KR102531771B1 - 갑상선 호르몬 수용체 작용제 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본원 발명은 갑상선 호르몬 수용체 활성과 관련된 질병, 질환 또는 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물을 기재한다. 본원 발명에 개시된 방법 및 조성물은 적어도 하나의 갑상선 호르몬 수용체 작용제의 사용을 포함한다.

Description

갑상선 호르몬 수용체 작용제 및 그 용도
본원 발명은 2018년 6월 12일에 제출된 미국 가출원번호62/684113; 2018년 12월 14일에 제출된 미국 가출원번호62/731364 및 2018년 11월 14일에 제출된 미국 가출원번호62/767402의 이익을 주장하며, 이러한 각각은 참조에 의해 전체적으로 본원 발명에 통합된다.
본원 발명은 대사 질환(비만증, 고지혈증, 고 콜레스테롤 혈증 및 당뇨병), 기타 장애 및 질환, NASH(비 알코올성 지방 간염), 간 지방증, 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 갑상선암, 및 관련 장애와 질환과 같은 갑상선 호르몬 수용체 활성과 관련된 질병, 질환 또는 장애의 치료에 갑상선 호르몬 수용체 작용제, 그 약학적 조성물 및 약제를 사용하는 방법을 기재한다.
갑상선 호르몬은 정상적인 성장과 발달 및 대사 항상성 유지에 매우 중요하다. 갑상선 호르몬의 순환 수준은 시상하부/뇌하수체/갑상선(HPT)축의 피드백 메커니즘에 의해 엄격하게 조절되는데, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증을 유발하는 갑상선 기능 이상으로부터 갑상선 호르몬은 심장 기능, 체중, 대사, 대사 속도, 체온, 콜레스테롤, 뼈, 근육 및 행동에 중대한 영향을 미치는 점이 명확하게 증명되었다.
본원 발명은 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00001
식(IV),
식(IV)에서,
R1은 수소(hydrogen), 중수소(deuterium), 할로겐(halogen), -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬(alkyl), C1-C6 듀테로알킬(deuteroalkyl), C1-C6 할로알킬(haloalkyl), C1-C6 히드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-C6 아미노알킬(aminoalkyl), C2-C6 알케닐(alkenyl), C2-C6 알키닐(alkynyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소(oxo), 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하되;
그 조건은,
(a) R4 및 R5는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나; 및/또는
(b) 인접한 탄소에서의 2개의 R3이 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
본원 발명은 또한 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00002
식(I),
식(I)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C4-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
본원 발명은 또한 치료적 유효량의 본원 발명에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
본원 발명은 또한 상기 포유 동물에 치료적 유효량의 본원 발명에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 질환 치료 방법을 개시한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에서 감별된 특정 목적을 위해 참조로서 본원 발명에 통합된다.
첨부 도면에는 하기와 같은 도면들이 포함된다.
도 1A는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 1B는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 1C는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 LDL-c 수준을 도시한다.
도 1D는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 트리글리세리드 수준을 도시한다.
도 1E는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 ALT(alanine transaminase) 수준을 도시한다.
도 1F는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 AST(aspartate transaminase) 수준을 도시한다.
도 2A는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 간 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 2B는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 2C는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 혈장 LDL-c 수준을 도시한다.
도 2D는 트랜스 지방 AMLN 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 간 트리글리세리드 수준을 도시한다.
도 3A는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 3B는 고 콜레스테롤 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 3C는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 LDL-c 수준을 도시한다.
도 3D는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 트리글리세리드 수준을 도시한다.
도 3E는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈액 및 간 화합물 분포를 도시한다.
도 3F는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 DIO1 발현을 도시한다.
도 4A는 고 콜레스테롤 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 4B는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 혈장 LDL-c 수준을 도시한다.
도 4C는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 혈액, 간 및 심장 화합물 분포를 도시한다.
도 4D는 식이에 의해 유도된 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 투여한 후 간 DIO1 발현을 도시한다.
도 5A는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 5B는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 혈장 LDL-c 수준을 도시한다.
도 5C는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 5D는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 트리글리세리드 수준을 도시한다.
도 5E는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 ALT(alanine transaminase) 수준을 도시한다.
도 5F는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 간 중량을 도시한다.
도 5G는 NASH 마우스 모델에 MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 NASH 섬유증 점수를 도시한다.
도 6A는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 6B는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 혈장 LDL-c 수준을 도시한다.
도 6C는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 간 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 6D는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 간 트리글리세리드 수준을 도시한다.
도 6E는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 간/체중 비율( %)을 도시한다.
도 6F는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 지방증 점수를 도시한다.
도 6G는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 실시예 30 및 실시예 41을 투여한 후 간 DIO1 발현을 도시한다.
도 7A는 갑상선 기능 저하증 래트 모델에 T3, MGL-3196, 실시예 7, 실시예 41 또는 실시예 30을 투여한 후 심박수 변화( %)를 도시한다.
도 7B는 갑상선 기능 저하증 래트 모델에 T3, MGL-3196 및 실시예 7을 투여한 후 심장 α-MHC 발현을 도시한다.
도 8A는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드(liraglutide), elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드, 실시예 7 + elafibRanor 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 간 중량을 도시한다.
도 8B는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드, 실시예 7 + elafibRanor 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 간 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 8C는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드, 실시예 7 + elafibRanor 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 간 트리글리세리드 수준을 도시한다.
도 8D는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드, 실시예 7 + elafibRanor 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한다.
도 8E는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드, 실시예 7 + elafibRanor 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 LDL-c 수준을 도시한다.
도 8F는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드, 실시예 7 + elafibRanor 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 ALT(alanine transaminase) 수준을 도시한다.
도 8G는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 섬유증 점수를 도시한다.
도 8H는 NASH 마우스 모델에 실시예 7, 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me, 실시예 7 + 리라글루타이드 및 실시예 7 + CDDO-Me를 투여한 후 지방증 점수를 도시한다.
갑상선에서 티록신(T4) 및 3,5,3'-트리요오도-L-티로닌(T3)으로 생성되는 갑상선 호르몬 (TH)은 성장, 발달, 대사 및 항상성에 매우 중요한 역할을 한다. T4는 인간의 주요 분비 형태이며, 또한 말초 조직에서 탈 요오드 효소에서 보다 활동적인 형태인 T3으로 효소적으로 탈 요오드화된다. TH는 핵 호르몬 수용체 슈퍼 패밀리에 속하는 갑상선 호르몬 수용체(THR)와 상호 작용하여 역할을 발휘하며, 또한 표적 유전자의 전사를 조절한다. TH는 갑상선 축(시상하부-뇌하수체-갑상선 또는 HPT 축으로도 지칭됨)의 일부를 형성하고, 이는 특히 전반적인 대사 속도, 지질 분비, 심장 기능, 근육 및 뼈 성장과 같은 문제점에 대한 글로벌 제어를 수행하기 위해 뇌 조직과 내분비 시스템을 연결하는 복잡한 내분비 및 파라크린 피드백 루프로 구성된다.
THR은 대부분의 조직에서 발현되며 또한 두가지 이소형(THRα 및 THR
Figure 112020119002458-pct00003
)으로 존재한다. 조직 분포 연구, 마우스 녹아웃 연구 및 갑상선 호르몬 저항(RTH) 증후군을 앓고 있는 환자에 대한 평가로부터 THRα는 심장에서 주요 이소형이고 또한 대부분의 심장 기능을 조절하는 반면, THR
Figure 112020119002458-pct00004
이소형은 간과 뇌하수체에서 우세하고 또한 콜레스테롤 대사와 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 생성을 각각 조절함이 이미 감별되었다. THR의 조절과 관련된 잠재적인 효과를 인식하여 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는데 적합한 THR 작용제를 감별하기 위해 수많은 방법이 시도되었으나 이러한 효과는 빈맥, 부정맥, 혈압 상승 및 심부전과 같은 유해한 심혈관 부작용뿐만 아니라 갑상선 호르몬 축, 근육대사 및 골 손실에 대한 영향으로 상쇄된다.
THR 매개 경로는 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 관련 지단백질을 포함하는 혈청 지질 수준을 조절하는 것과 관련이 있으며, 혈청 지질 수준의 상승은 죽상 동맥 경화증의 발전과 관상 동맥 질환의 악화와 관련이 있다. 임상 시험으로부터 저밀도 지단백질/혈청 콜레스테롤 수준을 낮추면 심혈관 질환과 관련된 발병률 및 사망률이 감소한다는 사실이 입증되었다. 스타틴 및 PCSK-9 억제제와 같은 약물 및 식이 요법 및 생활 습관의 개입은 일부 환자의 고지혈증 치료에 도움이 될 수 있으나, 많은 환자가 혈청 콜레스테롤 수준을 현저히 낮추지 못하고 많은 환자가 고용량의 스타틴을 견디지 못한다. 따라서, 추가적인 경구 투여 지질 조절 요법에 대한 의학적 요구가 충족되지 못한 실정이다.
유사하게, 대사 증후군의 한 세트의 대사 이상과 관련된 질병이라 불리우는 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간에서 트리글리세리드(지방증) 형태의 과도한 지방 축적으로 정의된다. 해당 질병은 간 세포 손상 및 염증을 추가로 포함하여 비 알코올성 지방 간염(NASH)이 발생될 수 있으며, NASH는 일반적으로 2형 당뇨병, 고 콜레스테롤 혈증, 고 콜레스테롤 혈증 및 비만증 환자에게서 발생된다. NASH 환자는 간경변, 간부전 및 간세포 암종으로 발전할 위험이 있으며, NASH 치료는 현재 생활 습관 개입에 한정되어 있다. 그러나, LDL-C 및 트리글리세리드 수준을 조절하는 갑상선 호르몬 의 역할로 인해 THR 매개 경로가 NASH 및 NAFLD치료의 표적이 될 가능성이 있는데, 예를 들어, 동물에서 갑상선 호르몬 모방체는 간 지방 함량을 현저히 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
선택적 THR 작용제는 세포 대사 증가로 인한 콜레스테롤, 혈청 지질 수준 감소 및 비만증 감소와 같은 THR 활성화의 잠재적인 유익한 역할을 유지하면서 비 특이적 THR 작용제의 심장 부작용을 억제하는 수단으로 개발되었다. 그러나, 표적 THR 작용제 조차도 갑상선 호르몬 축을 억제하여 우울증 및 피로로부터 근육 소모 및 골 손실에 이르는 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 나타났다.
따라서, HPT 축 억제 및 이와 관련된 부작용을 감소시키면서 THR 활성화를 구현하는 조성물 및 방법이 필요하다.
정의
본원 발명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나", "일종" 및 "상기(the)"는 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "시약”에 대한 언급은 복수의 이러한 시약을 포함하고, 또한 "상기 세포”에 대한 언급은 하나 또는 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 등가물에 대한 언급 등을 포함한다. 본원 발명에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 적용되는 경우, 이는 범위의 모든 조합, 하위 조합 및 그 중 특정 실시양태가 포함되도록 의도되며, 숫자 또는 수치 범위가 언급될 경우, 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내) 근사치를 가리키며, 따라서, 상기 숫자 또는 수치 범위는 일부 경우에 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1 % 내지 15 % 사이에서 변화되고, 용어 "포함(및 포함하는(comprise 또는 comprises)" 또는 "갖는” 또는 "함유하는”과 같은 관련 용어는 본원 발명에 기재된 다른 일부 실시양태, 예를 들어 물질 조성물, 조성물, 방법 또는 과정 등의 임의의 실시양태에서 "기재된 특징으로 구성"또는 "기본적으로 기재된 특징으로 구성"을 배제하려는 의도가 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어는 아래에 지시된 의미를 갖는다.
"알킬”은 1 내지 약 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 또는 불포화일 수 있는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 모노 라디칼을 의미한다. 포화 탄화수소 모노 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸 등과 같은 더 긴 알킬을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이가 본원 발명에 나타날 때마다, "C1-C6 알킬”과 같은 수치 범위는 알킬이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성됨을 의미하며, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬”의 발생을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 C1 알킬이다. 알킬이 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 모노 라디칼을 의미하는 경우, 이는 "알케닐” 또는 "알키닐”로 지칭된다. 알케닐은 하나 또는 하나 이상의 이중 결합에 대해 시스 또는 트랜스 구조일 수 있으며, 두가지 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 알케닐의 예로는 에테닐(-CH = CH2), 1-프로페닐(-CH2CH = CH2), 이소프로페닐[-C(CH3) = CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이가 본원 발명에 나타날 때마다, "C2-C6 알케닐”과 같은 수치 범위는 알케닐이 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하나, 본 정의는 여기서 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐”의 발생도 포함한다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 또는 C2 알케닐이다. 알키닐의 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 2- 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이가 본원 발명에 나타날 때마다, "C2-C6 알키닐”과 같은 수치 범위는 알키닐이 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하나 본 정의는 여기서 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐”의 발생도 포함한다. 일부 실시양태에서, 알키닐는 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐 또는 C2 알키닐이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 아래에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"알킬렌”은 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 이가 본원 발명에 나타날 때마다, "C1-C6 알킬렌”과 같은 수치 범위는 알킬렌이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하나, 본 정의는 여기서 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬렌”의 발생도 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C10 알킬렌, C1-C9 알킬렌, C1-C8 알킬렌, C1-C7 알킬렌, C1-C6 알킬렌, C1-C5 알킬렌, C1-C4 알킬렌, C1-C3 알킬렌, C1-C2 알킬렌 또는 C1 알킬렌이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬렌은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 알킬렌은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"알콕시”는 식 -ORa의 라디칼을 의미하며, 여기서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알콕시는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"아릴”은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼은 축합(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 축합될 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭의 고리 시스템일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6 내지 10원 아릴이고, 일부 실시양태에서, 아릴은 6원 아릴이다. 아릴 라디칼은 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센(indacene), s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴(pleiadene), 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 탄화수소 고리 시스템의 아릴을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 아릴은 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬”은 안정된, 부분 또는 완전 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 고리를 의미하며, 이는 축합(아릴 또는 헤테로아릴 고리 축합될 경우, 시클로알킬은 비 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 대표적인 시클로알킬은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C15 시클로알킬), 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C10 시클로알킬), 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C8 시클로알킬), 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C6 시클로알킬), 3개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C5 시클로알킬) 또는 3개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C4 시클로알킬)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3원 내지 6원 시클로알킬이고, 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 5원 내지 6원 시클로알킬이다. 모노사이클릭 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 시클로알킬 또는 카보사이클은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]노난, 시스데칼린, 트랜스데칼린, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로 [2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 비시클로[3.3.2]데칸 및 7,7디메틸비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분 포화된 시클로알킬은 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 시클로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"할로” 또는 "할로겐”은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이고, 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬”은 상기에서 정의된 바와 같은 하나 또는 하나 이상의 할로라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등으로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로시클로알킬”은 2개 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1개 내지 8개의 헤테로 원자를 포함하는 안정된, 3원 내지 24원 부분 또는 완전 포화 고리 라디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로시클로알킬은 2개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C15 헤테로시클로알킬), 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C10 헤테로시클로알킬), 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C8 헤테로시클로알킬), 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C6 헤테로시클로알킬), 2개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C5헤테로시클로알킬) 또는 2 개내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C4 헤테로시클로알킬)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이고, 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 축합(아릴 또는 헤테로아릴 고리 축합될 경우, 헤테로시클로알킬은 비 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭의 고리 시스템일 수 있고; 또한 헤테로시클로알킬 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2옥소피페라지닐, 2옥소피페리디닐, 2옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1옥소티오모르폴리닐, 1,1디옥소티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이에 한정되지 않는 탄소 수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 개수를 언급할 경우, 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 개수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로 원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 개수와 동일하지 않다는 점을 이해해야 한다. 부분 포화된 헤테로시클로알킬은 예를 들어 디하이드로피롤릴 또는 테트라하이드로피리딘을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"헤테로알킬”은 알킬의 하나 또는 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어 -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 이들의 조합)로부터 선택되는 알킬 그룹을 의미한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 헤테로알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 탄소 이외의 하나 또는 하나 이상의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어-NH-, -N( 알킬)-), 황 또는 이들의 조합로 구성되며, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 헤테로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴”은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 시스템 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 상기 고리 시스템은 축합(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 축합될 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이고, 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤진돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2 a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1페닐1H피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(thiophenyl)(즉, 티에닐(thienyl))을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 헤테로아릴은 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환되며, 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
본원 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료”, "예방”, "개선”,"억제” 및 이로부터 유래된 단어는 100 % 또는 완전한 치료, 예방, 개선 또는 억제를 의미하는 것이 아니라, 당업자가 잠재적인 효과 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 개선 및 억제가 존재한다. 해당 측면에서, 개시된 방법은 포유 동물의 장애에 임의의 수준의 치료, 예방, 개선 또는 억제를 임의의 양으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 증상 또는 질병을 포함하는 장애는 예를 들어 약 100 %, 약 90 %, 약 80 %, 약 70 %, 약 60 %, 약 50 %, 약 40 %, 약 30 %, 약 20 % 또는 약 10 % 감소될 수 있다. 이 밖에, 본원 발명에 개시된 방법에 의해 제공되는 치료, 예방, 개선 또는 억제는 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 하나 또는 하나 이상의 질병 또는 증상의 치료, 예방, 개선 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원 발명의 목적을 위해, "치료”, "예방”, "개선” 또는 "억제”는 장애 또는 그 증상 또는 질병의 발병 지연을 포함한다.
본원 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량” 또는 "치료적 유효량”은 본원 발명에 개시된 화합물을 충분한 양으로 투여함을 의미하며, 이는 치료할 질환 또는 질병, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 하나 또는 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 것이다. 일부 실시양태에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 희망 변경이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량”은 질환 증상에 대해 임상적으로 현저한 감소를 제공하기 위해 필요한, 본원 발명에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 실시양태에서, 임의의 개별 상황에서 적절한 "유효"양은 사용량 증가 요법 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원 발명에서 사용된 용어 "시상하부-뇌하수체-갑상선 축” 또는 "HPT 축”은 대사 조절을 담당하는 한 세트의 신경 내분비 경로, 신호 및 분자를 의미한다. 본원 발명에서 사용된 바와 같이, "HPT 축”은 추가로 갑상선 호르몬 에 대한 조절, 변형 또는 반응에 관여하는 임의의 분자를 의미한다. HPT 축의 대표적인 구성요소에는 트리요오도티로닌(T3), 티록신(T4), 요오드티로닌, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 (TRH) 및 갑상선 자극 호르몬 (TSH)이 포함된다.
화합물
본원 발명은 갑상선 호르몬 수용체 작용제인 식(I)-(XII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 기재한다.
본원 발명은식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00005
식(I),
식(I)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C4-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 중수소이다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C4-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C4-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C4-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00006
식(II),
식(II)에서,
R1은 중수소, 할로겐, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다. 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)Ra, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 또는 시클로알킬이고; 각각의 알킬, 알키닐 및 시클로알킬 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00007
식(III),
식(III)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(III)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다.
본원 발명은 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00008
식(IV),
식(IV)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하되;
그 조건은,
(a) R4 및 R5는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나; 및/또는
(b) 인접한 탄소에서의 2개의 R3이 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
본원 발명은 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00009
식(IV),
식(IV)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 인접한 탄소에서의 2개의 R3이 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
R4 및 R5는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 인접한 탄소에서의 2개의 R3은 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 인접한 탄소에서의 2개의 R3은 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, 인접한 탄소에서의 2개의 R3은 함께 시클로알킬을 형성한다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성한다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성한다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 시클로알킬을 형성한다.
식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(IV)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00010
식(V),
식(V)에서,
X는 CR4 또는 N이며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 N이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CR4이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00011
식(VI),
식(VI)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 3 또는 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 C6 알킬이며, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(VI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00012
식(VII),
식(VII)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서,
Figure 112020119002458-pct00013
는
Figure 112020119002458-pct00014
이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(VII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00015
식(VIII),
식(VIII) 에서,
Y는 CR11R12이며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되되; 그 조건은 R11 및 R12 중 적어도 하나가 수소가 아니거나;
또는 R11 및 R12는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시클로알킬이되; 그 조건은 R11 및 R12 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것이다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이되; 그 조건은 R11 및 R12 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것이다. 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11은 중수소이고 R12는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시클로알킬이며, 식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 중수소이다.
식(VIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 함께 시클로알킬을 형성한다.
본원 발명은 식(IX)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00016
식(IX),
식(IX)에서,
고리 B는 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로시클로알킬이며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 R11 및 R12은 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(IX)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 수소이다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 함께 시클로알킬을 형성한다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 식(IXa)의 화합물이다.
Figure 112020119002458-pct00017
식(IXa);
식(IXa)에서,
R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R9는 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소이며, 식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 중수소이다.
식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 수소이며, 식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 중수소이다.
식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 수소 또는 C1 C6 알킬이고. 식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬이며, 식(IXa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(IX)의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 식(IXb)의 화합물이다.
Figure 112020119002458-pct00018
식(IXb);
식(IXb)에서,
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R7'은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R8'은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7'은 수소이며, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7'은 중수소이다.
식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8'은 수소이며, 식(IXb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8'은 중수소이다.
본원 발명은 식(X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00019
식(X),
식(X)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 함께 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 수소이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 중수소이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R10은 함께 시클로알킬을 형성한다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(X)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(XI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00020
식(XI),
식(XI)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되되; 그 조건은 적어도 하나의 R3은 플루오로인 것이며;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 1 ~ 4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 선택적으로 被옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 선택적으로 被옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(XI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 중수소이다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
본원 발명은 식(XII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00021
식(XII),
식(XII)에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
X는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 0 ~ 4이며;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(XII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 중수소이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 N이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CR4이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 중수소이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬이고, 식(XI)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 수소이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 중수소이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 수소이며, 식(XII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 중수소이다.
본원 발명은 식(XIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체로서,
Figure 112020119002458-pct00022
식(XIII),
식(XIII)에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L은 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -N(CH3)-이며;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0 ~ 4이고;
m은 0 ~ 4이며;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는 식(XIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 개시한다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합 또는 -O-이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -O-이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 헤테로아릴이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리미딜 및 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 바이사이클릭헤테로아릴이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸로피리다진, 이미다조피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 옥사디아졸로피리딘, 푸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 디히드로-이미다조피리다진-3-온, 디히드로-피롤로피리다진-3-온, 디히드로-피라졸로피리다진-5-온 및 디히드로-트리아졸로피리다진-6-온으로부터 선택된 바이사이클릭헤테로아릴이다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 피라졸로피리다진, 이미다조피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 옥사디아졸로피리딘, 푸로피리딘 및 옥사졸로피리딘으로부터 선택된 바이사이클릭헤테로아릴이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 디히드로-이미다조피리다진-3-온, 디히드로-피롤로피리다진-3-온, 디히드로-피라졸로피리다진-5-온 및 디히드로-트리아졸로피리다진-6-온으로부터 선택된 바이사이클릭헤테로아릴이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서,
Figure 112020119002458-pct00023
은
Figure 112020119002458-pct00024
또는
Figure 112020119002458-pct00025
이고, 여기서 Y는 C, CR13 또는 N이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서,
Figure 112020119002458-pct00026
은
Figure 112020119002458-pct00027
이고, 여기서 Y는 C, CR13 또는 N이다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서,
Figure 112020119002458-pct00028
은
Figure 112020119002458-pct00029
,
Figure 112020119002458-pct00030
,
Figure 112020119002458-pct00031
,
Figure 112020119002458-pct00032
또는
Figure 112020119002458-pct00033
이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서,
Figure 112020119002458-pct00034
은
Figure 112020119002458-pct00035
이고, 여기서 Y는 CR13 또는 N이다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서,
Figure 112020119002458-pct00036
은
Figure 112020119002458-pct00037
,
Figure 112020119002458-pct00038
,
Figure 112020119002458-pct00039
,
Figure 112020119002458-pct00040
,
Figure 112020119002458-pct00041
또는
Figure 112020119002458-pct00042
이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CN이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 -CN이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 중수소이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R3은 중수소이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 3이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 4이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 ~ 3이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 1이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 2이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 3이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 1-3이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 2 또는 3이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R13 중의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 1개, 2개 또는 3개에 의해 선택적으로 치환된다. 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 수소이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 중수소이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 C1-C6 알킬이며, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 할로겐이고, 식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R13은 C1-C6 듀테로알킬이다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R13은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R13은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
식(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, R13은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 알킬 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다.
본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2 또는 C1-C6 알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 시클로알킬이며, 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C6 알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 또는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 시클로알킬이며, 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로겐, -OH, -NH2 또는 C1-C6 알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고, 본원 발명에 기재된 화합물의 일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로겐 또는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1에 있는 화합물로부터 선택된다.
실시예 구조 명칭
1
Figure 112020119002458-pct00043
 2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
2
Figure 112020119002458-pct00044
 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
3
Figure 112020119002458-pct00045
 2-(3,5-디클로로-4-((4-(3,3-디플루오로 고리부틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
4
Figure 112020119002458-pct00046
 2-(3,5-디클로로-4-((5-(3,3-디플루오로 고리부틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
5
Figure 112020119002458-pct00047
 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
6
Figure 112020119002458-pct00048
 2-(3,5-디클로로-4-((4-이소프로필-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
7
Figure 112020119002458-pct00049
 2-(3,5-디클로로-4-((6-옥소-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
9
Figure 112020119002458-pct00050
 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)-2-메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
10
Figure 112020119002458-pct00051
 2-(3,5-디클로로-4-((5-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
11
Figure 112020119002458-pct00052
 2-(3,5-디클로로-4-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
12
Figure 112020119002458-pct00053
 1-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
13
Figure 112020119002458-pct00054
 2-(3,5-디클로로-2-플루오로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
15
Figure 112020119002458-pct00055
 2-(3,5-디클로로-4-((7-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
16
Figure 112020119002458-pct00056
 2-(3,5-디클로로-4-((5-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
17
Figure 112020119002458-pct00057
 2-(3,5-디클로로-4-((4-클로로-5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
19
Figure 112020119002458-pct00058
 2-(6-클로로-7-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
20
Figure 112020119002458-pct00059
 2-(6-클로로-7-((4-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
22
Figure 112020119002458-pct00060
 2-(3-클로로-5-플루오로-4-((6-옥소-4-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
23
Figure 112020119002458-pct00061
 2-(3-클로로-5-플루오로-4-((6-옥소-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
24
Figure 112020119002458-pct00062
 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
25
Figure 112020119002458-pct00063
 2-(3-클로로-5-플루오로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
26
Figure 112020119002458-pct00064
 2-(3-클로로-5-플루오로-4-((4-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
27
Figure 112020119002458-pct00065
 1-(3,5-디클로로-4-((6-옥소-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
28
Figure 112020119002458-pct00066
 2-(3,5-디클로로-4-((4-클로로-5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
29
Figure 112020119002458-pct00067
 2-(3,5-디클로로-4-((6-옥소-4-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
30
Figure 112020119002458-pct00068
 2-(3,5-디클로로-4-((6-옥소-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
31
Figure 112020119002458-pct00069
 2-(3,5-디클로로-4-((7-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
32
Figure 112020119002458-pct00070
 2-(3,5-디클로로-4-((5-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
34
Figure 112020119002458-pct00071
 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
35
Figure 112020119002458-pct00072
 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
38
Figure 112020119002458-pct00073
 (S)-2-(3,5-디클로로-4-((7-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
41
Figure 112020119002458-pct00074
 (R)-2-(3,5-디클로로-4-((7-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
42
Figure 112020119002458-pct00075
 2-(3,5-디클로로-4-((8-이소프로필데트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
43
Figure 112020119002458-pct00076
 2-(3,5-디클로로-4-((6-시아노-5-이소프로필피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
44
Figure 112020119002458-pct00077
 2-(3,5-디클로로-4-((6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
47
Figure 112020119002458-pct00078
 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-甲옥시피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
48
Figure 112020119002458-pct00079
 2-(3,5-디클로로-4-((6-이소프로필피리미딘-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
50
Figure 112020119002458-pct00080
 2-(3-클로로-5-메틸-4-((6-옥소-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-2,6-d2)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
51
Figure 112020119002458-pct00081
 (R)-2-(3,5-디클로로-4-((7-(메틸-d3)-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
52
Figure 112020119002458-pct00082
 (S)-2-(3,5-디클로로-4-((7-(메틸-d3)-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
53
Figure 112020119002458-pct00083
 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-(메틸아미노)피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
56
Figure 112020119002458-pct00084
 (S)-2-(3-클로로-5-메틸-4-((7-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
57
Figure 112020119002458-pct00085
 (R)-2-(3-클로로-5-메틸-4-((7-메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
58
Figure 112020119002458-pct00086
 2-(3,5-디클로로-4-((6-옥소-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
59
Figure 112020119002458-pct00087
 6-아세틸-2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온
식(I)-(XIII)의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112020119002458-pct00088
,
Figure 112020119002458-pct00089
,
Figure 112020119002458-pct00090
,
Figure 112020119002458-pct00091
,
Figure 112020119002458-pct00092
,
Figure 112020119002458-pct00093
,
Figure 112020119002458-pct00094
,
Figure 112020119002458-pct00095
,
Figure 112020119002458-pct00096
,
Figure 112020119002458-pct00097
,
Figure 112020119002458-pct00098
,
Figure 112020119002458-pct00099
,
Figure 112020119002458-pct00100
,
Figure 112020119002458-pct00101
,
Figure 112020119002458-pct00102
,
Figure 112020119002458-pct00103
,
Figure 112020119002458-pct00104
,
Figure 112020119002458-pct00105
,
Figure 112020119002458-pct00106
,
Figure 112020119002458-pct00107
,
Figure 112020119002458-pct00108
,
Figure 112020119002458-pct00109
,
Figure 112020119002458-pct00110
,
Figure 112020119002458-pct00111
,
Figure 112020119002458-pct00112
,
Figure 112020119002458-pct00113
,
Figure 112020119002458-pct00114
,
Figure 112020119002458-pct00115
,
Figure 112020119002458-pct00116
,
Figure 112020119002458-pct00117
,
Figure 112020119002458-pct00118
,
Figure 112020119002458-pct00119
,
Figure 112020119002458-pct00120
,
Figure 112020119002458-pct00121
,
Figure 112020119002458-pct00122
,
Figure 112020119002458-pct00123
,
Figure 112020119002458-pct00124
,
Figure 112020119002458-pct00125
,
Figure 112020119002458-pct00126
,
Figure 112020119002458-pct00127
,
Figure 112020119002458-pct00128
,
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또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체이다.
본원 발명에 개시된 화합물의 다른 형태
이성질체/입체 이성질체
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 기하 이성질체의 형태로 존재하고, 일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원 발명에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔게겐(E) 및 주삼멘(Z)이성질체 및 이들의 대응되는 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 본원 발명에 기재된 화합물은 하나 또는 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 또한 각각의 중심은 R 구조 또는 S 구조로 존재하고, 본원 발명에 기재된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머레이스 형태 및 이들의 대응되는 혼합물을 포함한다. 본원 발명에 의해 제공되는 화합물 및 방법의 추가적인 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호 전환을 통해 생성된 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물은 본원 발명에 기재된 응용에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 해당 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체 이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체 이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 개별 입체 이성질체로 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하고, 일부 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 상이성을 이용하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기반한 분리/분해 기술을 통해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 분해제와 함께 회수된다.
표지 화합물
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 동위원소 표지 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원 발명에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 일부 실시양태에서, 본원 발명에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원 발명에 개시된 화합물은 동위원소 표지 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 본원 발명에 언급된 것과 동일하나, 실제로, 하나 또는 하나 이상의 원자는 원자 질량 또는 질량 번호가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호화 상이한 원자 대체된다. 본원 발명에 기재된 화합물 또는 그의 용매화물 또는 입체 이성질체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오로 및 클로로의 동위원소가 포함되는 바, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원 발명에 기재된 화합물 및 그 대사물, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구 약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체은 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 측정에 사용될 수 있다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성과 검출 가능성을 위해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요건 감소로 인한 특정 치료 효과이 생성된다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 부분, 생물 발광 표지 또는 화학 발광 표지의 사용을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원 발명에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 일부 실시양태에서, 본원 발명에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 구비하고, 따라서 많은 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기산 중 어느 하나와 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이러한 염은 본원 발명에 개시된 화합물의 최종 분리 및 정제 과정에서 인시튜 제조되거나 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고 이로부터 형성된 염을 분리함으로써 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 본원 발명에 기재된 화합물을 무기, 유기산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염을 포함하고, 이러한 염은 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4- 다이오에이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오드화물, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오드화물, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트메타인산염, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 팔모에이트, 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트(tosylateundeconate) 및 크실렌설포네이트를 포함한다.
추가로, 본원 발명에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산과 반응시켜 형성된 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산메타인산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비 시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 유리 산기를 포함하는 본원 발명에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염과 같은 적합한 염기, 암모니아 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토염 등 을 포함하며, 염기의 예시적 예는 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가염의 형성에 사용 가능한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원 발명에 기재된 화합물은 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4차화를 포함함을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 이러한 4차화를 통해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 획득할 수 있다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 용매화물의 형태로 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 용매화물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학양론적 또는 비 화학양론적 양의 용매를 함유하고, 또한 일부 실시양태에서, 물, 에탄올과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화 과정 중에 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올 레이트가 형성된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 용매화물은 본원 발명에 기재된 공정 중에 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원 발명에 의해 제공되는 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원 발명에 의해 제공되는 화합물 및 방법의 목적을 위해 비 용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변 이성질체
일부 경우에, 화합물은 호변 이성질체의 형태로 존재하고, 본원 발명에 기재된 화합물은 본원 발명에 기재된 식 내의 모든 가능한 호변 이성질체를 포함한다. 호변 이성질체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 동반하는 수소 원자의 천이에 의해 상호 전환 가능한 화합물이다. 호변 이성질체화가 가능한 결합 배열에 호변 이성질체의 화학적 평형이 존재하게 되고, 본원 발명에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질 형태를 고려하여 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다.
화합물의 제조
본원 발명에 기재된 반응에 사용되는 화합물은 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 상업적으로 입수 가능한 화학품 및/또는 화학 문헌에 개시된 화합물로부터 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학품”은 Acros Organics(피츠버그, 펜실베이니아주), Aldrich Chemical(밀워키, 위스콘신주, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(밀턴 파크, 영국), Avoado Research(랭커셔, 영국), BDH Inc.(토론토, 캐나다), Bionet(콘월, 영국), Chemservice Inc.(웨스트 체스터, 펜실베이니아주), Crescent Chemical Co.(하우포즈(Hauppauge), 뉴욕주), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(로체스터, 뉴욕주), Fisher Scientific Co.(피츠버그, 펜실베이니아주), Fisons Chemicals(레스터셔, 영국), Frontier Scientific(로건, 유타주), ICN Biomedicals, Inc.(코스타메사, 캘리포니아주), Key Organics(콘월, 영국), Lancaster Synthesis(원덤, 뉴햄프셔), Maybridge Chemical Co. Ltd.(콘월, 영국), Parish Chemical Co.(오렘, 유타주), Pfaltz & Bauer, Inc.(워터버리, 코네티컷주), Polyorganix(휴스턴, 택사스주), PieRce Chemical Co.(록포드, 일리노이즈주), Riedel de Haen AG(하노버, 독일), Spectrum Quality Product, Inc.(뉴브런즈윅, 뉴저지주), TCI America(포틀랜드, 오리건주), TRans World Chemicals, Inc.(록빌, 메릴랜드주) 및 Wako Chemicals USA, Inc.(리치몬드, 버지니아주)를 포함한 표준 상업적 공급원으로부터 획득된다.
본원 발명에 기재된 화합물의 제조에 사용 가능한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 제조를 기재한 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은 예를 들어 "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler 등, "Organic Functional Group PrepaRations," 제2판, Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 제2판, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 제2판, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. MaRch, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 제4판, Wiley-Interscience, New York, 1992가 포함된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 제조에 사용 가능한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 제조를 기재한 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은 추가적으로 예를 들어 Fuhrhop, J. 및 Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", 제2차 개정 및 확대판(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V."Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic TRansformations: A Guide to Functional Group PrepaRations” 제2판(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; MaRch, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 제4판(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; OteRa, J.(편집자) "Modern CaRbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry” 제7판(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry” 제2판(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia"(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8권; "Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley & Sons, 55권 이상; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, 73권이 포함된다.
특정 및 유사한 반응물은 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 뿐만 아니라 온라인을 통해 획득 가능한 American Chemical Society의 Chemical AbstRact Service에 의해 제조된 공지된 화학품의 색인을 통해 선택적으로 감별된다. 공지되었으나 상업적으로 입수가 불가능한 화학품은 선택적으로 맞춤형 화학 합성 하우스에서 제조하며, 상기 하우스에서, 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어 위에 나열된 것들)에 의해 맞춤형 합성 서비스가 제공된다. 본원 발명에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 관한 참고 문헌은 다음과 같다. PH Stahl & CG. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
약학적 조성물
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 순수한 화학품의 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 Remington: The Science and PRactice of Pharmacy(Gennaro, 제21판 Mack Pub. Co., 이스턴, 펜실베이니아주(2005))에 개시된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초 상에서 선택된 약학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본원 발명에서는 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원 발명은 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 의해 제공되는 화합물은 약 5 % 미만, 약 1 % 미만 또는 약 0.1 % 미만의 다른 유기 소분자, 예를 들어 미반응 중간체 또는 합성 방법의 하나 또는 하나 이상의 단계에서 생성된 합성 부산물을 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
약학적 조성물은 치료(또는 예방)할 질환에 적합한 방식으로 투여된다. 적절한 사용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정된다. 일반적으로, 적절한 사용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 효과(예를 들어 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 더 긴 무병 및/또는 전반적인 생존, 또는 증상의 중증도 개선)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 사용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 통해 결정되며 환자의 체질량, 체중 또는 혈량에 따라 다르다.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 폐내, 피내, 척수강 내 및 경막 외 및 비내 투여용으로 제형화되고, 비경구 투여는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥 내 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여 또는 안과 투여용으로 제형화되고, 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되며, 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정맥 내 주사용으로 제형화되고, 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌약, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안액 또는 점이액으로 제형화되며, 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제로 제형화된다.
적합한 사용량 및 사용량 요법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위 측정 기술에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 본원 발명에 개시된 화합물의 최적 사용량보다 적은 사용량으로 시작된 후 다양한 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 피험자의 체중 kg 당 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 약 0.1 μg 내지 약 50 mg 투여하는 단계를 포함한다. 70 kg 환자의 경우, 더 일반적으로 피험자의 생리적 반응에 따라 약 10 μg 내지 약 200 mg용량의 본원 발명에 개시된 화합물이 사용된다.
단지 예로서, 본원 발명에 기재된 바와 같은 질환을 치료하기 위한 본원 발명에 기재된 화합물의 사용량은 피험자의 체중/일 당 약 0.001 내지 약 1 mg/kg, 예를 들어 약 0.001 mg, 약 0.002 mg, 약 0.005 mg, 약 0.010 mg, 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg, 약 0.050 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1 mg/kg체중/일이다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법에 사용되는 본원 발명에 기재된 화합물의 사용량은 치료할 피험자의 체중/일 당 약 1 내지 약 1000 mg/kg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg 또는 약 1000 mg/일이다.
치료 방법
본원 발명에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 갑상선 호르몬 수용체 작용제로서 사용될 수 있으며, 따라서 갑상선 호르몬 수용체의 활성이 작용한다고 여겨지는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본원 발명은 피험자에게 본원 발명에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 유효량 투여하는 방법을 포함하는, 이를 필요로 하는 피험자의 갑상선 호르몬 수용체 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 개시한다.
상기 갑상선 호르몬 수용체 관련 질환 또는 장애는 예를 들어 대사 질환이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사 질환은 비만증, 고지혈증, 고 콜레스테롤 혈증, 당뇨병, 비 알코올성 지방 간염(NASH), 죽상 동맥 경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선암이다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환 또는 심부전의 치료 또는 예방에 사용되는데, 이는 이러한 화합물이 미리 간으로 분포되고 죽상 동맥 경화 단백질의 발현 및 생성을 조절하기 때문이다.
일부 실시양태는 유효량의 본원 발명에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 갑상선 호르몬 수용체 β 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 질환은 비만증, 고지혈증, 고 콜레스테롤 혈증 및 당뇨병, NASH(비 알코올성 지방 간염), 죽상 동맥 경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 갑상선 호르몬 수용체 β를 유효량의 본원 발명에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 β를 작용시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태는 유효량의 본원 발명에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태는 유효량의 본원 발명에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 트리글리세리드 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다.
또한 필요로 하는 피험자의 간 중 지방 함량을 감소시키거나 지방증, NASH 또는 NAFLD를 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 본원 발명에 기재된 화합물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 비만증, 고 콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고 트리글리세리드 혈증 및 다른 대사 질환을 치료하기 위한 콜레스테롤 수준 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사 질환은 비만증, NASH, 고 콜레스테롤 혈증 또는 고지혈증이다. 일부 실시양태는 내당능 장애, 인슐린 저항, 동맥 경화증, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환, 심부전 또는 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 갑상선 수용체 리간드의 간 특이적 전달 및 간에서 T3 반응성 유전자의 조절에 반응하는 질환의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이고, 일부 실시양태는 갑상선 기능 저하증의 치료에 관한 것이다. 열거된 다양한 질환을 치료하기 위한 본원 발명에 기재된 방법은 갑상선 기능, T3 및 T4와 같이 순환하는 요오드화된 티로닌의 갑상선 생성 및/또는 T3 및 T4의 비율에 영향을 주지 않으면서 본원 발명에 기재된 화합물을 사용하여 달성될 수 있다.
병용 요법
일부 경우에, 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체를 제2 치료제와 조합하여 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물 중 하나를 치료 효과도 갖는 제2 치료제(마찬가지로 치료 요법 포함)와 함께 투여함으로써 환자가 경험하는 효과이 증가된다.
하나의 구체적인 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체는 제2 치료제와 공동 투여되며, 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 제2 치료제는 치료할 질환, 장애 또는 질병의 상이한 측면을 조절함으로써 임의의 치료제를 단독으로 투여하는 것보다 전체적인 효과이 더 크다.
임의의 경우, 치료할 질환, 장애 또는 질병의 상태에 관계없이, 환자가 경험한 전체적인 효과는 단지 두 치료제를 더하는 것이거나 환자가 시너지 효과를 경험하는 것이다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 개시된 화합물을 제2 치료제와 조합하여 투여할 경우, 약학적 조성물의 제형화 및/또는 치료 요법 과정에서 본원 발명에 개시된 화합물이 상이한 치료학적 유효용량으로 사용된다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 약제의 치료학적 유효용량은 선택적으로 활성물질 자체에 대해 위에서 설명한 것과 유사한 수단에 의해 결정된다. 이 밖에, 본원 발명에 기재된 예방/치료 방법은 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하고 더 낮은 사용량을 제공하는 메트로놈 투여의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 투여가 본원 발명에 기재된 제2 약제로 치료하기 전, 치료 동안 또는 치료 후에 시작되어 제2 약제로 치료하는 기간 내의 임의의 시간 또는 제2 약제로 치료 종료 후까지 지속되는 치료 요법을 포함하고, 치료 기간 동안 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 조합하여 사용되는 제2 약제를 동시에 또는 상이한 시간 및/또는 감소 또는 증가 간격으로 투여하는 치료를 더 포함한다. 조합 치료에는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작 및 정지되는 주기적 치료가 추가로 포함된다.
완화가 요구되는 질병(들)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 사용량 요법은 다양한 요인(예를 들어, 피험자가 앓고 있는 질환, 장애 또는 질병; 피험자의 연령, 체중, 성별, 식이 요법 및 의료 상태)에 따라 수정됨을 이해해야 한다. 따라서, 일부 경우에 실제로 적용되는 사용량 요법은 변하며, 또한 일부 실시양태에서 본원 발명에 설명된 사용량 요법에서 벗어난다.
본원 발명에 기재된 병용 요법의 경우, 공동 투여되는 화합물의 사용량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료할 질환 또는 질병 등에 따라 변화된다. 추가적인 실시양태에서, 제2 치료제와 공동 투여될 경우, 본원 발명에 의해 제공되는 화합물는 제2 치료제와 동시에 투여되거나 순차적으로 투여된다.
병용 요법에서, 다중 치료제(이 중 하나는 본원 발명에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여될 경우, 상기 다중 치료제는 단지 예로서, 단일, 통합된 형태 또는 다양한 형태(예를 들어, 단일 환제 또는 두가지 개별 환제)로 제공된다.
본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 병용 요법은 질환 또는 질병의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후 투여되며, 또한 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 변화된다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 예방제로 사용되며, 또한 질환 또는 질병의 발생을 예방하기 위해 질병 또는 질환으로 발전할 경향이 있는 피험자에게 연속적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 한 빨리 피험자에게 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 질환 또는 질병의 발병이 검출되거나 의심되면 여 본원 발명에 기재된 화합물을 가능한 한 빨리 투여하고 또한 상기 질환에 필요한 시간 길이만큼 지속적으로 치료한다. 일부 실시양태에서, 치료에 필요한 길이는 변화되고, 또한 치료 길이는 각 피험자의 구체적인 요구에 맞게 조절된다. 예를 들어, 구체적인 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 함유한 제형품은 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원 발명에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 보조제와 조합하여 투여된다. 일 실시양태에서, 보조제를 투여함으로써 본원 발명에 기재된 화합물 중 하나의 치료 유효성(즉, 보조제는 그 자체가 최소 치료 효과를 갖지만 다른 치료제와 조합하여 환자에 대한 전체 치료 효과가 향상된다)을 향상시킨다.
본원 발명에 기재된 임의의 화합물을 본원 발명에 기재된 방법에 사용 가능한 하나 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하는 것도 가능하다.
일부 측면에서, 본원 발명에 기재된 화합물은 고지혈증 환자를 치료하기 위해 스타틴 또는 콜레스테롤 흡수 억제제와 같은 하나 또는 하나 이상의 지질 저하제와 조합된다. 바람직하게는, 이러한 조합은 하나 또는 하나 이상의 약제의 감소된 사용량에서 치료 효과를 허용하고, 지질 분포를 개선하거나 요법 또는 하나 또는 하나 이상의 약제의 안전성/치료 지수를 개선한다.
예를 들어, 본원 발명에 기재된 화합물은 혈청 콜레스테롤을 낮추기 위한 다른 약물 약제, 예를 들어 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 HMG-CoA 합성효소 억제제 또는 HMG-CoA 환원효소 또는 합성효소 유전자 발현 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제(예를 들어, 토르세트라피브(torcetrapib)), 담즙산 격리제(예를 들어, 콜레스티라민(QuestRan®), 콜레세벨람 및 콜레스티폴(Colestid®)), 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브, 티크 사이드(tiqueside) 또는 파마퀘사이드(pamaqueside)), PPARα 작용제, 혼합 PPAR α/γ 작용제, MTP 억제제(예를 들어 임플리타피드(implitapide)), 피브레이트(fibRate), ACAT 억제제(예를 들어, 아바시미브(avasimibe)), 안지오텐신 II 수용체 길항제, 스쿠알렌신테타제 억제제, 스쿠알렌에폭시다제 억제제, 스쿠알렌사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌에폭시다제/스쿠알렌사이클라제 억제제, 지단백질리파제 억제제, ATP시트레이트리아제 억제제, 지단백질(a) 길항제, 항산화제 또는 니아신(예를 들어, 사방형 니아신)과 조합하여 투여된다. 본 발명의 화합물은 또한 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 역할을 하는 자연 발생 화합물과 조합하여 투여될 수 있는데, 이러한 자연 발생 화합물은 일반적으로 기능 식품으로 불리우며 또한 예를 들어 마늘 추출물 및 니아신을 포함한다.
일 측면에서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 스타틴으로 불리는 일종의 치료제로부터 유래된다. 사용 가능한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤, 플루바스타틴, 플루바스타틴의 락톤, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴의 락톤, 세리바스타틴, 세리바스타틴의 락톤,로수바스타틴, 로수바스타틴의 락톤, 이타바스타틴(itavastatin), 니스바스타틴, 비사스타틴(visastatin), 아타바스타틴(atavastatin), 베르바스타틴(bervastatin), 콤팩틴, 디하이드로콤팩틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴(fluindostatin), 피티바스타틴(pitivastatin), 메바스타틴 및 벨로스타틴(velostatin)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
적합한 담즙산 격리제의 비제한적인 예는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람히드로클로라이드, 3,3-이오엔(ioene), N-(시클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼(poliglusam)과 같은 수용성 유도체, 불용성 4차화폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 무기콜레스테롤 격리제는 비스무트살리실레이트와 몬모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘제산제를 포함한다.
실시예
실시예 1: 화합물 실시예 1의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00154
단계 1: 실시예 1b
CCl4(30 mL) 중의 실시예 1a(2.06 g, 10.00 mmol) 용액에 NBS(1.78 g, 10.00 mmol) 및 AIBN(328 mg, 2.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 N2 하에 3 h 동안 환류 가열한 후, 여과하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 20/1-4/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 1a(2.7 g, 수율 95 %)를 수득하였다. [M+1]+ = 283.8/285.8.
단계 2: 실시예 1d
HMDS(150 mL) 중의 실시예 1c(5.6 g, 50.00 mmol) 혼합물에(NH4)2SO4(0.56 g, 10 % wt의 실시예 1c)를 첨가한 후, 16 h 동안 환류에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 무색 오일 형태의 실시예 1d(9.7 g, 수율 49 %)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 실시예 1e
MeCN(50 mL) 중의 실시예 1b(2.7 g, 9.47 mmol) 용액에 실시예 1d(7.0 g, 17.5 mmol)를 첨가하고, 하룻밤 동안 환류에서 교반한 후, 혼합물을 물(150 mL)에 붓고 침전된 백색 고체를 여과한 후 여과 케이크를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH = 30/1 내지 5/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 1e(1.0 g, 수율 33 %)를 수득하였다. [M+1]+ = 315.9/317.9.
단계 4: 실시예 1g
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 실시예 1e(948 mg, 3.00 mmol) 용액에 K2CO3(414 mg, 3.00 mmol) 및 실시예 1f(510 mg, 3.00 mmol)를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 물(100 mL)을 첨가한 다음 이를 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 감압 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/MeOH = 50/1-20/1)로 정제하여 황색 오일 형태의 실시예 1g(280 mg, 수율 30 %)를 수득하였다. [M+1]+ = 358.0/360.0
단계 5: 실시예 1h
EtOH(10 mL) 중의 실시예 1g(280 mg, 0.78 mmol) 용액에 SnCl2.2H2O(890 mg, 4.69 mmol)를 첨가한 후 혼합물을 N2로 대체하고 환류에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 얼음물에 적가하고 EtOAc(50 Ml*3)로 추출한 후 유기층을 10 % NaHCO3(수용액)으로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하여 연황색 고체 형태의 실시예 1h(240 mg, 수율 95 %)로 농축시켰다.
[M+1]+ = 328.0/330.0
단계 6: 실시예 1i
0 ℃에서 HCl(4 N, 4 mL) 중의 실시예 1h(164 mg, 0.50 mmol) 용액에 NaNO2(45 mg, 0.50 mL H2O 중의 0.65 mmol)를 드롭 방식으로 첨가한 후 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 피리딘(2 mL) 및 시아노아세틸우레탄(86 mg 0.55 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 h 동안 교반한 후 NaHCO3 용액으로 반응 혼합물을 pH = 8 ~ 9로 조절하여 적색 고체가 침전되고, 이를 여과 및 건조하여 적색 고체 형태의 실시예 1i(230 mg, 수율 95 %)를 수득하였다.
단계 7: 실시예 1
H2O(20 mL) 중의 실시예 1i(200 mg, 0.40 mmol) 혼합물에 NaCO3(80 mg, 0.80 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 EtOAc(30 mL)를 첨가하고 수성상을 수집하였다. 수용액에 1N HCl를 pH = 6 ~ 7이 될 때까지 첨가한 후, 이를 EtOAc(20 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조 및 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(54 %/46 %) 10 min 내지 A/B(34 %/66 %) 35 min, 피크 Rt: 25.2 min(59 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 1(15 mg, 수율 9 %)를 수득하였다. [M+1]+ = 448.9/450.9.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70(s, 2H), 7.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05- 4.96(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 2: 화합물 실시예 2의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00155
단계 1: 실시예 2b
DCM(8 mL) 중의 실시예 2a(200 mg, 1.32 mmol) 용액을 5 min에 걸쳐 드롭 방식으로 첨가하고 1-(시클로펜트-2-엔-1-일) 피롤리딘(181 mg, 1.32 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 주황색 고체 형태의 실시예 2b(215 mg, 수율 86 %)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 2d
실온에서 N2 하에 DMSO(6 mL) 중의 실시예 2b(349 mg, 1.85 mmol), 실시예 2c(219 mg, 1.23 mmol) 및 K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 현탁액에 CuI(117 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열한 후 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc/H2O(V/V = 1/2, 30 mL)로 희석하여 여과한 후 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/2, 30 mL)로 세척하고 여액을 분리한 후 수성층을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 2d(215 mg, 수율 53 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 331.9
단계 3: 실시예 2e
AcOH(5 mL) 중의 실시예 2d(215 mg, 0.65 mmol) 및 NaOAc(187 mg, 2.28 mmol) 용액을 100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 8로 염기화한 후 EtOAc(10 mL)으로 추출하였다. 수성층을 2N HCl로 산성화하고 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 농축하고 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후, 1N NaOH(5 mL)를 첨가하고 120 ℃로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축한 후, 잔류물을 H2O(10 mL)에 용해시키고 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 농축하여 미정제 실시예 2e(148 mg, 수율 73 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 311.9
단계 4: 실시예 2f
H2O(5.6 mL) 중의 실시예 2e(148 mg, 0.476 mmol) 현탁액을 농HCl(2.8 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후H2O(0.2 mL) 중의 NaNO2(41.4 mg, 0.600 mmol) 용액으로 처리하였으며 H2O(0.2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(81.73 mg, 0.523 mmol), H2O(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*4)로 추출하고, 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 실시예 2f(220 mg, 수율 97 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 478.9
단계 5: 실시예 2
AcOH(5 mL) 중의 실시예 2f(220 mg, 0.46 mmol) 및 NaOAc(188 mg, 2.3 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, Rf=0.1), prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(30 %/70 %) 35 min, 피크 Rt: 23.1 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 2(5.5 mg, 수율 3 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 432.8
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 7.78(s, 2H), 3.05-3.01(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83-2.79(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.13(q, 2H).
실시예 3: 화합물 실시예 3의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00156
단계 1: 실시예 3b
물(5.6 mL) 중의 실시예 3a(120 mg, 0.3 mmol) 및 농HCl(2.82 mL)의 잘 교반된 슬러리를 0 ℃로 냉각하고 5 min의 시간대에 거쳐 물(0.2 mL) 중의 아질산나트륨(25 mg, 0.36 mmol)의 차가운 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 온도를 0 ℃에서 30 min 동안 유지하여 용액을 발견하였다. 자석 교반기가 장착된 플라스크에 시아노아세트아미드(70 mg, 0.45 mmol), 물(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하고 해당 반응물을 0 ℃로 냉각한 후 제1 반응으로부터 유래된 용액을 빠르게 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하고, 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 EtOAc로 헹군 다음 진공에서 농축하여 적색 고체 형태의 실시예 003b(270 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 529.0.
단계 2: 실시예 3
빙초산(5 mL) 중의 실시예 3b(270 mg, 0.5 mmol) 용액을 아세트산 나트륨(240 mg, 2.5 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 100 ℃로 1.5 h 동안 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각한 후 물(25 mL)에 붓고, 생성된 주황색 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 3(18.9 mg, 수율 8 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 482.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.66(s, 1H), 3.42-3.35(m, 1H), 2.94-2.85(m, 4H).
실시예 4: 화합물 실시예 4의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00157
단계 1: 실시예 4
ACN(7 mL), 설폴란(21 mL) 및 H2O(48 mL) 중의 실시예 4a(4.45 g, 30.0 mmol)의 교반 현탁액을 실온에서 실시예 4b(4.1 g, 30.0 mmol)로 처리한 후, AgNO3(2.6 g, 15.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열한 후 H2O(15 mL) 중의 농H2SO4(4.8 mL) 용액을 일회적으로 첨가하고 H2O(15 mL) 중의 NH4S2O8(9.2 g, 44.0 mmol)에 드롭 방식으로 35 min에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20 min 동안 교반한 후 실온으로 24 h 동안 냉각시키고 반응 혼합물을 빙욕에서 수산화 암모늄 용액(30 %)으로 pH = 7로 조절한 후 EtOAc로 추출하고 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/석유 에테르 = 1/10)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 4c(4.1 g, 수율 58 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 238.9.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 7.42(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.62-3.51(m, 1H), 3.19-3.05(m, 3H), 2.78-2.61(m, 2H).
단계 2: 실시예 4e
N2 하에 건조 DMSO(20 mL) 중의 실시예 4c(4.1 g, 17.2 mmol), 실시예 4d(4.7 g, 17.2 mmol), K2CO3(4.7 g, 34.4 mmol) 및 CuI(1.6 g, 8.6 mmol)의 교반 현탁액을 90 ℃에서 24 h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(200 mL)로 1 L 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후 실리카겔(10 g)을 첨가하고 현탁액을 30 min 동안 교반하고 여과하였다. 여액이 무색으로 용출될 때까지 반응기 및 여과 케이크를 EtOAc(100 mL)로 헹구고 생성된 여액을 10 % 염수의 수용액으로 처리한 후 2상 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 상부 유기층을 감압 농축하여 건조시킨 후, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/석유 에테르 = 1/10)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 4e(4.3 g, 수율 66 %) 및 실시예 3a(120 mg)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 379.9.
단계 3: 실시예 4f
빙초산(10 mL) 중의 실시예 4e(500 mg, 1.3 mmol) 및 아세트산 나트륨(540 mg, 6.6 mmol) 혼합물을 100℃로 6 h 동안 가열하였다. 이후 반응물을 25℃로 냉각하고 물(450 mL)로 희석하였다. 5N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 5 ~ 6에 도달시킨 후 생성된 용액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 헹군 다음 여액을 진공에서 농축하고 생성된 황색 오일(700 mg, 조품)을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 404.0.
단계 4: 실시예 4g
디옥산(10 mL)/1N NaOH(15 mL) 중의 실시예 4e(600 mg, 1.25 mmol) 혼합물을 100℃로 4 h 동안 가열한 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고 물(50 mL)로 희석하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 반응물을 pH = 7 ~ 8에 도달시킨 후 생성된 용액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 헹군 다음 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/석유 에테르 = 1/10)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 004g(130 mg, 수율 58 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 361.9.
단계 5: 실시예 4h
물(5.6 mL) 중의 실시예 4g(120 mg, 0.3 mmol) 및 농HCl(2.82 mL)의 잘 교반된 슬러리를 0 ℃로 냉각하고 5 min의 시간대에 거쳐 물(0.2 mL) 중의 아질산나트륨(25 mg, 0.36 mmol)의 차가운 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 온도를 0℃로 30 min 동안 유지시켰다. 자석 교반기가 장착된 다른 플라스크에 시아노아세트아미드(70 mg, 0.45 mmol), 물(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하고, 해당 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 플라스크의 용액을 빠르게 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하고 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 헹군 다음 여액을 진공에서 농축하여 적색 고체 형태의 잔류물인 실시예 4h(270 mg, 조품 수율 100 %)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 529.0.
단계 6: 실시예 4
빙초산(5 mL) 중의 실시예 4h(256 mg, 0.48 mmol) 용액을 아세트산 나트륨(240 mg, 2.5 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 100℃로 1.5 h 동안 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각한 후 물(25 mL)에 붓고 생성된 주황색 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(30 %/70 %) 35 min, 피크 Rt: 23.1 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 4(1.3 mg, 수율 1 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 482.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.05(s, 1H), 3.54-3.50(m, 1H), 3.06-2.99(m, 4H).
실시예 5: 화합물 실시예 005의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00158
단계 1: 실시예 5b
POCl3(50 mL) 중의 실시예 5a(5 g, 30.67 mmol)를 불활성 분위기에서 하룻밤 동안 가열 환류시키고 반응 혼합물을 냉각시킨 후 감압 농축하여 대부분의 POCl3을 제거하였다. 다음 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 염기화하고, 수성상을 EtOAc(100 mL)로 추출한 후 NaSO4로 건조시켜 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 연황색 고체 형태의 실시예 5b(5 g, 수율 88 %)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 5c
50℃에서 H2O(300 mL) 중의 실시예 005b(5 g, 39.6 mmol), 이소부티르산(5.4 g, 61.3 mmol), AgNO3(3.7 g, 21.7 mmol), H2SO4(20 g, 200 mmol) 용액에 드롭 방식으로 H2O(200 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(35 g, 153 mmol) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 70℃로 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH3.H2O로 염기화하고, EtOAc로 추출하였으며 Na2SO4로 건조시켜 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 005c(5.2 g, 수율 84 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 205.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.60(m, 1H), 2.49(s, 3H), 3.03(s, 1H), 1.4(d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 3: 실시예 5d
DMSO(100 mL) 중의 실시예 5c(2.0 g, 9.7 mmol), 4-아미노-2,6-디클로로페놀(5.2 g, 29.2 mmol), CuI(1.95 g, 9.5 mmol), K2CO3(1.5 g, 10.8 mmol) 혼합물을 불활성 분위기에서 90 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 부어 여과하고 2상을 분리한 후, 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 5d(2.3 g, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 345.9/347.9.
단계 4: 실시예 5e
AcOH(30 mL) 중의 실시예 5d(2.3 g, 6.6 mmol), NaOAc(2.7 g, 32.9 mmol) 용액을 4h 동안 가열 환류하고 혼합물을 농축하여 황색 고체를 획득하였으며, 이를 MeOH(30 mL) 및 30 % NaOH 수용액(20 mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 3 h 동안 환류하고 농축하였다. 농HCl로 pH = 7로 중화하고, EtOAc로 추출하였으며 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 확색 고체 형태의 미정제 실시예 5e(1.4 g, 수율 61 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.9/329.9.
단계 5: 실시예 5f
0 ℃에서 농HCl(1 mL) 및 물(10 mL) 중의 실시예 5e(430 mg, 1.31 mmol) 현탁액에 드롭 방식으로 H2O(5 mL) 중의 NaNO2(108 mg, 1.56 mmol) 용액을 첨가하여 30 min 후, AcONa(1.0 g, 32.9 mmol)를 첨가하고 다음 N-시아노아세틸우레탄(225 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 적색 고체 형태의 실시예 5f(0.4 g, 조품)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 495.0.
단계 6: 실시예 5
AcOH(10 mL) 중의 실시예 5f(400 mg, 조품), AcONa(200 mg, 2.43 mmol) 혼합물을2 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O에 부어 여과하고 고체를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN); 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(40 %/60 %) 35 min, V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 5(36 mg, 두 단계 수율 7 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00(s, 1H), 7.78(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.30(d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 6: 화합물 실시예 6의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00159
단계 1: 실시예 6f
0 ℃에서 농HCl(1 mL) 및 물(10 mL) 중의 실시예 6e(430 mg, 1.31 mmol, 실시예 5e로부터 유래) 현탁액에 드롭 방식으로 H2O(5 mL) 중의 NaNO2(108 mg, 1.56 mmol) 용액을 첨가하여 30 min 후, NaOAc(1.0 g, 32.9 mmol)를 첨가하고 다음 시아노아세틸우레탄(225 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 적색 고체 형태의 실시예 6f(400 mg, 조품)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 495.0.
단계 2: 실시예 6
AcOH(10 mL) 중의 실시예 6f(400 mg, 조품), NaOAc(200 mg, 2.43 mmol) 혼합물을 1.5 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O에 부어 여과하여 갈색 고체를 수득하고 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 6(7 mg, 2단계 수율 7 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 7.78(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.41(d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 7: 화합물 실시예 7의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00160
단계 1: 실시예 7b
0 ℃에서 디글림(175 mL) 중의 LAH(6.3 g, 165.8 mmol) 용액에 실시예 7a(25.0 g, 390.6 mmol)를 천천히 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃에서 실온으로 1 h 동안 교반하도록 하였다. 0 ℃에서 글리콜을 천천히 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 생성된 혼합물을 직접 증류(대기압, 저온 냉각 순환기)시켜 79℃ ~ 105℃ 사이의 분획을 수집하여 원하는 무색 액체 형태의 실시예 7b(25 g, 수율 100 %)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 7c
0 ℃에서 피리딘(120 mL) 중의 실시예 7b(25.0 g, 378.8 mmol) 용액에 TsCl(86.4 g, 454.5 mmol)를 회분으로 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 실온으로 16 h 동안 교반하도록 하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였으며 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 87/13)로 정제하여 무색 오일 형태의 원하는 생성물인 실시예 7c(40 g, 수율 48 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 173.0
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69(s, 1H), 2.43(s, 3H).
단계 3: 실시예 7d
DMSO(500 mL) 중의 실시예 7c(39.6 g, 180.0 mmol) 및 NaCN(13.2 g, 270.0 mmol) 혼합물을 밀봉하고 60℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 직접 증류(대기압, 저온 냉각 순환기)한 후 100 ℃ ~ 120 ℃ 사이의 분획을 수집하여 무색 액체 형태의 원하는 생성물인 실시예 7d(35 g, 조품)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.40(s, 1H).
단계 4: 실시예 7e
밀봉 튜브 내의 NaOH(4N, 100 mL) 용액 중 실시예 7d(13.3 g, 177.3 mmol)를 90℃에서 16 h 동안 가열하였다. 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 HCl(6 N)로 pH 3 ~ 4로 산성화한 후, 이를 DCM/MeOH(v/v = 10/1, 150 mL*3)로 추출하고 유기층을 결합시켜 Na2SO4로 건조 및 여과하였다. 다음 여액을 진공에서 농축하여 미황색 액체 형태의 원하는 생성물인 실시예 7e(15.9 g, 조품)를 수득하였으며 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96(s, 1H), 2.59(s, 1H).
단계 5: 실시예 7g
아세토니트릴(15 mL), 설폴란(45 mL) 및 물(105 mL) 중의 실시예 7f(7.1 g, 47.8 mmol) 용액을 실온에서 실시예 7e(4.5 g, 47.8 mmol)로 처리한 후, 질산은(4.1 g, 23.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 물(10 mL) 중 황산(농축, 7.5 mL) 용액을 일회적으로 첨가한 후, 30 min 분에 걸쳐 드롭 방식으로 물(20 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(14.5 g, 63.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 20 min 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 이를 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 수산화 암모늄(28 %-30 %)으로 염기화시킨 후, 반응물이 pH = 8이 되도록 상기 수산화 암모늄을 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기물을 물(100 mL*2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르100 %, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 무색 오일 형태의 원하는 생성물인 실시예 7g(3.3 g, 수율 35 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 197.1
단계 6: 실시예 7i
실온에서 N2 하에 무수 DMSO(45 mL) 중의 실시예 7h(2.0 g, 11.4 mmol) 용액을 실시예 7g(3.3 g, 16.9 mmol), 무수 탄산칼륨(3.1 g, 22.5 mmol) 및 요오드화 구리(I)(1.1 g, 5.65 mmol)로 처리하였다. 질소 분위기에서 반응 혼합물을 90℃로 6 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부어 염산(1 N)으로 용액이 pH = 8이 되도록 하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL*3)로 추출한 후, 결합된 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하여 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 27 % EtOAc)로 정제하여 확색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 7i(2.9 g, 수율 52 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 338.1
단계 7 및 8: 실시예 7k
빙초산(85 mL), 아세트산 나트륨(2.5 g, 30.0 mmol) 및 실시예 7i(2.9 g, 8.6 mmol) 혼합물을 16 h 동안 100℃로 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 NaOH(1N) 용액으로 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하고 유기층을 결합시킨 후 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 메탄올(50 mL)로 희석하고 NaOH(1 N, 50 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 120℃로 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였으며 유기층을 염산(1 N) 용액을 pH = 5로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 회색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 7k(2.7 g, 수율 98 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 320.1
단계 9: 실시예 7l
H2O(19 mL) 중의 실시예 7k(500 mg, 1.56 mmol) 현탁액을 HCl(농축, 10 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(136 mg, 1.97 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(268 mg, 1.72 mmol), H2O(31 mL) 및 피리딘(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 갈색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 7l(760 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 487.0
단계 10: 실시예 7
AcOH(16 mL) 중의 실시예 71(760 mg, 1.56 mmol) 및 NaOAc(641 mg, 7.81 mmol) 현탁액을 120℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(54 %/46 %) 10 min 내지 A/B(34 %/66 %) 35 min, 피크 Rt: 25.2 min(59 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 7(132.5 mg, 수율 19 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 441.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.22(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.43(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.01(s, 1H).
실시예 9: 화합물 실시예 9의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00161
단계 1: 실시예 9b
AcOH(50 mL) 중의 실시예 9a(5.0 g, 32.6 mmol), 설퍼릴디클로라이드(13.2 g, 97.7 mmol) 혼합물을 불활성 분위기에서 3 h 동안 90℃로 가열하였다. 해당 혼합물을 H2O에 부어 여과하고 여과 케이크를 H2O로 2회 세척한 후 이를 EtOAc에 용해시켜 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 백색 고체 형태의 실시예 9b(6.5 g, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M-1]- = 219.9/221.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04(s, 1H), 2.46(s, 3H).
단계 2: 실시예 9c
EtOH(20 g, 60 mmol) 및 H2O(60 mL) 중의 실시예 5b(6.5 g, 29.2 mmol), Fe(8.2 g, 146 mmol), NH4Cl(8 g, 149 mmol) 혼합물을 1 h 동안 가열 환류시키고 혼합물을 여과한 후 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였으며, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 녹색 고체 형태의 실시예 009c(6.0 g, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]- = 189.9/191.9.
단계 3: 실시예 9d
DMSO(100 mL) 중의 실시예 9c(2.0 g, 10.4 mmol), 3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진(1.0 g, 5.2 mmol), CuI(1.0 g, 5.2 mmol), K2CO3(0.8 g, 5.7 mmol) 혼합물을 불활성 분위기에서 24 h 동안 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 여과한 후 분리하였다. 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 9d(1.0 g, 수율 35 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 345.9/347.9.
단계 4: 실시예 9e
AcOH(30 mL) 중의 실시예 9d(1.0 g, 2.8 mmol), NaOAc(1.2 g, 14.6 mmol) 용액을 4h 동안 가열 환류하고 혼합물을 농축하여 황색 고체를 획득하였다. 이를 MeOH(30 mL) 및 30 % NaOH 수용액(20 mL)에 용해시켜 생성된 혼합물을 3 h 동안 환류하고 농축하였다. 농HCl로 pH = 7로 산성화하고, EtOAc로 추출하였으며, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 9e(0.6 g, 수율 64 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.9/371.9.
단계 5: 실시예 9f
물(6.0 mL) 중의 실시예 9g(164 mg, 0.5 mmol) 및 농HCl(2.0 mL)의 잘 교반된 슬러리를 0 ℃로 냉각하고 5 min의 시간대에 거쳐 물(0.2 mL) 중의 아질산나트륨(38 mg, 0.5 mmol)의 차가운 용액을 천천히 첨가하고, 반응 온도를 0 ℃에서 30 min 동안 유지하여 용액을 형성하였다. 자석 교반기가 장착된 다른 플라스크에 시아노아세트아미드(75 mg, 0.5 mmol), 물(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하여 해당 반응물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 빠르게 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하였으며 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하고 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 고체를 EtOAc로 헹군 다음 여액을 진공에서 농축하여 적색 고체 형태의 실시예 9f(220 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 495.0
단계 6: 실시예 9
Na2CO3(5.0 mL, 1 mol/L) 중의 실시예 9f(220 mg, 조품) 혼합물을 15 min 동안 100 ℃로 가온한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 2회 세척하고 결합된 유기물을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.8 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 9(14 mg, 수율 9 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 448.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.10 ~ 3.01(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 10: 화합물 실시예 10의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00162
단계 1: 실시예 10b
오일 배스에서 H2O(200 mL) 중의 실시예 10a(10.0 g, 67.12 mmol), 2,2-디플루오로아세트산(6.44 g, 67.12 mmol) 및 AgNO3(11.4 g, 67.12 mmol) 현탁액에 50℃에서 H2SO4(농축, 19.73 g, 201.37 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 여기에 H2O(100 mL) 중 NH4S2O8(45.95 g, 201.37 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 30 min 동안 실온으로 냉각시킨 후, 이를 NH3.H2O로 pH = 8로 염기화하고 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 무색 오일 형태의 실시예 10b(2.02 g, 수율 15 %)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 10d
실온에서 N2 하에 DMSO(50 mL) 중의 실시예 10b(2.02 g, 10.15 mmol), 실시예 10c(1.20 g, 6.77 mmol) 및 K2CO3(1.75 g, 12.66 mmol) 현탁액에 CuI(646 mg, 3.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열한 후 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 100 mL)로 희석하여 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 50 mL*3)로 세척하고 여액을 분리한 후 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 10d(649 mg, 수율 28 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 341.8
단계 3: 실시예 10e
1,4-디옥산(5 mL)에 용해된 실시예 10d(300 mg, 0.88 mmol) 용액에 HCl(2N, 20 mL)를 첨가하고, 이를 16 h 동안 70℃로 가열하였다. 추가 HCl(2N, 40 mL)를 첨가한 후 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH(1N)로 pH = 9로 염기화하였으며 EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 2/1, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 10e(125 mg, 수율 44 %) 및 실시예 10f(100 mg, 수율 35 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 321.9
단계 4: 실시예 10g
H2O(5.6 mL) 중의 실시예 10e(125 mg, 0.388 mmol) 현탁액을 HCl(농축, 2.8 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 H2O(0.2 mL) 중의 NaNO2(33.7 mg, 0.489 mmol) 용액을 첨가한 후 H2O로(0.2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(66.6 mg, 0.427 mmol), H2O(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 반응 혼합물에 적가하여 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 후 농축하여 주황색 고체 형태의 실시예 10g(189 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 488.9
단계 5: 실시예 10
AcOH(3 mL) 중의 실시예 10g(189 mg, 0.388 mmol) 및 NaOAc(159 mg, 1.94 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하고 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.1) 및 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN); 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(40 %/60 %) 35 min, V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 10(6.3 mg, 수율 4 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 442.8
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ12.75(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.80(s, 2H), 7.08-6.81(t, J = 53.4 Hz, 1H).
실시예 11: 화합물 실시예 11의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00163
단계 1: 실시예 11b
H2O(5.6 mL) 중의 실시예 11a(100 mg, 0.310 mmol, 실시예 10f로부터 유래) 현탁액을 HCl(농축, 2.8 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.2 mL) 중의 NaNO2(27 mg, 0.391 mmol) 용액으로 처리하고H2O(0.2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(53 mg, 0.342 mmol), H2O(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 용액 A를 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 11b(205 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 488.9
단계 2: 실시예 11
AcOH(3 mL) 중의 실시예 11b(205 mg조품, 0.42 mmol) 및 NaOAc(172 mg, 2.1 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.1) 및 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 11(5.6 mg, 수율 3 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 442.8. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80(s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.33-7.06(t, J = 53.4 Hz, 1H).
실시예 12: 화합물 실시예 12의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00164
단계 1: 실시예 12b
실온에서 아세토니트릴(105 mL), 테트라메틸렌설폰(321 mL) 및 물(735 mL) 중의 실시예 12a(67.5 g, 0.45 mol) 용액을 이소부티르산(42 mL, 0.453 mol)으로 처리한 후 질산은(39 g, 0.225 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 물(225 mL) 중의 농황산(72 mL) 용액을 일회적으로 첨가한 후, 물(225 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(154.5 g, 0.66 mol) 용액을 35 min에 거쳐 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 20 min 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 24 h 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 수산화 암모늄(300 mL, 28-30 %)으로 pH = 8로 염기화하였으며 생성된 혼합물을 물(1.5 L)로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(1.5 L)로 충분히 세척하고 여액을 분리한 후 수성층을 EtOAc(500 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 20/1- 10/1)로 정제하여 황색 오일 형태의 실시예 12b(37.5 g, 수율 44 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 191.1
단계 2: 실시예 12d
질소하에 실온에서 무수 디메틸설폭사이드(15 mL) 중의 실시예 12b(855 mg, 4.5 mmol) 용액을 실시예 12c(534 mg, 3 mmol), 무수 탄산칼륨(828 mg, 6 mmol) 및 요오드화 구리(I)(285 mg, 1.5 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부은 후 용액을 염산(1N)으로 pH = 8로 중화하고 수성층을 EtOAc(50 mL)로 희석한 후 이를 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(50 mL)로 다시 추출한 후 결합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 12d(580 mg, 수율 58 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 333.1
단계 3: 실시예 12e
빙초산(10 mL), 아세트산 나트륨(287 mg, 3.5 mmol) 및 실시예 12d(332 mg, 1.0 mmol) 혼합물을 100℃로 24 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2일 동안 교반한 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 수산화 나트륨 용액(1N)으로 pH = 9로 염기화하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 추출하고 수성층을 염산(농축)으로 pH = 5로 산성화하였다. 생성된 수성층을 EtOAc(50 mL)로 다시 추출하고 결합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 다음 생성된 오일을 메탄올(10 mL)로 희석하고 수산화 나트륨 용액(1N, 10 mL, 10 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 24 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며 유기층을 염산 용액(1N)으로 pH = 5로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 12(170 mg, 수율 54 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 315.1
단계 4: 실시예 12g
질소하에 아세토니트릴(6 mL) 중의 실시예 12f(936 mg, 6 mmol) 용액에 트리에틸오르토포르메이트(2.7 g, 18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 감압 농축하였으며 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 12g(1.1 g, 수율 87 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 213.2
단계 5: 실시예 12
실시예 012e(313 mg, 1.0 mmol) 및 실시예 12g(255 mg, 1.2 mmol)를 DMF(4 mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1 h 동안 조사하고 130℃에서 30 min 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하여 모든 고체를 제거하고 할당하였으며 수성층을 DCM(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시켰다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN); 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(40 %/60 %) 35 min, V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 실시예 12(2.8 mg, 수율 1 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 435.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.83(s, 2H), 7.44(s, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 13: 화합물 실시예 13의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00165
단계 1: 실시예 13b
불활성 분위기에서 AcOH(50 mL) 중의 실시예 13a(5.0 g, 31.8 mmol), 설퍼릴디클로라이드(12.8 g, 95.5 mmol) 혼합물을 90℃로 3 h 동안 가열하고 해당 혼합물을 H2O에 부어 여과하였다. 여과 케이크를 H2O로 2회 세척한 후 이를 EtOAc에 용해시키고 Na2SO4로 건조 및 농축하여 실시예 13b(5.1 g, 조품, 약 35 % 순도)를 수득하였다. LCMS [M-1]- = 219.9/221.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04(s, 1H), 2.48(s, 3H).
단계 2: 실시예 13c
EtOH(30 mL) 및 H2O(15 mL) 중의 실시예 13b(1.7 g, 7.6 mmol), Fe(2.12 g, 37.9 mmol), NH4Cl(2.05 g, 37.9 mmol) 혼합물을 1 h 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 후 이를 EtOAc로 추출하였으며, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 녹색 고체 형태의 실시예 13c(1.0 g, 수율 78 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]- = 189.9/191.9.
단계 3: 실시예 13e
불활성 분위기에서 DMSO(20 mL) 중의 실시예 13c(700 mg, 4.6 mmol), 실시예 13d(436 mg, 2.3 mmol), CuI(435 mg, 2.3 mmol), K2CO3(331 mg, 2.4 mmol) 혼합물을 90 ℃ 로 24 h 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 부어 여과한 후 분리하고 유기층을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 13e(130 mg, 수율 17 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 349.9.
단계 4: 실시예 13f
불활성 분위기에서 AcOH(10 mL) 중의 실시예 13e(760 mg, 2.28 mmol), NaOAc(380 mg, 4.5 mmol) 혼합물을 100℃로 24 h 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였으며 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 여과한 후 농축시켜 미정제된 갈색 오일 형태의 실시예 13f(900 mg, 수율 95 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 374.0
단계 5: 실시예 13g
불활성 분위기에서 MeOH/NaOH(2 N 수용액)(10 mL/10 mL) 중의 실시예 13f(900 mg, 2.28 mmol)를 90 ℃로 24 h 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시킨 후 물에 붓고 1N HCl를 pH = 6 ~ 7이 될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 다음 이를 EtOAc로 2회 추출하였으며 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 여과한 후 농축시켜 미정제된 갈색 고체 형태의 실시예 13g(600 mg, 수율 79 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 332.0. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.33-3.20(m, 1H), 2.17(s, 3H),1.33(d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 6: 실시예 13h
물(5.6 mL) 중의 실시예 13g(180 mg, 0.54 mmol) 및 농HCl(2.82 mL)의 잘 교반된 슬러리를 0℃로 냉각하고 5 min의 시간대에 거쳐 물(0.2 mL) 중의 아질산나트륨(38 mg, 0.54 mmol)의 차가운 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 온도를 0℃로 30 min 동안 유지시켰다. 자석 교반기가 장착된 다른 플라스크에 시아노아세트아미드(78 mg, 0.54 mmol), 물(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가한 후, 해당 반응물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 빠르게 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하고 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 고체를 EtOAc로 헹군 다음 여액을 진공에서 농축하여 적색 고체 형태의 실시예 13h(270 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 498.9
단계 7: 실시예 13
빙초산(5 mL) 중의 실시예 13h(270 mg, 0.5 mmol) 용액을 아세트산 나트륨(240 mg, 2.5 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃로 1.5 h 동안 가열하고 반응물을 25 ℃로 냉각한 후 물(25 mL)에 부어 생성된 주황색 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(54 %/46 %) 10 min 내지 A/B(34 %/66 %) 35 min, 피크 Rt: 25.2 min(59 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 13(8.2 mg, 수율 2 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 452.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 15: 화합물 실시예 15의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00166
단계 1: 실시예 15b
PhMe(70 mL) 중의 실시예 15a(6.0 g, 61.22 mmol), 피롤리딘(6.53 g, 91.84 mmol) 및 TsOH.H2O(1.16 g, 6.12 mmol) 혼합물을 Dean-Stark로 130℃에서 16 h 동안 환류시킨 후 용액의 색상은 무색에서 검은색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 검은색 오일 형태의 미정제 생성물인 실시예 15b(6.0 g, 수율 65 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 실시예 15d
0 ℃에서 냉각 배스로 DCM(100 mL) 중의 실시예 15c(2.8 g, 18.54 mmol)의 주황색 용액에 실시예 15b(5.6 g, 37.08 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을0 ℃에서 15 min 동안 교반한 후 반응 색상은 갈색으로 변했다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0 - 5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 15d(3.08 g, 수율 82 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 202.9.
단계 3: 실시예 15f
실온에서 N2 하에 DMSO(60 mL) 중의 실시예 15d(3.08 g, 15.25 mmol), 실시예 15e(1.81 g, 10.17 mmol) 및 K2CO3(2.62 g, 19.01 mmol) 현탁액에 CuI(969 mg, 5.08 mmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물(100 mL)을 부은 후 이를 EtOAc(50 mL)로 희석하고 여과하여 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 50 mL 3)로 세척하였다. 여액을 분리한 후 수성층을 EtOAc(50 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하였다. 다음 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 15f(1.9 g, 수율 54 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 345.9.
단계 4: 실시예 15g
AcOH(5 mL) 중의 실시예 15f(500 mg, 1.45 mmol) 및 NaOAc(416 mg, 5.08 mmol) 용액을 100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(10 mL)에 용해시킨 후 포화 NaHCO3으로 pH = 8이 되도록 하였다. 다음 EtOAc(20 mL*2)로 추출하고 수성층을 6N HCl로 산성화시켰으며 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하여 미정제 생성물인 실시예 15g(533 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 실시예 15h
MeOH(15 mL) 중의 실시예 15g(533 mg, 1.45 mmol) 용액에 1N NaOH(50 mL)를 첨가한 후 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(30 mL)에 용해시킨 후 EtOAc(20 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2, Rf = 0.5)로 정제하여 생성물의 혼합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/1(피크 1)-1/2(피크 2))로 추가로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 15h(227 mg, 수율 48 %, LCMS: 피크 1, Rf = 1.669 min) 및 실시예 15i(89 mg, 수율 19 %, LCMS: 피크 2, Rf = 1.659 min)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 325.9
실시예 15h의 경우, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98(s, 1H), 6.58(s, 2H), 5.60(s, 2H), 3.01-2.92(m, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 1.74-1.65(m, 1H), 1.30-1.20(m, 4H)이다. 실시예 15i의 경우, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 6.66(s, 2H), 5.60(s, 2H), 2.84-2.77(m, 1H), 2.72-2.69(m, 1H), 2.39-2.29(m, 1H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.34-1.29(m, 4H)이다.
단계 6: 실시예 15j
H2O(11.2 mL) 중의 실시예 15h(220 mg, 0.674 mmol) 용액을 농HCl(5.6 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.4 mL) 중의 NaNO2(58.6 mg, 0.85 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(0.4 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(116 mg, 0.74 mmol), H2O(18.8 mL) 및 피리딘(5.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 15j(473 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 492.9.
단계 7: 실시예 15
AcOH(10 mL) 중의 실시예 15j(473 mg, 0.96 mmol) 및 NaOAc(393 mg, 4.79 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(30 %/70 %) 35 min, 피크 Rt: 23.1 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 15(106 mg, 수율 25 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 446.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 7.78(s, 2H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 1.74-1.72(m, 1H), 1.27-1.25(d, J = 8.0 Hz, 3H),(s, 1H), 2.82(dt, J = 14.0, 7.5 Hz, 4H), 2.06-1.99(m, 2H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 16: 화합물 실시예 16의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00167
단계 1: 실시예 16b
H2O(5.6 mL) 중의 실시예 16a(85 mg, 0.26 mmol, 실시예 15i로부터 유래됨) 용액을 HCl(2.8 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.2 mL) 중의 NaNO2(22.6 mg, 0.33mmol) 용액으로 처리하고 H2O(0.2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(45 mg, 0.29 mmol), H2O(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척 및 농축하여 미정제 생성물인 주황색 고체 형태의 실시예 16b(300 mg, 수율 100 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 492.9
단계 2: 실시예 16
AcOH(6 mL) 중의 실시예 16b(300 mg, 0.61 mmol) 및 NaOAc(249 mg, 3.04 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 16(39.8 mg, 수율 15 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 446.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ13.25(bs, 1H), 12.13(s,1H), 7.78(s, 2H), 3.49(s, 1H), 2.90-2.81(m,1H), 2.76-2.68(m, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.38-1.36(d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 17: 화합물 실시예 17의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00168
단계 1: 실시예 17b
물(90 mL) 중 하이드라진설페이트(6.3 g, 48.59 mmol) 용액에 실시예 17a(8.6 g, 48.59 mmol)를 첨가하고 이를 100℃로 12h 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과 및 건조하여 백색 고체 형태의 실시예 17b(8 g, 수율 86 %)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 17c
POCl3(80 mL) 중의 실시예 017b(8 g, 0.042 mol)를 100℃로 3 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 농축하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/0 - 5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 17c(6.6 g, 수율 86 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 182.9/184.9/186.9
단계 3: 실시예 17d
CH3CN/설폴란/H2O(8 mL/25 mL/20 mL) 중의 실시예 17c(2.59 g, 14.31 mmol) 용액에 질산은(1.22 g, 7.16 mol) 및 이소부티르산(1.35 g, 14.31 mmol)을 첨가한 후 50℃에서 물(18 mL) 중 황산(농축, 4 mL)을 일회적으로 첨가하고, 드롭 방식으로 물(20 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(4.34 g, 19.03 mmol)를 첨가한 동시에 3 h에 걸쳐 50℃ ~ 60℃ 사이의 온도를 유지시켰다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 고체 탄산나트륨으로 pH = 9 ~ 10로 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 연황색 고체 형태의 실시예 17d(900 mg, 수율 30 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 224.9/226.9
단계 4: 실시예 17f
디메틸설폭사이드(15 mL) 중의 실시예 017d(900 mg, 4 mmol), 실시예 17e(741.3 mg, 2.67 mmol) 및 탄산칼륨(686 mg, 5 mmol) 혼합물을 탈기시킨 후 요오드화 구리(253 mg, 1.33 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 혼합물을 얼음물(50 mL)에 부은 후 EtOAc(50*3 mL)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하여 황산 나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 연갈색 고체 형태의 실시예 17f(600 mg, 수율 62 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1-100]+ = 365.9/367.8/369.8
단계 5: 실시예 17g
실시예 17f(900 mg, 19.26 mmol)를 4N HCl/디옥산(20 mL)에 용해시키고 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 17g(600 mg, 조품 수율 100 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 365.8/367.9/369.8
단계 6: 실시예 17h
HOAc(30 mL) 중의 실시예 17g(1.0 g, 2.72 mmol) 용액에 NaOAc(782 mg, 9.54 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 24 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 H2(40 mL)로 희석하였으며 1N NaOH(수용액)를 첨가하여 pH = 9로 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하여 실시예 017b(조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 389.9
단계 7: 실시예 17i
MeOH(19 mL) 중의 실시예 17h(조품, 2.72 mmol) 용액에 1N NaOH(19 mL)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 017i(380 mg, 수율 40 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 347.9
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06(s, 1H), 6.66(s, 2H), 5.63(s, 2H), 3.10 ~ 3.00(m, 1H), 1.14(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 8: 실시예 17j
농HCl/H2O(2 mL/4 mL) 중의 실시예 17i(100 mg, 0.29 mmol) 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.2 mL) 중의 NaNO2(26 mg, 0.37 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하고 생성된 혼합물을 피리딘/H2O(2 mL/6 mL) 중의 N-시아노아세틸우레탄(49 mg, 0.32 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반한 후 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 17j(조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 9: 실시예 17
HOAc(3 mL) 중의 실시예 17j(조품, 0.29 mmol) 용액에 NaOAc(118 mg, 1.44 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.8 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 17(37 mg, 수율 27 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 468.8. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27(s, 1H), 7.77(s, 2H), 3.17-3.07(m, 1H), 1.20(d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 19: 화합물 실시예 19의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00169
단계 1: 실시예 19c
0℃에서 TEA(21.3 g, 154.8 mmol)를 HCOOH(22.7 g, 493 mmol)에 천천히 첨가한 후 실시예 19b(22.3 g, 154.8 mmol)를 첨가하였으며 다음 DMF(500 mL) 중의 실시예 19a(24.0 g, 140.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후 100℃에서 6 h 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하여 반응 혼합물을 NaOH(3N)로 pH = 9로 염기화하였다. 다음 EtOAc(200 mL*3)로 추출하고 수성층을 분리한 후 포화 황산 수소칼륨으로 pH ~ 3까지 산성화하였다. 해당 수성층을 MTBE(200 mL)로 추출하고 유기층을 분리한 후 염수로 세척하고 건조 및 여과하여 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-10/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 19c(15.3 g, 수율 51 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 215.6.
단계 2: 실시예 19d
실시예 19c(15 g, 70.1 mmol) 및 PPA(166 g, 490 mmol) 용액을 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 해당 혼합물에 200 mL의 얼음물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3(pH = 9) 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 19d(10 g, 수율 73 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 197.6.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.18-3.14(m, 2H), 2.73-2.69(m, 2H).
단계 3: 실시예 19e
0 ℃에서 DCM(20 mL) 중의 실시예 19d(1.9 g, 9.7 mmol) 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하고 동일한 온도에서 드롭 방식으로 트리에틸실란(5.7 g, 48.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고 40℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3으로 퀀칭하고, EtOAc(100 mL*3)로 추출하였으며 결합된 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르100 %)로 정제하여 황색 오일 형태의 실시예 19e(1.35 g, 수율 77 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 183.6.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.98(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14-2.07(m, 2H).
단계 4: 실시예 19f
-78℃에서 DCM(40 mL) 중의 실시예 19e(2.0 g, 11 mmol) 용액에 드롭 방식으로 BBr3(13.8 g, 55 mmol)을 첨가하고 반응 종료시, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 퀀칭하고, 유기층을 분리한 후 수성층을 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르100 %)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 19f(1.6 g, 수율 89 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 169.6.
단계 5: 실시예 19g
0 ℃에서 H2SO4(50 mL) 중의 실시예 19f(1.6 g, 9.4 mmol) 용액에 H2SO4(10 mL) 중의KNO3(1.0 g, 10.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 생성된 현탁액을 EtOAc(100 mL*3)의 일부로 추출한 후 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 20/1 - 10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 19g(1.3 g, 수율 65 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 214.6.
단계 6: 실시예 19h
AcOH(15 mL) 중의 실시예 19g(639 mg, 3 mmol) 용액에 아연 분말(975 mg, 15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을0 ℃에서 포화 NaHCO3로 퀀칭한 후 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였으며 유기층을 감압 농축한 후 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 20/1-5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 19h(500 mg, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 184.6.
단계 7: 실시예 19j
실온에서 무수 DMSO(15 mL) 중의 실시예 19h(500 mg, 3.3 mmol) 용액을 질소하에 실시예 19i(940 mg, 4.9 mmol)로 처리한 후 무수 탄산칼륨(911 mg, 6.6 mmol) 및 요오드화 구리(I)(313.5 mg, 1.65 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(50 mL)에 부었다. 용액을 염산(1N)으로 pH = 8로 중화시키고 수성층을 EtOAc(50 mL)로 희석하였으며 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 분리하고 셀라이트를 EtOAc로 세척하여 수성층을 EtOAc(50 mL)로 다시 추출한 후 결합된 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 19j(740 mg, 수율 80 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 339.2.
단계 8 및 단계 9: 실시예 19k
빙초산(10 mL), 아세트산 나트륨(632 mg, 7.7 mmol) 및 실시예 19j(740 mg, 2.2 mmol) 혼합물을 100℃로 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축한 후 생성된 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 NaOH 용액(1N)으로 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 추출하고 수성층을 농염산으로 pH = 5로 산성화한 후 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하고 유기층을 결합시킨 후 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공에서 농축하였다. 다음 생성된 오일을 메탄올(10 mL)로 희석하고 수산화 나트륨 용액(1N, 10 mL, 10 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 24 h 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며 유기층을 염산 용액(1N)으로 pH = 5로 세척한 후 염수로 세척하였다. 다음 이를 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공에서 농축한 후 잔류물을 DCM에 용해시키고 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 실시예 19k(92 mg, 수율 13 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 320.8.
단계 10: 실시예 19l
H2O(5 mL) 중의 실시예 19k(92 mg, 0.29 mmol) 현탁액을 농HCl(2 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(25 mg, 0.37 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(50 mg, 0.32 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 후 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 19l(100 mg, 수율 71 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 487.9.
단계 11: 실시예 19
AcOH(5 mL) 중의 실시예 19l(100 mg, 0.21 mmol) 및 NaOAc(85 mg, 1.05 mmol) 현탁액을 120℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(60 %/40 %) 10 min 내지 A/B(30 %/70 %) 35 min, 피크 Rt: 23.1 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 19(4.5 mg, 수율 3 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 441.8.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10(s, 1H), 12.11(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.34(s, 1H), 3.03
실시예 20: 화합물 실시예 20의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00170
단계 1: 실시예 20b
H2O(5.0 mL) 중의 실시예 20a(78 mg, 025 mmol) 현탁액을 농HCl(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(22 mg, 0.31 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(43 mg, 0.275 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 20b(92 mg, 수율 71 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 487.9
단계 2: 실시예 20
AcOH(5 mL) 중의 실시예 20b(92 mg, 0.19 mmol) 및 NaOAc(78 mg, 0.95 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 20(2.3 mg, 수율 3 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 441.8. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.86-2.78(m, 4H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.30(d, J = 6.8Hz, 6H).
실시예 22: 화합물 실시예 22의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00171
단계 1: 실시예 22b
H2O(5.0 mL) 중의 실시예 22a(160 mg, 0.53 mmol) 현탁액을 농HCl(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후H2O(1 mL) 중의 NaNO2(46 mg, 0.67 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(91 mg, 0.58 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 22b(170 mg, 수율 100 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 471.8
단계 7: 실시예 22
AcOH(5 mL) 중의 실시예 22b(170 mg, 0.34 mmol) 및 NaOAc(140 mg, 1.7 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 22(31 mg, 수율 21 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 425.8. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25(s, 1H), 12.20(s, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 6.87(s, 1H), 3.05(s, 1H).
실시예 23: 화합물 실시예 23의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00172
단계 1: 실시예 23b
0℃에서 H2SO4(50 mL) 중의 실시예 23a(5.0 g, 34.2 mmol) 용액에 H2SO4(10 mL) 중의KNO3(3.76 g, 37.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 생성된 현탁액을 EtOAc의 일부로 추출한 후 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 20/1-10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 23b(4.0 g, 수율 61 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 192.5
단계 2: 실시예 23c
0 ℃에서 1,4-디옥산/EtOH(15 mL/30 mL) 중의 실시예 23b(3.5 g, 18.4 mmol) 용액에 드롭 방식으로 농HCl(18 mL) 중 SnCl2.H2O(18.7 g, 82.8 mmol) 용액을 첨가한 후, 16 h 동안 혼합물을 0 ℃로부터 실온까지 교반하도록 하였다. 물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 포화 NaHCO3(수용액)으로 pH = 6 ~ 7이 되도록 조절한 후, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축한 후 이를 (DCM/MeOH = 10/1, 100 mL*2)로 처리하고 여과 및 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 23c(2.0 g, 수율 67 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 162.5
단계 3: 실시예 23e
N2 하에 무수 디메틸설폭사이드(20 mL) 중의 실시예 23c(650 mg, 4.04 mmol) 용액을 실온에서 실시예 23d(1.2 mg, 6.1 mmol), 무수 탄산칼륨(1.1 g, 8.08 mmol) 및 요오드화 구리(I)(384 mg, 2.02 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃로 16 h 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후 이를 물(50 mL)에 부었다. 1N 염산 수용액으로 용액이 pH = 8에 도달시킨 후 수성층을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 2상 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 분리하고 셀라이트를 EtOAc로 세척한 후 수성층을 EtOAc(50 mL)로 다시 추출하였다. 다음 결합된 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하여 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 23e(990 mg, 수율 76 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 323.1
단계 4 ~ 5: 실시예 23g
빙초산(15 mL), 아세트산 나트륨(890 mg, 10.85 mmol) 및 실시예 23e(990 mg, 3.1 mmol) 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액으로 pH = 9로 염기화하였으며 해당 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 수성층을 농HCl를 첨가하여 pH = 5로 산성화한 후 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시킨 후 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고 진공에서 농축하여 실시예 23f(990 mg, 수율 100 %)를 수득하였다. 다음 이를 메탄올(10 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액(10 mL, 10 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃로 16 h 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출한 후 유기층을 1 N 염산 수용액으로 (pH = 5까지) 세척한 다음 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하여 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1-1/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 실시예 23g(460 mg, 수율 54 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 304.7
단계 6: 실시예 23h
H2O(5.0 mL) 중의 실시예 23a(100 mg, 0.33 mmol) 현탁액을 농HCl(2 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(29 mg, 0.42 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(57 mg, 0.36 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 23h(170 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 471.8
단계 7: 실시예 23
AcOH(5 mL) 중의 실시예 023h(170 mg, 0.37 mmol) 및 NaOAc(153 mg, 1.86 mmol) 현탁액을 120℃로 가열하고 1.5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 23(62 mg, 수율 41 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 425.8. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25(s, 1H), 12.25(s, 1H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.43(s, 1H), 3.01(s, 1H).
실시예 24: 화합물 실시예 24의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00173
단계 1: 실시예 24b
HNO3(65 %, 4.9 g, 50.5 mmol)을 CH3CN(200 mL) 중의 실시예 24a(5.0 g, 50.5 mmol) 용액에 첨가한 후, CH3CN(50 mL) 중 SDS(3.6 g, 12.6 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM(200 mL)로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1-3/1)로 정제하여 주황색 고체 형태의 실시예 24b(3.1 g, 수율 43 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 144.1
단계 2: 실시예 24c
SDS(97 mg, 0.38 mmol), NaCl(5.6 g, 97.2 mmol) 및 농H2SO4(2 mL)를 40℃의 AcOH(20 mL) 중의 실시예 24b(2.8 g, 19.4 mmol) 용액에 첨가한 후, 드롭 방식으로 물(14 mL) 중의 NaIO4(4.2 g, 19.4 mmol) 수용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2 h 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 이를 물(100 mL)에 붓고 EtOAc로 추출(100 mL*2)하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 24c(1.9 g, 수율 46 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.0
단계 3: 실시예 24d
0 ℃에서 1,4-디옥산/EtOH(22 mL/44 mL) 중의 실시예 24c(1.9 g, 13.2 mmol) 용액에 드롭 방식으로 농HCl(5 mL) 중 SnCl2.H2O(13.4 g, 59.4 mmol) 용액을 첨가한 후, 16 h 동안 혼합물을 0 ℃로부터 실온까지 교반하도록 하였다. 물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 포화 NaHCO3(수용액)으로 pH = 6 ~ 7로 조절한 후, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하고 잔류물을 (DCM/MeOH = 10/1, 100 mL*2)로 처리하고 여과 및 농축시켜 검은색 고체 형태의 실시예 24c(1.35 g, 수율 83 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 181.0
단계 4: 실시예 24f
N2 하에 실온에서 무수 디메틸설폭사이드(15 mL) 중의 실시예 24d(700 mg, 3.89 mmol) 용액을 실시예 24e(891 mg, 4.67 mmol), 무수 탄산칼륨(1.08 g, 7.77 mmol) 및 요오드화 구리(I)(149 mg, 0.78 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 90℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부었다. 1N염산 수용액으로 용액의 pH = 8이 되도록 하고, 수성층을 EtOAc(50 mL)로 희석한 후 2상 셀라이트로 여과하였다. 유기층을 분리하고 셀라이트를 EtOAc로 세척하여 수성층을 EtOAc(50 mL)로 다시 추출한 후 결합된 유기물을 염수(40 mL)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하여 진공에서 농축하였다. 다음 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 24f(570 mg, 수율 44 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 335.6
단계 5 ~ 6: 실시예 24h
빙초산(10 mL), 아세트산 나트륨(490 mg, 5.97 mmol) 및 실시예 24f(570 mg, 1.71 mmol) 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 추출하고 수성층을 농염산으로 pH = 5로 산성화한 후 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시킨 후 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고 진공에서 농축하여 실시예 24g(570 mg, 조품)를 수득한 후, 이를 메탄올(10 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액(10 mL, 10 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며 유기층을 1 N 염산 수용액으로 (pH = 5까지) 세척한 후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하여 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1-1/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 실시예 24h(200 mg, 수율 37 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 317.6. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 7.08(s, 1H), 3.25-3.18(m, 1H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 7: 실시예 24i
H2O(5.0 mL) 중의 실시예 24h(100 mg, 0.32 mmol) 현탁액을 농HCl(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(28 mg, 0.40 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(54.6 mg, 0.35 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 24i(110 mg, 수율 72 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 484.3
단계 8: 실시예 24
AcOH(5 mL) 중의 실시예 24i(110 mg, 0.23 mmol) 및 NaOAc(95 mg, 1.15 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 24(21.5 mg, 수율 22 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 438.2
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27(s, 1H), 12.23(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.10-2.99(m, 1H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 25: 화합물 실시예 25의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00174
단계 1: 실시예 25b
H2SO4(30 mL) 중의 실시예 25a(5.0 g, 34.2 mmol) 용액에 0 ℃의 KNO3(3.5 g, 34.2 mmol)(30 mL의 H2SO4에 용해됨)을 첨가하고 15 min 동안 교반하였다. 반응믈을 얼음물에 붓고 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였으며 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 생성물인 실시예 25b(4.0 g, 수율 61 %)를 수득하였다. LCMS [M-18+1]+ = 174.1
단계 2: 실시예 25c
0 ℃에서 디옥산/EtOH(15 mL/30 mL) 중의 실시예 25b(3.5 g, 18.4 mmol) 용액에 SnCl2(15.7 g, 82.5 mmol, 농HCl에 용해됨)를 첨가하고, 이를 16 h 동안 0 ℃에서 실온으로 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 pH 8로 조절하고 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 농축하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 25c(2.0 g, 조품 수율 67 %)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 25e
DMSO(40 mL) 중의 실시예 25c(2.0 g, 12.4 mmol), 실시예 25d(2.8 g, 14.9 mmol), CuI(1.2 g, 6.2 mmol) 및 K2CO3(3.4 g, 24.8 mol) 용액을 90℃에서 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였으며 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 갈색 오일 형태의 생성물인 실시예 25e(2.3 g, 수율 58 %)를 수득하였다.
단계 4: 실시예 25f
HOAc(70 mL) 중의 실시예 25e(2.3 g, 7.3 mmol) 및 NaOAc(2 g, 25.5 mmol) 용액을 100℃에서 16 h 동안 교반하고 반응물을 농축한 후 1N NaOH수용액으로 pH 10으로 조절하였다. 다음 혼합물을 EtOAc(200 mL*3)로 추출하고 농축시켜 갈색 오일 형태의 생성물인 실시예 25f(2.6 g, 조품)를 수득하였다.
단계 5: 실시예 25g
1N NaOH(수용액)/MeOH(70 mL/70 mL) 중의 실시예 25f(2.6 g, 7.3 mmol) 용액을 120℃에서 16 h 동안 교반하고, 반응물을 EtOAc(200 mL*3)로 추출한 후 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 생성물인 실시예 25g(1.1 g, 수율 52 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 298.0
단계 6: 실시예 25i
6N HCl(6 mL) 중의 실시예 25g(200 mg, 0.67 mmol) 용액에 0 ℃의 NaNO2(58 mg, 0.84 mmol)(3 mL의 H2O에 용해됨)를 첨가하고 30 min 동안 교반하는 동시에 피리딘/H2O(2 mL/8 mL)에 용해된 실시예 25h(115 mg, 0.73 mmol)를 0 ℃로 냉각하고 실시예 25g 용액을 천천히 첨가하여 이를 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(100 mL*2)로 추출 및 농축하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 25i(300 mg, 수율 96 %)를 수득하였다.
단계 7: 실시예 25
HOAc(5 mL) 중의 실시예 25i(300 mg, 0.64 mmol) 및 NaOAc(262 mg, 3.2 mmol) 용액을 120℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 다음 반응물을 농축하고 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 생성물인 실시예 25(60 mg, 수율 22 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 419.0
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25(s, 1H), 12.25(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.43(s, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 26: 화합물 실시예 26의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00175
단계 1: 실시예 26c
6N HCl(6 mL) 중의 실시예 26a(200 mg, 0.67 mmol) 용액에 0 ℃의 NaNO2(58 mg, 0.84 mmol)(3 mL의 H2O에 용해됨)를 첨가하고 30 min 동안 교반한 동시에 피리딘/H2O(2 mL/8 mL)에 용해된 실시예 26b(115 mg, 0.73 mmol)를 0 ℃로 냉각하고 실시예 26a 용액을 천천히 첨가하여 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(100 mL*2)로 추출 및 농축하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 26c(300 mg, 수율 96 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 465.1
단계 2: 실시예 26
HOAc(5 mL) 중의 실시예 26c(300 mg, 0.64 mmol) 및 NaOAc(262 mg, 3.2 mmol) 용액을 120℃에서 1.5 h 동안 교반한 후 반응물을 농축하고 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 생성물인 실시예 26(49 mg, 수율 18 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 419.0
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.20(m, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.13-3.05(m, 1H), 1.30(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 27: 화합물 실시예 27의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00176
단계 1: 실시예 27b
빙초산(20 mL), 아세트산 나트륨(3.1 g, 38 mmol) 및 실시예 27a(2.5 g, 7.6 mmol) 혼합물을 100℃ 로 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2일 동안 교반한 후, 농축시켰으며 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 추출하고 수성층을 농염산을 첨가하여 pH = 5로 산성화한 후, 이를 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시킨 후 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고 진공에서 농축시켜 검은색 고체 형태의 실시예 27b(12.8 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 362.1
단계 2: 실시예 27c
실시예 27b(12.8 g조품, 35.5 mmol)를 메탄올(10 mL)로 희석하고 2N수산화 나트륨 수용액(100 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃로 24 h 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며 유기층을 1 N 염산 수용액으로 (pH = 5까지) 세척한 후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하여 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 27c(2.0 g, 두 단계 수율 82 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 320.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10(s, 1H), 7.26(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 5.60(s, 2H), 2.98(s, 1H).
단계 3: 실시예 27e
질소 분위기에서 ACN(200 mL) 중의 실시예 27d(15.6 g, 100 mmol) 용액에 CH(OEt)3(45.8 g, 300 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃로 4 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각 및 감압 농축하였으며 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 27e(19.0 g, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 213.2
단계 4: 실시예 27f
실시예 27c(100 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 27e(133 mg, 0.64 mmol)를 EtOH(4 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 5 h 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 감압 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 27b(250 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 실시예 27
실시예 27f(250 mg조품, 0.51 mmol) 및 TEA(100 mg, 1.0 mmol)를 ACN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열한 후 감압 농축하고 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 27(1.5 mg, 2단계 수율 1 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 440.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.42(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.01(s, 1H).
실시예 28: 화합물 실시예 28의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00177
단계 1: 실시예 28b
물(90 mL) 중 하이드라진설페이트(6.3 g, 48.59 mmol) 용액에 실시예 28a(8.6 g, 48.59 mmol)를 첨가하고, 이를 18 h 동안 가열 환류시켰다. 다음 혼합물을 여과 및 건조하여 백색 고체 형태의 실시예 28b(8.0 g, 수율 86 %)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 28c
POCl3(80 mL) 중의 실시예 28b(8.0 g, 0.042 mol)를 100℃로 3 h 동안 가열한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0-5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 28c(6.6 g, 수율 86 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 182.9/184.9/186.9
단계 3: 실시예 28e
물(100 mL) 중의 실시예 28c(6.6 g, 0.036 mol) 용액을 실온에서 이소부티르산(9.5 g, 0.11 mol)으로 처리한 후 질산은(4.3 g, 0.025 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 물(100 mL) 중의 농황산(23.3 g, 0.24 mol)용액을 일회적으로 첨가한 후, 물(100 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(44.3 g, 0.19 mol) 용액을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 70℃로 30 min동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 물, 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조 및 여과하였으며 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-5/1)로 정제하여 황색 오일 형태의 실시예 28e(4.5 g, 수율 55 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 225.0/227.0
단계 4: 실시예 28g
실온에서 질소하에 무수 디메틸설폭사이드(10 mL) 중의 실시예 28e(750 mg, 3.33 mmol) 용액을 실시예 28f(500 mg, 2.78 mmol), 무수 탄산칼륨(767 mg, 5.56 mmol) 및 요오드화 구리(I)(54 mg, 0.28 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃로 24 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부어 이를 EtOAc(50 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 28g(410 mg, 수율 40 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 368.0/370.0
단계 5: 실시예 28h
HOAc(10 mL) 중의 실시예 28g(410 mg, 1.11 mmol) 용액에 NaOAc(319 mg, 3.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 H2O로(40 mL)로 희석하고 1N NaOH를 첨가하여 pH = 9로 염기화하였으며 혼합물을 EtOAc(40 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하여 실시예 28h(430 mg, 수율 100 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 392.0
단계 6: 실시예 28i
MeOH(3 mL) 중의 실시예 28h(430 mg, 1.1 mmol) 용액에 1N NaOH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 후 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 28i(210 mg, 수율 54 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 350.0
단계 7: 실시예 28j
농HCl/H2O(2 mL/4 mL) 중의 실시예 28i(85 mg, 0.24 mmol) 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.3 mL) 중의 NaNO2(21 mg, 0.31 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반한 후 생성된 혼합물을 0 ℃에서 피리딘/H2O(2 mL/6 mL) 중 시아노아세틸우레탄(41 mg, 0.26 mmol) 용액에 첨가하고 현탁액을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*2)로 추출한 후 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 28j(85 mg, 수율 68 %)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 8: 실시예 28
HOAc(1 mL) 중의 실시예 28j(92 mg, 0.18 mmol) 용액에 NaOAc(73 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 0.5 h 동안 교반한 후 농축하였다. 다음 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 28(28 mg, 수율 29 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 471.0/473.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27(s, 1H), 7.78(s, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 29: 화합물 실시예 29의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00178
단계 1: 실시예 29b
H2O(5 mL) 중의 실시예 29a(100 mg, 0.31 mmol) 현탁액을 농HCl(2.5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 반응 혼합물의 표면 아래에서 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(27 mg, 0.39 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(53 mg, 0.34 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척 및 농축하여 갈색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 29b(145 mg, 수율 96 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 489.0
단계 2: 실시예 29
AcOH(5 mL) 중의 실시예 29b(145 mg, 0.30 mmol) 및 NaOAc(122 mg, 1.48 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 29(15.1 mg, 수율 12 %, by HNMR, D = 91.0 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 443.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.18(s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.06(s, 1H).
실시예 30: 화합물 실시예 30의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00179
단계 1: 실시예 30b
0 ℃에서 MeOH(25 mL) 중의 실시예 30a(2.1 g, 10 mmol) 혼합물에 NaOMe(810 mg, 15 mmol)를 천천히 첨가한 후. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였으며 결합된 유기층을 염수로 세척(50 mL) 및 분리하고, Na2SO4로 건조 및 여과하였다. 다음 감압하에 용매를 제거하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 30b(2.18 g, 수율 98 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 2H), 4.01(s, 3H).
단계 2: 실시예 30c
0 ℃의 1,4-디옥산/EtOH(15 mL/30 mL) 중의 실시예 30b(2.18 g, 9.8 mmol) 용액에 HCl(2 mL) 중 SnCl2.2H2O(5.5 g, 24.5 mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 16 h 동안 혼합물을 0 ℃로부터 실온까지 교반하도록 하였다. 반응믈을 0℃로 재 냉각한 후, NaHCO3수용액으로 조심스럽게 중화 및 여과하였다. 고체를 MeOH로 세척하고 여액을 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 88/12)로 정제하여 미황색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 30c(1.7 g, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 192.0
단계 3: 실시예 30d
D2O(10 mL) 중의 실시예 30c(1.0 g, 5.21 mmol) 용액에 DCl(20 mL, D2O 중 35 %)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시켜 갈색 고체 형태의 미정제된 원하는 생성물인 실시예 30d(1.0 g, 수율 100 %, by HNMR, D > 98 %)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 180.0
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 3.91(s, 3H).
단계 4: 실시예 30f
무수 DMSO(9 mL) 중 실온에서 실시예 30d(609 mg, 3.38 mmol)용액을 실시예 30e(700 mg, 3.55 mmol), 무수 탄산칼륨(1.2 g, 8.46 mmol) 및 요오드화 구리(I)(130 mg, 0.68 mmol)로 처리하였다. 질소 분위기에서 반응 혼합물을 90℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부었다. 1N 염산 수용액으로 용액을 pH = 8이 되도록 하고, 수성층을 EtOAc(50 mL*3)로 추출한 후 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 진공에서 농축하였다. 다음 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 14 % EtOAc)로 정제하여 갈색 오일 형태의 원하는 생성물인 실시예 30f(566 mg, 수율 49 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 340.1
단계 5: 실시예 30g
빙초산(15 mL), 아세트산 나트륨(478 mg, 5.83 mmol) 및 실시예 30f(566 mg, 1.66 mmol) 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하였으며 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액으로 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(50 mL*3)로 추출하고 유기층을 결합시켰으며 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 진공에서 농축시켜 회색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 30g(582 mg, 수율 96 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 364.1
단계 6: 실시예 30h
실시예 30g(582 mg, 1.60 mmol)를 메탄올(30 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액(30 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL*2)로 추출하였으며 유기층을 1 N 염산 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 70/30)로 정제하여 원하는 생성물인 실시예 30h(240 mg, 수율 47 %)를 수득하고 (실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 64/36)로 정제하여 실시예 29a(100 mg, 수율 20 %)를 수득하였으며, 양자는 모두 회색 고체 형태이다. LCMS [M+1]+ = 322.0
실시예 30h: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10(s, 1H), 7.25(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 2.98(s, 1H). 실시예 29a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.60(s, 2H), 3.00(s, 1H).
단계 7: 실시예 30i
H2O(5 mL) 중의 실시예 30h(120 mg, 037 mmol) 현탁액을 농HCl(2.5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(33 mg, 0.47 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(64 mg, 0.41 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 갈색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 30i(149 mg, 수율 82 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 489.0
단계 8: 실시예 30
AcOH(5 mL) 중의 실시예 30i(149 mg, 0.30 mmol) 및 NaOAc(125 mg, 1.52 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 30(28.6 mg, 수율 21 %, by HNMR, D = 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 443.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.22(s, 1H), 7.43(s, 1H), 3.01(s, 1H).
실시예 31: 화합물 실시예 31의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00180
단계 1: 실시예 31b
0 ℃에서 MeOH(600 mL) 중의 실시예 31a(50 g, 238.1 mmol) 혼합물에 NaOMe(19.3 g, 357.1 mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(500 mL*3)로 추출한 후 결합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척 및 분리하고, Na2SO4로 건조 및 여과하였다. 다음 여액을 감압 농축시켜 연황색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 31b(50 g, 수율 95 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 2H), 4.01(s, 3H).
단계 2: 실시예 31c
0 ℃의 1,4-디옥산/EtOH(250 mL/500 mL) 중의 실시예 31b(50 g, 225.2 mmol) 용액에 농HCl(50 mL) 중 SnCl2.2H2O(152.7 g, 675.7 mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 16 h 동안 혼합물을 0 ℃로부터 실온까지 교반하도록 하였다. 반응물을 0℃로 재 냉각하고, NaHCO3 수용액에 조심스럽게 중화 및 여과하였다. 여과 케이크를 MeOH(20 mL)로 세척하고 여액을 EtOAc(1 L*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 미황색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 31c(38 g, 수율 88 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 192.0
단계 3: 실시예 31d
D2O(40 mL) 중의 실시예 31c(5.0 g, 26.0 mmol) 용액에 DCl(80 mL, D2O 중 35 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 30 h 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 감압 농축시켜 분홍색 고체 형태의 미정제된 원하는 생성물인 실시예 31d(5.0 g, 수율 99 %, D > = 99 %)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 194.0
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 3.91(s, 3H).
단계 4: 실시예 31e
0 ℃에서 건조 DCM(120 mL) 중의 실시예 31d(5.0 g, 25.8 mmol) 용액에 BBr3(19.4 g, 77.3 mmol)를 천천히 첨가한 후, 16 h 동안 반응물을 0 ℃에서 실온으로 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 후 거품이 멈출 때까지 드롭 방식으로 MeOH를 첨가하여 퀀칭하였다. 다음 혼합물을 농축하고 DCM/MeOH(v/v = 15/1, 80 mL)로 분쇄하였으며 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 이를 여과하여 고체를 DCM로 세척하고 고체를 수집하였으며 이를 건조하여 벽돌색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 31e(4.2 g, 수율 91 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 180.0
단계 5: 실시예 31g
실온에서 무수 DMSO(6 mL) 중의 실시예 31e(400 mg, 2.22 mmol) 용액을 실시예 31f(541 mg, 2.67 mmol), 무수 탄산칼륨(920 mg, 6.67 mmol) 및 요오드화 구리(I)(85 mg, 0.44 mmol)로 처리하였다. 질소 분위기에서 반응 혼합물을 90℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)에 부었다. 다음 1N 염산 수용액으로 용액을 pH = 8이 되도록 하고 수성층을 EtOAc(50 mL*3)로 추출한 후, 결합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 36 % EtOAc)로 정제하여 갈색 오일 형태의 원하는 생성물인 실시예 31g(440 mg, 수율 57 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 346.0
단계 6: 실시예 31h
빙초산(10 mL), 아세트산 나트륨(365 mg, 4.45 mmol) 및 실시예 31g(440 mg, 1.27 mmol) 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하였으며, 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(50 mL*3)로 추출하고, 유기층을 결합시켰으며 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일 형태의 원하는 생성물인 실시예 31h(450 mg, 95.7 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 370.0
단계 7: 실시예 31i
실시예 31h(450 mg, 1.22 mmol)를 메탄올(30 mL)로 희석하고 1N 수산화 나트륨 수용액(30 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL*3)로 추출하였으며 유기층을 1 N 염산 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 70/30)로 정제하여 확색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 31i(110 mg, 수율 28 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 328.0
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98(s, 1H), 5.59(s, 2H), 3.01-2.79(m, 2H), 2.39-2.30(m, 1H), 1.73-1.64(m, 1H), 1.33-1.25(m, 1H), 1.24(d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 8: 실시예 31j
H2O(5 mL) 중의 실시예 31i(95 mg, 0.29 mmol) 현탁액을 농HCl(2.5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(25.2 mg, 0.36 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(50 mg, 0.32 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2.5 mL)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 31j(143 mg, 수율 100 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 495.0
단계 9: 실시예 31
AcOH(5 mL) 중의 실시예 31j(143 mg, 0.29 mmol) 및 NaOAc(83 mg, 1.01 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 31(24.2 mg, 수율 19 %, by HNMR, D = 93 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27(s, 1H), 12.11(s, 1H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.43-2.33(m, 1H), 1.76-1.71(m, 1H), 1.27(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.17(m, 1H).
실시예 32: 화합물 실시예 32의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00181
단계 1: 실시예 32b
H2O(2 mL) 중의 실시예 32a(60 mg, 0.18 mmol) 현탁액을 농HCl(1 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 반응 혼합물의 표면 아래에서 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(16 mg, 0.23 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(31 mg, 0.20 mmol), H2O(4 mL) 및 피리딘(1 mL)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 32b(90.5 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 495.0
단계 2: 실시예 32
AcOH(5 mL) 중의 실시예 32b(90.5 mg, 0.18 mmol) 및 NaOAc(52.5 mg, 0.64 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 32(18.1 mg, 수율 22 %, by HNMR, D = 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12(s, 1H), 7.43(s, 1H), 3.52-3.46(m, 1H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.76-2.68(m, 1H), 2.43-2.33(m, 1H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.37(d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 34: 화합물 실시예 034의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00182
단계 1: 실시예 34b
POCl3(40 mL) 중의 실시예 34a(6.0 g, 0.048 mol)를 100℃로 3 h 동안 가열한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0-5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 34b(7.1 g, 수율 91 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 163.0
단계 2: 실시예 34d
실온에서 물(100 mL) 중의 실시예 34b(6.8 g, 0.042 mol) 용액을 이소부티르산(11.0 g, 0.13 mol)으로 처리한 후 질산은(5.0 g, 0.029 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 물(100 mL) 중의 농황산(27.2 g, 0.28 mol) 용액을 일회적으로 첨가한 후 물(100 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(51.7 g, 0.23 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 30 min 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 물, 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-5/1)로 정제하여 황색 오일 형태의 실시예 34d(6.5 g, 수율 76 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 205.0/207.0
단계 3: 실시예 34f
실온에서 질소하에 무수 디메틸설폭사이드(7 mL) 중의 실시예 34d(431 mg, 2.1 mmol) 용액을 실시예 34e(315 mg, 1.75 mmol), 무수 탄산칼륨(483 mg, 3.5 mmol) 및 요오드화 구리(I)(35 mg, 0.18 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 90℃로 24 h 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 이를 물(50 mL)에 부은 후 EtOAc(50 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 100/0-5/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 34f(160 mg, 수율 22 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 348.0/350.0
단계 4: 실시예 34g
HOAc(10 mL) 중의 실시예 34f(160 mg, 0.46 mmol) 용액에 NaOAc(132 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 후 농축하였다. 다음 잔류물을 H2O로(40 mL)로 희석하고 1N NaOH를 첨가하여 pH = 9로 염기화하였으며 혼합물을 EtOAc(40 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하여 실시예 34g(50 mg, 조품 수율 29 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 372.0
단계 5: 실시예 34h
MeOH(1 mL) 중의 실시예 34g(40 mg, 0.11 mmol) 용액에 1N NaOH(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*2)로 추출하고, 결합된 유기층을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 34h(50 mg, 조품)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 330.0
단계 6: 실시예 34i
농HCl/H2O(1 mL/2 mL) 중의 실시예 34h(50 mg, 0.15 mmol) 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.5 mL) 중의 NaNO2(13 mg, 0.19 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 피리딘/H2O(1 mL/2 mL) 중의 시아노아세틸우레탄(26 mg, 0.17 mmol) 용액에 첨가한 후, 현탁액을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 황색 고체 형태의 실시예 34i(32 mg, 조품 수율 43 %)를 수득하였으며 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: 실시예 34
HOAc(0.3 mL) 중의 실시예 34i(32 mg, 0.064 mmol) 용액에 NaOAc(26 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 0.5 h 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 34(3 mg, 수율 10 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 452.0
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33(s, 3H), 2.31(d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.30(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 35: 화합물 실시예 35의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00183
단계 1: 실시예 35b
D2O(1 mL) 중의 실시예 35a(157 mg, 0.5 mmol) 용액에 DCl(2 mL, D2O 중 35 %) 및 MeOD(5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 감압 농축하여 확색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 35b(158 mg, 조품)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 314.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02(s, 1H), 6.39(s, 2H), 2.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12(p, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 2: 실시예 35c
H2O(5 mL) 중의 실시예 35b(158 mg, 0.5 mmol) 현탁액을 농HCl(2.5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 반응 혼합물의 표면 아래에서 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(43.7 mg, 0.63 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(86.4 mg, 0.55 mmol), H2O(8 mL) 및 피리딘(2.5 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL*2)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척 및 농축하여 갈색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 35c(240 mg, 수율 99 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 481.0
단계 3: 실시예 35
AcOH(5 mL) 중의 실시예 35c(240 mg, 0.50 mmol) 및 NaOAc(143 mg, 1.75 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 35(38.0 mg, 수율 18 %, by HNMR, D = 96 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 435.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.12(s, 1H), 3.01(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15(p, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 38: 화합물 실시예 38의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00184
단계 1: 실시예 38b
AcOH(8 mL) 중의 실시예 38a(313 mg, 0.91 mmol, 실시예 15f) 및 NaOAc(261 mg, 3.18 mmol) 용액을 100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(20 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(30 mL)로 pH = 8로 염기화한 후, 이를 EtOAc(20 mL*2)로 추출하였다. 수성층을 6N HCl로 산성화하고 EtOAc(20 mL)로 추출한 후, 결합된 유기층을 농축하여 미정제 생성물인 실시예 38b(320 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 실시예 38c
MeOH(20 mL) 중의 실시예 38b(320 mg, 0.87 mmol) 용액에 1N NaOH(20 mL)를 첨가한 후, 이를 120 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(20 mL)에 용해시키고 EtOAc(20 mL*2)로 추출하였다. 다음 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1-1/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 38c(137 mg, 수율 48 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 325.9
단계 3: 실시예 38d
실시예 38c(135 mg)를 키랄 SFC로 추가로 분리하여 백색 고체 형태의 실시예 38d(피크 1: 40.9 mg, 수율 40 %) 및 백색 고체 형태의 실시예 38e(피크 2: 92.1 mg, 수율 70 %)를 수득하였다(무작위로 할당된 절대 구조는 알려지지 않음).
키랄 SFC 조건:
Figure 112020119002458-pct00185
단계 4: 실시예 38fH2O(3 mL) 중의 실시예 38d(40.9 mg, 0.13 mmol) 용액을 농HCl(1.5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 반응 혼합물의 표면 아래에서 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(11 mg, 0.16 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(21.5 mg, 0.14 mmol), H2O(5 mL) 및 피리딘(1.5 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 38f(53 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 492.9.
단계 5: 실시예 38
AcOH(3 mL) 중의 실시예 38f(53 mg, 0.11 mmol) 및 NaOAc(44 mg, 0.54 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 38(19.7 mg, 수율 40 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 446.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.09(s, 1H), 7.76(s, 2H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.40-2.34(m, 1H), 1.76-1.66(m, 1H), 1.24(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 41: 화합물 실시예 41의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00186
단계 1: 실시예 41b
PhMe(1.5 L) 중의 실시예 41a(200 g, 2.04 mol), 피롤리딘(217 g, 3.06 mol) 및 TsOH.H2O(39 g, 204 mmol) 혼합물을 Dean-Stark 장치로 130℃에서 16 h 동안 환류시킨 후 용액의 색상은 무색에서 검은색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 검은색 오일 형태의 미정제 생성물인 실시예 41b(330 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 실시예 41d
냉각 배스로 0 ℃에서 DCM(1 L) 중의 실시예 41c(45 g, 300 mmol)의 주황색 용액에 실시예 41b(90.6 g, 600 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을0 ℃에서 15 min 동안 교반한 후 반응물의 색상은 갈색으로 변했다. 0 ℃에서 1N HCl(100 mL)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였다. 다음 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0-10/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 41d(34.3 g, 수율 57 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 202.9.
단계 3: 실시예 41f
실온에서 N2 하에 DMSO(400 mL) 중의 실시예 41d(39.2 g, 193.1 mmol), 실시예 41e(29 g, 148.5 mmol) 및 K2CO3(41 g, 297 mmol) 현탁액에 CuI(14 g, 74.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열한 후 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물(300 mL)에 부은 후 EtOAc(300 mL)로 희석 및 여과하였다. 다음 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 500 mL*3)로 세척하고 유기믈을 분리한 후 수성층을 EtOAc(500 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(500 mL*2)로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-3/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 생성물인 실시예 41f(50.5 g, 수율 90 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 345.9.
단계 4: 실시예 41g
AcOH(500 mL) 중의 실시예 41f(50.5 g, 146.8 mmol) 및 NaOAc(60 g, 734 mmol) 용액을 100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(300 mL)으로 pH = 8로 염기화시킨 후 EtOAc(200 mL*2)로 추출하였다. 수성층을 6N HCl로 산성화한 후 EtOAc(200 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 농축하여 미정제 생성물인 실시예 41g(51 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 실시예 41h
MeOH(250 mL) 중의 실시예 41g(51 g, 135.9 mmol) 용액에 1N NaOH(250 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을120 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(200 mL)에 용해시키고 EtOAc(200 mL*2)로 추출하였다. 다음 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/EtOAc = 5/1-1/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 41h(8.9 g, 수율 21 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 325.9
단계 6: 실시예 41i
실시예 41h(8.9 g)를 키랄 SFC로 추가로 분리하여 백색 고체 형태의 실시예 41i(피크 1: 3.57 g, 수율 40 %) 및 백색 고체 형태의 실시예 41j(피크 2: 3.65 g, 수율 41 %)를 수득하였다(무작위로 할당된 절대 구조는 알려지지 않음).
키랄 SFC 조건:
Figure 112020119002458-pct00187
단계 7: 실시예 41kH2O(140 mL) 중의 실시예 41j(3.65 g, 11.3 mmol) 용액을 농HCl(70 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 H2O(10 mL) 중의 NaNO2(1.1 g, 14.7 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(10 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(2 g, 12.4 mmol), H2O(220 mL) 및 피리딘(70 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(200 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 41k(5.5 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 492.9.
단계 8: 실시예 41
AcOH(50 mL) 중의 실시예 41k(5.5 g, 11.2 mmol) 및 NaOAc(4.6 g, 56 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0-0/1, 다음 EtOAc/MeOH = 1/0-10/1, 0.1 % TEA)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 41(1.27 g, 2단계 수율 50 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 446.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 12.09(s, 1H), 7.77(s, 2H), 3.06-2.99(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.42-2.32(m, 1H), 1.76-1.67(m, 1H), 1.24(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 42: 화합물 실시예 42의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00188
단계 1: 실시예 42b
DMSO(5 mL) 중의 실시예 42a(332.6 mg, 1.0 mmol) 용액에 TMSN3(130 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열한 후 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(50 mL*3)로 추출한 후, 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-4/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 42b(200 mg, 수율 59 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 340.9.
단계 2: 실시예 42c
H2O(10 mL) 중의 실시예 42b(200 mg, 0.59 mmol) 용액을 농HCl(5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(52 mg, 0.75 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(5 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(102 mg, 0.65 mmol), H2O(15 mL) 및 피리딘(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 42c(327 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 507.9
단계 3: 실시예 42
AcOH(5 mL) 중의 실시예 42c(327 mg, 0.65 mmol) 및 NaOAc(265 mg, 3.3 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 42(124 mg, 수율 40 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 459.9
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.88(s, 1H), 3.60 ~ 3.53(m, 1H), 1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 43: 화합물 실시예 43의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00189
단계 1: 실시예 43c
DMSO 중의 실시예 43a(29.5 g, 165.7 mmol), 실시예 43b(38 g, 198.9 mmol), CuI(15.7 g, 82.8 mmol) 및 K2CO3(45.7 g, 331.4 mmol) 용액을 N2로 3회 치환하고, N2 하에 90℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(500 mL*3)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 감압 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 생성물인 실시예 43c(35 g, 수율 63 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 332.0
단계 2: 실시예 43d
DMA(5 mL) 중의 실시예 43c(332 mg, 1 mmol), Zn(CN)2(117 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.1 mmol), dppf(55 mg, 0.1 mmol) 및 Zn(16 mg, 0.25 mmol) 용액을 마이크로파 반응을 통해 N2 하에 120℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세척하고 EtOAc(30 mL*3)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 농축하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 43d(300 mg, 수율 93 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 323.0
단계 3: 실시예 43f
0℃에서 4N HCl(9 mL) 중의 실시예 043d(200 mg, 0.62 mmol) 용액에 NaNO2(54 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고 30 min 동안 교반한 동시에 피리딘/H2O(3 mL/9 mL) 중의 실시예 43e(106 mg, 0.68 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고 실시예 043d용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하고, 반응물을 물로 세척한 후 EtOAc(30 mL*3)로 추출하였다. 다음 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 농축하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 43f(250 mg, 수율 82 %)를 수득하였다.
단계 4: 실시예 43
HOAc(5 mL) 중의 실시예 43f(250 mg, 0.5 mmol) 및 NaOAc(205 mg, 2.5 mmol) 용액을 120℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10μm, 이동상: A(H2O)/B (MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 43(41 mg, 수율 18 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 444.1
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.84(s, 2H), 3.24-3.17(m, 1H), 1.33(d, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 44: 화합물 실시예 044의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00190
단계 1: 실시예 44b
농HCl/H2O(10 mL/20 mL) 중의 실시예 44a(1 g, 3.02 mmol) 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(2 mL) 중의 NaNO2(270 mg, 3.8 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 피리딘/H2O(10 mL/35 mL) 중 시아노아세틸우레탄(600 mg, 3.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*2)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하여 황색 오일 형태의 실시예 044b(1.5 g조품)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 실시예 44
HOAc(20 mL) 중의 실시예 44b(조품, 3.02 mmol) 용액에 NaOAc(1.24 g, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1.5 h 동안 교반 및 농축하였다. 다음 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 44(15 mg, 수율 10 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 453.0
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.99(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.27(s, 1H), 3.29-3.26(m, 1H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 47: 화합물 실시예 047의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00191
단계 1: 실시예 47b
MeOH(10 mL) 중의 실시예 47a(332 mg, 1 mmol) 및 MeONa(60 mg, 1.1 mmol) 용액을 80℃에서 16 h 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 백색 고체의 생성물인 실시예 47b(100 mg, 수율 30 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 328.1
단계 2: 실시예 047d
0 ℃에서 4N HCl(6 mL) 중의 실시예 47b(100 mg, 0.3 mmol) 용액에 NaNO2(26 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 30 min 동안 교반한 동시에 피리딘/H2O(2 mL/6 mL) 중의 실시예 047c(51 mg, 0.33 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고 실시예 47b용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 및 농축하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 47d(100 mg, 수율 67 %)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 47
HOAc(2 mL) 중의 실시예 47d(100 mg, 0.2 mmol) 및 NaOAc(49 mg, 0.6 mmol) 용액을 120℃에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 47(19 mg, 수율 21 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.0
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.55(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.10 ~ 3.03(m, 1H), 1.23(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 48: 화합물 실시예 48의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00192
단계 1: 실시예 48b
NMP(5 mL) 중의 실시예 48a(1.5 g, 10 mmol) 혼합물에 테트라히드로퓨란(50 mL) 및 Fe(acac)3(353 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 후, 용액을 0 ℃로 냉각하고 0 ℃에서 i-PrMgCl(10 mL, 2N)를 천천히 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 이를 EtOAc(50 mL*3)로 추출하고, 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조하고 여과한 후 여액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0-20/1)로 정제하여 황색 오일 형태의 실시예 48b(400 mg, 수율 25 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 156.9
단계 2: 실시예 48d
실온에서 N2 하에 DMSO(20 mL) 중의 실시예 48b(400 mg, 2.56 mmol), 실시예 48c(456 mg, 2.56 mmol) 및 K2CO3(706 mg, 5.12 mmol) 현탁액에 CuI(243 mg, 1.28 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물(100 mL)에 부은 후 EtOAc(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 다음 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 200 mL*3)로 세척하고, 수성층을 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/EtOAc = 10/1-5/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 48d(600 mg, 수율 79 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 298.9
단계 3: 실시예 48e
H2O(30 mL) 중의 실시예 48d(600 mg, 2 mmol) 용액을 농HCl(20 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(200 mg, 2.5 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(350 mg, 2.2 mmol), H2O(50 mL) 및 피리딘(20 mL)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을EtOAc(100 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 48e(960 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 465.9
단계 4: 실시예 48
AcOH(20 mL) 중의 실시예 48e(960 mg, 2 mmol) 및 NaOAc(1.6 g, 20 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 48(152 mg, 수율 18 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 418.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.79(s, 2H), 7.35(s, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 1.26(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 50: 화합물 실시예 50의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00193
단계 1: 실시예 50b
DMSO(300 mL) 중의 실시예 50a(50.0 g, 257.7 mmol) 용액에 LiCl(16.4 g, 386.6 mmol) 및 H2O(2.3 g, 128.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기에서 160℃로 16 h 동안 교반하였다. 다음 반응물을 실온으로 냉각시키고 직접 증류(조건: 대기압; 오일 배스: 150℃; 내부 온도: 100℃)시켜 무색 액체 형태의 미정제된 원하는 생성물인 실시예 50b(34 g, 조품)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 50c
실시예 50b(34 g, 278.7 mmol)를 EtOH(200 mL) 및 H2O(100 mL)에 용해시키고 NaOH(22.3 g, 557.4 mmol)를 첨가한 후 혼합물을 70℃에서 16 h 동안 교반하였다. 감압하에 EtOH를 제거하고 잔류물을 6N HCl로 pH = 3 ~ 4로 산성화한 후, DCM/MeOH(v/v = 20/1, 200 mL*3)로 추출하였다. 다음 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축시켜 암갈색 액체 형태의 원하는 생성물인 실시예 50c(18 g, 수율 69 %)를 수득하였다.
단계 3: 실시예 50e
실온에서 물(180 mL) 중의 실시예 50d(28.5 g, 191.5 mmol) 용액의 반응 혼합물을 실시예 50c(18 g, 191.5 mmol)로 처리한 후 질산은(16.3 g, 95.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 물(180 mL) 중 황산(농축, 56.3 g, 574.5 mmol) 용액을 일회적으로 첨가한 후, 드롭 방식으로 물(180 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(131.0 g, 574.5 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3 h 동안 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 고체 NaHCO3로 반응물이 pH = 8로 되도록 염기화하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(300 mL*3)로 추출하였으며, 결합된 유기물을 물(300 mL*2) 및 염수(400 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한 후 여액을 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르, 이어서 석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 미황색 오일 형태의 원하는 생성물인 실시예 50e(20 g, 수율 53 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 197.1
단계 4: 실시예 50g
AcOH(600 mL) 중의 실시예 50f(20.0 g, 130.7 mmol) 용액에 SO2Cl2(35.3 g, 261.4 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기에서 혼합물을 70℃에서 16 h 동안 교반하였다. 진공에서 과량의 AcOH를 제거한 후 0 ℃에서 교반하면서 천천히 물을 첨가하였다. 다음 여과를 통해 침전물을 수집하고 고체를 진공에서 건조시킨 후, 혼합 용액(300 mL, 석유 에테르/EtOAc = 20/1)으로 처리하고 30 min 동안 교반 및 여과하여 확색 고체 형태의 원하는 순수 생성물인 실시예 50g(19.5 g, 수율 80 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 188.0
단계 5: 실시예 50h
실온에서 AcOH(400 mL) 중의 실시예 50g(19.5 g, 104.3 mmol) 용액에 아연 분말(40.7 g, 625.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 MeOH 희석하여 여과하고, 여액을 MeOH로 세척한 후 대부분의 AcOH를 농축하였다. 잔류물을 얼음/물에 부어 대량의 침전물이 형성되고, 이를 10 min 동안 교반한 후 여과하여 고체를 수집하였다. MeOH에서 분쇄하고 여과 및 건조하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 50h(13.0 g, 수율 79 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 158.0
단계 6: 실시예 50i
실온에서 무수 DMSO(300 mL) 중의 실시예 50h(16.0 g, 101.5 mmol) 용액을 실시예 50e(20.0 g, 101.5 mmol), 무수 탄산칼륨(28.0 g, 203.0 mmol) 및 요오드화 구리(I)(3.9 g, 20.3 mmol)로 처리하였다. 질소 분위기에서 반응 혼합물을 90℃로 16 h 동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(200 mL)에 부어 염산(1 N)으로 용액을 pH = 8이 되도록 하였다. 수성층을 EtOAc(500 mL*3)로 추출한 후 결합된 유기물을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 27 % EtOAc)로 정제하여 검은색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 50i(26.5 g, 수율 82 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 318.0
단계 7: 실시예 50j
빙초산(400 mL), 아세트산 나트륨(24.0 g, 291.7 mmol) 및 실시예 50i(26.5 g, 83.3 mmol) 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 잔류물을 물(50 mL)로 희석한 후 NaOH(1 N) 용액으로 pH = 9로 염기화하였다. 해당 현탁액을 EtOAc(500 mL*3)로 추출하고 유기층을 결합시킨 후 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 검은색 오일 형태의 미정제 생성물인 실시예 50j(22.6 g, 수율 80 %)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 342.0
단계 8: 실시예 50k
실시예 50j(22.6 g, 66.3 mmol)를 메탄올(200 mL)로 희석하고 NaOH(1N, 400 mL)로 처리한 후, 반응 혼합물을 100℃로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축한 다음 잔류물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(500 mL*2)로 추출하였다. EtOAc층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 4/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 50k(7.0 g, 35.4 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 300.0
단계 9: 실시예 50l
D2O(40 mL) 및 MeOD(92 mL) 중의 실시예 50k(7.0 g, 23.3 mmol) 용액에 DCl(184 mL, D2O 중 20 %)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 40 h 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 감압 농축시켜 분홍색 고체 형태의 미정제된 원하는 생성물인 실시예 50l(7.0 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 302.0
단계 10: 실시예 50m
H2O(280 mL) 중의 실시예 50l(7.0 g, 23.2 mmol) 현탁액을 HCl(농축, 140 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(10 mL) 중의 NaNO2(2.0 g, 29.2 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(10 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(4.0 g, 25.5 mmol), H2O(450 mL) 및 피리딘(140 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하여, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 50m(11.02 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 469.0
단계 11: 실시예 50
AcOH(600 mL) 중의 실시예 50m(11.02 g, 23.5 mmol) 및 NaOAc(5.8 g, 70.5 mmol) 현탁액을 110℃로 가열한 후 3.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 얼음/물에 부어 30 min 동안 교반하였다. 고체를 물 및 MeCN으로 세척 및 수집한 후, 이를 MeCN(50 mL)에서 30 min 동안 분쇄하여 여과하고 다음 DCM/MeOH(v/v = 10/1, 80 mL)의 혼합 용액을 추가로 30 min 동안 분쇄하였다. 다음 생성물을 여과를 통해 수집하고 건조하여 주황색 고체 형태의 실시예 50(5.0 g, 수율 51 %, by HNMR, D = 약 99 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 423.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13(s, 1H), 12.11(s, 1H), 7.35(s, 1H), 2.98(s, 1H), 2.21(s, 3H).
실시예 51: 화합물 실시예 51의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00194
단계 1: 실시예 51b
20℃에서 THF(1.4 L) 중의 실시예 51a(140 g, 3.89 mol) 및 TsCl(665 g, 3.5 mol) 용액에 20 % NaOH(수용액)(1.4 L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 다음 반응물을 EtOAc(1 L*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 무색 오일 형태의 생성물인 실시예 51b(538 g, 수율 81 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 190.0
단계 2: 실시예 51d
ACN(3 L) 중의 실시예 51b(538 g, 2.85 mol), 실시예 51c(296.4 g, 1.9 mol) 및 K2CO3(522 g, 3.78 mol) 용액을 70℃에서 16 h 동안 교반하였다. 다음 반응물을 여과하여 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 황색 오일 형태의 생성물인 실시예 51d(150 g, 수율 46 %)(참고: 매우 약한 UV 스팟이 바람직하며 강한 UV 스팟은 올바르지 않음)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 174.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.14(m, 2H), 2.52-2.41(m, 2H), 2.34-2.24(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.95-1.81(m, 2H), 1.23(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 실시예 51e
6N HCl(300 mL) 중의 실시예 51d(150 g, 867 mmol) 용액을 환류에서 16 h 동안 교반하고, 반응물을 물(500 mL)로 희석한 후 DCM(300 mL*3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 다음 잔류물을 증류 정제하여 무색 오일 형태의 생성물인 실시예 51e(62 g, 71 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.27-2.12(m, 2H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.97-1.88(m, 1H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.48-1.36(m, 1H).
단계 4: 실시예 51f
PhMe(300 mL) 중의 실시예 51d(62 g, 613.9 mmol), 피롤리딘(65 g, 921 mmol) 및 TsOH.H2O(11.7 g, 61.4 mmol) 혼합물을 Dean-Stark 장치로 130℃에서 16 h 동안 환류시킨 후 용액의 색상은 무색에서 검은색으로 변했다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 검은색 오일 형태의 미정제 생성물인 실시예 51f(110 g, 수율 100 %)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 실시예 51h
냉각 배스로 0 ℃에서 DCM(1.5 L) 중의 실시예 51f(53 g, 350.6 mmol)의 주황색 용액에 실시예 51g(108 g, 701.3 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을0 ℃에서 15 min 동안 교반한 후 반응물의 색상은 갈색으로 변했다. 0 ℃에서 3N HCl(200 mL)을 천천히 첨가한 후 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 1/0 ~ 30/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 51h(20 g, 수율 27 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 205.9.
단계 6: 실시예 51j
실온에서 N2 하에 DMSO(120 mL) 중의 실시예 51h(5 g, 24.3 mmol), 실시예 51i(4.3 g, 24.3 mmol) 및 K2CO3(6.7 g, 48.6 mmol) 현탁액에 CuI(2.3 g, 12.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열한 후 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물(100 mL)에 부은 후 이를 EtOAc(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 100 mL*3)로 세척하고, 수성층을 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였으며, 결합된 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-5/1)로 정제하여 갈색 고체 형태의 생성물인 실시예 51j(4.6 g, 수율 55 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 347.9.
단계 7: 실시예 51k
AcOH(80 mL) 중의 실시예 51j(4.6 g, 13.3 mmol) 및 NaOAc(5.4 g, 66.3 mmol) 용액을 100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(100 mL)로 pH = 8로 염기화시킨 후, EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 다음 수성층을 6N HCl로 산성화하고 EtOAc(100 mL)로 추출한 후, 결합된 유기층을 농축하여 미정제 생성물인 실시예 51k(5 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 8: 실시예 51l
MeOH(70 mL) 중의 실시예 51k(5 g, 13.5 mmol) 용액에 1N NaOH(70 mL)를 첨가한 후 반응 혼합물을120 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해시킨 후 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 다음 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-3/2)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 51l(1.7 g, 수율 39 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 328.9
단계 9: 실시예 51m
실시예 51l(1.7 g)를 키랄 SFC로 추가로 분리하여 갈색 고체 형태의 실시예 51m(피크 1: 0.787 g, 수율 46 %) 및 갈색 고체 형태의 실시예 51n(피크 2: 0.922 g, 수율 54 %)를 수득하였다(참고: 절대 구조는 알려지지 않았고, 그려진 구조는 무작위로 할당됨).
키랄 SFC 조건:
Figure 112020119002458-pct00195
단계 10: 실시예 51oH2O(3 mL) 중의 실시예 51m(98.7 mg, 0.3 mmol) 용액을 농HCl(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(26 mg, 0.38 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(5 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(51.5 mg, 0.33 mmol), H2O(5 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 51k(153 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 495.9.
단계 8: 실시예 51
AcOH(5 mL) 중의 실시예 51O(153 mg, 0.31 mmol) 및 NaOAc(126 mg, 1.55 mmol) 현탁액을 110℃로 가열한 후 2.5 h 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 51(32 mg, 2단계 수율 23 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.9. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 7.76(s, 2H), 3.26-3.23(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.40-2.34(m, 1H), 1.76-1.67(m, 1H).
실시예 52: 화합물 실시예 52의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00196
단계 1: 실시예 52b
H2O(3 mL) 중의 실시예 52a/51h(98.7 mg, 0.3 mmol) 용액을 농HCl(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(1 mL) 중의 NaNO2(26 mg, 0.38 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(51.5 mg, 0.33 mmol), H2O(5 mL) 및 피리딘(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL*3)로 처리하고 결합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 52b(125 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS [M+1]+ = 495.9.
단계 2: 실시예 52
AcOH(5 mL) 중의 실시예 52b(125 mg, 0.25 mmol) 및 NaOAc(103 mg, 1.25 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 52(61 mg, 수율 54 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 449.9.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 7.76(s, 2H), 3.27-3.23(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.41-2.32(m, 1H), 1.71(m, 1H).
실시예 53: 화합물 실시예 53의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00197
단계 1: 실시예 53b
밀봉 튜브 내의 CH3NH2/H2O(20 mL) 중의 실시예 53a(5 g, 15 mmol) 현탁액을 120℃로 하룻밤 동안 가열하고 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL*2)로 추출하였다. 다음 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하였으며 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM/EtOAc = 0-100 %, 0.1 % TEA 함유)로 정제하여 갈색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 53b(1 g, 수율 20 %), 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 327.0
단계 2: 실시예 53b
농HCl/H2O(5 mL/10 mL) 중의 실시예 53a(1 g, 3.05 mmol) 현탁액을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(2 mL) 중의 NaNO2(265 mg, 3.84 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 피리딘/H2O(10 mL/20 mL) 중 시아노아세틸우레탄(600 mg, 3.84 mmol) 용액에 첨가한 후, 생성된 현탁액을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하였으며 다음 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL*2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 여액을 감압 농축하여 황색 오일 형태의 실시예 53b(1.5 g, 조품 수율 99 %)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 494.1/496.1
단계 3: 실시예 53
HOAc(20 mL) 중의 실시예 53b(1.5 g, 3.05 mmol) 용액에 NaOAc(1.24 g, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1.5 h 동안 교반한 후 농축하였다. 1/3의 잔류물을 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 황색 고체 형태의 실시예 53(24.7 mg, 수율 6 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 448.0. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.20(s, 1H), 6.48-6.32(m, 1H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.80(d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 56: 화합물 실시예 56의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00198
단계 1: 실시예 56b
H2O(7 mL) 중의 실시예 56a(251.9 mg, 0.82 mmol, 실시예 57f로부터 유래됨) 용액을 농HCl(5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(5 mL) 중의 NaNO2(71.6 mg, 1.04 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(141 mg, 0.91 mmol), H2O(10 mL) 및 피리딘(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 용액을 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하여, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 56b(368 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 472.9.
단계 2: 실시예 56
AcOH(12 mL) 중의 실시예 56b(368 mg, 0.78 mmol) 및 NaOAc(223 mg, 2.72 mmol) 현탁액을 110℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 확색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 56(97 mg, 수율 29 %)을 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 426.9. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10(s, 1H), 11.98(s, 1H), 7.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.41-2.32(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.24(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 57: 화합물 실시예 57의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00199
단계 1: 실시예 57c
실온에서 N2 하에 DMSO(100 mL) 중의 실시예 57a(2.5 g, 12.26 mmol), 실시예 57b(1.9 g, 12.26 mmol) 및 K2CO3(3.4 g, 24.52 mmol) 현탁액에 CuI(1.16 g, 6.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열한 후 N2 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물(100 mL)에 부어 EtOAc(100 mL)로 희석한 후 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc/H2O(V/V = 1/1, 100 mL*3)로 세척한 후, 수성층을 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 다음 결합된 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 10/1-3/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 57c(1.2 g, 수율 31 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 324.9.
단계 2: 실시예 57d
AcOH(20 mL) 중의 실시예 57d(1.1 g, 3.4 mmol) 및 NaOAc(1.4 g, 17 mmol) 용액을 100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(100 mL)으로 pH = 8로 염기화한 후 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 수성층을 6N HCl로 산성화하고 EtOAc(100 mL)로 추출한 후, 결합된 유기층을 농축하여 미정제 생성물인 실시예 57d(1.5 g, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 실시예 57e
MeOH(20 mL) 중의 실시예 57d(1.5 g, 4.4 mmol) 용액에 1N NaOH(40 mL)를 첨가한 후 반응 혼합물을100 ℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 H2O(100 mL)에 용해시키고 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2, Rf = 0.5)로 정제한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/EtOAc = 5/1-1/1)로 정제하여 확색 고체 형태의 생성물인 실시예 57e(500 mg, 수율 39 %)를 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 305.9
단계 4: 실시예 57g
실시예 57e(500 mg)를 키랄 SFC로 추가로 분리하여 백색 고체 형태의 실시예 57f(피크 1: 260 mg, 수율 50 %) 및 황색 고체 형태의 실시예 57g(피크 2: 269.4 mg, 수율 50 %)를 수득하였다.
키랄 SFC 조건:
Figure 112020119002458-pct00200
단계 5: 실시예 57h H2O(7 mL) 중의 실시예 57g(269.4 mg, 0.883 mmol) 용액을 농HCl(5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 반응 혼합물의 표면 아래에서 H2O(5 mL) 중의 NaNO2(80 mg, 1.11 mmol) 용액으로 처리하고 H2O(1 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄(152 mg, 0.97 mmol), H2O(10 mL) 및 피리딘(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 용액 A를 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척 및 농축하여 주황색 고체 형태의 미정제 생성물인 실시예 57h(370 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 472.9.
단계 6: 실시예 57
AcOH(10 mL) 중의 실시예 57h(370 mg, 0.78 mmol) 및 NaOAc(641 mg, 7.8 mmol) 현탁액을 110℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 비율 범위: A/B(80 %/20 %) 내지 A/B(52 %/48 %) 10 min 내지 A/B(32 %/68 %) 35 min, 피크 Rt: 23.6 min(58 % B), V = 80 mL/min, 파장 214 nm)로 정제하여 105 mg의 확색 고체 형태의 조품을 수득하였으며, 이를 DCM(3 mL)에서 분쇄하고 추가로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 57(68 mg, 수율 20 %)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 426.9.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12(s, 1H), 11.97(s, 1H), 7.55-7.54(m, 1H), 7.42-7.41(m, 1H), 3.30 ~ 3.26(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.94 -2.86(m, 1H), 2.41 - 2.32(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.75-1.68(m, 1H), 1.24(d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 58: 화합물 실시예 58의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00201
단계 1: 실시예 58c
500 mL 둥근 바닥 플라스크(주의: 초대형 플라스크 사용)에서 테트라히드로퓨란(116 mL) 중의 실시예 58a/50e(5.54 g, 29.0 mmol) 용액을 실시예 58b(5.81 g, 28.9 mmol)로 처리하였다. 반응 플라스크에 냉수 응축기를 장착하고 60℃로 가열한 후, 플라스크를 오일 배스에서 꺼내고 칼륨 tert-부톡사이드(6.85 g, 58.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 45 min 동안 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 분별 깔때기로 옮겨 에틸아세테이트(500 mL)로 희석하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 다음 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 여액에 실리카겔을 첨가하고 용매를 진공에서 농축시켰다. 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 27 % EtOAc)로 정제하여 확색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 58c(2.9 g, 수율 52 %)를 수득하였다. LCMS [M+1] + = 357.1.
단계 2: 실시예 58d
실시예 58c(6.98 g, 19.63 mmol), 물(30 mL), 농염산(120 mL) 및 빙초산(30 mL) 혼합물을 120℃로 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 물(250 mL)에 부은 후 4N수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 중성(pH = 7)으로 만들었다. 현탁액을 냉장고에 15 min 동안 둔 후, 생성된 고체를 여과하고 물 및 석유 에테르로 세척하였다. 고체를 수집하고 이를 뜨거운 에틸아세테이트에 용해시켰으며 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 헥산 중 40 % 에틸아세테이트로 0.5 % 빙초산을 함유하는 헥산 중 50 % 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔을 사용하여 정제하여 회백색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 58d(4.65 g, 수율 76 %)를 수득하였다. LCMS [M+1] + = 314.1.
단계 3: 실시예 58f
물(5.6 mL) 중의 실시예 58d(134 mg, 0.42 mmol) 현탁액을 농염산(2.8 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 반응 혼합물의 표면 아래에서 물(0.2 mL) 중의 질산 나트륨(36.5 mg, 0.529 mmol) 용액으로 처리하고 물(0.2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액을 형성하고, 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 N-시아노아세틸우레탄, 실시예 58e(73 mg, 0.46 mol), 물(9.4 mL) 및 피리딘(2.8 mL)을 첨가하였다. 해당 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 제1 반응으로부터 유래된 용액을 빠르게 여과하여 제2 반응 혼합물에 부어 주황색 침전물을 형성한 후 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 헹군 다음 석유 에테르로 헹구었다. 다음 고체를 진공 오븐에서 80℃로 하룻밤 동안 건조하여 주황색 고체 형태의 원하는 생성물인 실시예 58f(156 mg, 76 %)를 수득하였다. LCMS [M+1] + = 484.1.
단계 8: 실시예 58
실온에서 빙초산(5 mL) 중의 실시예 58f(100 mg, 0.2 mmol) 혼합물을 아세트산 나트륨(82.8 mg, 1.01 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 120℃로 1.5 h 동안 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(10 mL)로 희석한 후 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압 농축한 후 이를 prep-HPLC(Xbridge C18, 19 mm*250 mm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 구배 용출, 15 min)로 정제하여 백색 고체의 원하는 생성물인 실시예 58(30 mg, 수율 34 %)을 수득하였다. LCMS [M+1] + = 438.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25(br. s., 1H), 12.60(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.34(s, 1H), 4.29(s, 2H), 2.91 - 3.08(m, 1H).
실시예 59: 화합물 실시예 59의 일반적인 합성 절차
Figure 112020119002458-pct00202
단계 1: 실시예 59c
H2O(12 mL) 중의 실시예 59a(500 mg, 2 mmol) 현탁액을 HCl(농축, 6 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후 H2O(0.2 mL) 중의 NaNO2(100 mg, 2 mmol) 용액으로 처리하고 H2O로(0.2 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을0 ℃에서 30 min 동안 교반하여 용액 A를 수득하고 자석 교반기가 장착된 별도의 플라스크에 실시예 59b(300 mg, 2 mmol), H2O(9.4 mL) 및 피리딘(6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 용액 A를 반응 혼합물에 적가하여 주황색 침전물을 형성하고 현탁액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하고 결합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 후 농축하여 주황색 고체 형태의 실시예 59c(500 mg, 조품)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS [M+1]+ = 498.1
단계 2: 실시예 59
AcOH(10 mL) 중의 실시예 59c(184 mg, 0.369 mmol) 및 NaOAc(152 mg, 1.845 mmol) 현탁액을 120 ℃로 가열하고 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였으며 잔류물을 prep-HPLC(Xbridge C18, 19 mm*250 mm, 이동상: A(H2O)/B(MeCN), 구배 용출, 15 min)로 정제하여 백색 고체 형태의 실시예 59(46.8 mg, 수율 28 %)를 수득하였다. LC-MS [M+1]+ = 452.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.58(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.57(s, 2H), 7.18(d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.23(m, 1H), 2.60(s, 3H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 A: THR 보조 활성제 수집 분석
화합물과 THRβ 또는 THRα 수용체의 결합은 리간드 결합 도메인에서 나선 12주위의 입체 구조 변화를 일으켜 보조 활성제 펩티드에 대한 더 높은 친화성이 초래된다. LanthaScreen™ TR-FRET TR coactivator 분석 키트(ThermoFisher)를 사용하여 보조 활성제에 대한 수집 분석을 수행하고, TR-FRET coregulator buffer C에서, 액체 디스펜서(Tecan D300e)를 사용하여 최종 시험 농도의 2X로 10점 1: 5 희석 시리즈 갑상선 호르몬 T3(최고 용량 500 nM) 및 9점 1: 4 희석 시리즈 시험 화합물(최고 용량 6250 nM)을 제조하였다. THRβ-LBD( 리간드 결합 도메인) 또는 THRα-LBD를 2.5 nM의 최종 농도에서 시험 화합물에 첨가한 후, 플루오레세인-보조 활성제 펩티드 및테르븀-접합 항-GST 항체의 혼합물을 첨가하고, 희석된 시험 화합물을 동일한 부피의 다른 시약(10μl: 10μl)과 혼합하여 실온에서 2시간 동안 배양한 후, Envison 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 520 nm 및 495 nm의 파장에서 플레이트를 판독하여 520: 495의 TR-FRET 비율을 결정하고 이를 시험 화합물의 사용량 반응 곡선에서 EC50을 결정하는데 사용하였다. 표 2는 위에서 설명한 측정된 화합물의 활성을 나타내는 것으로, 활성 표지가 "A"인 화합물은 EC50 ≤ 0.1 μM을 제공하고; 활성 표지가 "B"인 화합물은 0.1 μM ~ 1 μM의 EC50을 제공하였으며; 활성 표지가 "C"인 화합물은 1 μM ~ 10 μM의 EC50을 제공하고; 활성 표지가 "D"인 화합물은 EC50 ≥ 10 μM을 제공하였다. 또한, 각 화합물에 대한 선택성은 동일한 분석에서 수행된 T3의 선택성에 대해 정규화되고, 최대 활성 수준은 500 nM T3의 최대 활성에 대한 각 화합물의 최대 활성의 백분율로 설명되었다.
화합물의 체외 결합 활성
실시예 THRβ 결합 THR β B 최대 %((vs T3) THRα 결합 THRα B 최대 %((vs T3) THRβ/α선택 비
MGL-3196 A 54 B 49 10.2
1 B 80 C 88 11.9
2 D 27 　 　 　
3 D 6
4 D 0
5 B 27
6 D 0
7 A 52 B 41 15.6
9 B 46 D 39
10 D 1
11 D 0
12 C 35
13 C 41
15 B 38
16 D 1
17 D 0
19 D 16
20 D 6
22 D 6
23 C 24
24 B 38
25 C 28
26 D 7
29 D 8
30 A 48 B 34 15.1
31 B 26
32 D 12
34 D 23
38 D 6
41 A 50 B 36 12.3
42 B 27 D 3
43 D 7 D 3
44 D 7 D 5
47 D 10 D 4
48 B 45 B 23 4.85
50 B 51 C 36 13.5
51 A 37 B 33 5
52 B 23 B 15 1
53 B 12 D 2
56
57 A 53 C 43 13.7
58 A 69 B 51 12.5
실시예 B: 트랜스 지방 AMLN 식이 유도 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에서 콜레스테롤 저하 효능
C57BL/6cnc 마우스에게 고 콜레스테롤 혈증을 유도하기 위해 5주 동안 40Kcal % 지방, 20Kcal % 과당 및 2 % 콜레스테롤을 포함하는 AMLN 식이(Research Diets, D09100301)를 먹였다. 본원 발명에 개시된 화합물의 콜레스테롤 저하 효능은 아래 2개의 개별 연구에서 테스트되었다. 첫번째 연구에서, 동물에게 MGL-3196 및 실시예 7을 0.3, 1, 3 mg/kg의 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 투여하거나 비히클(2 % Klucel)만 투여하였다. 두번째 연구에서, 동물에게 MGL-3196, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 1 및 3 mg/kg으로 경구 투여하였다. 두 연구 모두에서 갑상선 호르몬 T3(0.1 mg/kg, 복강 내 주사)이 양성 대조군으로 평가되고, 치료는 매일 경구 위관 영양법을 통해 2주 동안 지속되었으며, 혈장 콜레스테롤(TC), 트리글리세리드(TG) 및 LDL-c의 검출을 위해 혈액 샘플은 첫날 투여 전과 연구 종료시 다시 채취되었다. 또한 MGL-3196 및 실시예 7이 간 기능에 미치는 영향을 모니터링하기 위해 ALT 및 AST 수준을 측정하고, 연구 종료시, 간 조직을 채취하여 간 TC 및 TG 수준을 측정하기 위해 혈액, 간 및 심장에서 화합물 농도를 정량화하였다.
실시예 7, 실시예 41, 실시예 30, 실시예 50은 모두 동일한 용량에서 MGL-3196에 비교 가능하거나 그보다 더 나은 효능으로 간 TC, 혈장 TC 및 LDL-c를 현저히 감소시켰다(도 1A 내지 도 1F 및 도 2A 내지 도 2D). 여기서, 실시예 41은 간 및 혈장 콜레스테롤 감소에 가장 효과적이였다(도 2A 및 도 2B). 이러한 화합물은 1 mg/kg 및 그 이상의 용량에서 혈장 및 간의 트리글리세리드 수준을 감소시켰으며(도 1D 및 도 2D), 더 중요하게는, 실시예 7이 ALT 및 AST에 영향을 미치지 않았으나 MGL-3196은 1 mg/kg 이상의 용량에서 ALT 및 AST를 증가시켰다(도 1E 및 도 1F). 이러한 결과는 실시예 7이 간 콜레스테롤 감소에 있어서 MGL-3196과 유사한 효능을 갖지만 간 기능에 있어서 MGL-3196보다 더 안전함을 나타낸다. 실시예 41은 콜레스테롤 감소에 있어서 MGL-3196보다 더 효과적이였고, 실시예 30 및 실시예 50은 콜레스테롤 감소에 있어서 유사한 효능을 갖는다. 유의성 분석은 일원 분산 분석을 통해 모델과 비교되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001. mpk: mg/kg.
실시예 C: 고 콜레스테롤 식이 유도 고 콜레스테롤 혈증 마우스 모델에서 콜레스테롤 저하 효능
화합물의 PD 효능을 추가로 확인하기 위해 다른 식이 유도 NAFLD 마우스 모델을 사용하였다. 치료 시작 전 2주 동안 C57BL/6cnc 마우스에게 1.5 % 콜레스테롤 및 0.5 % 콜산이 포함된 식이(Research Diets, D12109C)를 먹였다. 본원 발명에 개시된 화합물의 콜레스테롤 저하 효능은 아래 2개의 개별 연구에서 테스트되었다. 첫번째 연구에서, 동물에게 MGL-3196 및 실시예 7을 0.3, 1, 3 mg/kg의 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 투여하거나 비히클(2 % Klucel)만 투여하였다. 두번째 연구에서, 동물에게 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50을 0.3, 1 및 3 mg/kg으로 경구 투여하였다. 두번째 연구에서 갑상선 호르몬 T3(0.1 mg/kg, 복강 내 주사)이 양성 대조군으로 평가되고, 치료는 매일 경구 위관 영양법을 통해 2주 동안 지속되었으며, 연구 종료시 혈장 콜레스테롤 및 LDL-c의 검출을 위해 혈액 샘플을 채취하고, 연구 종료시, 간 조직을 채취하여 간 콜레스테롤 수준을 측정하였다. DIO1은 간에서 THR
Figure 112020119002458-pct00203
표적 유전자이며, 이의 mRNA 수준은 THR
Figure 112020119002458-pct00204
의 활성을 반영하므로 이러한 화합물의 표적 관여도를 조사하기 위해 또한 qPCR을 통해 간 조직에서 DIO1의 발현을 정량화하고, 혈액, 간 및 심장에서 화합물 농도를 정량화하였다.
MGL-3196, 실시예 7, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50은 2주 처리 후 혈장 TC 및 LDL-c를 감소시켰으며(도 3B, 도 3C, 도 4A 및 도 4B), 실시예 7 또는 MGL-3196은 간 TC 및 TG(도 3A 및 도 3D)를 현저히 감소시켰다. 간 콜레스테롤 감소에 있어서, 실시예 7, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50은 MGL-3196 만큼 효과적이고, 실시예 7, 실시예 41, 실시예 30, 실시예 50은 유사한 혈액 및 간 분포를 갖지만 심장에서는 검출할 수 없다(도 3E 및 도 4C). 간에서 DIO1의 발현은 MGL-3196, 실시예 7, 실시예 41, 실시예 30 및 실시예 50의 처리에 의해 용량 의존적으로 상향 조절되었다(도 3F 및 도 4D). 이러한 연구는 THR
Figure 112020119002458-pct00205
활성화를 통해 이러한 화합물이 TC 및 LDL-c를 감소시킴을 나타낸다. 유의성 분석은 일원 분산 분석을 통해 모델과 비교되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001. mpk: mg/kg.
실시예 D: NASH 마우스 모델에서 항 섬유증 및 지방 감소 효능
NASH 모델을 유도하기 위해 C57BL/6cnc 마우스에게 60 kacl % 지방 및 0.1 % 메티오닌(콜린 무 첨가)이 포함된 고지방 식이(Research Diets, A06071302)를 12주 동안 먹였다. 12주 간의 식이 유도 후, 마우스는 TC, LDL-c, ALT 및 섬유증 마커의 혈장 수준이 증가하였다. 이러한 식이 유도 NASH 모델에 대해 화합물 및 치료 기간을 달리한 두가지 연구가 수행되었다. 첫번째 연구에서, 마우스에게 1 mg/kg의 MGL-3196, 실시예 7 또는 비히클(2 % Klucel)만 12주 동안 매일 경구 위관 영양법을 통해 투여하고, 두번째 연구에서, 마우스에게 1 mg/kg의 실시예 7, 실시예 41 및 실시예 30 또는 비히클(2 % Klucel)만 6주 동안 매일 경구 위관 영양법을 통해 투여하였다. 연구 기간 동안 투여 전 혈청 생화학을 측정하였으며 실험 종료시, 간 TC 및 TG를 측정하기 위해 간을 채취하고, 간을 직경 2 mm의 구멍을 뚫어 고정, 절편하였으며, 시리우스 레드로 염색하고 섬유증 및 지방증을 채점하였다.
MGL-3196 또는 실시예 7을 매일 1 mg/kg의 용량으로 12주간 처리한 첫번째 NASH 연구에서, 마우스는 처리 후 6일 만에 혈장 TC 수준이 감소하여 정상 수준으로 돌아갈 때까지 감소 추세를 유지하였으며(도 5A), 비히클 마우스는 안정기에 도달할 때까지 TC 수준을 계속 상승시켰다. 유사하게, 혈장 LDL-c 수준은 MGL-3196 또는 실시예 7의 처리에 의해 정상 범위로 감소되었다(도 5B). 연구 종료시, 식이 요법 역시 간 TC 및 TG의 증가를 유도하였으나 MGL-3196 또는 실시예 7에 의한 처리가 간 TC 및 TG(도 5C 및 도 5D)를 현저히 감소시켰다. 상기 식이 요법은ALT 수준 증가와 간 비대에 의해 표시되는 간 기능을 악화 시켰지만 처리는 간 기능을 개선하고 ALT 수준 및 간 중량을 정상 범위로 감소시켰다(도 5E 및 도 5F). MGL-3196 및 실시예 7은 이러한 활성에서 동등하였으나 실시예 7은 조직 병리학에 의해 확인된 섬유증 개선에 더 효율적이였다. 간 조직 병리학적 측정 결과, 실시예 7의 섬유증 점수가 대조군 및 MGL-3196 처리군의 섬유증 점수보다 훨씬 낮은 것으로 나타났으며, 이는 실시예 7이 간 섬유증을 효과적으로 완화시켰음을 의미한다(도 5G). 유의성 분석은 일원 분산 분석을 통해 모델과 비교되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001. mpk: mg/kg.
실시예 41, 실시예 7 또는 실시예 30을 매일 1 mg/kg으로 6주간 치료한 두번째 NASH 연구에서, 마우스는 혈장 TC 및 LDL-c 수준(도 6A 및 도 6B)이 감소되었고, 유사하게, 실시예 41 또는 실시예 7에 의한 처리는 간 TC 및 TG(도 6C 및 도 6D)를 현저히 감소시켰으며, 이러한 처리는 또한 나이가 매칭되는 첫 피험 대상 마우스와 비교 가능한 간 중량을 회복시켰다. 이는 처리군에서 감소된 지방증 점수가 나타낸 바와 같이 간 지방을 감소시키는 화합물의 능력에 적어도 부분적으로 기인된다 (도 6F).
표적 관여도를 조사하기 위해, 연구 종료시 간에서 DIO1의 발현을 조사하였다. 실시예 41 및 실시예 7의 처리는 DIO1의 발현을 현저히 증가시켰는 바(도 6G), 이는 이러한 화합물에 의한 THR
Figure 112020119002458-pct00206
활성화를 나타낸다. 이러한 데이터에 기반하여, 실시예 41 및 실시예 7은 이러한 활성 측면에서 동등했고, 실시예 30은 일부 시험에서 경향이 실시예 41 및 실시예 7과 일치했으나 통계적 유의성을 달성하지 못했기 때문에 이들보다 효력이 낮았다.
실시예 E: 갑상선 기능 저하증 래트의 심장 안전성 평가
SD래트는 갑상선 절제술을 받고 10일 동안 회복되었으며, 갑상선 절제술을 확인하기 위해 T3 및 T4가 테스트되었다. 한 연구에서, 경구 위관 영양법으로 100 mg/kg의 MGL-3196, 실시예 7, 실시예 41 또는 실시예 30을 투여한 후, 1시간 동안 심박수를 모니터링하였다. 이러한 화합물의 사용량은 마우스 모델에서 치료 용량(경구 투여 기준 1 mg/kg)보다 100배 더 높았으며, 비교를 위해 또한 복강 내에 0.1 mg/kg의 갑상선 호르몬 T3을 주사하여 테스트하였다. 다른 연구에서, 갑상선 절제된 래트에게 37.5 mg/kg의 MGL-3196 및 실시예 7 또는 0.1 mg/kg의 T3을 복강 내 주사를 통해 투여하고, 6시간 후 심장 조직을 수집하여 α-MHC, 갑상선 호르몬 반응성 및 심장에서 THRα-표적 유전자의 발현을 정량화하였다.
갑상선 절제된 래트는 0.1 mg/kg의 갑상선에 민감하여 복강 내 주사 후 처음 30분 동안 갑상선 호르몬 T3에 의해 심박수가 30 % 증가되었다. 이에 비해, 이러한 래트는 MGL-3196, 실시예 7, 실시예 41 또는 실시예 30에 민감하지 않았는 바, 100 mg/kg의 경우, 실시예 41 및 실시예 30은 동물에게 심박수 변화(10 % 변화는 우리 분석에서 정상적인 소음임)를 초래하지 않았으며, MGL-3196 및 실시예 7(특히 후자)은 심박수에만 약간 영향을 미쳤다(도 7A). 두번째 연구에서, 심장 α-MHC의 발현은 T3에 반응했으나 MGL-3196 및 실시예 7의 처리에 전혀 영향을 받지 않았는 바(도 7B), 이는 MGL-3196 및 실시예 7이 THRα를 활성화하지 않음을 입증했으며, THRα는 심장에서 발현되는 주요 수용체 이소형이다.
실시예 F: 인간의 간 마이크로솜에서 CYP 억제
인간의 간 마이크로솜(HLM)을 사용하여 시험 화합물의 CYP 억제에 대해 평가하였다. 50 μM에서 시작하여 시험 화합물을 1: 3으로 연속 희석하여 7가지 상이한 농도를 생성하고, 희석된 시험 화합물을 HLM과 함께 배양한 후, 페나세틴(10uM), 아 모디아퀸(2uM), 디클로페낙(5uM), s-메페니토인(30uM), 덱스트로메토르판(5uM) 및 미다졸람(2uM)으로 구성된 기질 혼합물을 첨가하여 CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 잔여 CYP 활성을 조사하였다. CYP 활성은 LC/MS/MS를 사용하여 공지된 CYP 기질의 개별 대사물의 피크 면적을 검출하여 측정하였으며, CYP 억제율은 시험 화합물 각각의 최종 농도에서 계산되고, 이를 통해 억제 잠재력을 나타내기 위해 IC50이 피팅되었다.
CYP 동종 효소 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4에서 시험 화합물의 IC50 값
CYP450 억제 IC 50 (μM)
화합물 번호 1A2 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4
MGL-3196 > 50 4.31 18.8 > 50 > 50 > 50
실시예 7 > 50 7.56 30.7 > 50 > 50 > 50
실시예 41 > 50 3.08 15.6 > 50 > 50 > 50
실시예 30 > 50 4.24 22.1 > 50 > 50 > 50
실시예 50 > 50 4.19 41.4 > 50 > 50 > 50
표 3은 CYP 활성 억제에 대한 각 시험 화합물의 IC50을 나열한 것으로, 이러한 화합물은 최고 농도에서 1A2, 2C19, 2D6 및 3A4를 억제하지 않았고, 50 μM 미만의 IC50으로 2C9를 약간 억제하였으며 이들 대부분은 2C8에 대해 약 4 μM의 IC50으로 더 강한 억제를 나타냈고, 흥미롭게도 실시예 7은 2C8에 대해 덜 억제했으며 IC50은 약 8 μM이다. 실시예 G: 마우스 모델에서 실시예 7과 다른 NASH 화합물의 시너지 효과
염증, 대사 증후군 또는 NASH에 대한 다른 후보가 개발되고 있는데, 여기에는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제 리라글루타이드, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체-α 및 -δ(PPAR-α/δ) 작용제 엘라피브로노르(elafibRanor) 및 핵 적혈구계 2관련인자 2(NRF2) 활성화제 바르독솔론(CDDO-Me)이 포함된다. 이러한 표적 후보는 단백질 및 경로가 다르기 때문에 지방증, 염증 및 섬유증과 관련된 상이한 작용 메커니즘을 갖고 있다. NASH 마우스 모델에서 실시예 7과 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me 간의 시너지 효과의 잠재력을 조사하였다.
NASH 모델을 유도하기 위해 C57BL/6cnc 마우스에게 60 kacl % 지방 및 0.1 % 메티오닌(콜린 무 첨가)이 포함된 고지방 식이(Research Diets, A06071302)를 12주 동안 먹였다. 12주 간의 식이 유도 후, 마우스는 TC, LDL-c, ALT 및 섬유증 마커의 혈장 수준이 증가되었다. NASH 동물에게 리라글루타이드(0.1 mg/kg, 피하, 매일), elafibRanor(10 mg/kg, 경구, 매일), CDDO-Me(0.65 mg/kg, IP, 주 2회)를 단독 또는 실시예 7과 함께 투여하고, 대조를 위해 실시예 7의 개별군 및 비히클군도 설정되었다. 다른 후보들과의 시너지 효과를 보여주기 위해 0.3 mg/kg(경구, 매일)의 차선 용량의 실시예 7을 사용하여 2주 동안 처리 후, 혈청 생화학을 측정하였고; 간 TC 및 TG를 측정하기 위해 간을 수집하였으며, 간을 직경 2 mm의 구멍을 뚫어 고정, 절편하였으며 시리우스 레드로 염색하고 섬유증 및 지방증을 채점하였다.
이러한 동물에서 간 중량(도 8A), 간 TC(도 8B), 간 TG(도 8C), 혈장 TC(도 8D), LDL-c(도 8E), ALT(도 8F), 섬유증(도 8G) 및 지방증(도 8H)을 조사하였다. 리라글루타이드, elafibRanor, CDDO-Me는 고유한 작용 기전으로 인해 이들 매개 변수의 전부 또는 일부를 감소시켰으며, 간 및 혈장 지질 감소 및 간 상태 개선에 있어서 실시예 7과 다른 후보는 현저한 시너지 효과를 갖는다.
실시예 H: 약학적 조성물
실시예 H1: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해 본원 발명에 기재된 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 후, 10 mL의 0.9 % 멸균 염수와 혼합한다. 혼합물은 주사 투여에 적합한 투여 단위 형태로 혼입된다.
실시예 H2: 경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원 발명에 기재된 화합물 100 mg을 전분 750 mg과 혼합한다. 혼합물은 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위 형태로 혼입된다.
실시예 H3: 설하(하드 로젠지제) 조성물
하드 로젠지제와 같은 구강 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원 발명에 기재된 화합물 100 mg과 분말 설탕 420 mg의 혼합물을 1.6 mL의 가벼운 옥수수 시럽, 2.4 mL의 증류수 및 0.42 mL의 민트 추출물과 혼합하고, 혼합물을 부드럽게 블렌딩한 후 몰드에 부어 구강 투여에 적합한 로젠지제로 형성한다.
본원 발명에 기재된 실시예 및 실시양태는 설명의 목적으로만 사용되며, 또한 일부 실시양태에서 다양한 수정 또는 변경은 본 개시의 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함된다.

Claims (48)

  1. 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체로서,
    Figure 112022098957365-pct00298
    식(IV),
    식(IV)에서,
    R1은 수소(hydrogen) 또는 -CN이며;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R4 및 R5는 함께 시클로알킬을 형성하며, 상기 시클로알킬은 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    n은 0 ~ 4;
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  2. 식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체로서,
    Figure 112023027271042-pct00299
    식(IV),
    식(IV)에서,
    R1은 수소(hydrogen) 또는 -CN이며;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    인접한 탄소에서의 2개의 R3은 함께 시클로알킬을 형성하며, 상기 시클로알킬은 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
    R4는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이며;
    R5는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬이며;
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    n은 0 ~ 4;
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -CN인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 2, 3 또는 4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  9. 제2항에 있어서,
    인접한 탄소에서의 2개의 R3은 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  10. 제2항에 있어서,
    인접한 탄소에서의 2개의 R3은 함께 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  11. 제2항에 있어서,
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  12. 제2항에 있어서,
    R5는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 상기 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  13. 제2항에 있어서,
    R5는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 상기 각각의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  14. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 함께 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 듀테로알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  15. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 함께 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 듀테로알킬 중 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  16. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 함께 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure 112022098957365-pct00301
    ,
    Figure 112022098957365-pct00302
    Figure 112022098957365-pct00303
    ,
    Figure 112022098957365-pct00304
    ,
    Figure 112022098957365-pct00305
    ,
    Figure 112022098957365-pct00306
    ,
    Figure 112022098957365-pct00307
    ,
    Figure 112022098957365-pct00308
    ,
    Figure 112022098957365-pct00309
    ,
    Figure 112022098957365-pct00310
    ,
    Figure 112022098957365-pct00311
    ,
    Figure 112022098957365-pct00312
    ,
    Figure 112022098957365-pct00313
    ,
    Figure 112022098957365-pct00314
    ,
    Figure 112022098957365-pct00315
    ,
    Figure 112022098957365-pct00316
    ,
    Figure 112022098957365-pct00317
    ,
    Figure 112022098957365-pct00318
    ,
    Figure 112022098957365-pct00319
    또는
    Figure 112022098957365-pct00320
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체.
  19. 삭제
  20. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 대사질환 치료용 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 대사 질환은 비만증, 고지혈증, 고 콜레스테롤 혈증, 당뇨병, 비 알코올성 지방 간염, 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선암인 대사질환 치료용 약학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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  47. 삭제
  48. 삭제
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