대성 화합물, 예컨대 N-아세틸시스테인, 시스테인 에스테르, L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복솔레이트(OTC), 감마 글루타밀시스테인 및 이의 에틸 에스테르, 글루타티온 에틸 에스테르, 글루타티온 이소프로필 에스테르, 리포산, 시스테인, 메티오닌 또는 S-아데노실메티오닌; 및 (o) GLP 및 글루카곤 유사 펩타이드 유사체, 예컨대 엑세나타이드, DAC:GLP-1(CJC-1131), 리라글루티드, ZP10, BIM51077, LY315902, LY307161(SR).

한 실시양태에서, 상기 화합물 A와 다른 치료제는 OATP 억제제일 수 있다. OATP 억제제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 겜피브로질 또는 사이클로스포린 A를 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 화합물 A와 다른 치료제는 ABCG2 억제제일 수 있다. ABCG2 억제제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아파티닙, 아리피프라졸, 엑시티닙, 커큐민, 사이클로스포린, 엘라크리다, 엘로티닙, 플루바스타틴, 퓨미트레모긴 C, 게피티닙, 이버멕틴, ko143, 라파티닙, 닐로티닙, 노보비오신, 판토프라졸, 피타바스타틴, 포나티닙, 퀘르세틴, 퀴자니팁, 라베프라졸, 레고라페닙, 릴피비린, 설파살라진, 수니티닙, 타크롤리무스, 테리플루노마이드, 트라메티닙, 트리플루오페라진 및 비스모데깁을 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 A와 다른 치료제는 CYP2C8 억제제일 수 있다. CYP2C8 억제제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 겜피브로질, 클로피도그렐, 플루복사민, 케토코나졸, 페노피브레이트, 페노피브릭산, 몬테루카스트, 니카르디핀, 퀘르세틴, 심바스타틴, 스피로놀락톤, 트리메토프림 및 빌라조돈을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 화합물 A와 다른 치료제는 제산제일 수 있다. 제산제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 탄산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 수산화탄산알루미늄, 디하이드록시 알루미늄 탄산나트륨, 알루미늄 마그네슘 글리시네이트, 디하이드록시 알루미늄 아미노 아세테이트, 디하이드록시 알루미늄 아미노아세트산, 탄산칼슘, 인산칼슘, 알루미늄 마그네슘 수화 황산염, 알루민산마그네슘, 알루미노규산마그네슘, 탄산마그네슘, 글리신산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 삼규산마그네슘, 수크랄페이트 및 중탄산나트륨을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 화합물 A와 다른 치료제는 담즙산 격리제일 수 있다. 제산제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세브이람을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 피험체는 스타틴과 화합물 A를 투여받는다. 상기 스타틴은 화합물 A와 동시에 투여할 수 있다. 상기 스타틴은 화합물 A를 투여하기 전에 투여할 수 있다. 상기 스타틴은 화합물 A를 투여한 후에 투여할 수 있다. 상기 스타틴과 화합물 A는 일정 기간, 예컨대, 약 1-24시간, 약 1- 20시간, 약 1 내지 16시간, 약 1- 12시간, 약 6-12시간 분리하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 스타틴과 화합물 A는 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간 분리하여 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 스타틴을 저녁에 투여하고, 상기 화합물 A는 다음날 아침에 투여한다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 제1 용량을 제1 기간 동안 환자의 모집단에게(예컨대, 매일) 투여한 후, 상기 환자들에 대하여 검사를 수행하여 화합물 A에 대한 이들의 각 민감도 수준을 측정한다. 예를 들어, 상기 민감도 수준은 본원에 개시된 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준의 변화 또는 변화 정도를 기초로 측정할 수 있거나; 또는 상기 민감도 수준은 상기 발현 수준 변화 및 또 다른 유형의 검사(예컨대, 유전자 검사, 신체 검사 또는 이들의 조합)의 결과를 기초로 측정할 수도 있다. 상기 기간은 약 2-21일 범위(예컨대, 5일, 7일, 10일, 또는 14일)일 수 있다. 상기 민감도 수준을 바탕으로, 환자들은 적어도 하기의 3개의 하위 모집단으로 분류할 수 있다. 제1 하위 모집단은, 화합물 A에 대한 민감도 수준이 보통 또는 평균인 환자들로 이루어진다. 제2 하위 모집단은, 화합물 A에 대한 민감도 수준이 보통 또는 평균 민감도 수준을 초과(예컨대, 보통 또는 평균 민감도 수준의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 초과)하는 환자들로 이루어진다. 제3 하위 모집단은, 민감도 수준이 보통 또는 평균 민감도 수준 미만(예컨대, 보통 또는 평균 민감도 수준의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 미만)인 환자들로 이루어진다. 상기 층화된 환자의 하위 모집단은 개별 환자에 대한 치료적 유효 용량을 결정하는데 있어서 기준으로 사용할 수 있다.

한 실시양태에서, 개별 환자에 대한 본원에 기술한 검사 결과를 바탕으로(화합물 A를 이용한 사전 치료가 있었든지 없었든지 간에), 의사와 같은 보호자의 위치에 있는 사람은 개개의 환자가 어떤 하위 모집단에 속하는지를 결정하고 그 결정에 따라 화합물 A의 치료적 유효량을 처방할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 검사 결과를 바탕으로, 예측 알고리즘을 사용하여 화합물 A의 치료적 유효량을 결정한다. 상기 측정에 추가의 정보, 예컨대 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징(예컨대, 인종, 민족성, 연령 또는 성별), 상기 피험체의 약물복용 이력(예컨대, 상기 피험체가 적어도 1종의 다른 치료제를 투여받거나 또는 투여받았던 적이 있었는지의 여부), 상기 피험체의 신체 정보(예컨대, 체중, 키, 혈압, 또는 심박수)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 개별 환자에 대한 부작용을 최소화하면서 상기 개별 환자에서 해당 약물의 효능을 유지할 수 있다. 예를 들어, 제2 하위 모집단에 속하는 환자들에 대한 유효량은 제1 하위 모집단에 속하는 환자들에 대한 유효량보다 적으며; 제3 하위 모집단에 속하는 환자들에 대한 유효량은 제1 하위 모집단에 속하는 환자들에 대한 유효량보다 크다.

개별 환자에 대한 검사 결과에 따라, 화합물 A의 유효량은 약 5 내지 300 mg, 약 10 내지 250 mg, 약 20 내지 200 mg, 약 20 내지 150 mg, 약 20 내지 100 mg, 약 50 내지 200 mg 또는 약 50 내지 150 mg의 범위이다. 유효량은 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 250 mg일 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 유효량은 매일 약 5 내지 300 mg, 약 10 내지 250 mg, 약 20 내지 200 mg, 약 20 내지 150 mg, 약 20 내지 100 mg, 약 50 내지 200 mg 또는 약 50 내지 150 mg의 범위이다. 유효량은 매일 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 250 mg일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 제1 용량을 제1 기간 동안 상기 피험체에게 매일 투여한 후, 검사(예컨대, 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 이용하여 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도 수준을 측정한다. 상기 제1 기간은 약 2-21일 범위(예컨대, 약 5일, 약 7일, 약 10일 또는 약 14일)일 수 있다. 민감도 수준은 의사와 같이 보호자의 위치에 있는 사람으로 하여금 제2 기간 동안 상기 피험체에 대한 화합물 A의 제2 용량을 결정하도록 해준다. 예를 들어, 상기 피험체의 민감도 수준이 평균 민감도 수준을 상회하는 경우, 상기 제2 용량은 제1 용량보다 적고; 상기 피험체의 민감도 수준이 평균 민감도 수준과 동일한 경우, 상기 제2 용량은 제1 용량과 같으며; 상기 피험체의 민감도 수준이 평균 민감도 수준을 밑도는 경우, 상기 제2 용량은 제1 용량보다 많다. 제2 기간은 피험체가 치료를 필요로 하는 동안은 지속될 수 있다. 예를 들어, 제2 기간은 약 7일 내지 365일이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 약 1개월 내지 36개월, 예컨대, 3개월 내지 24개월이 될 수 있다.

예를 들어, 화합물 A의 제1 용량은 본원에 개시된 적어도 하나의 바이오마커에 대하여 영향을 미칠 것으로 예상되는 용량일 수 있다. 한 실시양태에서, 다회분 용량 연구는 코호트군으로 나뉜 피험체의 모집단 중에서 수행할 수 있는데, 여기서 서로 다른 용량의 화합물 A를 서로 다른 코호트군의 피험체에게 투여하고 상기 투여 후 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 모니터링한다. 특정 용량의 화합물 A를 투여받은 피험체의 코호트군에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커 발현 수준의 통계적으로 유의미한 변화는 해당 특정 용량이 상기 적어도 하나의 바이오마커에 영향을 미치고 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 바이오마커 발현 수준의 통계적으로 유의미한 변화는 T4 또는 LDL-콜레스테롤의 수준에 있어서 통계적으로 유의미한 감소일 수 있다. 화합물 A의 용량 연구와 관련한 추가 정보는 예컨대, 문헌[Taub et al., Atherosclerosis, 2013, 373-380]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

예를 들어, 화합물 A의 제1 용량은 본원에 기술한 환자 층화 방법을 기준으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 제1 용량은 약 5 내지 300 mg, 약 10 내지 250 mg, 약 20 내지 200 mg, 약 20 내지 150 mg, 약 20 내지 100 mg, 약 50 내지 200 mg 또는 약 50 내지 150 mg의 범위일 수 있다. 상기 제1 용량은 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 250 mg일 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 A는 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회로 매일 투여한다.

예를 들어, 화합물 A의 제1 용량을 투여하여 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하기 전에, 피험체로부터 수득한 제1 생물학적 샘플에 대하여 제1 바이오마커 검사를 수행한다. 화합물 A의 제1 용량을 제1 기간 동안 투여하여 동일한 바이오마커의 발현 수준을 측정한 후에, 피험체로부터 수득한 제2 생물학적 샘플에 대하여 제2 바이오마커 검사를 수행한다. 제1 및 제2 생물학적 샘플은 동일한 유형의 샘플이다. 제1 및 제2 바이오마커 검사 결과를 바탕으로, 하나 이상의 바이오마커 발현 수준에서의 변화 또는 변화 정도가 있었는지의 여부를 알아볼 수 있다. 상기 바이오마커는 동일한 유형 또는 상이한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 바이오마커는 적어도 하나의 갑상선 축 호르몬 및 적어도 하나의 지질 바이오마커를 포함할 수 있거나; 상기 바이오마커는 적어도 하나의 갑상선 축 호르몬 및 성호르몬 결합 글로불린을 포함할 수 있거나; 상기 바이오마커는 적어도 하나의 지질 바이오마커 및 성호르몬 결합 글로불린을 포함할 수 있거나; 또는 상기 바이오마커는 적어도 하나의 지질 바이오마커, 성호르몬 결합 글로불린 및 적어도 하나의 갑상선 축 호르몬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 바이오마커는 LDL-C, ApoB, SHBG, T4 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 화합물 A에 대한 피험체의 민감도에 따라, 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준은 화합물 A의 제1 용량 투여 후 증가하거나, 감소하거나, 또는 변동없이 그대로일 수 있다. 상기 제2 용량은 발현 수준의 변화에 따라 조절된다. 예를 들어, 상기 변화 및 변화 정도를 바탕으로 알고리즘을 수행하여 제2 용량을 결정할 수 있다. 한 실시양태에서, 유전자 검사, 약동학적 검사, 신체 검사 또는 이들의 조합을 상기 바이오마커 검사와 함께 수행하여 제2 용량을 결정한다. 예를 들어, 신체 검사를 통하여, 제2 용량을 조절하는데 있어서 하나의 요인이 될 수 있는, 피험체의 BMI에서의 변화 및 변화 정도가 있었는지의 여부를 알아볼 수 있다. 제2 용량을 조절하는데 있어서 추가의 정보, 예컨대 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징(예컨대, 인종, 민족성, 연령 또는 성별), 상기 피험체의 약물복용 이력(예컨대, 상기 피험체가 적어도 1종의 다른 치료제를 투여받거나 또는 투여받았던 적이 있었는지의 여부), 상기 피험체의 신체 정보(예컨대, 체중, 키, 혈압, 또는 심박수)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 변화의 정도는 원래의 시험 데이터와 비교하여 약 10%-500%, 예컨대 원래의 시험 데이터와 비교하여 10%-400%, 10%-300%, 10%-200%, 10%-100%, 20%-200% 또는 50%-100%일 수 있다. 예를 들어, 변화의 정도는 원래의 시험 데이터와 비교하여 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% 또는 200%일 수 있다.

예를 들어, 상기 변화 및 변화 정도에 따라, 화합물 A의 제2 용량은 제1 용량보다 적거나 많을 수 있다. 또한, 제2 용량은 제1 용량과 동일할 수도 있다. 예를 들어, 제2 용량은 약 5 내지 200 mg, 약 10 내지 200 mg, 약 20 내지 200 mg, 약 20 내지 150 mg, 약 20 내지 100 mg, 약 50 내지 200 mg 또는 약 50 내지 150 mg의 범위일 수 있다. 제2 용량은 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg 또는 200 mg일 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 제2 용량은 매일(예컨대, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회), 2일에 1회, 주당 2회 또는 주당 1회로 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 검사는 예컨대, 해당 검사를 바탕으로 정량적 결과를 제공하기 위한 알고리즘을 추가로 포함할 수 있다. 알고리즘은, 해당 피험체가 화합물 A와는 다른 또 다른 치료제(예컨대, 지질 저하 약물, 당뇨병 약물, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 억제제, ABCG2 억제제, CYP2C8 억제제, 위장관의 pH를 변화시키는 약물, 제산제 또는 담즙산 격리제)를 투여받거나 투여받은 적이 있는 상황에서 사용될 수도 있다. 이러한 치료제는(예컨대, 화합물 A의 대사 또는 흡수에 대한 그의 효과를 통해) 해당 피험체에 대한 화합물 A의 용량을 결정하는데 역할을 할 수 있다. 상기 알고리즘은, 해당 피험체에 대한 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 경우에 그 효과를 고려할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 알고리즘은 예측 알고리즘, 예컨대, 서포트 벡터 머신(support vector machine, SVM), 선형 판별식 분석(linear discriminant analysis, LDA), K-최근접 이웃(K-nearest neighbor, KNN) 또는 나이브 베이즈(naive Bayes, NB)이다. 상기 알고리즘은 하나 이상의 검사에서 생성된 데이터를 처리하여 화합물 A에 대한 피험체의 민감도와 관련한 예측을 할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 검사에서 생성된 데이터는, 해당 피험체에 대한 투여에 반응하는 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 변화 또는 변화 정도일 수 있다. 예를 들어, 시험된 하나 이상의 바이오마커는 갑상선 축 호르몬, 티록신 결합 글로불린(TBG), 성호르몬 결합 글로불린(SHBG), 지질 바이오마커 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 상기 바이오마커는 동일한 유형 또는 상이한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 바이오마커는 적어도 하나의 갑상선 축 호르몬 및 적어도 하나의 지질 바이오마커를 포함할 수 있거나; 상기 바이오마커는 적어도 하나의 갑상선 축 호르몬 및 SHBG를 포함할 수 있거나; 상기 바이오마커는 적어도 하나의 지질 바이오마커 및 SHBG를 포함할 수 있거나; 또는 상기 바이오마커는 적어도 하나의 지질 바이오마커, SHBG 및 적어도 하나의 갑상선 축 호르몬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 바이오마커는 LDL-C, ApoB, SHBG, T4 또는 이들의 조합일 수 있다.

생체내 데이터를 통해, 화합물 A가 조직의 흥미로운 흡수 거동을 나타내고 있음을 확인하였다. 구체적으로, 간에서 화합물 A의 흡수율이 높았던 반면, 간 이외의 조직, 예컨대 심장, 뼈/연골 또는 뇌에서 화합물 A의 흡수는 거의 없었다. 따라서, 화합물 A는 임상 모니터링 필요없이 안전하게 투여할 수 있다. 본 발명의 한 양태는 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 화합물 A의 유효량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계를 포함하며, 상기 피험체가 투여 후 임상 모니터링을 필요로 하지 않는 것인, 방법에 대한 것이다. 한 실시양태에서, 유효량은 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)이다. 한 실시양태에서, 유효량은 예컨대, 경구 투여를 통해 하루에 5 내지 300 mg 범위(예컨대, 약 5 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg)이다. 한 실시양태에서, 상기 임상 모니터링은 뼈 스캔, 심장 스캔 및 뇌 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 양태에서, 본 발명은 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 A를 제공하는데, 여기서, 상기 피험체는 화합물 A의 투여 후 임상 모니터링을 필요로 하지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 A의 용도를 제공하는데, 여기서, 상기 피험체는 약제의 투여 후 임상 모니터링을 필요로 하지 않는다.

화합물 A는 85% 초과, 예컨대, 86% 초과, 90% 초과, 92.5% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 97.5% 초과, 98% 초과, 98.5% 초과, 99% 초과, 99.2% 초과, 99.5% 또는 99.8% 초과의 순도를 가질 수 있다.

본원에서 화합물 A에 대한 모든 언급들은, 달리 언급하지 않는 한, 모든 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물과 다른 물리적 형태를 포함한다. 화합물 A에 대하여 본원에서 언급된 모든 용량들은, 달리 언급하지 않는 한, 조성물 내에 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 또는 임의의 부형제보다는 오히려 화합물 A 자체의 분자량을 기준으로 한다.

본 발명에 따른 치료적 투여에 있어서, 화합물은 A는 그의 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 A는 결정성, 예컨대, 약 10.5, 18.7, 22.9, 23.6 및 24.7°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형체 형태로 존재한다(형태 I). 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 I는 85% 초과, 예컨대, 86% 초과, 90% 초과, 92.5% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 97.5% 초과, 98% 초과, 98.5% 초과, 99% 초과, 99.2% 초과, 99.5% 또는 99.8% 초과의 순도를 가진다.　 상기 특이적 형체 형태에 대한 추가의 정보는 US 9,266,861호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

한 실시양태에서, 화합물 A는 형태 I와는 다른 형체 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A는 용매화물, 예컨대, 수화물(예컨대, 이수화물), 디메틸아세트아미드(DMAC) 용매화물 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 용매화물의 형태이다. US 9,266,861호를 참조한다. 용매화물은 85% 초과, 예컨대, 86% 초과, 90% 초과, 92.5% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 97.5% 초과, 98% 초과, 98.5% 초과, 99% 초과, 99.2% 초과, 99.5% 또는 99.8% 초과의 순도를 가진다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 유사체 또는 유도체는, 투여에 적절한 약학 조성물에 포함시킬 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 화합물 A 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

약학적으로 허용가능한 담체로는 고형 담체, 예컨대 락토스, 테라알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 등을 포함한다. 대표적인 액상 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 포함한다. 이와 유사하게, 상기 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 시간 지연재, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를, 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 것과 같은 기타 충전제, 부형제, 향미제 및 기타 첨가제들도 본 발명에 따른 약학 조성물 중에 포함시킬 수 있다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예컨대 고정유도 사용될 수 있다. 약제학적 활성물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 상용성이 아닌 경우을 제외하고는, 조성물 중에서의 이의 용도가 고려된다. 보충적 활성 화합물도 조성물에 포함시킬 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 유사체 또는 유도체는, (활성 성분으로서) 치료적 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 유사체 또는 유도체를, 통상적인 절차에 따른 표준 약학적 담체 또는 희석제와 혼합하여(즉, 본 발명의 약학 조성물을 제조함으로써) 제조된 적절한 제형으로 투여한다. 이러한 절차들은 목적하는 제제를 수득하기 위해 상기 성분들의 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해 단계를 수반할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 의도한 투여 경로에 맞게 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예컨대, 정맥내, 진피내, 피하, 경구, 흡입, 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 진피내 또는 피하 용도로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기의 성분들: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제(buffer), 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 등장성 조절제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 상기 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 봉입될 수 있다.

본 발명의 화합물 A 또는 약학 조성물은 널리 공지된 여러가지 방법으로 피험체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 용량은 유효한 치료가 이루어지도록 충분해야 하지만, 허용되지 않는 부작용을 유발할 정도로 높지는 않아야 한다. 질환 또는 병태의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료하는 동안 및 치료 후 합당한 기간 동안 면밀하게 모니터링되어야 한다.

용량 및 투여는 충분한 수준의 활성 성분을 제공하도록, 또는 목적하는 효과를 유지하도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자로는 질환 상태의 중증도, 피험체의 전반적인 건강, 피험체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 기간 및 횟수, 약물 조합, 반응 감수성 및 치료에 대한 내성/반응을 포함한다.

본 발명의 화합물 A를 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다.

주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체로는 생리 염수, 정균수, 크레모포어 EL™(Cremophor EL™)(바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이 있어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하며, 미생물, 예컨대, 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의하여, 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의하여 달성될 수 있다. 대부분의 경우, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 흡수 지연은 해당 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 유발될 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 필요량의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 여과 멸균시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분에서 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조한다. 멸균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 원하는 추가 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐제 내로 봉입되거나, 정제로 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해서는, 활성 성분이 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키 또는 캡슐제의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 경구 조성물은 구강 세척제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수도 있는데, 이 경우, 유체 담체 중의 화합물은 입으로 먹고, 입을 헹구어 뱉거나 삼키게 된다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 하기 성분들 또는 이와 유사한 성질을 가진 화합물들 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들면, 알킨산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테로트(Sterote); 활택제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들면 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.

흡입에 의한 투여에 있어서, 화합물은 적합한 분사제, 예를 들면 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.

또한, 전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의하여 이루어질 수도 있다. 경점막 또는 경피 투여에 있어서, 투과되는 장벽에 적절한 투과제가 제제화에 사용된다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투과의 경우, 계면활성제, 담즙산염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해서 수행될 수 있다. 경피 투여에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 당해 분야에 공지된 연고, 고약, 겔제 또는 크림제로 제제화된다.

한 실시양태에서, 활성 화합물은 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 방출 조절형 제제와 같이 해당 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되는 것을 보호할 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자에게는 명백할 것이다. 또한, 이에 대한 재료들도 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인크(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 또한, 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 사용하여 감염된 세포를 표적화시킨 리포좀 포함)도 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

투여의 용이성 및 용량의 균일도를 위해 단위 제형으로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 치료될 피험체를 위한 단일 용량으로 맞춰진 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 본 명세서의 단위 제형에 대한 상세한 사항들은 활성 성분의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과에 따르며, 이에 직접적으로 좌우된다.

화합물 A 또는 이의 약학 조성물은 투여에 대한 사용설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서 중에 포함될 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 격일로 1회, 또는 주당 1회로 투여할 수 있다.

본원에서 언급한 모든 특허, 특허 출원 및 간행물들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.　 그러나, 정의를 진술하는 것을 포함하는 특허, 특허 출원 또는 간행물이 참고로 포함되는 경우, 해당 정의에 대한 진술은 이들이 속한 여기에 포함된 특허, 특허 출원 또는 간행물에 적용되는 것이지, 본 출원의 내용의 나머지 부분들, 특히 본 출원의 특허청구범위에 적용되는 것이 아님을 이해해야 한다.

달리 지시하지 않는 한, 모든 백분율과 비율은 중량 기준이다.　 본 발명의 다른 특징과 이점들은 각종 실시예들로부터 명백하다.　 여기에 제공된 실시예들은 본 발명을 실시하는데 유용한 각종 성분들과 방법들을 예시한다.　 본 실시예들은 청구된 발명을 한정하는 것이 아니다.　 본 발명을 기초로, 당해 분야의 숙련가라면 누구나 본 발명을 실시하는데 유용한 다른 성분들 및 방법을 확인하여 사용할 수 있다.

실시예

실시예 1. [ ¹⁴ C] MGL-3196(화합물 A)의 단회 경구 투여 후 랫트에서 정량적 전신 방사선사진 촬영에 의한 배출 물질 수지(Excretion Mass Balance), 약동학 및 조직 분포

본 연구는 수컷 SD 랫트의 2개의 그룹(그룹 1 및 2) 수컷 LE 랫트의 1개의 그룹(그룹 3)을 이용하였는데; 이들은 미국 펜실베니아주 스코트데일 소재의 힐탑 랩 애니멀즈 인코포레이티드(Hilltop Lab Animals, Inc.)로부터 수득하였다. 그룹 1은 배출 물질 수지의 평가를 위해 사용하였고; 그룹 2는 혈장 총 방사능 PK의 평가를 위해 사용하였으며; 그룹 3은 총 방사능의 조직 분포의 평가를 위해 사용하였다. 모든 랫트들은 단회 PO 용량의 [¹⁴C]MGL-3196을 투여받았다. 목표 용량은, 4%는 DMSO/96%는 MilliQ 정제수 비히클 중에 2%의 Klucel, 0.1%의 Tween-80, 0.09%의 메틸파라벤 및 0.01%의 프로필파라벤으로 제조된 제제를 사용하여 5　mg/kg이었다.

그룹 1 랫트에서 단회 PO 용량의 [¹⁴C]MGL-3196 이후에 방사능의 1차 제거 경로는 대변을 통해서였는데, 이는 투여된 용량의 평균 68.6%를 차지하였다. 투여된 용량의 평균 16.2%는 소변으로 회수되었다. 투여된 용량 중 평균 1.3%는 우리 잔류물에서 회수되었으며, 투여된 용량의 평균 1.1%는 시체에서 회수되었다. 그룹 1 랫트에서 방사능의 평균 총 회수율은 투여된 용량의 87.2%였다.

배출 데이터는, 단회 PO 용량 후에 대부분의 [¹⁴C]MGL-3196 유래의 방사능이 72시간 후에 수컷 SD 랫트의 대변에서 회수되었음을 알려주고 있다.

그룹 2에서 단회 PO 용량의 [¹⁴C]MGL-3196 이후에 혈장 총 방사능의 평균 C_max는 투약 후 4시간째에 2230 ng equiv/mL였다(T_max). 평균 혈장 방사능 농도는 시간이 경과함에 따라 9.6 h의 t_1/2로 감소하였다. 혈장 총 방사능의 평균 AUC_{inf obs}는 25346 ng equiv·h/mL였다.

그룹 3 LE 수컷에서 단회 PO 용량의 [¹⁴C]MGL-3196 이후에 혈액 총 방사능의 C_max(LSC에 의함)는 투약 후 8시간째에 645 ng equiv/g이었다(T_max). 혈액 방사능 농도는 시간이 경과함에 따라 447.6 h의 t_1/2로 천천히 감소하였다. 혈액 총 방사능의 AUC_{inf obs}는 54361 ng equiv·h/g이었다. 그룹 3 LE 수컷에서 단회 PO 용량의 [¹⁴C]MGL-3196 이후에 혈장 총 방사능의 C_max(LSC에 의함)는 투약 후 4시간째에 1078 ng equiv/mL였다(T_max). 혈장 방사능 농도는 시간이 경과함에 따라 54.6 h의 t_1/2로 천천히 감소하였다. 혈장 총 방사능의 AUC_{inf obs}는 20430 ng equiv·h/mL였다.

혈장에 대한 혈액 방사능 농도 비율은, 투약 후 24시간까지는 0.57 내지 0.98이고, 투약후 48-168시간에는 1.52 내지 5.62 범위였다.

약물 유래의 방사능은 빠르게 흡수되어 수컷 LE 랫트의 체내에 광범위하게 퍼지게 되는데, 768시간까지 많은 조직(40개의 조직 중 17개의 조직)에 정량가능한 농도로 존재한다.

일반적으로, 색소침착된 랫트의 대부분 조직에서의 농도는 혈액(심장)에서의 농도보다 낮거나 유사하였다. 대부분의 조직(40개 중 34개)의 C_max는 투약 후 8시간째에 관찰되었다(T_max). C_max에서 >700　ng　equiv/g의 조직 농도는 하기의 조직에서 나타났다: 간, 신장 피질, 맹장, 방광, 신장 수질, 소장, 식도, 심장 혈액, 색소침착된 피부 및 비색소침착된 피부. C_max에서 <100　ng　당량/g인 조직 농도는 뇌(수질, 소뇌, 대뇌), 안구 수정체, 척수 및 뼈에서 관찰되었다. 투약 후 1392시간째에 관찰된 >7.90 ng 당량/g이었던 방사능 농도는 40개의 조직 중 7개의 조직(혈액, 간, 하르더샘(Harderian gland), 췌장, 색소침착된 피부, 폐, 안구 수정체)에서 존재하였으나, 모든 조직들은 방사능에 대한 정량의 하한치에 도달하고 있었는데, 이는 그 제거가 거의 완료되었음을 시사하는 것이다.

조직 투과율을 나타내는, 투약 후 8시간까지(즉, 분포 단계) 모든 조직에 대해 측정한 혈장에 대한 조직 비율은, [¹⁴C]MGL-3196 유래의 방사능이 해당 장기의 혈액 맥관구조 내의 방사능의 존재에 의해 설명될 수 있는 것보다 훨씬 더 높은 배수로 간, 신장 및 맹장에 깊게 침투하였음을 시사하고 있다. 간, 신장, 방광 및 맹장을 제외하고, 모든 조직에서의 비율은 분포 단계 동안 <1이었는데, 이는 다른 대부분의 조직에는 침투가 훨씬 덜 했다는 것을 시사하는 것이다. 종합하면, 상기 데이터들은 MGL-3196이 간, 신장 및 맹장에 의해 더욱 특이적으로 흡수되었음을 시사하고 있다.

수컷 LE 랫트에서 최고 농도의 방사능은 조직이 아닌 소화관 내용물, 담즙 및 방광 내용물에서 확인되었다.

수컷 LE 랫트에 대한 조직 농도 대 시간 프로파일은, 대부분의 조직이 24시간 내지 768시간에 일어나는 느린 제거/조직 방출 단계를 거친다는 것을 보여주었다. 신뢰할만한 최장 반감기(T_1/2) 값(>400.0 h)을 갖는 조직은 아래와 같았다: 하르더샘, 폐, 췌장, 심장 혈액, 골격근, 골수, 및 위. 신뢰할만한 t_1/2 값은 40개의 조직 중 21개의 조직에서 측정되었다. 나머지 조직의 농도-시간 곡선에 대한 t_1/2는 불충분한 시점 데이터 및/또는 <0.85였던 r² 결과 수치로 인해 측정할 수 없었다.

PO 용량의 [¹⁴C]MGL-3196 이후에 거세하지 않은 SD 랫트(그룹 1)에서 방사능의 제1차 제거 경로는 대변에서였고(68.6%), 소변에서 더 적게 회수되었다(16.2%). 해당 용량의 평균 총 87.2%가 168시간까지 회수되었다.

[¹⁴C]MGL-3196 유래의 방사능은 48시간(상기 그룹에서의 최종 시점) 동안 수컷 SD 랫트의 혈장에서 정량이 가능하였다. 혈장에서의 총 방사능의 C_max는 4시간째에 관찰한 2230　ng equiv/mL였다. SD 랫트에서 평균 혈장 총 방사능의 t_1/2는 9.6시간이었다. 혈장 총 방사능의 평균 AUC_{inf obs}는 25346　ng equiv·h/mL였다.

[¹⁴C]MGL-3196 유래의 방사능은 768시간 동안 수컷 LE 랫트의 혈액에서 정량이 가능하였다. LE 랫트에서 혈액 총 방사능의 t_1/2는 447.6시간이었다. 혈액 총 방사능의 AUC_{inf obs}는 54361 ng equiv·h/g이었다. [¹⁴C]MGL-3196 유래의 방사능은 168시간 동안 수컷 LE 랫트의 혈장에서 정량이 가능하였고, t_1/2는 54.6시간이었다. 그룹 3 랫트에 대해 수득된 더 긴 t_1/2 값은 조직 방출의 후속 시점에서의 낮은 혈장 농도를 포함시켰기 때문이라 생각된다. LE 랫트에서 혈장 총 방사능의 AUC_{inf obs}는 20430 ng equiv·h/mL이었는데, 이는 그룹 2의 SD 랫트에서 관찰된 것과 유사한 것이었다.

혈장에 대한 혈액 방사능 농도 비율은 24시간 동안 0.57 내지 0.98 범위였는데, 이는 혈액 중 대부분의 방사능이 혈장 분획 중에 있었음을 시사하는 것이다. 혈장에 대한 혈액 비율은 투약 후 48-168시간에 1.52 내지 5.62 범위였는데, 이는 대부분의 방사능이 후속 시점에 혈액의 세포성 부분으로 나뉘어 들어감을 시사하는 것이다.

[¹⁴C]MGL-3196 유래의 방사능은 단회 PO 용량 이후 색소침착된 수컷 랫트의 체내로 광범위하게 분포하였다. [¹⁴C]MGL-3196의 간 AUC는 혈장에 비해 대략 10배 높았으며, 신장 피질 AUC는 혈장에 비해 대략 3배 높았던 반면, 골격근과 심근 및 대부분의 다른 조직들은 혈장 및 혈액에서의 AUC에 비해 낮거나 유사하였다(혈액은 혈장에 비해 약 2배 높았음). 간:혈장 AUC_all 비율은 10.5였고, 간에서 혈장의 부피율은 약 0.06-0.14이다(즉, 간에서 혈액의 부피율의 절반). 종합해 보면, 상기 데이터들은 MGL-3196의 간 및 신장 피질로의 선택적 흡수를 시사하고 있으며, 다른 조직들에서의 농도는 주로 나머지 조직의 맥관구조 의 혈장 및/또는 혈액에 존재하는 농도 때문이었다는 것을 시사하는 것이다.

실시예 2. 화합물 A의 간 흡수 및 임상전 ADME

하기의 연구들을 수행하였다: (a) 흡수, 분포 및 배출을 조사하기 위한, 시험관내 약물 단백질 결합, 수송체(유기 음이온 수송 폴리펩타이드[OATP], P-당단백질[P-gp], 유방암 관련 단백질[BCRP] 및 다중 약물 내성 단백질 1[MDR1]) 및 사이토크롬 P-450 효소 분석; (b) 생체내 MGL-3196의 랫트 및 개 경구 PK 및 생체내 이용효율 연구; (c) 정량적 전신 방사선사진 촬영(QWBA) 연구에 의한, 생체내 ¹⁴C-MGL-3196의 랫트 및 개 경구 약동학, 흡수, 배출 및 조직 분포; 및 (d) 개(SCDH) 및 인간(SCHH) 간세포에서 시험관내 샌드위치된 간세포 모델 시스템(B-CLEAR® technology)을 이용한 MGL-3196의 간 배치 표 1A-1B는 ¹⁴C-MGL-3196 랫트 ADME 연구 설계를 나타낸 것이다.

표 2A-2B는 ¹⁴C-MGL-3196 개 ADME 연구 설계를 나타낸 것이다.

퀄리스트 트랜스포터 솔루션스(Qualyst Transporter Solutions)는 샌드위치 배양된 인간 간세포(SCHH)에서 MGL-3196의 간 흡수를 평가하였다. MGL-3196은 생리학적 농도의 소 혈청 알부민(BSA, ∼4%)의 존재 하에 (파일럿 흡수 연구를 바탕으로) 20분의 항온배양 후 30 μM에서 평가하였다. 본 실험은 1 로트의 트랜스포터 인증(Transporter Certified™) 인간 간세포를 이용하여 24-웰 포맷 중에서 수행하였다(N=1). 각 시험 조건을 3개의 웰 중에서 수행하여 3중 데이터를 제공하였다. 샘플 제조 및 MGL-3196의 농도를 측정하기 위한 세포 용해물의 LC/MS/MS 분석은, 마드리갈 파마슈티칼스(Madrigal Pharmaceuticals)에서 제공한 분석 검정 방법 및 분석 표준에 따라 QTS에서 수행하였다. 제품을 시험하기 위한 하기의 파라미터를 측정하였다: (a) 총 축적량(간의 흡수), (b) 세포 축적량(세포내 농도), (c) 담즙 배출 지수(간의 유출), (d) Kp 값(간의 축적량), (e) 시험관내 담즙 청소율(생체내 담즙 청소율의 전조가 됨) 및 (f) 배지 축적량(항온배양 후 상청액).

측정된 파라미터:

·담즙 축적량 = 총 축적량_{plus (+) Buffer} - 세포 축적량_{Minus (-) Buffer}

·담즙 배출 지수 = 100 ×

·AUC = (항온배양 시간)×(분석물 농도_배지)

·시험관내 담즙 청소율: (즉, mg )

· (K_p 비율은 간세포 이외에서, 버퍼 중의 전체 MGL-3196 농도에 대한 간세포에서의 MGL-3196 축적량의 정도를 반영함).

MGL-3196의 혈장 단백질 결합은 모든 종에 대해서 >99%이다.

시험관내 약물 수송체 & 사이토크롬 P-450 효소 분석을 표 3에 나타내었다.

MGL-3196은 MDR1에 대한 약한 기질이고 MRP2에 대한 기질은 아니다. MGL-3196은 하기에 대한 억제제가 아니다: MDR1, MRP2, OCT2, CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 및 CYP3A4/5.

랫트 & 개 PK / 생체내 이용효율 연구도 수행하였다. MGL-3196는 랫트와 개에 있어서 경구 투약 후 2-6 h 및 1-8 h에서 최대 혈장 농도에 도달하였고, 각각 평균 제거 반감기 = 2.5-7 및 3-5.5 h였다. 평균 생체내 이용효율은 랫트와 개에서 각각 45-98% 및 11-135% 범위였다.

랫트의 ¹⁴C-MGL-3196 흡수, 분포, 배출을 연구하였다. MGL-3196은 간에 깊게 침투하고, 담즙에서 그 농도가 높았으며, 위에서 제거되고, 신장에서 덜 흡수되어 신장 제거된다. ¹⁴C-MGL-3196의 간 노출은 혈장에 비해 평균 ∼10배 높았다. MGL-3196의 뇌, 심장 및 뼈를 비롯한 다른 조직으로의 침투는 저조하였으며 혈류에 의해 설명될 수 있었다. 표 4-6이 관련 결과를 나타낸다.

개의 ¹⁴C-MGL-3196 흡수, 분포, 배출을 연구하였다. 개의 ¹⁴C-MGL-3196 물질 수지 연구(100 mg/kg)는, 회수된 방사능 중에서, 적어도 92%는 대변에 존재하였고, 소변에 2.7% 존재하였다(투여된 총량 중 ∼83%가 대변에서 회수되었고, 2.5%는 소변에서 회수됨). 투약 후 4시간째에, 높은 수준의 MGL-3196이 간과 담즙에 존재하였고, 담즙에서의 농도는 간과 혈장에서보다 각각 ∼80배 및 ∼250배 높았다. 4시간 및 24시간에서의 혈장에 대한 간의 비율(100 mg/kg)은 각각 3.1배 및 267배 높았는데, 이는 혈장에서의 청소율이 간에서의 청소율보다 더욱 신속하다는 것을 의미한다. 표 7 및 8이 관련 결과를 나타낸다.

시험관내 샌드위치된 개 및 인간 간세포 모델 시스템을 사용한 MGL-3196의 간 배치를 연구하였다. 상기 데이터는 MGL-3196이 능동적 흡수를 통해 인간과 개의 간세포 내에 축적되어 담즙으로 배출되었음을 시사하고 있다. 표 9 및 10이 관련 결과를 나타낸다.

MGL-3196 및 이의 대사산물인 MGL-3196-M1(M1)을 샌드위치 배양된 인간 간세포(SCHH)에서 평가하여 총 축적량에 대한 온도 및 농도의 영향을 평가하였다. 4% 소 혈청 알부민(BSA)의 존재 하에 37℃ 및 4℃에서 여러 농도(3, 10, 30 및 100 μM)에 걸쳐 20분간 항온배양을 수행하였다. 간의 축적량 연구 후, MGL-3196(30 μM) 및 이의 대사산물인 M1의 간담도 배치에 대한 종 비교를 4% BSA의 존재 하에 SCHH 및 샌드위치 배양된 개 간세포(SCDH) 중에서 평가하였다.

MGL-3196의 총 축적량(간세포 + 담즙)은 온도 의존성인 것으로 밝혀졌는데, 이는 MGL-3196 축적량(≥72.8%)이 SCHH에서의 능동적 흡수 과정에 의해 매개되었음을 시사하는 것이다. M1의 축적량은 검사된 모든 MGL-3196 노출 수준에 대하여 SCHH에서의 4℃ 항온배양에서 ≥ 65% 감소되었다. 이러한 결과들은 M1의 축적/형성이 온도 의존성이었음을 시사하는데, 이것은 대사 의존성 기전과도 일치하였다.

MGL-3196의 간담도 배치에 대한 종 비교를 SCHH 및 SCDH 중에서 수행하였다. 총 축적량은 상기 검사 제품의 간 축적 가능성을 반영하는 것이다. 20분의 노출 후 SCDH에서 MGL-3196의 총 축적량(30 μM)은 SCHH에서 관찰된 축적량보다 ∼81% 낮았다. M1의 축적량은 SCDH에서 검출 한계 미만(BLQ)이었으나, SCHH에서는 M1의 축적량이 관찰되었다(모체 총 축적량 중 0.67%). M1은 두 종에서 모두 MGL-3196에 대한 20분의 노출 후 세포 배양 배지 중에서 BLQ(30 μM)였다.

담즙 배출 지수(BEI)는 간세포 내에서 담즙 주머니로의 분자의 이동을 기술하는 것으로, 검사 제품의 담즙 유출 잠재력을 정량한다. MGL-3196의 BEI(%)는 SCHH(33.7%)보다 SCDH(48.7%)에서 더 높았다. 비교해보면, 담즙으로 광범위하게 배출되는 모델 담즙산인 d8-TCA의 BEI는, 일반적으로 SCDH와 SCHH에서 각각 30-50% 및 50-75% 범위이다.

요약하면, 이러한 결과들은 MGL-3196 축적량이 간세포에서 능동적 흡수 과정에 의해 매개되었음을 시사하는 것이다. M1의 축적/형성은 SCHH에서만 관찰되었으며, 대사 의존성 기전과 일치하는 온도 의존성이었다. M1은 두 종에서 모두 MGL-3196에 대한 20분의 노출 후 세포 배양 배지 중에서 BLQ(30 μM)였다. MGL-3196 담즙 배츨은 인간 간세포보다는 개에 있어서 조금 더 많았다. 그러나, MGL-3196의 담즙 청소율 추정치는 인간 간세포보다 개에 있어서 ∼46% 더 낮았다. 낮은 담즙 청소율은 SCDH에서 관찰된 MGL-3196의 현저히 낮은 흡수율(81% 더 낮은 총 축적량)로부터 기인하였다. 종합적으로, 상기 결과들은 MGL-3196이 검사된 두 종 모두의 담즙에서 제거될 수 있는 가능성이 있음을 시사하는 것이다.

투여 후 인간 시험관내 및 동물 생체내 분석은 MGL-3196이 간으로 능동적으로 흡수되어 담즙을 통해 제거되고 있음을 입증하고 있다. 랫트와 개의 분포 연구는 MGL-3196이 간에 국한되어, 다른 조직으로의 침투가 거의 없거나 전혀 없음을 보여주고 있다.

Claims

하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법:
(a) 제1 기간 동안, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계;
(b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 검사가 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 바이오마커 검사인 것인 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 것인 치료 방법:
(d) 단계 (a) 이전에 상기 피험체로부터 수득한 제1 생물학적 샘플에 대한 제1 바이오마커 검사를 수행하는 단계로서, 상기 제1 바이오마커 검사가 단계 (b)에서 측정될 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것인 단계;
(e) 단계 (b) 및 (d)에서의 결과를 기초로 하여, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준에서의 변화 또는 변화 정도를 측정하는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 측정된 변화 또는 변화의 정도를 기초로 하여, 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계.
제3항에 있어서, 상기 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계가, 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 하는 것인 치료 방법.
하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A"):
(a) 제1 기간 동안, 화합물 A의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계;
(b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계.
제5항에 있어서, 상기 단계 (b)의 검사가 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 바이오마커 검사인 것인 화합물 A.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 방법이 추가로 하기 단계를 포함하는 것인 화합물 A:
(d) 단계 (a) 이전에 상기 피험체로부터 수득한 제1 생물학적 샘플에 대한 제1 바이오마커 검사를 수행하는 단계로서, 상기 제1 바이오마커 검사가 단계 (b)에서 측정될 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것인 단계;
(e) 단계 (b) 및 (d)에서의 결과를 기초로 하여, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준에서의 변화 또는 변화 정도를 측정하는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 측정된 변화 또는 변화의 정도를 기초로 하여, 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계.
제7항에 있어서, 상기 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계가, 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 하는 것인 화합물 A.
하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")의 용도:
(a) 제1 기간 동안, 화합물 A의 제1 용량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 단계;
(b) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하여, 단계 (a) 후의 화합물 A에 대한 상기 피험체의 민감도를 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터의 민감도 결과를 기초로 하여, 제2 기간 동안, 화합물 A의 제2 용량을 상기 피험체에게 투여하는 단계.
제9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 검사가 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 바이오마커 검사인 것인 용도.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 방법이 추가로 하기 단계를 포함하는 것인 용도:
(d) 단계 (a) 이전에 상기 피험체로부터 수득한 제1 생물학적 샘플에 대한 제1 바이오마커 검사를 수행하는 단계로서, 상기 제1 바이오마커 검사가 단계 (b)에서 측정될 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것인 단계;
(e) 단계 (b) 및 (d)에서의 결과를 기초로 하여, 상기 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준에서의 변화 또는 변화 정도를 측정하는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 측정된 변화 또는 변화의 정도를 기초로 하여, 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계.
제11항에 있어서, 상기 화합물 A의 제2 용량을 결정하는 단계가, 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 하는 것인 용도.
하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법:
(a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; 및
(b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대해 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")의 치료적 유효량을 결정하는 단계; 및
(c) 상기 피험체에게 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 투여하는 단계.
제13항에 있어서, 단계 (b)에서 예측 알고리즘을 사용하여 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 것인 치료 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계가, 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 하는 것인 치료 방법.
하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A"):
(a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; 및
(b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대한 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계.
제16항에 있어서, 단계 (b)에서 예측 알고리즘을 사용하여 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 것인 화합물 A.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계가, 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 하는 것인 화합물 A.
하기 단계를 포함하는, 간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")의 용도:
(a) 상기 피험체로부터 수득한 생물학적 샘플에 대한 유전자 검사, 바이오마커 검사 및 약동학적 검사, 상기 피험체의 신체 검사 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 검사를 수행하는 단계; 및
(b) 상기 검사 결과를 기초로 하여, 상기 피험체에 대한 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계.
제19항에 있어서, 단계 (b)에서 예측 알고리즘을 사용하여 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 것인 용도.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화합물 A의 치료적 유효량을 결정하는 단계가, 추가로 상기 피험체의 적어도 하나의 인구통계학적 특징, 상기 피험체의 약물복용 이력, 상기 피험체의 신체 정보 또는 이들의 조합을 기초로 하는 것인 용도.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환이 비알콜성 지방간염인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 질환이 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자 검사가 약물 수송체, 약물 대사 효소, 또는 갑상선 축 호르몬, 갑상선 경로 유전자, 지질 경로 유전자 또는 이들의 조합을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드에서의 다형태를 검출하는 것을 포함하는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 수송체가 용질 담체 수송체 또는 ATP 결합 카세트 수송체인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATP 결합 카세트 수송체가 ABCC1, ABCC2, ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCG2 및 ABCB11로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용질 담체 수송체가 SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC22A6, SLC22A8, SLC22A11, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, SLC47A1 및 SLC47A2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커 검사가 갑상선 축 호르몬, 티록신 결합 글로불린(TBG), 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 및 지질 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 갑상선 축 호르몬이 트리요오도타이로닌(유리 T3) 또는 이의 대사산물, 역상 T3 또는 이의 대사산물, 유리 티록신(T4) 또는 이의 대사산물, 타이로트로핀(TSH) 또는 이의 대사산물, 타이로트로핀 방출 호르몬(TRH) 또는 이의 대사산물 또는 이들의 조합인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 바이오마커가 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 비-HDL-C, 지질단백질(a), 아포지질단백질 A1(ApoA-1) 및 아포지질단백질 B(ApoB)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액 또는 혈청 샘플인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 5∼300 mg 범위인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용량이 약 5∼300 mg 범위인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용량이 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 제1 용량보다 적은 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 제1 용량과 동일한 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 제1 용량보다 많은 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 약 5∼300 mg 범위인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용량이 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 약 10.5, 18.7, 22.9, 23.6 및 24.7°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 형체 형태(morphic form)로 존재하는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 기간이 2-21일 범위인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 겔, 정제, 환제 또는 캡슐제로 제형화되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 경구 투여되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 매일 투여되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 질환이 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 대사 효소가 산화 약물 대사 효소 또는 접합성(conjugative) 약물 대사 효소인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여되는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체가 적어도 1종의 다른 치료제를 투여받거나 또는 투여받았던 적이 있는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제49항에 있어서, 상기 적어도 1종의 다른 치료제가 스타틴인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약동학적 검사가 제1 용량의 투여 후 미리 결정된 시간에 생물학적 샘플 중의 화합물 A의 대사산물의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제51항에 있어서, 상기 화합물 A의 대사산물이 하기의 구조를 갖는 M1을 포함하는 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도:
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제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 미리 결정된 시간이 적어도 20분인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사산물의 최대 혈장 농도의 기하 평균이 약 100 ng/mL 내지 1000 ng/mL인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
제54항에 있어서, 상기 최대 혈장 농도의 기하 평균이 약 150 ng/mL 내지 700 ng/mL인 것인 치료 방법, 화합물 A 또는 용도.
간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법으로서, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴의 유효량을 상기 피험체에게 매일 투여하는 것을 포함하고, 상기 피험체가 약제의 투여 후 임상 모니터링을 필요로 하지 않는 것인 치료 방법.
제56항에 있어서, 상기 유효량이 5∼300 mg 범위인 것인 치료 방법.
제56항 또는 제57항에 있어서, 상기 임상 모니터링이 뼈 스캔, 심장 스캔 및 뇌 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")로서, 상기 피험체가 화합물 A의 투여 후 임상 모니터링을 필요로 하지 않는 것인 화합물 A.
제59항에 있어서, 상기 임상 모니터링이 뼈 스캔, 심장 스캔 및 뇌 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 A.
간 질환 또는 지질 질환의 치료가 필요한 피험체에서 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴("화합물 A")의 용도로서, 상기 피험체가 약제의 투여 후 임상 모니터링을 필요로 하지 않는 것인 용도.
제61항에 있어서, 상기 임상 모니터링이 뼈 스캔, 심장 스캔 및 뇌 스캔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.