CN111801324B - 甲状腺激素受体激动剂及其用途 - Google Patents

甲状腺激素受体激动剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请描述了用于治疗与甲状腺激素受体活性相关的病症、疾病或障碍的方法和组合物。本申请公开的方法和组合物包括使用至少一种甲状腺激素受体激动剂。

Description

甲状腺激素受体激动剂及其用途
交叉引用
本申请要求2018年6月12日提交的美国临时申请号62/684,113；2018年12月14日提交的美国临时申请号62/731,364，和2018年11月14日提交的美国临时申请号62/767,402的权益；将其中每个通过引用以其整体并入本申请。
技术领域
本申请描述了在治疗以下中使用甲状腺激素受体激动剂及其药物组合物和药剂的方法：与甲状腺激素受体活性相关的病症、疾病或障碍，诸如代谢疾病(肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病)和其他障碍和疾病，诸如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、以及相关障碍和疾病。
背景技术
甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢稳态至关重要。甲状腺激素的循环水平通过下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制来严格调节。导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的甲状腺功能异常清楚地证明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢速率、体温、胆固醇、骨、肌肉和行为产生深远影响。
发明内容
本申请公开了式(IV)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000011
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基；
条件是：
(a)R4和R5一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；和/或
(b)在相邻碳上的两个R3一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基。
本申请还公开了式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000041
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
本申请还公开了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本申请公开的化合物和药用赋形剂。
本申请还公开了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本申请公开的化合物或药物组合物。
通过引用并入
出于本申请中鉴定的特定目的，将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本申请。
附图说明
附图中包括以下图。
图1A示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏胆固醇水平。
图1B示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆胆固醇水平。
图1C示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆LDL-c水平。
图1D示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆甘油三酯水平。
图1E示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的ALT(丙氨酸转氨酶)水平。
图1F示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的AST(天冬氨酸转氨酶)水平。
图2A示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的肝脏胆固醇水平。
图2B示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的血浆胆固醇水平。
图2C示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50的血浆LDL-c水平。
图2D示出了在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的肝脏甘油三酯水平。
图3A示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏胆固醇水平。
图3B示出了在高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆胆固醇水平。
图3C示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆LDL-c水平。
图3D示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏甘油三酯水平。
图3E示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血液和肝脏化合物分布。
图3F示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏DIO1表达。
图4A示出了在高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的血浆胆固醇水平。
图4B示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的血浆LDL-c水平。
图4C示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的血液、肝脏和心脏化合物分布。
图4D示出了在饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50后的肝脏DIO1表达。
图5A示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆胆固醇水平。
图5B示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的血浆LDL-c水平。
图5C示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏胆固醇水平。
图5D示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏甘油三酯水平。
图5E示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的ALT(丙氨酸转氨酶)水平。
图5F示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的肝脏重量。
图5G示出了在NASH小鼠模型中给予MGL-3196和实施例7后的NASH纤维化得分。
图6A示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的血浆胆固醇水平。
图6B示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的血浆LDL-c水平。
图6C示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的肝脏胆固醇水平。
图6D示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的肝脏甘油三酯水平。
图6E示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的肝脏/体重比率(％)。
图6F示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的脂肪变性得分。
图6G示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、实施例30和实施例41后的肝DIO1表达。
图7A示出了在甲状腺机能减退大鼠模型中给予T3、MGL-3196、实施例7、实施例41或实施例30后的心率变化(％)。
图7B示出了在甲状腺机能减退大鼠模型中给予T3、MGL-3196和实施例7后的心脏α-MHC表达。
图8A示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽、实施例7+elafibranor和实施例7+CDDO-Me后的肝脏重量。
图8B示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽、实施例7+elafibranor和实施例7+CDDO-Me后的肝脏胆固醇水平。
图8C示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽、实施例7+elafibranor和实施例7+CDDO-Me后的肝脏甘油三酯水平。
图8D示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽、实施例7+elafibranor和实施例7+CDDO-Me后的血浆胆固醇水平。
图8E示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽、实施例7+elafibranor和实施例7+CDDO-Me后的LDL-c水平。
图8F示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽、实施例7+elafibranor和实施例7+CDDO-Me后的ALT(丙氨酸转氨酶)水平。
图8G示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽和实施例7+CDDO-Me后的纤维化得分。
图8H示出了在NASH小鼠模型中给予实施例7、利拉鲁肽、elafibranor、CDDO-Me、实施例7+利拉鲁肽和实施例7+CDDO-Me后的脂肪变性得分。
具体实施方式
甲状腺激素(TH)在生长、发育、代谢和稳态中起着至关重要的作用。它们是由甲状腺作为甲状腺素(T4)和3,5,3'-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)产生的。T4是在人中主要的分泌形式，并且在外周组织中被脱碘酶酶促脱碘化成更高活性的形式T3。TH通过与属于核激素受体超家族的甲状腺激素受体(THR)相互作用来发挥其作用，并且调节靶基因的转录。TH形成甲状腺轴(也称为下丘脑-垂体-甲状腺或HPT轴)的一部分，包括复杂的内分泌和旁分泌反馈回路，甲状腺轴将脑组织和内分泌系统联系在一起以便对诸如尤其是总代谢速率、脂质分泌、心脏功能、肌肉和骨生长的问题进行全局控制。
THR在大多数组织中表达并且以两种同种型(THRα和THRβ)存在。组织分布研究、小鼠敲除研究和对患有甲状腺激素抵抗(RTH)综合征的患者的评估已经确定，THRα是心脏中的主要同种型并且调节大多数心脏功能，而THRβ同种型在肝脏和垂体中占主导地位并且分别调节胆固醇代谢和甲状腺刺激激素(TSH)产生。认识到与THR调节相关的潜在益处，已经寻求许多方法来鉴定合适的THR激动剂以降低血浆胆固醇水平。然而，这些益处被有害的心血管副作用(诸如心动过速、心律不齐、血压升高和心力衰竭)以及对甲状腺激素轴、肌肉代谢和骨流失的作用抵消。
THR介导的途径牵涉到调节血清脂质水平，包括胆固醇、甘油三酯和相关的脂蛋白。血清脂质水平升高牵涉到动脉粥样硬化的发展和冠状动脉疾病的恶化。临床试验证明，降低低密度脂蛋白/血清胆固醇水平会降低与心血管疾病相关的发病率和死亡率。虽然诸如他汀类和PCSK-9抑制剂的药物以及饮食和生活方式干预可能有助于治疗一些患者的高脂血症，但是许多患者未能显著降低其血清胆固醇水平并且许多不耐受高剂量的他汀类。因此，对于另外的口服给予的脂质调节疗法的医学需求未得到满足。
类似地，非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)(称为代谢综合征的一组代谢异常有关的病症)定义为在肝脏中呈甘油三酯(脂肪变性)的形式的过多脂肪堆积。此病症可以进一步包括肝脏细胞损伤和炎症，导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH通常在患有2型糖尿病、高胆固醇血症、高胆固醇血症和肥胖症的患者中发生。具有NASH的患者具有发展肝硬化、肝脏衰竭和肝细胞癌的风险。NASH的治疗目前限于生活方式干预。然而，甲状腺激素在调节LDL-C和甘油三酯水平中的作用使THR介导的途径有望成为NASH和NAFLD治疗的靶标。例如，在动物中，甲状腺激素模拟物已显示可以显著降低肝脏脂肪含量。
选择性THR激动剂被开发为抑制非特异性THR激动剂的心脏副作用而保留THR激活的潜在有益作用(诸如由于细胞代谢增加而降低胆固醇和血清脂质水平和降低肥胖症)的手段。然而，已经显示，即使靶向的THR激动剂也可以导致抑制甲状腺激素轴，这可能导致范围为从抑郁和疲劳到肌肉虚耗和骨流失的副作用。
因此，需要在降低HPT轴抑制及其相关副作用的同时实现THR激活的组合物和方法。
定义
如本申请和所附权利要求所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种这样的试剂，并且提及“所述细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其本领域技术人员已知的等效物，等等。当本申请针对物理特性(诸如分子量)或化学特性(诸如化学式)使用范围时，旨在包括范围的所有组合和子组合及其中的特定实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此，所述数字或数值范围在一些情况下将在所陈述的数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包括”(以及相关术语，诸如“包括(comprise或comprises)”或“具有”或“包含”)不旨在排除在本申请描述的其他某些实施方案(例如任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案)中，“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
如在说明书和所附权利要求书中所用，除非有相反指定，否则以下术语具有下面指示的含义。
“烷基”是指直链或支链烃单基团，其可以是完全饱和或不饱和的，具有从1至约10个碳原子或从1至6个碳原子。饱和烃单基团的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基、以及更长的烷基(诸如庚基、辛基等)。当其在本申请中出现时，诸如“C1-C6烷基”的数值范围意指，烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。当烷基是指不饱和的直链或支链烃单基团时，它被称为“烯基”或“炔基”。烯基可以关于一个或多个双键呈顺式或反式构型，并且应理解为包括两种异构体。烯基的例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。当其在本申请中出现时，诸如“C2-C6烯基”的数值范围意指，烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-等。当其在本申请中出现时，诸如“C2-C6炔基”的数值范围意指，烷基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另外具体说明，烷基任选地如下所描述例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。当其在本申请中出现时，诸如“C1-C6亚烷基”的数值范围意指，亚烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“亚烷基”的出现。在一些实施方案中，亚烷基是C1-C10亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C8亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。除非在说明书中另外具体说明，亚烷基可以任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是式-ORa的基团，其中Ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，烷氧基可以任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系的基团。芳基可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接的环体系。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基包括但不限于衍生自亚蒽、亚萘、亚菲、蒽、甘菊环、苯、
Figure BDA0002659114650000131
荧蒽、芴、不对称-二环戊二烯并苯(indacene)、对称-二环戊二烯并苯、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的烃环体系的芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。除非在说明书中另外具体说明，否则芳基可以任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指稳定的部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接的环体系。代表性环烷基包括但不限于具有从3至15个碳原子的环烷基(C3-C15环烷基)、具有从3至10个碳原子的环烷基(C3-C10环烷基)、具有从3至8个碳原子的环烷基(C3-C8环烷基)、具有从3至6个碳原子的环烷基(C3-C6环烷基)、具有从3至5个碳原子的环烷基(C3-C5环烷基)或具有3至4个碳原子的环烷基(C3-C4环烷基)。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环烷基”是指稳定的3至24元部分或完全饱和的环基，其包含2至23个碳原子和从1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。代表性杂环烷基包括但不限于具有从2至15个碳原子的杂环烷基(C2-C15杂环烷基)、具有从2至10个碳原子的杂环烷基(C2-C10杂环烷基)、具有从2至8个碳原子的杂环烷基(C2-C8杂环烷基)、具有从2至6个碳原子的杂环烷基(C2-C6杂环烷基)、具有从2至5个碳原子的杂环烷基(C2-C5杂环烷基)或具有2至4个碳原子的杂环烷基(C2-C4杂环烷基)。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接的环体系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。此类杂环烷基的例子包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基和2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有注明，否则杂环烷基在环中具有从2至10个碳。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。部分饱和的杂环烷基包括例如二氢吡咯基或四氢吡啶。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合)的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子上与分子的其余部分附接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合)构成，其中杂烷基在杂烷基的碳原子上与分子的其余部分附接。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子，和至少一个芳族环的5至14元环体系基团。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接的环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。例子包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
如本申请所用，术语“治疗”、“预防”、“减轻”和“抑制”以及由此衍生的词语不一定暗示100％或完全的治疗、预防、减轻或抑制。而是，存在不同程度的治疗、预防、减轻和抑制，本领域普通技术人员认为其具有潜在的益处或治疗作用。在这方面，所公开的方法可以对哺乳动物的障碍提供任何量的任何水平的治疗、预防、减轻或抑制。例如，障碍(包括其症状或病症)可以减少例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，由本申请公开的方法所提供的治疗、预防、减轻或抑制可以包括对障碍(例如癌症或炎性疾病)的一种或多种病症或症状的治疗、预防、减轻或抑制。另外，出于本申请的目的，“治疗”、“预防”、“减轻”或“抑制”涵盖延缓障碍或其症状或病症的发作。
如本申请所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症或炎性疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。在一些实施例中，使用诸如剂量递增研究的技术来确定在任何单独的情况下的适当“有效”量。
如本申请所用的术语“下丘脑-垂体-甲状腺轴”或“HPT轴”是指负责调节代谢的一组神经内分泌途径、信号和分子。如本申请所用，“HPT轴”进一步是指参与调节、修饰或对甲状腺激素的反应的任何分子。HPT轴的代表性组分包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素释放激素(TRH)和甲状腺刺激激素(TSH)。
化合物
本申请描述了作为甲状腺激素受体激动剂的式(I)-(XII)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。
本申请公开了一种式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000171
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1中-*的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1是氢或氘。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氘或卤素。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5是C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5是C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个卤素取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了式(II)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000211
其中：
R1是氘、卤素、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1是卤素、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1是-C(＝O)Ra、C1-C6烷基、C2-C6炔基或环烷基；其中每个烷基、炔基和环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(II)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(I)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(II)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(II)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(II)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(II)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(II)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了一种式(III)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000251
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(III)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(III)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(III)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(III)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(III)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(III)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(III)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(III)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。
本申请公开了式(IV)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000291
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基；
条件是：
(a)R4和R5一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；和/或
(b)在相邻碳上的两个R3一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基。
本申请公开了式(IV)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000321
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者在相邻碳上的两个R3一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(IV)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氘、卤素或C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氘或卤素。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，在相邻碳上的两个R3一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基取代的环烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，在相邻碳上的两个R3一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的环烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，在相邻碳上的两个R3一起形成环烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基取代的环烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的环烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基取代的环烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的环烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成环烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了式(V)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000361
其中：
X是CR4或N；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(V)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(V)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(V)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(V)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(V)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(V)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(V)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(V)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(V)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(V)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(V)化合物的一些实施方案中，X是N。在式(V)化合物的一些实施方案中，X是CR4。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R4是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R4是卤素或C1-C6烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(V)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(V)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了一种式(VI)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000401
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是3或4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(VI)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(VI)化合物的一些实施方案中，n是4。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了一种式(VII)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000431
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-3；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(VII)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(VII)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0002659114650000461
是
Figure BDA0002659114650000462
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(VII)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了式(VIII)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000471
其中：
Y是CR11R12；
R11和R12独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；条件是R11和R12中的至少一个不是氢；
或者R11和R12一起形成环烷基或杂环烷基；其中每个环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R11和R12独立地是氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基；条件是R11和R12中的至少一个不是氢。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R11和R12独立地是氢、卤素或C1-C6烷基；条件是R11和R12中的至少一个不是氢。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R11是氘并且R12是氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R11和R12是氘。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R11和R12一起形成环烷基。
本申请公开了一种式(IX)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000511
其中：
环B是任选取代的N-连接的杂环烷基；
R11和R12独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者R11和R12一起形成环烷基或杂环烷基；其中每个环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(IX)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(IX)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，R11和R12独立地是氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R11和R12独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(IX)化合物的一些实施方案中，R11和R12是氢。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，R11和R12一起形成环烷基。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(IXa)：
Figure BDA0002659114650000541
其中：
R7是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R8是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
R9是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R7是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R7是氢。在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R7是氘。
在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R8是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R8是氢。在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R8是氘。
在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R9是氢或C1-C6烷基。在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。在式(IXa)化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6氘代烷基。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(IXb)：
Figure BDA0002659114650000561
其中：
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R7’是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
R8’是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R7是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R7’是氢。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R7’是氘。
在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R8是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R8’是氢。在式(IXb)化合物的一些实施方案中，R8’是氘。
本申请公开了一种式(X)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000571
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R10是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者R1和R10一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(X)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(X)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R10中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R10是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R10是氢。在式(X)化合物的一些实施方案中，R10是氘。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R1和R10一起形成环烷基。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(X)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(X)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(X)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(X)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(X)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(X)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(X)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(X)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(X)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(X)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(X)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(X)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(X)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了一种式(XI)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000621
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；条件是至少一个R3是氟；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是1-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R1是氘。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(XI)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(XI)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(XI)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
本申请公开了一种式(XII)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000651
其中：
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
X是N或CR4；
R4是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R7是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R1是氢或氘。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(XII)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(XII)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，X是N。在式(XII)化合物的一些实施方案中，X是CR4。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R4是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R4是氢。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R4是氘。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R5是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R5是氢或C1-C6烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在式(XI)化合物的一些实施方案中，R5是氢。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R5是氘。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R5是C1-C6氘代烷基。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R6是氢。
在式(XII)化合物的一些实施方案中，R7是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R7是氢。在式(XII)化合物的一些实施方案中，R7是氘。
本申请公开了一种式(XIII)化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002659114650000691
Figure BDA0002659114650000701
其中：
环A是芳基或杂芳基；
L是键、-O-、-S-、-NH-或-N(CH3)-；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R13独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
n是0-4；
m是0-4
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；以及
每个Rb和Rc独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
或者Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，L是键或-O-。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，L是键。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，L是-O-。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是杂芳基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是选自嘧啶基和哒嗪基的杂芳基。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是双环杂芳基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是选自以下的双环杂芳基：吡唑并哒嗪、咪唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并哒嗪、噁二唑并吡啶、呋喃吡啶、噁唑并吡啶、二氢-咪唑并哒嗪-3-酮、二氢-吡咯并哒嗪-3-酮、二氢-吡唑并哒嗪-5-酮和二氢-三唑并哒嗪-6-酮。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是选自以下的双环杂芳基：吡唑并哒嗪、咪唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并哒嗪、噁二唑并吡啶、呋喃吡啶和噁唑并吡啶。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，环A是选自以下的双环杂芳基：二氢-咪唑并哒嗪-3-酮、二氢-吡咯并哒嗪-3-酮、二氢-吡唑并哒嗪-5-酮和二氢-三唑并哒嗪-6-酮。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0002659114650000721
是
Figure BDA0002659114650000722
Figure BDA0002659114650000723
其中Y是C、CR13或N。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0002659114650000724
是
Figure BDA0002659114650000725
其中Y是C、CR13或N。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0002659114650000726
是
Figure BDA0002659114650000727
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0002659114650000728
是
Figure BDA0002659114650000729
其中Y是CR13或N。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA00026591146500007210
是
Figure BDA00026591146500007211
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R1是氢或-CN。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R1是-CN。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R1是氢或氘。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是卤素。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，一个R3是氘。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是1。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是2。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是3。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是4。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是1-3。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，n是2或3。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，m是1。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，m是2。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，m是3。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，m是1或2。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，m是1-3。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，m是2或3。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R13中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被以下基团中的一个、两个或三个取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13是氢。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13是氘。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13是C1-C6烷基。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13是卤素。在式(XIII)化合物的一些实施方案中，每个R13是C1-C6氘代烷基。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R13是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R13是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(XIII)化合物的一些实施方案中，R13是氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中每个烷基独立地任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基或环烷基。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基。
在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Rb和Rc独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2,或C1-C6烷基取代。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Rb和Rc独立地是氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Rb和Rc独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Rb和Rc独立地是氢、C1-C6烷基或环烷基。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，每个Rb和Rc独立地是氢或C1-C6烷基。
在本申请描述的化合物的一些实施方案中，Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基取代的杂环烷基。在本申请描述的化合物的一些实施方案中，Rb和Rc与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物选自在表1中找到的化合物。
表1
Figure BDA0002659114650000751
Figure BDA0002659114650000761
Figure BDA0002659114650000771
Figure BDA0002659114650000781
Figure BDA0002659114650000791
Figure BDA0002659114650000801
在式(I)-(XIII)化合物的一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0002659114650000811
Figure BDA0002659114650000821
Figure BDA0002659114650000831
Figure BDA0002659114650000832
或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。
本申请公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本申请描述的化合物以几何异构体的形式存在。在一些实施方案中，本申请描述的化合物具有一个或多个双键。本申请呈现的化合物包括所有顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其对应的混合物。在某些情况下，本申请描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本申请描述的化合物包括所有非对映异构体的、对映异构体的和差向异构体的形式以及其对应的混合物。在本申请提供的化合物和方法的另外的实施方案中，通过单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本申请描述的应用。在一些实施方案中，通过以下方式将本申请描述的化合物制备成其单独的立体异构体：使所述化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物，将所述非对映异构体分离，并且回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，可离解的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些差异性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本申请描述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本申请公开的方法包括通过给予此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本申请公开的方法包括通过给予此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本申请公开的化合物包括同位素标记的化合物，所述化合物与本申请列举的那些相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通过在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入本申请描述化合物或其溶剂化物或立体异构体的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本申请描述的化合物及其代谢物，药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物(例如其中掺入了放射性同位素(诸如3H和14C)的那些化合物)可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘(即2H)的重同位素进行的取代由于较大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求)而产生某些治疗优点。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物通过其他手段(包括但不限于发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记的使用)来标记。
药用盐
在一些实施方案中，本申请描述的化合物以其药用盐的形式存在。在一些实施方案中，本申请公开的方法包括通过给予此类药用盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本申请公开的方法包括通过给予此类药用盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应以形成药用盐。在一些实施方案中，这些盐是在最终分离和纯化本申请公开的化合物的过程中原位制备的，或者是通过将呈其游离形式的纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应并且分离由此形成的盐而制备的。
药用盐的例子包括通过使本申请描述的化合物与矿物、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一烷酸盐(tosylateundeconate)和二甲苯磺酸盐。
此外，本申请描述的化合物可以制备为药用盐，其通过使化合物的游离碱形式与药用无机或有机酸反应来形成，所述药用无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，本申请描述的包含游离酸基团的那些化合物与药用金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)，与氨，或与药用有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁，以及铝盐等。碱的说明性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本申请描述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，可以通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本申请描述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供了通过给予此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过给予此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药用溶剂(诸如水、乙醇等)的结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本申请描述的化合物的溶剂化物可以在本申请描述方法的过程中方便地制备或形成。另外，本申请提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，出于本申请提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。本申请描述的化合物包括本申请描述的式内的所有可能互变异构体。互变异构体是这样的化合物，所述化合物是通过氢原子的迁移可相互转化的，伴随着单键和相邻双键的转换。在其中可能有互变异构的键合安排中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本申请公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
化合物的制备
根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始，制备在本申请描述的反应中使用的化合物。“可商购化学品”是从标准商业来源获得的，所述标准商业来源包括Acros Organics(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、Aldrich Chemical(密尔沃基，威斯康星州，包括Sigma Chemical和Fluka)、ApinChemicals Ltd.(米尔顿公园，英国)、Avocado Research(兰开夏郡，英国)、BDH Inc.(多伦多，加拿大)、Bionet(康沃尔，英国)、Chemservice Inc.(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、Crescent Chemical Co.(霍波格(Hauppauge)，纽约州)、Eastman Organic Chemicals，Eastman Kodak Company(罗彻斯特，纽约州)、Fisher Scientific Co.(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、Fisons Chemicals(莱斯特郡，英国)、Frontier Scientific(洛根，犹他州)、ICNBiomedicals,Inc.(科斯塔梅萨，加利福尼亚州)、Key Organics(康沃尔，英国)、LancasterSynthesis(温德姆，新罕布什尔州)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(康沃尔，英国)、ParishChemical Co.(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer,Inc.(沃特伯里，康涅狄格州)、Polyorganix(休斯顿，德克萨斯州)、Pierce Chemical Co.(罗克福德，伊利诺伊州)、Riedel de Haen AG(汉诺威，德国)、Spectrum Quality Product,Inc.(新不伦瑞克，新泽西州)、TCI America(波特兰，俄勒冈州)、Trans World Chemicals,Inc.(罗克维尔，马里兰州)和Wako Chemicals USA,Inc.(里士满，弗吉尼亚州)。
详述了可用于制备本申请描述的化合物的反应物的合成或提供了对描述制备的文章的参考的合适参考书籍和专著包括例如“Synthetic Organic Chemistry”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional GroupPreparations,”第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern SyntheticReactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了可用于制备本申请描述的化合物的反应物的合成或提供了对描述制备的文章的参考的另外的合适参考书籍和专著包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二次修订和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,73卷。
特定和类似的反应物任选地通过American Chemical Society的ChemicalAbstract Service制备的已知化学品的索引来鉴定，所述索引在大多数公共和大学图书馆中以及通过在线可获得。已知但在目录中不可商购的化学品任选地通过定制化学合成房屋制备，在所述房屋中，许多标准化学供应房屋(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本申请描述的化合物的药物盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbookof Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，本申请描述的化合物以纯化学品的形式给予。在一些实施方案中，将本申请描述的化合物与在所选择的给予路线和标准药学实践(如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,伊斯顿，宾夕法尼亚州(2005))中描述的)的基础上选择的药学上合适或可接受的载体(本申请也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本申请提供了一种药物组合物，其包含本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及药用赋形剂。
在某些实施方案中，本申请提供的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式给予。适当的剂量以及合适的给予持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及给予方法的因素来确定。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分和缓，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)的量提供一种或多种组合物。通常使用实验模型和/或临床试验来确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内给予。肠胃外给予包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给予。在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于静脉内注射、口服给予、吸入、经鼻给予、局部给予或眼科给予。在一些实施例中，将药物组合物配制成用于口服给予。在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于静脉内注射。在一些实施方案中，将药物组合物配制成片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施方案中，将药物组合物配制成片剂。
通过本领域普通技术人员已知的常规范围探寻技术来确定合适的剂量及剂量方案。通常，治疗以较小剂量开始，所述较小剂量小于本申请公开的化合物的最佳剂量。之后，以小增量增加剂量，直到达到在各种情况下的最佳作用。在一些实施方案中，本方法涉及给予约0.1μg至约50mg本发明的至少一种化合物/kg受试者体重。对于70kg患者，将更普遍地使用从约10μg至约200mg剂量的本申请公开的化合物，取决于受试者的生理反应。
仅举例而言，用于治疗如本申请描述的疾病的本申请描述的化合物的剂量是约0.001至约1mg/kg受试者体重/天，例如约0.001mg、约0.002mg、约0.005mg、约0.010mg、0.015mg、约0.020mg、约0.025mg、约0.050mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg/kg体重/天。在一些实施方案中，用于所描述的方法的本申请描述的化合物的剂量是约1至约1000mg/kg所治疗的受试者体重/天，约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg或约1000mg/天。
治疗方法
本申请公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体可用作甲状腺激素受体激动剂，因此可用于治疗其中据信甲状腺激素受体活性发挥作用的疾病或障碍。
本申请公开了治疗与有需要的受试者的甲状腺激素受体相关的疾病或障碍的方法，其包括向受试者给予有效量的本申请公开的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体。
所述甲状腺激素受体相关的疾病或障碍是例如代谢疾病。在一些实施方案中，所述代谢疾病是肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物用于治疗或预防动脉粥样硬化、冠心病或心力衰竭，因为此类化合物预期分布到肝脏并且调节致动脉粥样硬化蛋白的表达和产生。
一些实施方案涉及用于治疗甲状腺激素受体β相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的本申请描述的化合物。
在一些实施方案中，所述疾病选自肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病、以及NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退和甲状腺癌。
一些实施方案涉及激动甲状腺激素受体β的方法，其包括使甲状腺激素受体β与有效量的本申请描述的化合物接触。
一些实施方案涉及用于降低胆固醇水平的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的本申请描述的化合物。
一些实施方案涉及用于降低甘油三酯水平的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的本申请描述的化合物。
还提供了在此需要的受试者中减少肝脏中脂肪含量或者预防或治疗脂肪变性、NASH或NAFLD的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的本申请描述的化合物。
一些实施方案涉及用于调节胆固醇水平，用于治疗肥胖症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症和其他代谢疾病的方法。在一些实施方案中，所述代谢疾病是肥胖症、NASH、高胆固醇血症或高脂血症。一些实施方案涉及用于治疗葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、动脉硬化、动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭或糖尿病的方法。一些实施方案涉及甲状腺受体配体的肝脏特异性递送以及这些化合物用于预防和治疗肝脏中对T3应答基因的调节有反应的疾病的用途。一些实施方案涉及甲状腺功能减退的治疗。可以使用本申请描述的化合物实现本申请描述的用于治疗各种所列疾病的方法，而不影响甲状腺功能、循环的碘化甲状腺原氨酸(诸如T3和T4)的甲状腺产生和/或T3与T4的比率。
组合疗法
在某些情况下，将本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与第二治疗剂组合来给予。
在一些实施方案中，通过将一种本申请描述的化合物与也具有治疗益处的第二治疗剂(其也包括治疗方案)一起给予来增加患者所体验的益处。
在一个具体实施方案中，将本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与第二治疗剂共同给予，其中本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体和第二治疗剂调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面，从而提供比单独给予任何一种治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所体验到的总体益处仅仅是两种治疗剂的加和，或者患者体验到协同益处。
在某些实施方案中，当本申请公开的化合物与第二治疗剂组合给予时，将在配制药物组合物中和/或在治疗方案中使用不同治疗有效剂量的本申请公开的化合物。用于组合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性物质本身所阐述的那些类似的手段来确定。此外，本申请描述的预防/治疗方法包括使用节律给药，即，提供更频繁、更低的剂量以便使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，组合治疗方案包括这样的治疗方案，其中本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的给予在用本申请描述的第二药剂治疗之前、之中或之后开始，并且持续直到在用第二药剂的治疗期间的任何时间或用第二药剂的治疗终止后。它还包括这样的治疗，其中在治疗期间，将本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体以及组合使用的第二药剂同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔来给予。组合治疗进一步包括在各种时间开始和停止的定期治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，根据多种因素(例如，受试者所遭受的疾病、障碍或病症；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来修改治疗、预防或减轻寻求缓解的一种或多种病症的剂量方案。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案是变化的，并且在一些实施方案中，偏离于本申请阐述的剂量方案。
对于本申请描述的组合疗法，共同给予的化合物的剂量根据所用的共同药物的类型、所用特定药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施方案中，当与第二治疗剂共同给予时，本申请提供的化合物与第二治疗剂同时给予或相继给予。
在组合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本申请描述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，则仅举例而言，以单一、统一的形式或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)提供所述多种治疗剂。
本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体以及组合疗法在疾病或病症发生之前、之中或之后给予，并且给予含有化合物的组合物的时机是变化的。因此，在一个实施方案中，本申请描述的化合物用作预防剂，并且连续地给予有发展病症或疾病倾向的受试者，以预防疾病或病症的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或之后尽快将化合物和组合物给予受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症发作后可行时尽快给予本申请描述的化合物，并且持续治疗所述疾病所必需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的长度是变化的，并且调节治疗长度以适合每个受试者的具体需要。例如，在具体的实施方案中，将本申请描述的化合物或含有所述化合物的配制品给予至少2周、约1个月至约5年。
在一些实施方案中，将本申请描述的化合物或其药用盐、溶剂化物或立体异构体与佐剂组合给予。在一个实施方案中，通过给予佐剂来增强本申请描述的化合物之一的治疗有效性(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合，对患者的总体治疗益处增强)。
也可以将本申请描述的任何化合物与可用于本申请描述的方法的一种或多种其他活性成分组合。
在某些方面，将本申请描述的化合物与一种或多种降脂剂(诸如他汀类或胆固醇吸收抑制剂)组合以治疗患有高脂血症的患者。优选地，此类组合以降低剂量的一种或多种药剂允许治疗作用，改善脂质分布，或改善疗法或一种或多种药剂的安全性/治疗指数。
举例而言，将本申请描述的化合物与用于降低血清胆固醇的其他药物药剂组合，所述其他药物药剂诸如胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂或HMG-CoA合酶抑制剂或HMG-CoA还原酶或合酶基因表达抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(例如，托彻普(torcetrapib))、胆汁酸螯合剂(例如，消胆胺
Figure BDA0002659114650000921
考来维纶和考来替泊
Figure BDA0002659114650000922
胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside))、PPARα激动剂、混合PPARα/γ激动剂、MTP抑制剂(例如像英普他派(implitapide))、贝特类(fibrate)、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布(avasimibe))、血管紧张素II受体拮抗剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、组合角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP檬酸裂解酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、抗氧化剂或烟酸(例如，缓释烟酸)。也可以将本发明的化合物与起降低血浆胆固醇水平作用的天然存在的化合物组合给予。此类天然存在的化合物通常被称为营养食品，并且包括例如大蒜提取物和烟酸。
在一个方面，HMG-CoA还原酶抑制剂来自通常称为他汀类的一类治疗剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀的内酯、氟伐他汀、氟伐他汀的内酯、阿托伐他汀、阿托伐他汀的内酯、西立伐他汀、西立伐他汀的内酯、罗苏伐他汀、罗苏伐他汀的内酯、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀、visastatin、atavastatin、柏伐他汀(bervastatin)、康帕丁、二氢康帕丁、达伐他汀、fluindostatin、皮替伐他汀(pitivastatin)、美伐他汀和维洛他汀(velostatin)。
合适的胆汁酸螯合剂的非限制性例子包括消胆胺、考来替泊、盐酸考来维纶、水溶性衍生物(诸如3,3-紫罗烯(ioene)、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam))、不溶性季铵化聚苯乙烯、皂苷及其混合物。合适的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加上蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。
实施例
实施例1：用于合成化合物实施例1的通用程序
Figure BDA0002659114650000931
步骤1：实施例1b
向实施例1a(2.06g，10.00mmol)在CCl4(30mL)中的溶液中添加NBS(1.78g，10.00mmol)和AIBN(328mg，2.00mmol)。将混合物在N2下在回流下加热3h。之后，将混合物过滤并且减压浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1-4/1)以给出呈白色固体的实施例1a(2.7g，产率95％)。[M+1]+＝283.8/285.8。
步骤2：实施例1d
向实施例1c(5.6g，50.00mmol)在HMDS(150mL)中的混合物中添加(NH4)2SO4(0.56g，10％wt的实施例1c)，然后将其在回流下搅拌16h。之后，将反应混合物减压浓缩以给出呈无色油状物的实施例1d(9.7g，产率49％)，将其不经纯化用于下一步骤。
步骤3：实施例1e
向实施例1b(2.7g，9.47mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加实施例1d(7.0g，17.5mmol)，将其在回流下搅拌过夜。之后，将混合物倒入水(150mL)中并且将沉淀的白色固体过滤，将滤饼通过柱色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH＝30/1至5/1)以给出呈白色固体的实施例1e(1.0g，产率33％)。[M+1]+＝315.9/317.9。
步骤4：实施例1g
在0℃下向实施例1e(948mg，3.00mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(414mg，3.00mmol)和实施例1f(510mg，3.00mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。之后，向混合物中添加水(100mL)，然后将其通过EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相通过盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，DCM/MeOH＝50/1-20/1)以给出呈黄色油状物的实施例1g(280mg，产率30％)。[M+1]+＝358.0/360.0
步骤5：实施例1h
向实施例1g(280mg，0.78mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加SnCl2。2H2O(890mg，4.69mmol)。然后将混合物用N2替代，并且在回流下搅拌过夜。之后，将混合物滴入冰水中，并且通过EtOAc(50Ml*3)萃取。将有机层用10％NaHCO3(水溶液)洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成呈浅黄色固体的实施例1h(240mg，产率95％)。
[M+1]+＝328.0/330.0
步骤6：实施例1i
在0℃下向实施例1h(164mg，0.50mmol)在HCl(4N，4mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(45mg，0.65mmol在0.50mL H2O中)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min。之后，向混合物中添加吡啶(2mL)和氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(86mg 0.55mmol)，然后将其在室温下搅拌2h。然后通过NaHCO3溶液将反应混合物调节至pH＝8-9，沉淀出红色固体，将其过滤并且干燥以给出呈红色固体的实施例1i(230mg，产率95％)。
步骤7：实施例1
向实施例1i(200mg，0.40mmol)在H2O(20mL)中的混合物中添加NaCO3(80mg，0.80mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌30min。之后，向混合物中添加EtOAc(30mL)，并且收集水相。将1N HCl添加到水溶液中直到pH＝6-7，然后将其用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(54％/46％)10min以及至A/B(34％/66％)35min，峰Rt：25.2min(59％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的实施例1(15mg，产率9％)。[M+1]+＝448.9/450.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(d,J＝7.8Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例2：用于合成化合物实施例2的通用程序
Figure BDA0002659114650000951
步骤1：实施例2b
通过经5min逐滴添加将实施例2a(200mg，1.32mmol)在DCM(8mL)中的溶液用1-(环戊-2-烯-1-基)吡咯烷(181mg，1.32mmol)处理。将反应混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以得到呈橙色固体的实施例2b(215mg，产率86％)。
步骤2：实施例2d
在室温下在N2下向实施例2b(349mg，1.85mmol)、实施例2c(219mg，1.23mmol)和K2CO3(318mg，2.3mmol)在DMSO(6mL)中的悬浮液中添加CuI(117mg，0.62mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc/H2O(V/V＝1/2，30mL)稀释并且过滤。将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/2，30mL)洗涤。将滤液分离并且将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)以得到呈黄色固体的实施例2d(215mg，产率53％)。LCMS[M+1]+＝331.9
步骤3：实施例2e
将实施例2d(215mg，0.65mmol)和NaOAc(187mg，2.28mmol)在AcOH(5mL)中的溶液加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物减压浓缩并且用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝8，并且然后用EtOAc(10mL)萃取。将水层通过2N HCl酸化并且用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩并且溶解在MeOH(5mL)中，然后向其中添加1N NaOH(5mL)并且加热至120℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物溶解在H2O(10mL)中并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到粗实施例2e(148mg，产率73％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝311.9
步骤4：实施例2f
将实施例2e(148mg，0.476mmol)在H2O(5.6mL)中的悬浮液用浓HCl(2.8mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(41.4mg，0.600mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液处理，然后进行H2O(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌棒的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(81.73mg，0.523mmol)、H2O(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*4)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗实施例2f(220mg，产率97％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝478.9
步骤5：实施例2
将实施例2f(220mg，0.46mmol)和NaOAc(188mg，2.3mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.1)、然后制备型HPLC(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(30％/70％)35min，峰Rt：23.1min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)纯化以得到呈白色固体的实施例2(5.5mg，产率3％)。LCMS[M+1]+＝432.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),7.78(s,2H),3.05-3.01(t,J＝8.0Hz,2H),2.83-2.79(t,J＝8.0Hz,2H),2.21-2.13(q,2H)。
实施例3：用于合成化合物实施例3的通用程序
Figure BDA0002659114650000971
步骤1：实施例3b
将实施例3a(120mg，0.3mmol)和浓HCl(2.82mL)在水(5.6mL)中的良好搅拌浆料冷却至0℃并且经5min的时间段缓慢添加亚硝酸钠(25mg，0.36mmol)在水(0.2mL)中的冷溶液，将反应温度维持在0℃持续30min并且发现溶液。在配备有磁力搅拌棒的烧瓶中添加氰基乙酰胺(70mg，0.45mmol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将此反应冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液快速倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将所得溶液用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，用EtOAc冲洗并且在真空中浓缩以给出呈红色固体的实施例003b(270mg，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝529.0。
步骤2：实施例3
将实施例3b(270mg，0.5mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液用乙酸钠(240mg，2.5mmol)处理。将所得混合物加热至100℃持续1.5h。将反应冷却至25℃并且然后倒在水(25mL)上。将所得橙色混合物用EtOAc(30mL)萃取，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例3(18.9mg，产率8％)。LCMS[M+1]+＝482.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),7.78(s,2H),7.66(s,1H),3.42-3.35(m,1H),2.94-2.85(m,4H)。
实施例4：用于合成化合物实施例4的通用程序
Figure BDA0002659114650000981
步骤1：实施例4
将在室温下的实施例4a(4.45g，30.0mmol)在ACN(7mL)、环丁砜(21mL)和H2O(48mL)中的搅拌悬浮液用实施例4b(4.1g，30.0mmol)处理，然后用AgNO3(2.6g，15.0mmol)处理。将混合物加热至50℃，并且然后一次性添加浓H2SO4(4.8mL)在H2O(15mL)中的溶液，然后经35min逐滴添加在H2O(15mL)中的NH4S2O8(9.2g，44.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌20min并且然后冷却至室温持续24h。在冰浴中将反应混合物用氢氧化铵溶液(30％)调节至pH＝7，并且然后用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚＝1/10)以给出呈白色固体的实施例4c(4.1g，产率58％)。LCMS[M+1]+＝238.9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.19-3.05(m,3H),2.78-2.61(m,2H)。
步骤2：实施例4e
在N2下将实施例4c(4.1g，17.2mmol)、实施例4d(4.7g，17.2mmol)、K2CO3(4.7g，34.4mmol)和CuI(1.6g，8.6mmol)在干DMSO(20mL)中的搅拌悬浮液加热至90℃持续24h。将混合物冷却至室温并且借助EtOAc(200mL)转移至1L圆底烧瓶。添加硅胶(10g)并且将悬浮液搅动30min并且过滤。将反应器和滤饼用EtOAc(100mL)冲洗直到滤液洗脱为无色。将所得滤液用10％盐水的水溶液处理，并且将两相混合物搅动30min。将上部有机层减压浓缩至干，然后将其通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚＝1/10)以给出呈白色固体的实施例4e(4.3g，产率66％)和实施例3a(120mg)。LCMS[M+1]+＝379.9。
步骤3：实施例4f
将实施例4e(500mg，1.3mmol)和乙酸钠(540mg，6.6mmol)在冰醋酸(10mL)中的混合物加热至100℃持续6h。在此时间之后将反应冷却至25℃并且用水(450mL)稀释。通过添加5N氢氧化钠水溶液使反应达到pH＝5-6。将所得溶液用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并且过滤。将滤饼用EtOAc冲洗并且将滤液在真空中浓缩。将所得黄色油状物(700mg，粗品)不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝404.0。
步骤4：实施例4g
将实施例4e(600mg，1.25mmol)在二噁烷(10mL)/1N NaOH(15mL)中的混合物加热至100℃持续4h。在此时间之后，将反应冷却至25℃并且用水(50mL)稀释。通过添加1N HCl溶液使反应达到pH＝7-8。将所得溶液用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并且过滤。将滤饼用EtOAc冲洗并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚＝1/10)以给出呈白色固体的实施例004g(130mg，产率58％)。LCMS[M+1]+＝361.9。
步骤5：实施例4h
将实施例4g(120mg，0.3mmol)和浓HCl(2.82mL)在水(5.6mL)中的良好搅拌浆料冷却至0℃并且经5min的时间段缓慢添加亚硝酸钠(25mg，0.36mmol)在水(0.2mL)中的冷溶液，将反应温度维持在0℃持续30min。向配备有磁力搅拌棒的另一个烧瓶中添加氰基乙酰胺(70mg，0.45mmol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将此混合物冷却至0℃并且将来自前述烧瓶的溶液快速倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将所得溶液用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并且过滤。将滤饼用EtOAc冲洗并且将滤液在真空中浓缩。以呈红色固体的实施例4h(270mg，粗品产率100％)获得残余物，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝529.0。
步骤6：实施例4
将实施例4h(256mg，0.48mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液用乙酸钠(240mg，2.5mmol)处理。将所得混合物加热至100℃持续1.5h。将反应冷却至25℃并且然后倒在水(25mL)上。将所得橙色混合物用EtOAc(30mL)萃取，用硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(30％/70％)35min，峰Rt：23.1min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例4(1.3mg，产率1％)。LCMS[M+1]+＝482.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.78(s,2H),7.05(s,1H),3.54-3.50(m,1H),3.06-2.99(m,4H)。
实施例5：用于合成化合物实施例005的通用程序
Figure BDA0002659114650001011
步骤1：实施例5b
将在POCl3(50mL)中的实施例5a(5g，30.67mmol)在惰性气氛下加热至回流过夜。将反应混合物冷却并且减压浓缩以除去大部分POCl3。然后将残余物用NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并且将水相用EtOAc(100mL)萃取，经NaSO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈浅黄色固体的实施例5b(5g，产率88％)。
步骤2：实施例5c
在50℃下向实施例005b(5g，39.6mmol)、异丁酸(5.4g，61.3mmol)、AgNO3(3.7g，21.7mmol)、H2SO4(20g，200mmol)在H2O(300mL)中的溶液中逐滴添加过硫酸铵(35g，153mmol)在H2O(200mL)中的溶液。添加后，将混合物加热至70℃持续30min。将反应混合物用NH3.H2O碱化，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈白色固体的实施例005c(5.2g，产率84％)。LCMS[M+1]+＝205.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(m,1H),2.49(s,3H),3.03(s,1H),1.4(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤3：实施例5d
在惰性气氛下将实施例5c(2.0g，9.7mmol)、4-氨基-2,6-二氯苯酚(5.2g，29.2mmol)、CuI(1.95g，9.5mmol)、K2CO3(1.5g，10.8mmol)在DMSO(100mL)中的混合物加热至90℃过夜。将混合物倒入水中，过滤，并且分离两相。将有机层在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈黄色固体的实施例5d(2.3g，产率90％)。LCMS[M+1]+＝345.9/347.9。
步骤4：实施例5e
将实施例5d(2.3g，6.6mmol)、NaOAc(2.7g，32.9mmol)在AcOH(30mL)中的溶液加热至回流持续4h。将混合物浓缩以给出黄色固体，将其溶解在MeOH(30mL)和30％NaOH水溶液(20mL)中。将所得混合物回流3h，浓缩，用浓HCl中和至pH＝7，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并且浓缩以给出呈黄色固体的粗实施例5e(1.4g，产率61％)。LCMS[M+1]+＝327.9/329.9。
步骤5：实施例5f
在0℃下向实施例5e(430mg，1.31mmol)在浓HCl(1mL)和水(10mL)中的悬浮液中逐滴添加NaNO2(108mg，1.56mmol)在H2O(5mL)中的溶液。30min后，添加AcONa(1.0g，32.9mmol)，然后添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(225mg，1.44mmol)。将反应混合物过滤，用水洗涤以给出呈红色固体的实施例5f(0.4g，粗品)。LCMS[M+1]+＝495.0。
步骤6：实施例5
将实施例5f(400mg，粗品)、AcONa(200mg，2.43mmol)在AcOH(10mL)中的混合物加热至回流持续2h。将反应混合物倒入H2O中，过滤并且将固体通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)；比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(40％/60％)35min，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的实施例5(36mg，两步骤产率7％)。LCMS[M+1]+＝449.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.78(s,2H),2.34(s,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例6：用于合成化合物实施例6的通用程序
Figure BDA0002659114650001031
步骤1：实施例6f
在0℃下向实施例6e(430mg，1.31mmol，来自实施例5e)在浓HCl(1mL)和水(10mL)中的悬浮液中逐滴添加NaNO2(108mg，1.56mmol)在H2O(5mL)中的溶液。30min后，添加NaOAc(1.0g，32.9mmol)，然后添加氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(225mg，1.44mmol)。将反应混合物过滤，用水洗涤以给出呈红色固体的实施例6f(400mg，粗品)。LCMS[M+1]+＝495.0。
步骤2：实施例6
将实施例6f(400mg，粗品)、NaOAc(200mg，2.43mmol)在AcOH(10mL)中的混合物加热至回流持续1.5h。将反应混合物倒入H2O中，过滤以给出棕色固体，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的实施例6(7mg，2步骤产率7％)。LCMS[M+1]+＝449.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.78(s,2H),2.17(s,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例7：用于合成化合物实施例7的通用程序
Figure BDA0002659114650001041
步骤1：实施例7b
在0℃下向LAH(6.3g，165.8mmol)在二甘醇二甲醚(175mL)中的溶液中缓慢添加实施例7a(25.0g，390.6mmol)。添加后，允许在1h内将混合物从0℃搅拌至室温。通过在0℃下缓慢添加二醇将反应淬灭，并且将所得混合物直接蒸馏(大气压，低温冷却循环器)并且收集在79℃-105℃之间的级分以给出所希望的呈无色液体的实施例7b(25g，产率100％)。
步骤2：实施例7c
在0℃下向实施例7b(25.0g，378.8mmol)在吡啶(120mL)中的溶液中分批添加TsCl(86.4g，454.5mmol)。允许在16h内将混合物从0℃搅拌至室温。将水添加到混合物中，并且将反应混合物用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝87/13)以给出呈无色油状物的希望产物实施例7c(40g，产率48％)。LCMS[M+1]+＝173.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(s,1H),2.43(s,3H)。
步骤3：实施例7d
将实施例7c(39.6g，180.0mmol)和NaCN(13.2g，270.0mmol)在DMSO(500mL)中的混合物密封并且在60℃下搅拌4h。将反应冷却，直接蒸馏(大气压，低温冷却循环器)并且收集在100℃-120℃之间的级分以给出呈无色液体的希望产物实施例7d(35g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40(s,1H)。
步骤4：实施例7e
将在密封管中的在NaOH(4N，100mL)溶液中的实施例7d(13.3g，177.3mmol)在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至环境温度，并且用HCl(6N)酸化至pH 3-4，然后将其通过DCM/MeOH(v/v＝10/1，150mL*3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩以给出呈微黄色液体的希望产物实施例7e(15.9g，粗品)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),2.59(s,1H)。
步骤5：实施例7g
将在室温下的实施例7f(7.1g，47.8mmol)在乙腈(15mL)、环丁砜(45mL)和水(105mL)中的溶液用实施例7e(4.5g，47.8mmol)处理，然后用硝酸银(4.1g，23.9mmol)处理。将反应混合物加热至55℃。一次性添加硫酸(浓，7.5mL)在水(10mL)中的溶液，然后经30min逐滴添加过硫酸铵(14.5g，63.6mmol)在水(20mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃持续20min并且然后冷却至室温，然后将其在环境温度下搅拌16h。在此时，将反应混合物冷却至0℃并且用氢氧化铵(28％-30％)碱化，将所述氢氧化铵逐滴添加以使反应达到pH＝8。将反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机物用水(100mL*2)和盐水(40mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚100％，然后石油醚/EtOAc＝10/1)以得到呈无色油状物的希望产物实施例7g(3.3g，产率35％)。LCMS[M+1]+＝197.1
步骤6：实施例7i
将在室温下在N2下的实施例7h(2.0g，11.4mmol)在无水DMSO(45mL)中的溶液用实施例7g(3.3g，16.9mmol)，无水碳酸钾(3.1g，22.5mmol)和碘化铜(I)(1.1g，5.65mmol)处理。在氮气气氛下将反应混合物加热至90℃持续6h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(50mL)中。用盐酸(1N)使溶液达到pH＝8。将水层用EtOAc(100mL*3)萃取，并且然后将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的27％EtOAc)以得到呈黄色固体的希望产物实施例7i(2.9g，产率52％)。LCMS[M+1]+＝338.1
步骤7和8：实施例7k
将冰醋酸(85mL)、乙酸钠(2.5g，30.0mmol)和实施例7i(2.9g，8.6mmol)的混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，并且然后浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用NaOH(1N)溶液碱化至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将所得油状物用甲醇(50mL)稀释并且用NaOH(1N,50mL)处理。将所得混合物加热至120℃持续另外16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层用盐酸(1N)溶液洗涤至pH＝5并且用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩以得到呈灰色固体的希望产物实施例7k(2.7g，产率98％)。LCMS[M+1]+＝320.1
步骤9：实施例7l
将实施例7k(500mg，1.56mmol)在H2O(19mL)中的悬浮液用HCl(浓，10mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(136mg，1.97mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(268mg，1.72mmol)、H2O(31mL)和吡啶(10mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL*2)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈棕色固体的粗产物实施例7l(760mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝487.0
步骤10：实施例7
将实施例71(760mg，1.56mmol)和NaOAc(641mg，7.81mmol)在AcOH(16mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(54％/46％)10min以及至A/B(34％/66％)35min，峰Rt：25.2min(59％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的希望产物实施例7(132.5mg，产率19％)。LCMS[M+1]+＝441.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.22(s,1H),7.78(s,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),3.01(s,1H)。
实施例9：用于合成化合物实施例9的通用程序
Figure BDA0002659114650001071
步骤1：实施例9b
在惰性气氛下将实施例9a(5.0g，32.6mmol)、二氯亚砜(13.2g，97.7mmol)在AcOH(50mL)中的混合物加热至90℃持续3h。将此混合物倒入H2O中，过滤，并且将滤饼用H2O洗涤两次，然后将其溶解在EtOAc中，经Na2SO4干燥，并且浓缩以给出呈白色固体的实施例9b(6.5g，产率90％)。LCMS[M-1]-＝219.9/221.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),2.46(s,3H)。
步骤2：实施例9c
将实施例5b(6.5g，29.2mmol)、Fe(8.2g，146mmol)、NH4Cl(8g，149mmol)在EtOH(20g，60mmol)和H2O(60mL)中的混合物加热至回流持续1h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将残余物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并且浓缩以给出呈绿色固体的实施例009c(6.0g，产率90％)。LCMS[M+1]-＝189.9/191.9。
步骤3：实施例9d
在惰性气氛下将实施例9c(2.0g，10.4mmol)、3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(1.0g，5.2mmol)、CuI(1.0g，5.2mmol)、K2CO3(0.8g，5.7mmol)在DMSO(100mL)中的混合物加热至90℃持续24h。将混合物倒入水中，过滤，并且分离。将有机层浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈黄色固体的实施例9d(1.0g，产率35％)。LCMS[M+1]+＝345.9/347.9。
步骤4：实施例9e
将实施例9d(1.0g，2.8mmol)、NaOAc(1.2g，14.6mmol)在AcOH(30mL)中的溶液加热至回流持续4h。将混合物浓缩以给出黄色固体，将其溶解在MeOH(30mL)和30％NaOH水溶液(20mL)中。将所得混合物回流3h，浓缩，用浓HCl酸化至pH＝7，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并且浓缩以给出呈黄色固体的实施例9e(0.6g，产率64％)。LCMS[M+1]+＝369.9/371.9。
步骤5：实施例9f
将实施例9g(164mg，0.5mmol)和浓HCl(2.0mL)在水(6.0mL)中的良好搅拌浆料冷却至0℃并且经5min的时间段缓慢添加亚硝酸钠(38mg，0.5mmol)在水(0.2mL)中的冷溶液，将反应温度维持在0℃持续30min并且形成溶液。向配备有磁力搅拌棒的另一个烧瓶中添加氰基乙酰胺(75mg，0.5mmol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将此反应冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液快速倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将所得溶液用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并且过滤。将固体用EtOAc冲洗并且将滤液在真空下浓缩以给出呈红色固体的实施例9f(220mg，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝495.0
步骤6：实施例9
将实施例9f(220mg，粗品)在Na2CO3(5.0mL，1mol/L)中的混合物温热至100℃持续15min，并且然后冷却至室温。将混合物用DCM洗涤两次，并且将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以给出黄色固体，将其通过制备型HPLC纯化(通过UltimateXB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.8min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例9(14mg，产率9％)。LCMS[M+1]+＝448.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.74(s,1H),7.44(s,1H),3.10-3.01(m,1H),2.21(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例10：用于合成化合物实施例10的通用程序
Figure BDA0002659114650001091
步骤1：实施例10b
在油浴中在50℃下向实施例10a(10.0g，67.12mmol)、2,2-二氟乙酸(6.44g，67.12mmol)和AgNO3(11.4g，67.12mmol)在H2O(200mL)中的悬浮液中添加H2SO4(浓，19.73g，201.37mmol)。添加后，将反应混合物加热至60℃，向其中添加NH4S2O8(45.95g，201.37mmol)在H2O(100mL)中的溶液。将反应混合物保持在70℃持续30min并且冷却至室温，然后将其用NH3.H2O碱化至pH＝8并且然后用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以得到呈无色油状物的实施例10b(2.02g，产率15％)。
步骤2：实施例10d
在室温下在N2下向实施例10b(2.02g，10.15mmol)、实施例10c(1.20g，6.77mmol)和K2CO3(1.75g，12.66mmol)在DMSO(50mL)中的悬浮液中添加CuI(646mg，3.38mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，100mL)稀释并且过滤。将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，50mL*3)洗涤。将滤液分离并且将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以得到呈黄色固体的实施例10d(649mg，产率28％)。LCMS[M+1]+＝341.8
步骤3：实施例10e
向实施例10d(300mg，0.88mmol)溶解在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(2N,20mL)，将其加热至70℃持续16h。添加另外的HCl(2N,40mL)并且然后将反应混合物在70℃下加热2天。将反应混合物冷却至室温并且用NaOH(1N)碱化至pH＝9，并且用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝2/1，Rf＝0.5)以得到呈白色固体的实施例10e(125mg，产率44％)和实施例10f(100mg，产率35％)。
LCMS[M+1]+＝321.9
步骤4：实施例10g
将实施例10e(125mg，0.388mmol)在H2O(5.6mL)中的悬浮液用HCl(浓，2.8mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后添加NaNO2(33.7mg，0.489mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液，然后用H2O(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌棒的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(66.6mg，0.427mmol)、H2O(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A滴入反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并且浓缩以得到呈橙色固体的实施例10g(189mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝488.9
步骤5：实施例10
将实施例10g(189mg，0.388mmol)和NaOAc(159mg，1.94mmol)在AcOH(3mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.1)、然后制备型HPLC(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)；比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(40％/60％)35min，V＝80mL/min，波长214nm)纯化以得到呈白色固体的实施例10(6.3mg，产率4％)。LCMS[M+1]+＝442.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),7.08-6.81(t,J＝53.4Hz,1H)。
实施例11：用于合成化合物实施例11的通用程序
Figure BDA0002659114650001111
步骤1：实施例11b
将实施例11a(100mg，0.310mmol，来自实施例10f)在H2O(5.6mL)中的悬浮液用HCl(浓，2.8mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(27mg，0.391mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液处理，然后用H2O(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(53mg，0.342mmol)、H2O(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例11b(205mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝488.9
步骤2：实施例11
将实施例11b(205mg粗品，0.42mmol)和NaOAc(172mg，2.1mmol)在AcOH(3mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.1)、然后制备型HPLC(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)纯化以得到呈白色固体的实施例11(5.6mg，产率3％)。LCMS[M+1]+＝442.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,2H),7.34(s,1H),7.33-7.06(t,J＝53.4Hz,1H)。
实施例12：用于合成化合物实施例12的通用程序
Figure BDA0002659114650001121
步骤1：实施例12b
将在室温下的实施例12a(67.5g，0.45mol)在乙腈(105mL)、四亚甲基砜(321mL)和水(735mL)中的溶液用异丁酸(42mL，0.453mol)处理，然后用硝酸银(39g，0.225mol)处理。将反应混合物加热至55℃，并且一次性添加浓缩硫酸(72mL)在水(225mL)中的溶液，然后经35min逐滴添加过硫酸铵(154.5g，0.66mol)在水(225mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃持续20min，并且然后冷却至室温并且搅拌24h。在此时，将反应混合物冷却至0℃并且用氢氧化铵(300mL，28-30％)碱化至pH＝8。将所得混合物用水(1.5L)稀释并且经硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(1.5L)充分洗涤。将滤液分离，并且将水层用EtOAc(500mL*2)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1-10/1)以得到呈黄色油状物的实施例12b(37.5g，产率44％)。LCMS[M+1]+＝191.1
步骤2：实施例12d
将在氮气下在室温下的实施例12b(855mg，4.5mmol)在无水二甲基亚砜(15mL)中的溶液用实施例12c(534mg，3mmol)、无水碳酸钾(828mg，6mmol)和碘化铜(I)(285mg，1.5mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续24h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(50mL)中。将溶液用盐酸(1N)中和至pH＝8，并且将水层用EtOAc(50mL)稀释，将其经硅藻土过滤。将有机层分离并其将水层再次用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-10/1)以得到呈黄色固体的实施例12d(580mg，产率58％)。LCMS[M+1]+＝333.1
步骤3：实施例12e
将冰醋酸(10mL)、乙酸钠(287mg，3.5mmol)和实施例12d(332mg，1.0mmol)的混合物加热至100℃持续24h。将反应混合物冷却至室温，搅拌2天并且然后浓缩。将所得残余物用水(50mL)稀释并且用氢氧化钠溶液(1N)碱化至pH＝9。将所得悬浮液用EtOAc(50mL)萃取，并且将水层用盐酸(浓)酸化至pH＝5。将所得水层再次用EtOAc(50mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将所得油状物用甲醇(10mL)稀释并且用氢氧化钠溶液(1N，10mL，10mmol)处理。将反应混合物加热至100℃持续24h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩溶剂。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐酸溶液(1N)洗涤至pH＝5，并且然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)以得到呈白色固体的实施例12(170mg，产率54％)。LCMS[M+1]+＝315.1
步骤4：实施例12g
在氮气下向实施例12f(936mg，6mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中添加原甲酸三乙酯(2.7g，18mmol)。将混合物加热至80℃持续4h。将反应混合物冷却并且减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以得到呈黄色固体的实施例12g(1.1g，产率87％)。LCMS[M+1]+＝213.2
步骤5：实施例12
将实施例012e(313mg，1.0mmol)和实施例12g(255mg，1.2mmol)溶解在DMF(4mL)中。将混合物在微波反应器中在100℃下照射1h并且在130℃下照射30min。将混合物过滤以除去所有固体并且分配。将水层用DCM(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将粗残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)；比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(40％/60％)35min，V＝80mL/min，波长214nm)以得到实施例12(2.8mg，产率1％)。LCMS[M+1]+＝435.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.76(s,1H),7.83(s,2H),7.44(s,1H),3.07-3.03(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例13：用于合成化合物实施例13的通用程序
Figure BDA0002659114650001141
步骤1：实施例13b
在惰性气氛下将实施例13a(5.0g，31.8mmol)、二氯亚砜(12.8g，95.5mmol)在AcOH(50mL)中的混合物加热至90℃持续3h。将此混合物倒入H2O中，过滤，并且将滤饼用H2O洗涤两次，然后将其溶解在EtOAc中，经Na2SO4干燥，浓缩以给出实施例13b(5.1g，粗品，约35％纯度)。LCMS[M-1]-＝219.9/221.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),2.48(s,3H),。
步骤2：实施例13c
将实施例13b(1.7g，7.6mmol)、Fe(2.12g，37.9mmol)、NH4Cl(2.05g，37.9mmol)在EtOH(30mL)和H2O(15mL)中的混合物加热至回流持续1h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，然后将其用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并且浓缩以给出呈绿色固体的实施例13c(1.0g，产率78％)。
LCMS[M+1]-＝189.9/191.9。
步骤3：实施例13e
在惰性气氛下将实施例13c(700mg，4.6mmol)、实施例13d(436mg，2.3mmol)、CuI(435mg，2.3mmol)、K2CO3(331mg，2.4mmol)在DMSO(20mL)中的混合物加热至90℃持续24h。将混合物倒入水中，过滤，并且分离。将有机层浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈黄色固体的实施例13e(130mg，产率17％)。LCMS[M+1]+＝349.9。
步骤4：实施例13f
在惰性气氛下将实施例13e(760mg，2.28mmol)、NaOAc(380mg，4.5mmol)在AcOH(10mL)中的混合物加热至100℃持续24h。将混合物倒入水中，并且用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以给出呈棕色油状物的粗实施例13f(900mg，产率95％)。LCMS[M+1]+＝374.0
步骤5：实施例13g
在惰性气氛下将在MeOH/NaOH(2N水溶液)(10mL/10mL)中的实施例13f(900mg，2.28mmol)加热至90℃持续24h。之后，将混合物冷却并且倒入水中。将1N HCl添加到混合物中直到pH＝6-7，然后将其用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以给出呈棕色固体的粗实施例13g(600mg，产率79％)。LCMS[M+1]+＝332.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),6.66(s,1H),3.33-3.20(m,1H),2.17(s,3H),1.33(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤6：实施例13h
将实施例13g(180mg，0.54mmol)和浓HCl(2.82mL)在水(5.6mL)中的良好搅拌浆料冷却至0℃并且经5min的时间段缓慢添加亚硝酸钠(38mg，0.54mmol)在水(0.2mL)中的冷溶液，将反应温度维持在0℃持续30min。向配备有磁力搅拌棒的另一个烧瓶中添加氰基乙酰胺(78mg，0.54mmol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将此反应冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液快速倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将所得溶液用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并且过滤。将固体用EtOAc冲洗并且将滤液在真空中浓缩以给出呈红色固体的实施例13h(270mg，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝498.9
步骤7：实施例13
将实施例13h(270mg，0.5mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液用乙酸钠(240mg，2.5mmol)处理。将所得混合物加热至100℃持续1.5h。将反应冷却至25℃并且然后倒在水(25mL)上。将所得橙色混合物用EtOAc(30mL)萃取，用硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(54％/46％)10min以及至A/B(34％/66％)35min，峰Rt：25.2min(59％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例13(8.2mg，产率2％)。LCMS[M+1]+＝452.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(s,1H),3.07-3.03(m,1H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例15：用于合成化合物实施例15的通用程序
Figure BDA0002659114650001161
步骤1：实施例15b
将实施例15a(6.0g，61.22mmol)、吡咯烷(6.53g，91.84mmol)和TsOH.H2O(1.16g，6.12mmol)在PhMe(70mL)中的混合物用Dean-Stark在130℃下回流16h。溶液的颜色从无色变成黑色。将反应混合物冷却至室温并且浓缩以得到呈黑色油状物的粗产物实施例15b(6.0g，产率65％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：实施例15d
用冰浴在0℃下向实施例15c(2.8g，18.54mmol)在DCM(100mL)中的橙色溶液中缓慢添加实施例15b(5.6g，37.08mmol)。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌15min。反应的颜色变成棕色。将反应混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-5/1)以得到呈黄色固体的实施例15d(3.08g，产率82％)。LCMS[M+1]+＝202.9。
步骤3：实施例15f
在室温下在N2下向实施例15d(3.08g，15.25mmol)、实施例15e(1.81g，10.17mmol)和K2CO3(2.62g，19.01mmol)在DMSO(60mL)中的悬浮液中添加CuI(969mg，5.08mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且倒入冰-水(100mL)中，然后将其用EtOAc(50mL)稀释，过滤并且将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，50mL 3)洗涤。将滤液分离并且将水层用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)以得到呈黄色固体的实施例15f(1.9g，产率54％)。LCMS[M+1]+＝345.9。
步骤4：实施例15g
将实施例15f(500mg，1.45mmol)和NaOAc(416mg，5.08mmol)在AcOH(5mL)中的溶液加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(10mL)中并且用饱和NaHCO3使其为pH＝8，并且然后用EtOAc(20mL*2)萃取。将水层用6NHCl酸化并且用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物实施例15g(533mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5：实施例15h
向实施例15g(533mg，1.45mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加1N NaOH(50mL)并且然后将反应混合物加热至120℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(30mL)中并且用EtOAc(20mL*2)萃取。将有机层浓缩并且通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/2,Rf＝0.5)以得到产物混合物，将其进一步通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/1(峰1)-1/2(峰2))以得到呈黄色固体的产物实施例15h(227mg，产率48％，LCMS：峰1，Rf＝1.669min)和实施例15i(89mg，产率19％，LCMS：峰2，Rf＝1.659min)。LCMS[M+1]+＝325.9
针对实施例15h的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),6.58(s,2H),5.60(s,2H),3.01-2.92(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.30-1.20(m,4H)。针对实施例15i的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),6.66(s,2H),5.60(s,2H),2.84-2.77(m,1H),2.72-2.69(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.34-1.29(m,4H)。
步骤6：实施例15j
将实施例15h(220mg，0.674mmol)在H2O(11.2mL)中的溶液用浓HCl(5.6mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(58.6mg，0.85mmol)在H2O(0.4mL)中的溶液处理，然后进行H2O(0.4mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(116mg，0.74mmol)、H2O(18.8mL)和吡啶(5.6mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(15mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例15j(473mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝492.9。
步骤7：实施例15
将实施例15j(473mg，0.96mmol)和NaOAc(393mg，4.79mmol)在AcOH(10mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(30％/70％)35min，峰Rt：23.1min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例15(106mg，产率25％)。LCMS[M+1]+＝446.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),7.78(s,2H),3.08-3.00(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.41-2.36(m,1H),1.74-1.72(m,1H),1.27-1.25(d,J＝8.0Hz,3H),(s,1H),2.82(dt,J＝14.0,7.5Hz,4H),2.06-1.99(m,2H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例16：用于合成化合物实施例16的通用程序
Figure BDA0002659114650001181
步骤1：实施例16b
将实施例16a(85mg，0.26mmol，来自实施例15i)在H2O(5.6mL)中的溶液用浓HCl(2.8mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(22.6mg，0.33mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液处理，然后进行H2O(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(45mg，0.29mmol)、H2O(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(15mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，浓缩以得到粗产物呈橙色固体的实施例16b(300mg，产率100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝492.9
步骤2：实施例16
将实施例16b(300mg，0.61mmol)和NaOAc(249mg，3.04mmol)在AcOH(6mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至环境温度并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例16(39.8mg，产率15％)。LCMS[M+1]+＝446.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(bs,1H),12.13(s,1H),7.78(s,2H),3.49(s,1H),2.90-2.81(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.38-1.36(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例17：用于合成化合物实施例17的通用程序
Figure BDA0002659114650001201
步骤1：实施例17b
向硫酸肼(6.3g，48.59mmol)在水(90mL)中的溶液中添加实施例17a(8.6g，48.59mmol)，将其加热至100℃持续12h。完成后，将反应混合物过滤并且干燥以给出呈白色固体的实施例17b(8g，产率86％)。
步骤2：实施例17c
将实施例017b(8g，0.042mol)在POCl3(80mL)中加热至100℃持续3h。然后将反应混合物浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/0-5/1)以得到呈黄色固体的实施例17c(6.6g，产率86％)。LCMS[M+1]+＝182.9/184.9/186.9
步骤3：实施例17d
向实施例17c(2.59g，14.31mmol)在CH3CN/环丁砜/H2O(8mL/25mL/20mL)中的溶液中添加硝酸银(1.22g，7.16mol)和异丁酸(1.35g，14.31mmol)。然后在50℃下一次性添加在水(18mL)中的硫酸(浓，4mL)。添加后，逐滴添加在水(20mL)中的过硫酸铵(4.34g，19.03mmol)，同时在3h内将温度维持在50℃-60℃之间。添加后，将反应混合物冷却至30℃，并且用固体碳酸钠碱化至pH＝9-10。将混合物用EtOAc(40mL*3)萃取，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩以给出呈浅黄色固体的实施例17d(900mg，产率30％)。LCMS[M+1]+＝224.9/226.9
步骤4：实施例17f
将实施例017d(900mg，4mmol)、实施例17e(741.3mg，2.67mmol)和碳酸钾(686mg，5mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的混合物脱气，然后添加碘化铜(253mg，1.33mol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。将混合物冷却至环境温度，并且将混合物倒入冰水(50mL)中，并且通过EtOAc萃取(50*3mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈浅棕色固体的实施例17f(600mg，产率62％)。
LCMS[M+1-100]+＝365.9/367.8/369.8
步骤5：实施例17g
将实施例17f(900mg，19.26mmol)溶解在4N HCl/二噁烷(20mL)中并且在室温下搅拌4h。完成后，将混合物在真空中浓缩以给出呈黄色固体的粗产物实施例17g(600mg，粗品产率100％)。LCMS[M+1]+＝365.8/367.9/369.8
步骤6：实施例17h
向实施例17g(1.0g，2.72mmol)在HOAc(30mL)中的溶液中添加NaOAc(782mg，9.54mmol)。将混合物在100℃下搅拌24h。蒸发溶剂并且将残余物用H2O(40mL)稀释，通过添加1N NaOH(水溶液)使其为碱性至pH＝9。将混合物用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出实施例017b(粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝389.9
步骤7：实施例17i
向实施例17h(粗品，2.72mmol)在MeOH(19mL)中的溶液中添加1N NaOH(19mL)。将混合物在100℃下搅拌24h。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝2/1)以给出呈黄色固体的实施例017i(380mg，产率40％)。LCMS[M+1]+＝347.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),6.66(s,2H),5.63(s,2H),3.10-3.00(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤8：实施例17j
将实施例17i(100mg，0.29mmol)在浓HCl/H2O(2mL/4mL)中的悬浮液冷却至0℃并且然后用NaNO2(26mg，0.37mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液处理。在0℃下将混合物在0℃下搅拌0.5h。将所得混合物添加到N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(49mg，0.32mmol)在吡啶/H2O(2mL/6mL)中的溶液中。将悬浮液在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出呈黄色固体的实施例17j(粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。
步骤9：实施例17
向实施例17j(粗品，0.29mmol)在HOAc(3mL)中的溶液中添加NaOAc(118mg，1.44mmol)。将混合物在120℃下搅拌1.5h。蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.8min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例17(37mg，产率27％)。LCMS[M+1]+＝468.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),7.77(s,2H),3.17-3.07(m,1H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例19：用于合成化合物实施例19的通用程序
Figure BDA0002659114650001221
步骤1：实施例19c
在0℃下将TEA(21.3g，154.8mmol)缓慢添加到HCOOH(22.7g，493mmol)中。然后添加实施例19b(22.3g，154.8mmol)，然后添加实施例19a(24.0g，140.7mmol)在DMF(500mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h并且然后在100℃下搅拌6h。冷却至室温后，添加水并且将反应混合物用NaOH(3N)碱化至pH＝9，通过EtOAc(200mL*3)萃取，将水层分离，并且然后用饱和硫酸氢钾酸化至pH约3。将此水层用MTBE(200mL)萃取，并且将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-10/1)以得到呈白色固体的实施例19c(15.3g，产率51％)。LCMS[M+1]+＝215.6。
步骤2：实施例19d
将实施例19c(15g，70.1mmol)和PPA(166g，490mmol)的溶液was在80℃下搅拌16h。将200mL冰水添加到混合物中，并且将所得混合物用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水(pH＝9)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-5/1)以得到呈黄色固体的实施例19d(10g，产率73％)。LCMS[M+1]+＝197.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.18-3.14(m,2H),2.73-2.69(m,2H)。
步骤3：实施例19e
在0℃下向实施例19d(1.9g，9.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL)。在相同的温度下逐滴添加三乙基硅烷(5.7g，48.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1h并且加热至40℃过夜。将混合物在0℃下通过饱和NaHCO3淬灭，通过EtOAc(100mL*3)萃取并且将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚100％)以给出呈黄色油状物的实施例19e(1.35g，产率77％)。LCMS[M+1]+＝183.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.14-2.07(m,2H)。
步骤4：实施例19f
在-78℃下向实施例19e(2.0g，11mmol)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(13.8g，55mmol)。在反应结束时，将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用冰-水淬灭，将有机相分离，并且将水层用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚100％)以得到呈白色固体的实施例19f(1.6g，产率89％)。LCMS[M+1]+＝169.6。
步骤5：实施例19g
在0℃下向实施例19f(1.6g，9.4mmol)在H2SO4(50mL)中的溶液中添加在H2SO4(10mL)中的KNO3(1.0g，10.3mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15min。将反应混合物倒入冰-水中并且将所得悬浮液用一份EtOAc(100mL*3)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1-10/1)以得到呈黄色固体的实施例19g(1.3g，产率65％)。LCMS[M+1]+＝214.6。
步骤6：实施例19h
向实施例19g(639mg，3mmol)在AcOH(15mL)中的溶液中添加锌粉(975mg，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物在0℃下通过饱和NaHCO3淬灭，并且然后用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1-5/1)以得到呈黄色固体的实施例19h(500mg，产率90％)。LCMS[M+1]+＝184.6。
步骤7：实施例19j
将实施例19h(500mg，3.3mmol)在无水DMSO(15mL)中的溶液在室温下在氮气下用实施例19i(940mg，4.9mmol)处理，然后用无水碳酸钾(911mg，6.6mmol)和碘化铜(I)(313.5mg，1.65mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续24h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(50mL)中。将溶液用盐酸(1N)中和至pH＝8。将水层用EtOAc(50mL)稀释，并且将混合物经硅藻土过滤。将有机层分离并且将硅藻土垫用EtOAc洗涤。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取并且然后将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-10/1)以得到呈黄色固体的实施例19j(740mg，产率80％)。LCMS[M+1]+＝339.2。
步骤8和步骤9：实施例19k
将冰醋酸(10mL)、乙酸钠(632mg，7.7mmol)和实施例19j(740mg，2.2mmol)的混合物加热至100℃持续24h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将所得残余物用水(50mL)稀释并且用NaOH溶液(1N)碱化至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(50mL)萃取，并且将水层用浓盐酸酸化至pH＝5。将所得混合物用EtOAc(50mL)萃取，并且将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将所得油状物用甲醇(10mL)稀释并且用氢氧化钠溶液(1N，10mL，10mmol)处理。将所得混合物加热至120℃持续24h。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐酸溶液(1N)洗涤至pH＝5，然后进行盐水洗涤，然后将其经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)以得到呈棕色固体的实施例19k(92mg，产率13％)。LCMS[M+1]+＝320.8。
步骤10：实施例19l
将实施例19k(92mg，0.29mmol)在H2O(5mL)中的悬浮液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(25mg，0.37mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(50mg，0.32mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并且浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例19l(100mg，产率71％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝487.9。
步骤11：实施例19
将实施例19l(100mg，0.21mmol)和NaOAc(85mg，1.05mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(60％/40％)10min以及至A/B(30％/70％)35min，峰Rt：23.1min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例19(4.5mg，产率3％)。LCMS[M+1]+＝441.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),12.11(s,1H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),3.03
实施例20：用于合成化合物实施例20的通用程序
Figure BDA0002659114650001261
步骤1：实施例20b
将实施例20a(78mg，025mmol)在H2O(5.0mL)中的悬浮液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(22mg，0.31mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(43mg，0.275mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例20b(92mg，产率71％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝487.9
步骤2：实施例20
将实施例20b(92mg，0.19mmol)和NaOAc(78mg，0.95mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例20(2.3mg，产率3％)。LCMS[M+1]+＝441.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.85(s,1H),7.46(s,1H),6.83(s,1H),3.13-3.04(m,1H),2.86-2.78(m,4H),2.09-1.99(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例22：用于合成化合物实施例22的通用程序
Figure BDA0002659114650001271
步骤1：实施例22b
将实施例22a(160mg，0.53mmol)在H2O(5.0mL)中的悬浮液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(46mg，0.67mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(91mg，0.58mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例22b(170mg，产率100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝471.8
步骤7：实施例22
将实施例22b(170mg，0.34mmol)和NaOAc(140mg，1.7mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例22(31mg，产率21％)。LCMS[M+1]+＝425.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),12.20(s,1H),7.67-7.64(m,2H),6.87(s,1H),3.05(s,1H)。
实施例23：用于合成化合物实施例23的通用程序
Figure BDA0002659114650001281
步骤1：实施例23b
在0℃下向实施例23a(5.0g，34.2mmol)在H2SO4(50mL)中的溶液中添加在H2SO4(10mL)中的KNO3(3.76g，37.6mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15min。将反应混合物倒入冰-水中并且将所得悬浮液用一份EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液减压浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1-10/1)以得到呈黄色固体的实施例23b(4.0g，产率61％)。LCMS[M+1]+＝192.5
步骤2：实施例23c
向在0℃下的实施例23b(3.5g，18.4mmol)在1,4-二噁烷/EtOH(15mL/30mL)中的溶液中逐滴添加SnCl2.H2O(18.7g，82.8mmol)在浓HCl(18mL)中的溶液。添加后，允许在16h内将混合物从0℃搅拌至室温。添加水(100mL)，将混合物通过饱和NaHCO3(水溶液)调节至pH＝6-7，并且然后通过EtOAc(100mL)萃取。将有几层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，然后将其用(DCM/MeOH＝10/1，100mL*2)处理，过滤并且浓缩以给出呈黄色固体的实施例23c(2.0g，产率67％)。
LCMS[M+1]+＝162.5
步骤3：实施例23e
将在N2下在室温下的实施例23c(650mg，4.04mmol)在无水二甲基亚砜(20mL)中的溶液用实施例23d(1.2mg，6.1mmol)、无水碳酸钾(1.1g，8.08mmol)和碘化铜(I)(384mg，2.02mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续16h，并且冷却至室温，然后将其倒在水(50mL)上。用1N盐酸水溶液使溶液达到pH＝8。将水层用EtOAc(50mL)稀释，并且将两相经硅藻土过滤。将有机层分离并且将硅藻土垫用EtOAc洗涤。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取。然后将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-10/1)以得到呈黄色固体的实施例23e(990mg，产率76％)。LCMS[M+1]+＝323.1
步骤4-5：实施例23g
将冰醋酸(15mL)、乙酸钠(890mg，10.85mmol)和实施例23e(990mg，3.1mmol)的混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且通过添加1N氢氧化钠水溶液成为碱性至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(50mL)萃取。将水层通过添加浓HCl酸化至pH＝5，并且然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出实施例23f(990mg，产率100％)，然后将其用甲醇(10mL)稀释并且用1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)处理。将所得混合物加热至120℃持续16h，冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤(至pH＝5)并且用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1-1/1)以得到呈棕色固体的实施例23g(460mg，产率54％)。LCMS[M+1]+＝304.7
步骤6：实施例23h
将实施例23a(100mg，0.33mmol)在H2O(5.0mL)中的悬浮液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(29mg，0.42mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(57mg，0.36mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例23h(170mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝471.8
步骤7：实施例23
将实施例023h(170mg，0.37mmol)和NaOAc(153mg，1.86mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例23(62mg，产率41％)。LCMS[M+1]+＝425.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),12.25(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.43(s,1H),3.01(s,1H)。
实施例24：用于合成化合物实施例24的通用程序
Figure BDA0002659114650001301
步骤1：实施例24b
将HNO3(65％，4.9g，50.5mmol)添加到实施例24a(5.0g，50.5mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中，然后添加在CH3CN(50mL)中的SDS(3.6g，12.6mmol)，并且将反应在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，用DCM(200mL)稀释，并且用水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1-3/1)以给出呈橙色固体的实施例24b(3.1g，产率43％)。LCMS[M+1]+＝144.1
步骤2：实施例24c
将SDS(97mg，0.38mmol)、NaCl(5.6g，97.2mmol)和浓H2SO4(2mL)添加到在40℃下的实施例24b(2.8g，19.4mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中，然后逐滴添加NaIO4(4.2g，19.4mmol)在水(14mL)中的水溶液。将所得混合物在40℃下搅拌2h并且冷却至室温，然后将其倒入水(100mL)中，并且通过EtOAc萃取(100mL*2)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以给出呈黄色固体的实施例24c(1.9g，产率46％)。LCMS[M+1]+＝211.0
步骤3：实施例24d
向在0℃下的实施例24c(1.9g，13.2mmol)在1,4-二噁烷/EtOH(22mL/44mL)中的溶液中逐滴添加SnCl2.H2O(13.4g，59.4mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液。添加后，允许在16h内将混合物从0℃搅拌至室温。添加水(100mL)，并且将混合物通过饱和NaHCO3(水溶液)调节至pH＝6-7，并且然后通过EtOAc(100mL)萃取。将有几层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，并且将残余物用(DCM/MeOH＝10/1，100mL*2)处理，过滤并且浓缩以给出呈黑色固体的实施例24c(1.35g，产率83％)。
LCMS[M+1]+＝181.0
步骤4：实施例24f
将在N2下在室温下的实施例24d(700mg，3.89mmol)在无水二甲基亚砜(15mL)中的溶液用实施例24e(891mg，4.67mmol)、无水碳酸钾(1.08g，7.77mmol)和碘化铜(I)(149mg，0.78mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续16h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒在水(50mL)上。用1N盐酸水溶液使溶液达到pH＝8。将水层用EtOAc(50mL)稀释，并且将两相经硅藻土过滤。将有机层分离并且将硅藻土垫用EtOAc洗涤。将水层再次用EtOAc(50mL)萃取。然后将合并的有机物用盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将所得残余物溶解在DCM中中并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-10/1)以得到呈黄色固体的实施例24f(570mg，产率44％)。LCMS[M+1]+＝335.6
步骤5-6：实施例24h
将冰醋酸(10mL)、乙酸钠(490mg，5.97mmol)和实施例24f(570mg，1.71mmol)的混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且通过添加1N氢氧化钠水溶液成为碱性至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(50mL)萃取。将水层通过添加浓盐酸酸化至pH＝5，并且然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出实施例24g(570mg，粗品)，将其用甲醇(10mL)稀释并且用1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)处理。将反应混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤(至pH＝5)并且用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1-1/1)以得到呈棕色固体的实施例24h(200mg，产率37％)。LCMS[M+1]+＝317.6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),7.08(s,1H),3.25-3.18(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤7：实施例24i
将实施例24h(100mg，0.32mmol)在H2O(5.0mL)中的悬浮液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(28mg，0.40mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(54.6mg，0.35mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例24i(110mg，产率72％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝484.3
步骤8：实施例24
将实施例24i(110mg，0.23mmol)和NaOAc(95mg，1.15mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例24(21.5mg，产率22％)。LCMS[M+1]+＝438.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),12.23(s,1H),7.44(s,1H),3.10-2.99(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例25：用于合成化合物实施例25的通用程序
Figure BDA0002659114650001331
步骤1：实施例25b
向实施例25a(5.0g，34.2mmol)在H2SO4(30mL)中的溶液中添加在0℃下的KNO3(3.5g，34.2mmol)(溶解在30mL H2SO4中)并且搅拌15min。将反应倒入冰水中并且通过EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以给出呈黄色固体的产物实施例25b(4.0g，产率61％)。LCMS[M-18+1]+＝174.1
步骤2：实施例25c
在0℃下向实施例25b(3.5g，18.4mmol)在二噁烷/EtOH(15mL/30mL)中的溶液中添加SnCl2(15.7g，82.5mmol，溶解在浓HCl中)，将其在16h内从0℃搅拌至室温。将反应通过NaHCO3水溶液调节至pH 8并且通过EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩以给出呈黄色固体的产物实施例25c(2.0g，粗品产率67％)。
步骤3：实施例25e
将实施例25c(2.0g，12.4mmol)、实施例25d(2.8g，14.9mmol)、CuI(1.2g，6.2mmol)和K2CO3(3.4g，24.8mol)在DMSO(40mL)中的溶液在90℃下在N2下搅拌16h。将混合物用水洗涤并且通过EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)以给出呈棕色油状物的产物实施例25e(2.3g，产率58％)。
步骤4：实施例25f
将实施例25e(2.3g，7.3mmol)和NaOAc(2g，25.5mmol)在HOAc(70mL)中的溶液在100℃下搅拌16h。将反应浓缩并且通过1N NaOH水溶液调节至pH 10。将混合物通过EtOAc(200mL*3)萃取并且浓缩以给出呈棕色油状物的产物实施例25f(2.6g，粗品)。
步骤5：实施例25g
将实施例25f(2.6g，7.3mmol)在1N NaOH(水溶液)/MeOH(70mL/70mL)中的溶液在120℃下搅拌16h。将反应通过EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)以给出呈棕色固体的产物实施例25g(1.1g，产率52％)。LCMS[M+1]+＝298.0
步骤6：实施例25i
向实施例25g(200mg，0.67mmol)在6N HCl(6mL)中的溶液中添加在0℃下的NaNO2(58mg，0.84mmol)(溶解在3mL H2O中)并且搅拌30min。同时将溶解在吡啶/H2O(2mL/8mL)中的实施例25h(115mg，0.73mmol)冷却至0℃并且缓慢添加实施例25g溶液，将其搅拌30min。将混合物用水稀释，通过EtOAc(100mL*2)萃取并且浓缩以给出呈黄色固体的产物实施例25i(300mg，产率96％)。
步骤7：实施例25
将实施例25i(300mg，0.64mmol)和NaOAc(262mg，3.2mmol)在HOAc(5mL)中的溶液在120℃下搅拌1.5h。将反应浓缩并且通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的产物实施例25(60mg，产率22％)。LCMS[M+1]+＝419.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),12.25(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.43(s,1H),3.08-3.01(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例26：用于合成化合物实施例26的通用程序
Figure BDA0002659114650001351
步骤1：实施例26c
向实施例26a(200mg，0.67mmol)在6N HCl(6mL)中的溶液中添加在0℃下的NaNO2(58mg，0.84mmol)(溶解在3mL H2O中)并且搅拌30min。同时将溶解在吡啶/H2O(2mL/8mL)中的实施例26b(115mg，0.73mmol)冷却至0℃并且缓慢添加实施例26a溶液，搅拌30min。将混合物用水稀释，通过EtOAc(100mL*2)萃取并且浓缩以给出呈黄色固体的产物实施例26c(300mg，产率96％)。LCMS[M+1]+＝465.1
步骤2：实施例26
将实施例26c(300mg，0.64mmol)和NaOAc(262mg，3.2mmol)在HOAc(5mL)中的溶液在120℃下搅拌1.5h。将反应浓缩并且通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的产物实施例26(49mg，产率18％)。LCMS[M+1]+＝419.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.20(m,1H),7.68-7.64(m,2H),6.88(s,1H),3.13-3.05(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例27：用于合成化合物实施例27的通用程序
Figure BDA0002659114650001361
步骤1：实施例27b
将冰醋酸(20mL)、乙酸钠(3.1g，38mmol)和实施例27a(2.5g，7.6mmol)的混合物加热至100℃持续24h。将反应混合物冷却至室温，搅拌2天，并且然后浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且通过添加1N氢氧化钠水溶液成为碱性至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(50mL)萃取。将水层酸化至pH＝5通过添加浓盐酸，然后将其用EtOAc(50mL)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈黑色固体的实施例27b(12.8g，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝362.1
步骤2：实施例27c
将实施例27b(12.8g粗品，35.5mmol)用甲醇(10mL)稀释并且用2N氢氧化钠水溶液(100mL)处理。将反应混合物加热至120℃持续24h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤(至pH＝5)并且用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM中并且通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)以得到呈白色固体的实施例27c(2.0g，两步骤产率82％)。LCMS[M+1]+＝320.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.26(d,J＝1.0Hz,1H),6.66(s,2H),5.60(s,2H),2.98(s,1H)。
步骤3：实施例27e
在氮气气氛下向实施例27d(15.6g，100mmol)在ACN(200mL)中的溶液中添加CH(OEt)3(45.8g，300mmol)。将混合物加热至80℃持续4h。反应完成后，将反应混合物冷却并且减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以得到呈黄色固体的实施例27e(19.0g，产率90％)。LCMS[M+1]+＝213.2
步骤4：实施例27f
将实施例27c(100mg，0.32mmol)和实施例27e(133mg，0.64mmol)溶解在EtOH(4mL)中并且在80℃下搅拌5h。将混合物减压浓缩以给出呈黄色固体的实施例27b(250mg，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。
步骤5：实施例27
将实施例27f(250mg粗品，0.51mmol)和TEA(100mg，1.0mmol)溶解在ACN(5mL)中。将混合物在80℃下加热过夜。将混合物减压浓缩并且通过制备型HPLC纯化(通过UltimateXB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的实施例27(1.5mg，2步骤产率1％)。LCMS[M+1]+＝440.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.62(s,1H),7.78(s,2H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),3.01(s,1H)。
实施例28：用于合成化合物实施例28的通用程序
Figure BDA0002659114650001371
步骤1：实施例28b
向硫酸肼(6.3g，48.59mmol)在水(90mL)中的溶液中添加实施例28a(8.6g，48.59mmol)，将其加热至回流持续18h。将混合物过滤并且干燥以给出呈白色固体的实施例28b(8.0g，产率86％)。
步骤2：实施例28c
将在POCl3(80mL)中的实施例28b(8.0g，0.042mol)加热至100℃持续3h。将混合物浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-5/1)以得到呈黄色固体的实施例28c(6.6g，产率86％)。LCMS[M+1]+＝182.9/184.9/186.9
步骤3：实施例28e
将实施例28c(6.6g，0.036mol)在水(100mL)中的溶液用在室温下的异丁酸(9.5g，0.11mol)处理，然后用硝酸银(4.3g，0.025mol)处理。将反应混合物加热至55℃，并且一次性添加浓缩硫酸(23.3g，0.24mol)在水(100mL)中的溶液，然后添加过硫酸铵(44.3g，0.19mol)在水(100mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃持续30min并且然后冷却至室温并且搅拌2h。将混合物用EtOAc(100mL*2)萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-5/1)以得到呈黄色油状物的实施例28e(4.5g，产率55％)。LCMS[M+1]+＝225.0/227.0
步骤4：实施例28g
将在氮气下在室温下的实施例28e(750mg，3.33mmol)在无水二甲基亚砜(10mL)中的溶液用实施例28f(500mg，2.78mmol)、无水碳酸钾(767mg，5.56mmol)和碘化铜(I)(54mg，0.28mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续24h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(50mL)中，将其用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-5/1)以得到呈黄色固体的实施例28g(410mg，产率40％)。LCMS[M+1]+＝368.0/370.0
步骤5：实施例28h
向实施例28g(410mg，1.11mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中添加NaOAc(319mg，3.89mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜并且然后浓缩。将残余物用H2O(40mL)稀释并且通过添加1N NaOH成为碱性至pH＝9。将混合物用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出实施例28h(430mg，产率100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝392.0
步骤6：实施例28i
向实施例28h(430mg，1.1mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加1N NaOH(10mL)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝2/1)以给出呈黄色固体的实施例28i(210mg，产率54％)。LCMS[M+1]+＝350.0
步骤7：实施例28j
将实施例28i(85mg，0.24mmol)在浓HCl/H2O(2mL/4mL)中的悬浮液冷却至0℃并且然后用NaNO2(21mg，0.31mmol)在H2O(0.3mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下将所得混合物添加到氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(41mg，0.26mmol)在吡啶/H2O(2mL/6mL)中的溶液中。将悬浮液在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出呈黄色固体的实施例28j(85mg，产率68％)，将其用于下一步骤。
步骤8：实施例28
向实施例28j(92mg，0.18mmol)在HOAc(1mL)中的溶液中添加NaOAc(73mg，0.89mmol)。将混合物在120℃下搅拌0.5h并且然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例28(28mg，产率29％)。
LCMS[M+1]+＝471.0/473.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),7.78(s,1H),3.15-3.10(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例29：用于合成化合物实施例29的通用程序
Figure BDA0002659114650001401
步骤1：实施例29b
将实施例29a(100mg，0.31mmol)在H2O(5mL)中的悬浮液用浓HCl(2.5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后在反应混合物的表面下用NaNO2(27mg，0.39mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(53mg，0.34mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2.5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取并且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，浓缩以得到呈棕色固体的粗产物实施例29b(145mg，产率96％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝489.0
步骤2：实施例29
将实施例29b(145mg，0.30mmol)和NaOAc(122mg，1.48mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的希望产物实施例29(15.1mg，产率12％，通过HNMR，D＝91.0％)。LCMS[M+1]+＝443.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.18(s,1H),6.88(s,1H),3.06(s,1H)。
实施例30：用于合成化合物实施例30的通用程序
Figure BDA0002659114650001411
步骤1：实施例30b
在0℃下向实施例30a(2.1g，10mmol)在MeOH(25mL)中的混合物中缓慢添加NaOMe(810mg，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。添加水(50mL)，并且将混合物用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相通过盐水洗涤(50mL)，分离，经Na2SO4干燥并且过滤。在减压除去溶剂以给出呈白色固体的希望产物实施例30b(2.18g，产率98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),4.01(s,3H)。
步骤2：实施例30c
向在0℃下的实施例30b(2.18g，9.8mmol)在1,4-二噁烷/EtOH(15mL/30mL)中的溶液中缓慢添加SnCl2.2H2O(5.5g，24.5mmol)在浓HCl(2mL)中的溶液。在16h内将混合物从0℃搅拌至室温。将反应再冷却至0℃，小心地NaHCO3水溶液中和，并且过滤。将固体通过MeOH洗涤并且将滤液用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝88/12)以给出呈微黄色固体的希望产物实施例30c(1.7g，产率90％)。LCMS[M+1]+＝192.0
步骤3：实施例30d
向实施例30c(1.0g，5.21mmol)在D2O(10mL)中的溶液中添加DCl(20mL，在D2O中35％)。将反应混合物在100℃下搅拌30h。将混合物减压浓缩以给出呈棕色固体的粗希望产物实施例30d(1.0g，产率100％，通过HNMR，D>98％)，将其直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝180.0
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.91(s,3H)。
步骤4：实施例30f
将在室温下的实施例30d(609mg，3.38mmol)在无水DMSO(9mL)中的溶液用实施例30e(700mg，3.55mmol)、无水碳酸钾(1.2g，8.46mmol)和碘化铜(I)(130mg，0.68mmol)处理。在氮气气氛下将反应混合物加热至90℃持续16h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(50mL)中。用1N盐酸水溶液使溶液达到pH＝8。将水层用EtOAc(50mL*3)萃取，然后将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的14％EtOAc)以得到呈棕色油状物的希望产物实施例30f(566mg，产率49％)。LCMS[M+1]+＝340.1
步骤5：实施例30g
将冰醋酸(15mL)、乙酸钠(478mg，5.83mmol)和实施例30f(566mg，1.66mmol)的混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，并且然后浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且通过添加1N氢氧化钠水溶液成为碱性至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈灰色固体的希望产物实施例30g(582mg，产率96％)。LCMS[M+1]+＝364.1
步骤6：实施例30h
将实施例30g(582mg，1.60mmol)用甲醇(30mL)稀释并且用1N氢氧化钠水溶液(30mL)处理。将反应混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将有机层用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝70/30)以得到希望产物实施例30h(240mg，产率47％)，以及(硅胶，石油醚/EtOAc＝64/36)以得到实施例29a(100mg，产率20％)，两者均呈灰色固体。LCMS[M+1]+＝322.0
实施例30h：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.59(s,2H),2.98(s,1H)。实施例29a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),6.77(s,1H),5.60(s,2H),3.00(s,1H)。
步骤7：实施例30i
将实施例30h(120mg，037mmol)在H2O(5mL)中的悬浮液用浓HCl(2.5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(33mg，0.47mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(64mg，0.41mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2.5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈棕色固体的粗产物实施例30i(149mg，产率82％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝489.0
步骤8：实施例30
将实施例30i(149mg，0.30mmol)和NaOAc(125mg，1.52mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的希望产物实施例30(28.6mg，产率21％，通过HNMR，D＝90％)。LCMS[M+1]+＝443.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.22(s,1H),7.43(s,1H),3.01(s,1H)。
实施例31：用于合成化合物实施例31的通用程序
Figure BDA0002659114650001431
步骤1：实施例31b
在0℃下向实施例31a(50g，238.1mmol)在MeOH(600mL)中的混合物中缓慢添加NaOMe(19.3g，357.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。添加水(500mL)，并且将混合物用EtOAc(500mL*3)萃取。将合并的有机相通过盐水洗涤(500mL)，分离，经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液减压浓缩以给出呈浅黄色固体的希望产物实施例31b(50g，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),4.01(s,3H)。
步骤2：实施例31c
向在0℃下的实施例31b(50g，225.2mmol)在1,4-二噁烷/EtOH(250mL/500mL)中的溶液中缓慢添加SnCl2.2H2O(152.7g，675.7mmol)在浓HCl(50mL)中的溶液。在16h内将混合物从0℃搅拌至室温。将反应再冷却至0℃，小心地NaHCO3水溶液中和，并且过滤。将滤饼通过MeOH(20mL)洗涤并且将滤液用EtOAc(1L*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1)以给出呈微黄色固体的希望产物实施例31c(38g，产率88％)。
LCMS[M+1]+＝192.0
步骤3：实施例31d
向实施例31c(5.0g，26.0mmol)在D2O(40mL)中的溶液中添加DCl(80mL，在D2O中35％)。将反应混合物在100℃下搅拌30h。将混合物减压浓缩以给出呈粉色固体的粗希望产物实施例31d(5.0g，产率99％，D>＝99％)，将其直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝194.0
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.91(s,3H)。
步骤4：实施例31e
在0℃下向实施例31d(5.0g，25.8mmol)在干DCM(120mL)中的溶液中缓慢添加BBr3(19.4g，77.3mmol)。添加后，允许在16h内将反应从0℃搅拌至室温。将反应冷却至0℃，并且通过逐滴添加MeOH直到停止发泡来进行淬灭。将混合物浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝15/1,80mL)进行磨碎并且在室温下搅拌30min，然后将其过滤并且将固体通过DCM洗涤。收集固体并且将其干燥以给出呈砖红色固体的希望产物实施例31e(4.2g，产率91％)。LCMS[M+1]+＝180.0
步骤5：实施例31g
将在室温下的实施例31e(400mg，2.22mmol)在无水DMSO(6mL)中的溶液用实施例31f(541mg，2.67mmol)、无水碳酸钾(920mg，6.67mmol)和碘化铜(I)(85mg，0.44mmol)处理。在氮气气氛下将反应混合物加热至90℃持续16h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(50mL)中。用1N盐酸水溶液使溶液达到pH＝8。将水层用EtOAc(50mL*3)萃取，然后将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的36％EtOAc)以得到呈棕色油状物的希望产物实施例31g(440mg，产率57％)。LCMS[M+1]+＝346.0
步骤6：实施例31h
将冰醋酸(10mL)、乙酸钠(365mg，4.45mmol)和实施例31g(440mg，1.27mmol)的混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，并且然后浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且通过添加1N氢氧化钠水溶液成为碱性至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出呈棕色油状物的希望产物实施例31h(450mg，95.7％)。LCMS[M+1]+＝370.0
步骤7：实施例31i
将实施例31h(450mg，1.22mmol)用甲醇(30mL)稀释并且用1N氢氧化钠水溶液(30mL)处理。将反应混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝70/30)以得到呈黄色固体的希望产物实施例31i(110mg，产率28％)。LCMS[M+1]+＝328.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),5.59(s,2H),3.01-2.79(m,2H),2.39-2.30(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.33-1.25(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤8：实施例31j
将实施例31i(95mg，0.29mmol)在H2O(5mL)中的悬浮液用浓HCl(2.5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(25.2mg，0.36mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(50mg，0.32mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2.5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL*2)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例31j(143mg，产率100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝495.0
步骤9：实施例31
将实施例31j(143mg，0.29mmol)和NaOAc(83mg，1.01mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的希望产物实施例31(24.2mg，产率19％，通过HNMR，D＝93％)。LCMS[M+1]+＝449.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),12.11(s,1H),3.11-3.01(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.21-1.17(m,1H)。
实施例32：用于合成化合物实施例32的通用程序
Figure BDA0002659114650001461
步骤1：实施例32b
将实施例32a(60mg，0.18mmol)在H2O(2mL)中的悬浮液用浓HCl(1mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后在反应混合物的表面下用NaNO2(16mg，0.23mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(31mg，0.20mmol)、H2O(4mL)和吡啶(1mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取并且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例32b(90.5mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝495.0
步骤2：实施例32
将实施例32b(90.5mg，0.18mmol)和NaOAc(52.5mg，0.64mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的希望产物实施例32(18.1mg，产率22％，通过HNMR，D＝90％)。LCMS[M+1]+＝449.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.43(s,1H),3.52-3.46(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例34：用于合成化合物实施例034的通用程序
Figure BDA0002659114650001471
步骤1：实施例34b
将在POCl3(40mL)中的实施例34a(6.0g，0.048mol)加热至100℃持续3h。将混合物浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-5/1)以得到呈黄色固体的实施例34b(7.1g，产率91％)。LCMS[M+1]+＝163.0
步骤2：实施例34d
在室温下将实施例34b(6.8g，0.042mol)在水(100mL)中的溶液用异丁酸(11.0g，0.13mol)处理，然后用硝酸银(5.0g，0.029mol)处理。将反应混合物加热至55℃，并且一次性添加浓缩硫酸(27.2g，0.28mol)在水(100mL)中的溶液，然后添加过硫酸铵(51.7g，0.23mol)在水(100mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃持续30min并且然后冷却至室温，搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(100mL*2)萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-5/1)以得到呈黄色油状物的实施例34d(6.5g，产率76％)。LCMS[M+1]+＝205.0/207.0
步骤3：实施例34f
将在氮气下在室温下的实施例34d(431mg，2.1mmol)在无水二甲基亚砜(7mL)中的溶液用实施例34e(315mg，1.75mmol)、无水碳酸钾(483mg，3.5mmol)和碘化铜(I)(35mg，0.18mmol)处理。将反应混合物加热至90℃持续24h并且然后冷却至室温，将其倒入水(50mL)中，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100/0-5/1)以得到呈黄色固体的实施例34f(160mg，产率22％)。LCMS[M+1]+＝348.0/350.0
步骤4：实施例34g
向实施例34f(160mg，0.46mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中添加NaOAc(132mg，1.61mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜并且然后浓缩。将残余物用H2O(40mL)稀释并且通过添加1N NaOH成为碱性至pH＝9。将混合物用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出实施例34g(50mg，粗品产率29％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝372.0
步骤5：实施例34h
向实施例34g(40mg，0.11mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加1N NaOH(3mL)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出呈黄色固体的实施例34h(50mg，粗品)。LCMS[M+1]+＝330.0
步骤6：实施例34i
将实施例34h(50mg，0.15mmol)在浓HCl/H2O(1mL/2mL)中的悬浮液冷却至0℃并且然后用NaNO2(13mg，0.19mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下将所得混合物添加到氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(26mg，0.17mmol)在吡啶/H2O(1mL/2mL)中的溶液中。将悬浮液在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出呈黄色固体的实施例34i(32mg，粗品产率43％)，将其不经纯化用于下一步骤。
步骤7：实施例34
向实施例34i(32mg，0.064mmol)在HOAc(0.3mL)中的溶液中添加NaOAc(26mg，0.32mmol)。将混合物在120℃下搅拌0.5h并且然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例34(3mg，产率10％)。LCMS[M+1]+＝452.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33(s,3H),2.31(d,J＝3.0Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例35：用于合成化合物实施例35的通用程序
Figure BDA0002659114650001491
步骤1：实施例35b
向实施例35a(157mg，0.5mmol)在D2O(1mL)中的溶液中添加DCl(2mL，在D2O中的35％)和MeOD(5mL)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将混合物减压浓缩以给出呈黄色固体的希望产物实施例35b(158mg，粗品)。LCMS[M+1]+＝314.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),6.39(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.12(p,J＝7.4Hz,2H)。
步骤2：实施例35c
将实施例35b(158mg，0.5mmol)在H2O(5mL)中的悬浮液用浓HCl(2.5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后在反应混合物的表面下用NaNO2(43.7mg，0.63mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(86.4mg，0.55mmol)、H2O(8mL)和吡啶(2.5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL*2)萃取并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，浓缩以得到呈棕色固体的粗产物实施例35c(240mg，产率99％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝481.0
步骤3：实施例35
将实施例35c(240mg，0.50mmol)和NaOAc(143mg，1.75mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈白色固体的希望产物实施例35(38.0mg，产率18％，通过HNMR，D＝96％)。LCMS[M+1]+＝435.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.12(s,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.15(p,J＝7.6Hz,2H)。
实施例38：用于合成化合物实施例38的通用程序
Figure BDA0002659114650001501
步骤1：实施例38b
将实施例38a(313mg，0.91mmol，实施例15f)和NaOAc(261mg，3.18mmol)在AcOH(8mL)中的溶液加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(20mL)中并且用饱和NaHCO3(30mL)达到碱性pH＝8，然后将其用EtOAc(20mL*2)萃取。将水层用6N HCl酸化并且用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物实施例38b(320mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：实施例38c
向实施例38b(320mg，0.87mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(20mL)，然后将其加热至120℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(20mL)中并且用EtOAc(20mL*2)萃取。将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1-1/1)以得到呈黄色固体的产物实施例38c(137mg，产率48％)。LCMS[M+1]+＝325.9
步骤3：实施例38d
将实施例38c(135mg)通过手性SFC进一步分离以得到呈白色固体的实施例38d(峰1：40.9mg，产率40％)和呈白色固体的实施例38e(峰2：92.1mg，产率70％)。(绝对结构是未知的，它们是随机分配的。)
手性SFC条件：
Figure BDA0002659114650001511
步骤4：实施例38f
将实施例38d(40.9mg，0.13mmol)在H2O(3mL)中的溶液用浓HCl(1.5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后在反应混合物的表面下用NaNO2(11mg，0.16mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(21.5mg，0.14mmol)、H2O(5mL)和吡啶(1.5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(20mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例38f(53mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝492.9。
步骤5：实施例38
将实施例38f(53mg，0.11mmol)和NaOAc(44mg，0.54mmol)在AcOH(3mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例38(19.7mg，产率40％)。LCMS[M+1]+＝446.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.09(s,1H),7.76(s,2H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例41：用于合成化合物实施例41的通用程序
Figure BDA0002659114650001521
步骤1：实施例41b
将实施例41a(200g，2.04mol)、吡咯烷(217g，3.06mol)和TsOH.H2O(39g，204mmol)在PhMe(1.5L)中的混合物用Dean-Stark装置在130℃下回流16h。溶液的颜色从无色变成黑色。将反应混合物冷却至室温并且浓缩以得到呈黑色油状物的粗产物实施例41b(330g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：实施例41d
用冰浴在0℃下向实施例41c(45g，300mmol)在DCM(1L)中的橙色溶液中缓慢添加实施例41b(90.6g，600mmol)。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌15min。反应的颜色变成棕色。在0℃下缓慢添加1N HCl(100mL)，并且将所得混合物用EtOAc(200mL*3)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-10/1)以得到呈黄色固体的产物实施例41d(34.3g，产率57％)。LCMS[M+1]+＝202.9。
步骤3：实施例41f
在室温下在N2下向实施例41d(39.2g，193.1mmol)、实施例41e(29g，148.5mmol)和K2CO3(41g，297mmol)在DMSO(400mL)中的悬浮液中添加CuI(14g，74.3mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰-水(300mL)中，用EtOAc(300mL)稀释，并且过滤。将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，500mL*3)洗涤。将有机物分离并且将水层用EtOAc(500mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-3/1)以得到呈棕色固体的产物实施例41f(50.5g，产率90％)。LCMS[M+1]+＝345.9。
步骤4：实施例41g
将实施例41f(50.5g，146.8mmol)和NaOAc(60g，734mmol)在AcOH(500mL)中的溶液加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(100mL)中，用饱和NaHCO3(300mL)达到碱性pH＝8，并且用EtOAc(200mL*2)萃取。将水层用6N HCl酸化并且用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物实施例41g(51g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5：实施例41h
向实施例41g(51g，135.9mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中添加1N NaOH(250mL)并且然后将反应混合物加热至120℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(200mL)中并且用EtOAc(200mL*2)萃取。将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1-1/1)以得到呈黄色固体的实施例41h(8.9g，产率21％)。LCMS[M+1]+＝325.9
步骤6：实施例41i
将实施例41h(8.9g)通过手性SFC进一步分离以得到呈白色固体的实施例41i(峰1：3.57g，产率40％)和呈白色固体的实施例41j(峰2：3.65g，产率41％)。(绝对结构是未知的，它们是随机分配的。)
手性SFC条件：
柱 ： CHIRALPAK IC-3(IC3SCA-TG001)
柱尺寸 ： 0.46cm I.D.×15cm L
注射 ： 0.5ul
流动相 ： (M100NH4OH0.1)/CO2＝30/70(V/V)
流速 ： 2.0ml/min
波长 ： UV 214nm
温度 ： 35℃
步骤7：实施例41k
将实施例41j(3.65g，11.3mmol)在H2O(140mL)中的溶液用浓HCl(70mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(1.1g，14.7mmol)在H2O(10mL)中的溶液处理，然后进行H2O(10mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(2g，12.4mmol)、H2O(220mL)和吡啶(70mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(200mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例41k(5.5g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝492.9。
步骤8：实施例41
将实施例41k(5.5g，11.2mmol)和NaOAc(4.6g，56mmol)在AcOH(50mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-0/1，然后EtOAc/MeOH＝1/0-10/1，0.1％TEA)以得到呈白色固体的实施例41(1.27g，2步骤产率50％)。LCMS[M+1]+＝446.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),12.09(s,1H),7.77(s,2H),3.06-2.99(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42：用于合成化合物实施例42的通用程序
Figure BDA0002659114650001551
步骤1：实施例42b
向实施例42a(332.6mg，1.0mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加TMSN3(130mg，1.21mmol)。将反应加热至60℃并且搅拌16h。将反应用水稀释并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-4/1)以得到呈黄色固体的产物实施例42b(200mg，产率59％)。
LCMS[M+1]+＝340.9。
步骤2：实施例42c
将实施例42b(200mg，0.59mmol)在H2O(10mL)中的溶液用浓HCl(5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(52mg，0.75mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(5mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(102mg，0.65mmol)、H2O(15mL)和吡啶(5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(20mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并且浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例42c(327mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝507.9
步骤3：实施例42
将实施例42c(327mg，0.65mmol)和NaOAc(265mg，3.3mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例42(124mg，产率40％)。LCMS[M+1]+＝459.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),7.89(s,2H),7.88(s,1H),3.60-3.53(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例43：用于合成化合物实施例43的通用程序
Figure BDA0002659114650001561
步骤1：实施例43c
向实施例43a(29.5g，165.7mmol)、实施例43b(38g，198.9mmol)、CuI(15.7g，82.8mmol)和K2CO3(45.7g，331.4mmol)在DMSO中的溶液中进行3次N2置换，并且在N2下在90℃下搅拌16h。将反应用水稀释并且用EtOAc(500mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈棕色固体的产物实施例43c(35g，产率63％)。LCMS[M+1]+＝332.0
步骤2：实施例43d
将实施例43c(332mg，1mmol)、Zn(CN)2(117mg，1mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，dppf(55mg，0.1mmol)和Zn(16mg，0.25mmol)在DMA(5mL)中的溶液通过微波反应在N2下在120℃下搅拌1h。将反应用水洗涤并且通过EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩以给出呈黄色固体的产物实施例43d(300mg，产率93％)。LCMS[M+1]+＝323.0
步骤3：实施例43f
在0℃下向实施例043d(200mg，0.62mmol)在4N HCl(9mL)中的溶液中添加NaNO2(54mg，0.78mmol)并且搅拌30min。同时将实施例43e(106mg，0.68mmol)在吡啶/H2O(3mL/9mL)中的溶液冷却至0℃并且缓慢添加实施例043d溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。将反应用水洗涤并且通过EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩以给出呈黄色固体的产物实施例43f(250mg，产率82％)。
步骤4：实施例43
将实施例43f(250mg，0.5mmol)和NaOAc(205mg，2.5mmol)在HOAc(5mL)中的溶液在120℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例43(41mg，产率18％)。LCMS[M+1]+＝444.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.06(s,1H),7.84(s,2H),3.24-3.17(m,1H),1.33(d,J＝7.6Hz,6H)。
实施例44：用于合成化合物实施例044的通用程序
Figure BDA0002659114650001571
步骤1：实施例44b
将实施例44a(1g，3.02mmol)在浓HCl/H2O(10mL/20mL)中的悬浮液冷却至0℃并且然后用NaNO2(270mg，3.8mmol)在H2O(2mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下将所得混合物添加到氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(600mg，3.8mmol)在吡啶/H2O(10mL/35mL)中的溶液中。将悬浮液在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出呈黄色油状物的实施例044b(1.5g粗品)，将其用于下一步骤。
步骤2：实施例44
向实施例44b(粗品，3.02mmol)在HOAc(20mL)中的溶液中添加NaOAc(1.24g，15mmol)。将混合物在120℃下搅拌1.5h并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例44(15mg，产率10％)。LCMS[M+1]+＝453.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.65(s,2H),7.27(s,1H),3.29-3.26(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例47：用于合成化合物实施例047的通用程序
Figure BDA0002659114650001581
步骤1：实施例47b
将实施例47a(332mg，1mmol)和MeONa(60mg，1.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。将反应浓缩并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1)以给出呈白色固体的产物实施例47b(100mg，产率30％)。LCMS[M+1]+＝328.1
步骤2：实施例047d
在0℃下向实施例47b(100mg，0.3mmol)在4N HCl(6mL)中的溶液中添加NaNO2(26mg，0.38mmol)并且搅拌30min。同时将实施例047c(51mg，0.33mmol)在吡啶/H2O(2mL/6mL)中的溶液冷却至0℃并且缓慢添加实施例47b溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。将反应用水洗涤并且通过EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩以给出呈黄色固体的产物实施例47d(100mg，产率67％)。
步骤3：实施例47
将实施例47d(100mg，0.2mmol)和NaOAc(49mg，0.6mmol)在HOAc(2mL)中的溶液在120℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例47(19mg，产率21％)。LCMS[M+1]+＝449.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),7.77(s,2H),7.55(s,1H),3.95(s,3H),3.10-3.03(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例48：用于合成化合物实施例48的通用程序
Figure BDA0002659114650001591
步骤1：实施例48b
向实施例48a(1.5g，10mmol)在NMP(5mL)中的混合物中添加四氢呋喃(50mL)和Fe(acac)3(353mg，1.0mmol)。将溶液冷却至0℃并且在0℃下缓慢添加i-PrMgCl(10mL，2N)。将溶液在0℃下搅拌2h，然后将其用EtOAc(50mL*3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-20/1)以给出呈黄色油状物的实施例48b(400mg，产率25％)。LCMS[M+1]+＝156.9
步骤2：实施例48d
在室温下在N2下向实施例48b(400mg，2.56mmol)、实施例48c(456mg，2.56mmol)和K2CO3(706mg，5.12mmol)在DMSO(20mL)中的悬浮液中添加CuI(243mg，1.28mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰-水(100mL)中，用EtOAc(100mL)稀释，并且过滤。将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，200mL*3)洗涤。将水层用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1-5/1)以得到呈黄色固体的产物实施例48d(600mg，产率79％)。LCMS[M+1]+＝298.9
步骤3：实施例48e
将实施例48d(600mg，2mmol)在H2O(30mL)中的溶液用浓HCl(20mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(200mg，2.5mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(350mg，2.2mmol)、H2O(50mL)和吡啶(20mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(100mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例48e(960mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝465.9
步骤4：实施例48
将实施例48e(960mg，2mmol)和NaOAc(1.6g，20mmol)在AcOH(20mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例48(152mg，产率18％)。LCMS[M+1]+＝418.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),8.66(s,1H),7.79(s,2H),7.35(s,1H),3.08-3.01(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例50：用于合成化合物实施例50的通用程序
Figure BDA0002659114650001611
步骤1：实施例50b
向实施例50a(50.0g，257.7mmol)在DMSO(300mL)中的溶液中添加LiCl(16.4g，386.6mmol)和H2O(2.3g，128.9mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在160℃下搅拌16h。将反应冷却至室温并且直接蒸馏(条件：大气压；油浴：150℃；内部温度：100℃)以给出呈无色液体的粗希望产物实施例50b(34g，粗品)。
步骤2：实施例50c
将实施例50b(34g，278.7mmol)溶解在EtOH(200mL)和H2O(100mL)中并且添加NaOH(22.3g，557.4mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h。在减压除去EtOH并且将残余物通过6NHCl酸化至pH＝3-4，并且通过DCM/MeOH(v/v＝20/1，200mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以给出呈深棕色液体的希望产物实施例50c(18g，产率69％)。
步骤3：实施例50e
在室温下的实施例50d(28.5g，191.5mmol)在水(180mL)中的溶液，将反应混合物用实施例50c(18g，191.5mmol)处理，然后用硝酸银(16.3g，95.7mmol)处理。将反应混合物加热至50℃。一次性添加硫酸(浓，56.3g，574.5mmol)在水(180mL)中的溶液，然后逐滴添加过硫酸铵(131.0g，574.5mmol)在水(180mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃持续3h。在此时，将反应混合物冷却至0℃并且用固体NaHCO3碱化以使反应达到pH＝8。将反应混合物用水(300mL)稀释，并且用EtOAc(300mL*3)萃取。将合并的有机物用水(300mL*2)和盐水(400mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚，然后石油醚/EtOAc＝20/1)以得到呈微黄色油状物的希望产物实施例50e(20g，产率53％)。LCMS[M+1]+＝197.1
步骤4：实施例50g
向实施例50f(20.0g，130.7mmol)在AcOH(600mL)中的溶液中添加SO2Cl2(35.3g，261.4mmol)，在氮气气氛下将混合物在70℃下搅拌16h。在真空中除去过量AcOH，然后在0℃下在搅拌下缓慢添加水。通过过滤收集沉淀物。将固体在真空下干燥，用混合溶液(300mL，石油醚/EtOAc＝20/1)处理，搅拌30min并且过滤以给出呈黄色固体的纯的希望产物实施例50g(19.5g，产率80％)。
LCMS[M+1]+＝188.0
步骤5：实施例50h
在室温下向实施例50g(19.5g，104.3mmol)在AcOH(400mL)中的溶液中添加锌粉(40.7g，625.6mmol)。允许将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用MeOH稀释并且过滤。将滤液通过MeOH洗涤并且浓缩大部分AcOH。将残余物倒入冰/水中并且形成大量沉淀物，将其搅拌10min并且过滤。收集固体并且将其在MeOH中磨碎，过滤并且干燥以给出呈白色固体的希望产物实施例50h(13.0g，产率79％)。LCMS[M+1]+＝158.0
步骤6：实施例50i
将在室温下的实施例50h(16.0g，101.5mmol)在无水DMSO(300mL)中的溶液用实施例50e(20.0g，101.5mmol)、无水碳酸钾(28.0g，203.0mmol)和碘化铜(I)(3.9g，20.3mmol)处理。在氮气气氛下将反应混合物加热至90℃持续16h。然后将反应混合物冷却至室温并且倒入水(200mL)中。用盐酸(1N)使溶液达到pH＝8。将水层用EtOAc(500mL*3)萃取。然后将合并的有机物用盐水(500mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的27％EtOAc)以得到呈黑色固体的希望产物实施例50i(26.5g，产率82％)。LCMS[M+1]+＝318.0
步骤7：实施例50j
将冰醋酸(400mL)、乙酸钠(24.0g，291.7mmol)和实施例50i(26.5g，83.3mmol)的混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，并且然后浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并且用NaOH(1N)溶液碱化至pH＝9。将此悬浮液用EtOAc(500mL*3)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩以给出呈黑色油状物的粗产物实施例50j(22.6g，产率80％)，将其直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝342.0
步骤8：实施例50k
将实施例50j(22.6g，66.3mmol)用甲醇(200mL)稀释并且用NaOH(1N，400mL)处理。将反应混合物加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物用水(300mL)稀释并且用EtOAc(500mL*2)萃取。将EtOAc层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4/1)以得到呈棕色固体的希望产物实施例50k(7.0g，35.4％)。LCMS[M+1]+＝300.0
步骤9：实施例50l
向实施例50k(7.0g，23.3mmol)在D2O(40mL)和MeOD(92mL)中的溶液中添加DCl(184mL，在D2O中20％)。将反应混合物在80℃下搅拌40h。将混合物减压浓缩以给出呈粉色固体的粗希望产物实施例50l(7.0g，粗品)，将其直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝302.0
步骤10：实施例50m
将实施例50l(7.0g，23.2mmol)在H2O(280mL)中的悬浮液用HCl(浓，140mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(2.0g，29.2mmol)在H2O(10mL)中的溶液处理，然后进行H2O(10mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min并且形成溶液。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(4.0g，25.5mmol)、H2O(450mL)和吡啶(140mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(300mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例50m(11.02g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝469.0
步骤11：实施例50
将实施例50m(11.02g，23.5mmol)和NaOAc(5.8g，70.5mmol)在AcOH(600mL)中的悬浮液加热至110℃并且搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物倒入冰/水中，并且搅拌30min。将固体通过水和MeCN洗涤，并且然后收集，然后将其在MeCN(50mL)中磨碎30min，过滤，然后进行DCM/MeOH(v/v＝10/1，80mL)的混合溶液磨碎另外30min。将产物通过过滤收集并且干燥以得到呈橙色固体的实施例50(5.0g，产率51％，通过HNMR，D＝约99％)。LCMS[M+1]+＝423.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),12.11(s,1H),7.35(s,1H),2.98(s,1H),2.21(s,3H)。
实施例51：用于合成化合物实施例51的通用程序
Figure BDA0002659114650001641
步骤1：实施例51b
在20℃下向实施例51a(140g，3.89mol)和TsCl(665g，3.5mol)在THF(1.4L)中的溶液中添加20％NaOH(水溶液)(1.4L)，将混合物在室温下搅拌3h。将反应通过EtOAc(1L*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩以给出呈无色油状物的产物实施例51b(538g，产率81％)。LCMS[M+1]+＝190.0
步骤2：实施例51d
将实施例51b(538g，2.85mol)、实施例51c(296.4g，1.9mol)和K2CO3(522g，3.78mol)在ACN(3L)中的溶液在70℃下搅拌16h。将反应过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20/1)以给出呈黄色油状物的产物实施例51d(150g，产率46％)(注：非常弱的UV斑是希望的；强的UV斑不正确)。LCMS[M+1]+＝174.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(m,2H),2.52-2.41(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：实施例51e
将实施例51d(150g，867mmol)在6N HCl(300mL)中的溶液在回流下搅拌16h。将反应用水(500mL)稀释并且通过DCM(300mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且，并且在减下浓缩。将残余物通过蒸馏纯化以给出呈无色油状物的产物实施例51e(62g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.27-2.12(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.48-1.36(m,1H)。
步骤4：实施例51f
将实施例51d(62g，613.9mmol)、吡咯烷(65g，921mmol)和TsOH.H2O(11.7g，61.4mmol)在PhMe(300mL)中的混合物用Dean-Stark装置在130℃下回流16h。溶液的颜色从无色变成黑色。将反应混合物冷却至室温并且浓缩以得到呈黑色油状物的粗产物实施例51f(110g，产率100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5：实施例51h
用冰浴在0℃下向实施例51f(53g，350.6mmol)在DCM(1.5L)中的橙色溶液中缓慢添加实施例51g(108g，701.3mmol)。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌15min。反应的颜色变成棕色。在0℃下缓慢添加3N HCl(200mL)，然后添加EtOAc。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0-30/1)以得到呈黄色固体的产物实施例51h(20g，产率27％)。LCMS[M+1]+＝205.9。
步骤6：实施例51j
在室温下在N2下向实施例51h(5g，24.3mmol)、实施例51i(4.3g，24.3mmol)和K2CO3(6.7g，48.6mmol)在DMSO(120mL)中的悬浮液中添加CuI(2.3g，12.2mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且倒入冰-水(100mL)中，然后将其用EtOAc(100mL)稀释，并且过滤。将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，100mL*3)洗涤。将水层用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-5/1)以得到呈棕色固体的产物实施例51j(4.6g，产率55％)。LCMS[M+1]+＝347.9。
步骤7：实施例51k
将实施例51j(4.6g，13.3mmol)和NaOAc(5.4g，66.3mmol)在AcOH(80mL)中的溶液加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(100mL)中，用饱和NaHCO3(100mL)达到碱性pH＝8，并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将水层用6N HCl酸化并且用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物实施例51k(5g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤8：实施例51l
向实施例51k(5g，13.5mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中添加1N NaOH(70mL)并且然后将反应混合物加热至120℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(100mL)中并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-3/2)以得到呈黄色固体的产物实施例51l(1.7g，产率39％)。LCMS[M+1]+＝328.9
步骤9：实施例51m
将实施例51l(1.7g)通过手性SFC进一步分离以得到呈棕色固体的实施例51m(峰1：0.787g，产率46％)和呈棕色固体的实施例51n(峰2：0.922g，产率54％)。(注：绝对结构是未知的，并且绘制的结构是随机分配的)
手性SFC条件：
Figure BDA0002659114650001661
步骤10：实施例51o
将实施例51m(98.7mg，0.3mmol)在H2O(3mL)中的溶液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(26mg，0.38mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(5mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(51.5mg，0.33mmol)、H2O(5mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(20mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例51k(153mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝495.9。
步骤8：实施例51
将实施例51O(153mg，0.31mmol)和NaOAc(126mg，1.55mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至110℃并且搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈白色固体的实施例51(32mg，2步骤产率23％)。LCMS[M+1]+＝449.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),7.76(s,2H),3.26-3.23(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.76-1.67(m,1H)。
实施例52：用于合成化合物实施例52的通用程序
Figure BDA0002659114650001671
步骤1：实施例52b
将实施例52a/51h(98.7mg，0.3mmol)在H2O(3mL)中的溶液用浓HCl(2mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(26mg，0.38mmol)在H2O(1mL)中的溶液处理，然后进行H2O(2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(51.5mg，0.33mmol)、H2O(5mL)和吡啶(2mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(20mL*3)处理并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例52b(125mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
LCMS[M+1]+＝495.9。
步骤2：实施例52
将实施例52b(125mg，0.25mmol)和NaOAc(103mg，1.25mmol)在AcOH(5mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈黄色固体的实施例52(61mg，产率54％)。LCMS[M+1]+＝449.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),7.76(s,2H),3.27-3.23(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.41-2.32(m,1H),1.71(m,1H)。
实施例53：用于合成化合物实施例53的通用程序
Figure BDA0002659114650001681
步骤1：实施例53b
将在密封管中的实施例53a(5g，15mmol)在CH3NH2/H2O(20mL)中的悬浮液加热至120℃过夜。将反应混合物用EtOAc(60mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，DCM/EtOAc＝0-100％，含0.1％TEA)以得到呈棕色固体的粗产物实施例53b(1g，产率20％)，将其不经纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝327.0
步骤2：实施例53b
将实施例53a(1g，3.05mmol)在浓HCl/H2O(5mL/10mL)中的悬浮液冷却至0℃并且然后用NaNO2(265mg，3.84mmol)在H2O(2mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下将所得混合物添加到氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(600mg，3.84mmol)在吡啶/H2O(10mL/20mL)中的溶液中。将所得悬浮液在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩以给出呈黄色油状物的实施例53b(1.5g，粗品产率99％)，将其用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝494.1/496.1
步骤3：实施例53
向实施例53b(1.5g，3.05mmol)在HOAc(20mL)中的溶液中添加NaOAc(1.24g，15mmol)。将混合物在120℃下搅拌1.5h并且浓缩。将1/3的残余物通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以给出呈黄色固体的实施例53(24.7mg，产率6％)。LCMS[M+1]+＝448.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),7.74(s,2H),7.20(s,1H),6.48-6.32(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例56：用于合成化合物实施例56的通用程序
Figure BDA0002659114650001691
步骤1：实施例56b
将实施例56a(251.9mg，0.82mmol，来自实施例57f)在H2O(7mL)中的溶液用浓HCl(5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后用NaNO2(71.6mg，1.04mmol)在H2O(5mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(141mg，0.91mmol)、H2O(10mL)和吡啶(5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将第一溶液倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(30mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例56b(368mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝472.9。
步骤2：实施例56
将实施例56b(368mg，0.78mmol)和NaOAc(223mg，2.72mmol)在AcOH(12mL)中的悬浮液加热至110℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到呈黄色固体的希望产物实施例56(97mg，产率29％)。LCMS[M+1]+＝426.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.98(s,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),3.27-3.24(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.41-2.32(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例57：用于合成化合物实施例57的通用程序
Figure BDA0002659114650001711
步骤1：实施例57c
在室温下在N2下向实施例57a(2.5g，12.26mmol)、实施例57b(1.9g，12.26mmol)和K2CO3(3.4g，24.52mmol)在DMSO(100mL)中的悬浮液中添加CuI(1.16g，6.13mmol)。将反应混合物加热至90℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且倒入冰-水(100mL)中并且用EtOAc(100mL)稀释，过滤并且将滤饼用EtOAc/H2O(V/V＝1/1，100mL*3)洗涤。将水层用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10/1-3/1)以得到呈黄色固体的产物实施例57c(1.2g，产率31％)。LCMS[M+1]+＝324.9。
步骤2：实施例57d
将实施例57d(1.1g，3.4mmol)和NaOAc(1.4g，17mmol)在AcOH(20mL)中的溶液加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(100mL)中，用饱和NaHCO3(100mL)达到碱性pH＝8，并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将水层用6N HCl酸化并且用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物实施例57d(1.5g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：实施例57e
向实施例57d(1.5g，4.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(40mL)并且然后将反应混合物加热至100℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物溶解在H2O(100mL)中并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层浓缩并且通过制备型TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1/2，Rf＝0.5)，然后进行柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5/1-1/1)以得到呈黄色固体的产物实施例57e(500mg，产率39％)。
LCMS[M+1]+＝305.9
步骤4：实施例57g
将实施例57e(500mg)通过手性SFC进一步分离以得到呈白色固体的实施例57f(峰1：260mg，产率50％)和呈黄色固体的实施例57g(峰2：269.4mg，产率50％)。
手性SFC条件:
Figure BDA0002659114650001721
步骤5：实施例57h
将实施例57g(269.4mg，0.883mmol)在H2O(7mL)中的溶液用浓HCl(5mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后在反应混合物的表面下用NaNO2(80mg，1.11mmol)在H2O(5mL)中的溶液处理，然后进行H2O(1mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(152mg，0.97mmol)、H2O(10mL)和吡啶(5mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL*3)萃取并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，浓缩以得到呈橙色固体的粗产物实施例57h(370mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝472.9。
步骤6：实施例57
将实施例57h(370mg，0.78mmol)和NaOAc(641mg，7.8mmol)在AcOH(10mL)中的悬浮液加热至110℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Ultimate XB-C18，50*250mm，10μm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，比率范围：A/B(80％/20％)至A/B(52％/48％)10min以及至A/B(32％/68％)35min，峰Rt：23.6min(58％B)，V＝80mL/min，波长214nm)以得到105mg呈黄色固体的粗品，将其通过在DCM(3mL)中磨碎来进一步纯化以得到呈白色固体的实施例57(68mg，产率20％)。LCMS[M+1]+＝426.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),11.97(s,1H),7.55-7.54(m,1H),7.42-7.41(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.21(s,3H),1.75-1.68(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例58：用于合成化合物实施例58的通用程序
Figure BDA0002659114650001731
步骤1：实施例58c
将在500mL圆底烧瓶(注意：使用特大烧瓶)中的实施例58a/50e(5.54g，29.0mmol)在四氢呋喃(116mL)中的溶液用实施例58b(5.81g，28.9mmol)处理。为反应烧瓶配备有冷水冷凝器并且加热至60℃。然后将烧瓶从油浴中升出，并且添加叔丁醇钾(6.85g，58.0mmol)。将混合物加热至60℃持续45min。将反应混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯(500mL)稀释并且用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，并且过滤。将硅胶添加到滤液中并且在真空下浓缩溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，在石油醚中的27％EtOAc)以得到呈黄色固体的希望产物实施例58c(2.9g，产率52％)。LCMS[M+1]+＝357.1。
步骤2：实施例58d
将实施例58c(6.98g，19.63mmol)、水(30mL)、浓盐酸(120mL)和冰醋酸(30mL)的混合物加热至120℃持续24h。将反应混合物冷却至室温并且将混合物倒在水(250mL)上。通过添加4N氢氧化钠水溶液使pH达到中性(pH＝7)。将悬浮液放置在冰箱中持续15min，并且将所得固体过滤并且用水和石油醚洗涤。收集固体并且将其溶解在热的乙酸乙酯中。将所得混合物通过柱色谱法使用硅胶用在己烷中的40％乙酸乙酯至在含有0.5％冰醋酸的己烷中的50％乙酸乙酯进行洗脱来纯化以得到呈灰白色固体的希望产物实施例58d(4.65g，产率76％)。LCMS[M+1]+＝314.1。
步骤3：实施例58f
将实施例58d(134mg，0.42mmol)在水(5.6mL)中的悬浮液用浓盐酸(2.8mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后在反应混合物的表面下用硝酸钠(36.5mg，0.529mmol)在水(0.2mL)中的溶液处理，然后进行水(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并且形成溶液。在配备有磁力搅拌棒的单独烧瓶中添加N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯实施例58e(73mg，0.46mol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将此反应混合物冷却至0℃并且将来自第一反应的溶液快速过滤并且倒入第二反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将固体过滤，并且用水冲洗并且然后用石油醚冲洗。将固体在真空烘箱中在80℃下干燥过夜以得到以得到呈橙色固体的希望产物实施例58f(156mg，76％)。LCMS[M+1]+＝484.1。
步骤8：实施例58
在室温下将实施例58f(100mg，0.2mmol)在冰醋酸(5mL)中的混合物用乙酸钠(82.8mg，1.01mmol)处理。将反应混合物加热至120℃持续1.5h。在此时，将反应混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，并且搅拌30min。将反应混合物冷却至环境温度并且减压浓缩，将其通过制备型HPLC纯化(通过Xbridge C18，19mm*250mm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，梯度洗脱，15min)以得到呈白色固体的希望产物实施例58(30mg，产率34％)。LCMS[M+1]+＝438.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(br.s.,1H),12.60(s,1H),7.65(s,2H),7.34(s,1H),4.29(s,2H),2.91-3.08(m,1H)。
实施例59：用于合成化合物实施例59的通用程序
Figure BDA0002659114650001751
步骤1：实施例59c
将实施例59a(500mg，2mmol)在H2O(12mL)中的悬浮液用HCl(浓，6mL)处理。将反应混合物冷却至0℃并且然后添加NaNO2(100mg，2mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液，然后用H2O(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃下搅拌30min以给出溶液A。在配备有磁力搅拌棒的单独烧瓶中添加实施例59b(300mg，2mmol)、H2O(9.4mL)和吡啶(6mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将溶液A滴入反应混合物中。形成橙色沉淀物并且将悬浮液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(10mL*3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并且浓缩以得到呈橙色固体的实施例59c(500mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS[M+1]+＝498.1
步骤2：实施例59
将实施例59c(184mg，0.369mmol)和NaOAc(152mg，1.845mmol)在AcOH(10mL)中的悬浮液加热至120℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(通过Xbridge C18，19mm*250mm，流动相：A(H2O)/B(MeCN)，梯度洗脱，15min)以得到呈白色固体的实施例59(46.8mg，产率28％)。LC-MS[M+1]+＝452.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.58(s,1H),10.90(s,1H),7.57(s,2H),7.18(d,J＝0.9Hz,1H),3.32–3.23(m,1H),2.60(s,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A：THR共激活剂招募测定
化合物与THRβ或THRα受体的结合会导致配体结合结构域中螺旋12周围的构象变化，从而导致对共激活剂肽更高的亲和力。使用LanthaScreenTM TR-FRET TR共激活剂试剂盒(ThermoFisher)进行共激活剂招募测定。在TR-FRET共调节剂缓冲剂C中，使用分液器(Tecan D300e)以最终测试浓度的2X制备10-点1:5稀释系列的甲状腺激素T3(最高剂量500nM)和9-点1:4稀释系列的测试化合物(最高剂量6,250nM)。将THRβ-LBD(配体结合结构域)或THRα-LBD以2.5nM的最终浓度添加到测试化合物中，然后添加荧光素-共激活剂肽和铽偶联的抗GST抗体的混合物。将稀释的测试化合物与相同体积的其他试剂(10μl:10μl)混合。在室温下2小时孵育期后，使用Envison读板仪(PerkinElmer)在520nm和495nm的波长下读取板。计算出520:495的TR-FRET比率，并且将其用于从测试化合物的剂量反应曲线确定EC50。表2示出了上面描述测量的化合物的活性。活性标记为“A”的化合物提供了EC50≤0.1μM；活性标记为“B”的化合物提供了0.1μM-1μM的EC50；活性标记为“C”的化合物提供了1μM-10μM的EC50；活性标记为“D”的化合物提供了EC50≥10μM。另外，针对在相同测定中进行的T3的选择性，将每种化合物的选择性归一化。最大活性水平描述为每种化合物的最大活性相对于500nM T3的最大活性的百分比。
表2：化合物的体外结合活性
Figure BDA0002659114650001761
Figure BDA0002659114650001771
Figure BDA0002659114650001781
实施例B：在反式脂肪AMLN饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中的胆固醇降低功效
给C57BL/6cnc小鼠饲喂含有40Kcal％脂肪、20Kcal％果糖和2％胆固醇的AMLN饮食(研究饮食，D09100301)持续5周以诱导高胆固醇血症。在两个单独研究中测试本申请公开的化合物的胆固醇降低功效。在第一研究中，通过口服管饲以0.3、1、3mg/kg的剂量向动物给予MGL-3196和实施例7，或仅给予媒介物(2％Klucel)。在第二研究中，以1和3mg/kg向动物口服给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50。在两项研究中均将甲状腺激素T3(0.1mg/kg，腹膜内注射)作为阳性对照。治疗持续两周，并且每天口服管饲。在第一天给药前和研究结束时再次采集血液样品，以检测血浆胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和LDL-c。还测量了ALT和AST水平以监测MGL-3196和实施例7对肝脏功能的作用。在研究结束时，取肝脏组织以测量肝TC和TG水平。在血液、肝脏和心脏中定量化合物浓度。
实施例7、实施例41、实施例30、实施例50均显著降低肝脏TC、血浆TC和LDL-c，其功效与相同剂量的MGL-3196可比较或更好(图1A至图1F以及图2A至图2D)。其中，实施例41在降低肝脏和血浆胆固醇方面最有效(图2A和图2B)。在1mg/kg和更高的剂量下，这些化合物还降低血浆和肝脏中的甘油三酯水平(图1D和图2D)。更重要地，实施例7对ALT和AST没有作用，但是MGL-3196在大于1mg/kg的剂量下增加了ALT和AST(图1E和图1F)。这些结果指示，实施例7在肝脏胆固醇降低方面具有与MGL-3196可比较的功效，但是在肝脏功能方面比MGL-3196更安全。实施例41在降低胆固醇方面比MGL-3196更有效，而实施例30和实施例50在降低胆固醇方面具有相似的功效。通过单因素方差分析将显著性分析与模型比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。mpk：mg/kg。
实施例C：在高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中的胆固醇降低功效
为了进一步证实化合物的PD作用，使用了另一种饮食诱导的NAFLD小鼠模型。在开始治疗之前，给C57BL/6cnc小鼠饲喂含有1.5％胆固醇和0.5％胆酸的的饮食(研究饮食，D12109C)持续2周。在两个单独研究中测试本申请公开的化合物的胆固醇降低功效。在第一研究中，以0.3、1、3mg/kg的剂量向动物给予MGL-3196和实施例7，或仅给予媒介物(2％Klucel)。在第二研究中，以0.3、1和3mg/kg向动物口服给予MGL-3196、实施例41、实施例30和实施例50。在第二研究中将甲状腺激素T3(0.1mg/kg，腹膜内注射)作为阳性对照。治疗持续两周，并且每天口服管饲。在研究结束时采集血液样品用于血浆胆固醇和LDL-c检测。在研究结束时，取肝脏组织用于测量肝胆固醇水平。DIO1是肝脏中的THRβ靶基因，并且其mRNA水平反映了THRβ的活性。因此，还通过qPCR对肝脏组织中DIO1的表达进行定量以检查这些化合物的靶标参与度。在血液、肝脏和心脏中定量化合物浓度。
作为MGL-3196，实施例7、实施例41、实施例30和实施例50在2周治疗后降低血浆TC和LDL-c(图3B、图3C、图4A和图4B)。实施例7或MGL-3196显著降低肝脏TC和TG(图3A和图3D)。在降低肝脏胆固醇方面，实施例7、实施例41、实施例30和实施例50与MGL-3196一样有效。实施例7、实施例41、实施例30、实施例50具有相似的血液和肝脏分布，但在心脏中不可检测(图3E和图4C)。通过MGL-3196、实施例7、实施例41、实施例30和实施例50的处理进行剂量依赖性上调DIO1在肝脏中的表达(图3F和图4D)。这些研究指示，这些化合物通过激活THRβ降低了TC和LDL-c。将显著性分析与模型进行比较。通过单因素方差分析，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001。mpk：mg/kg
实施例D：在NASH小鼠模型中的抗纤维化和脂肪减少功效
给C57BL/6cnc小鼠饲喂含有60kacl％脂肪和0.1％甲硫氨酸(未添加胆碱)的高脂肪饮食(研究饮食，A06071302)持续12周以诱导NASH模型。在12周饮食诱导后，小鼠具有增加的TC、LDL-c、ALT和纤维化标志物的血浆水平。用不同的化合物和治疗持续时间对这种饮食诱导的NASH模型进行两项研究。在第一研究中，每天通过口服管饲向小鼠给予1mg/kg的MGL-3196、实施例7或仅媒介物(2％Klucel)持续12周。在第二研究中，每天通过口服管饲向小鼠给予1mg/kg实施例7、实施例41和实施例30或仅媒介物(2％Klucel)持续6周。在研究期间在给药之前测量血清生物化学。在实验结束时，收集肝脏以测量肝脏TC和TG。将肝脏切成直径2mm的孔，并且固定，切片并且用天狼星红染色，并且对纤维化和脂肪变性进行评分。
在每天以1mg/kg的剂量进行的MGL-3196或实施例7的12周治疗的第一NASH研究中，小鼠早在治疗后6天就降低了血浆TC水平。TC水平保持下降趋势，直到恢复正常水平(图5A)。而媒介物小鼠继续增加TC水平直至达到平台。类似地，通过治疗MGL-3196或实施例7将血浆LDL-c水平降低至正常范围(图5B)。在研究结束时，饮食也诱导肝脏TC和TG的增加，但是MGL-3196或实施例7的治疗显著降低了肝脏TC和TG(图5C和图5D)。尽管所述饮食使肝脏功能恶化，如通过增加的ALT水平和增大的肝脏指示，但是治疗减轻了肝脏功能并且将ALT水平和肝脏重量降低至正常范围(图5E和图5F)。MGL-3196和实施例7在这些活性上是等效的，然而，实施例7在改善由组织病理学证实的纤维化方面更有效。肝脏组织病理学测量显示，实施例7的纤维化得分远低于对照组和MGL-3196治疗组的纤维化得分，指示实施例7有效地缓解了肝脏纤维化(图5G)。通过单因素方差分析将显著性分析与模型比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。mpk：mg/kg。
在30每天以1mg/kg进行实施例41、实施例7或实施例的6周治疗的第二NASH研究中，小鼠具有降低的血浆TC和LDL-c水平(图6A和图6B)。类似地，实施例41或实施例7的治疗显著降低了肝脏TC和TG(图6C和图6D)。这些治疗还恢复了肝脏重量，与年龄匹配的首次接受试验的小鼠可比较的(图6E)。这至少部分归因于化合物减少肝脏脂肪的能力，如通过治疗组中脂肪变性得分降低所指示(图6F)。
为了检查靶标参与度，在研究结束时检查DIO1在肝脏中的表达。实施例41和实施例7的处理显著增加了DIO1的表达(图6G)，指示这些化合物激活了THRβ。基于这些数据，实施例41和实施例7在这些活性方面是等效的，并且实施例30的效力小于它们，因为在一些检查中，尽管趋势与实施例41和实施例7一致，但是实施例30未能达到统计学显著性。
实施例E：在甲状腺机能减大鼠中的心脏安全性评估
SD大鼠经受甲状腺切除术并且恢复10天。测试T3和T4以确认甲状腺切除术。在一项研究中，在口服管饲100mg/kg的MGL-3196、实施例7、实施例41或实施例30后，监测心率1小时。注意，在小鼠模型中，这些化合物的剂量比其治疗剂量(通过口服管饲1mg/kg)高100倍。对于比较，还通过腹膜内注射0.1mg/kg测试甲状腺激素T3。在另一项研究中，通过腹膜内注射向甲状腺切除的大鼠给予37.5mg/kg的MGL-3196和实施例7或0.1mg/kg的T3。6小时后，收集心脏组织以定量α-MHC在心脏中的表达，α-MHC是甲状腺激素反应性和THRα-靶基因。
甲状腺切除的大鼠对0.1mg/kg的甲状腺敏感，在腹膜内注射后的最初30分钟内，甲状腺激素T3使心率增加30％。相比之下，这些大鼠对MGL-3196、实施例7、实施例41或实施例30不敏感。在100mg/kg下，实施例41和实施例30未对动物造成心率变化(在我们的测定中，10％的变化是正常噪音)，而MGL-3196和实施例7(尤其是后者)仅轻微影响心率(图7A)。在第二研究中，心脏α-MHC的表达对T3有反应，但完全不受MGL-3196和实施例7的治疗的影响(图7B)，证明MGL-3196和实施例7不会激活THRα，THRα是心脏中表达的主要受体同种型。
实施例F：在人肝脏微粒体中的CYP抑制。
使用人肝脏微粒体(HLM)评估测试化合物的CYP抑制。从50μM开始，将测试化合物进行1:3连续稀释，以产生7种不同浓度。将稀释的测试化合物与HLM孵育后，添加由非那西丁(10uM)、阿莫地喹(2uM)、双氯芬酸(5uM)、s-美芬妥英(30uM)、右美沙芬(5uM)和咪达唑仑(2uM)构成的底物混合物以检查对于CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的剩余CYP活性。通过使用LC/MS/MS检测已知CYP底物的单独代谢物的峰面积来测量CYP活性。在测试化合物的每个最终浓度下计算CYP抑制的百分比，通过其拟合IC50以表示抑制潜力。
表3：测试化合物在CYP同工酶1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4中的IC50值。
Figure BDA0002659114650001811
表3列出了每种测试化合物抑制CYP活性的IC50。这些化合物在最高浓度下不抑制1A2、2C19、2D6和3A4，并且在IC50小于50μM的情况下轻微抑制2C9。它们中的大多数对2C8具有较强的抑制，其IC50为约4μM，有趣的是，实施例7对2C8具有较小的抑制，其IC50为约8μM。
实施例G：实施例7与其他NASH化合物在小鼠模型中的协同作用
还存在针对炎症、代谢综合征或NASH开发的其他候选物。它们包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽、过氧化物酶体增殖物激活的受体-α和-δ(PPAR-α/δ)激动剂elafibranor和核红系2相关因子2(NRF2)激活剂甲基巴多索隆(CDDO-Me)。这些候选物靶向不同的蛋白质和途径，因此具有与脂肪变性、炎症和纤维化相关的不同作用机制。在NASH小鼠模型中检查实施例7与利拉鲁肽、Elafibranor、CDDO-Me的协同作用的潜力。
给C57BL/6cnc小鼠饲喂含有60kacl％脂肪和0.1％甲硫氨酸(未添加胆碱)的高脂肪饮食(研究饮食，A06071302)持续12周以诱导NASH模型。在12周饮食诱导后，小鼠具有增加的TC、LDL-c、ALT和纤维化标志物的血浆水平。单独或与实施例7一起向NASH动物给予利拉鲁肽(0.1mg/kg，皮下，每天)、Elafibranor(10mg/kg，口服，每天)、CDDO-Me(0.65mg/kg，IP，每周两次)。还设置实施例7的单独组和媒介物组用于对照。为了显示与其他候选物的协同作用，使用0.3mg/kg(口服，每天)的次佳剂量的实施例7。2周处理后，测定血清生物化学；收集肝脏以测量肝脏TC和TG。将肝脏切成直径2mm的孔，并且固定，切片并且用天狼星红染色，并且对纤维化和脂肪变性进行评分。
检查这些动物中的肝脏重量(图8A)、肝脏TC(图8B)、肝脏TG(图8C)、血浆TC(图8D)、LDL-c(图8E)、ALT(图8F)、纤维化(图8G)和脂肪变性(图8H)。由于其独特的作用机理，利拉鲁肽、Elafibranor、CDDO-Me降低了这些参数中的全部或一些。实施例7与其他候选物在减少肝脏和血浆脂质以及改善肝脏状况方面具有显著的协同作用。
实施例H：药物组合物
实施例H1：肠胃外组合物
为了制备适用于通过注射给予的肠胃外药物组合物，将100mg本申请描述的化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，并且然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物掺入适用于通过注射给予的剂量单位。
实施例H2：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg本申请描述的化合物与750mg淀粉混合。将混合物掺入适用于口服给予的口服剂量单位，诸如硬明胶胶囊。
实施例H3：舌下(硬锭剂)组合物
为了制备用于经颊递送的药物组合物，诸如硬锭剂，将100mg本申请描述的化合物与420mg粉末状糖的混合物与1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。将混合物轻轻地共混并且倒入模具中以形成适用于经颊给予的锭剂。
本申请描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变将包括在本公开文本的范围和所附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.式(IV)化合物或其药用盐或立体异构体：
Figure 372769DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1是氢或-CN；
R2是氢或C1-C6烷基；
每个R3独立地是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢或C1-C6烷基；
n是0-4；
R4和R5一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C8环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中R1是-CN。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中R2是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中每个R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中每个R3独立地是卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中n是2。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中n是3。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中n是4。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中R4和R5一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基取代的C3-C8环烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中R4和R5一起形成C5环烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其中R6是氢。
12.化合物或其药用盐或立体异构体，其中所述化合物是：
Figure 696434DEST_PATH_IMAGE002
13.药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体，以及药用赋形剂。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于治疗受试者的代谢疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述代谢疾病是肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退或甲状腺癌。
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