CN102603628A - 作为抗癌试剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

喹啉衍生物，所述喹啉衍生物显示出抗肝细胞癌(Hep3B)、肺癌(A549)、食管鳞细胞癌(HKESC-1、HKESC-4和KYSE150)的癌细胞系的抗癌活性。所述喹啉衍生物具有以下式子的的骨架结构。
Figure DSA00000647179900011

Description

作为抗癌试剂的喹啉衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年12月22日提交的美国临时申请No.61/425,767的权益，该申请的全部内容在此通过参考方式引入。
技术领域
本申请涉及可用作抗癌试剂的一类新型化合物。具体地说，本申请涉及显示出有效的抗癌作用的一族取代的喹啉衍生物。
背景技术
取代的喹啉类生物碱已知具有令人关注的生物活性。例如，8-羟基喹啉衍生物据报道具有如下活性(i)抗阿尔茨海默氏症、(ii)抗大鼠间质干细胞((rMSC)增殖和(iii)抗真菌性能。已提出化合物8-氨基喹啉(西他马喹)是用于治疗内脏利士曼原虫性利什曼病的候选试剂。据报道，8-羟基喹啉及其衍生物具有良好的抗真菌性能，并能够帮助治疗神经退行性疾病。
不对称性氢化反应提供了一种用于对这种化合物类型进行结构修饰以生成新型的手性结构部分和相关生物活性的新方法。Zhou、Chan和其他人报道了他们在具有高对映异构选择性的手性四氢喹啉的不对称制备中的成果。然后，本发明的可用于癌肿治疗并具有良好的溶解度和可接受的细胞毒性的取代的喹啉类生物碱还未见报道。
发明内容
本发明提供了具有抗癌活性的式子I至IV的喹啉衍生物及其盐。
Figure BSA00000647180200021
其中
在环部分中的A、B、C、D和W、X、Y和Z为C、O、N、P或S。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、烷氧基或取代的烷氧基、羟基或取代的羟基、氨基或取代的氨基、硫基(thio)或取代的硫基、磺酰基或取代的磺酰基、亚磺酰基或取代的亚磺酰基、磺酰基氨基或取代的磺酰基氨基、卤素、SO3H、胺、CN、CF3、酰基或取代的酰基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、烷氧基或取代的烷氧基、醛或取代的醛或取代的膦；CORa、CSRa和CONHRa，其中Ra为H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、羟基或取代的羟基、芳基或取代的芳基、可选的杂环或取代的杂环；ORb、SRb或NRbRc，其中Rb和Rc为H或彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环，CN；C1-C4NRdRe、HCNNRdRe或HCNORd，其中Rd和Re为H或者彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环；SRf或ORf或NRfRg，其中Rf和Rg为H或彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环；SO2NRhR1，其中Rh和Ri为H或彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环。
优选的是，前述A、B、C、D、W、X、Y和Z各自独立地为C或N。更优选的是，本发明的喹啉衍生物为以下式子：
Figure BSA00000647180200031
其中，R1、R2和R3各自独立地为H或Br；R5、R7和R8为H；R6选自由CH3、CH2CH3、OBn、CH2CH2Ph、CH2OH组成的组；并且R4是取代的苯基、OBn、OH或OAc，其中所述苯基具有以下式子：
Figure BSA00000647180200032
其中，Ra是COH2，Rb是H，并且Rc是Ph、F、Cl、OCF3、CF3、CN、OMe或NO2；或者Ra是COH2，Rb是Ph、F、Cl、OCF3、CN、OMe或NO2，并且Rc是H。
表征本发明的各种不同的新特征在附于本公开内容并形成本公开内容的一部分的权利要求中具体指出。为了更好地理解本发明、本发明的操作性优点以及使用本发明实现的特定目的，应参考阐明和描述本发明的优选实施方式的附图和以下说明。
附图说明
图1显示了化合物(+)-2b和(-)-2b对癌细胞系的MTS检测结果(与CDDP相比)。
图2显示了腹膜内注射2b的(-)同分异构体和PEG对照的皮下KYSE150异种移植物的肿瘤体积变化。
具体实施方式
术语“烷基或取代的烷基”表示诸如直链、支链或与环状的具有1至10个碳原子的烃基之类的基团。这些烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“链烯基或取代的链烯基”表示诸如直链、支链或环状的具有至少一个C＝C双键的烃基之类的基团。这些链烯基为乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚己二烯基以及直链和支链的三烯基。
“酰基或取代的酰基”表示诸如芳香族酰基、脂肪族酰基或杂环酰基之类的基团，酰基的实例为氨基甲酰基；直链或支链的链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基或庚氧羰基；环烷基羰基，如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基；烷基磺酰基，如甲基磺酰基或乙基磺酰基；烷氧基磺酰基，如甲氧基磺酰基或乙氧基磺酰基；芳酰基，如苯甲酰基、甲苯酰基或萘甲酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基、萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基；芳烯酰基，如苯基丙烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基、萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基、萘基戊烯酰基；芳烷氧羰基，如苄氧羰基；芳氧羰基，如苯氧乙酰基、萘氧羰基；芳氧烷酰基，如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基；芳基氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基；芳硫基氨基甲酰基，如苯硫基氨基甲酰基；芳基乙醛酰基，如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，如苯基磺酰基、萘基磺酰基；杂环羰基，杂环烷酰基，如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基或四唑基乙酰基，杂环烯酰基，如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基或杂环己烯酰基或杂环乙醛酰基，如噻唑基乙醛酰基、噻吩基乙醛酰基。
术语“芳基或取代的芳基”表示诸如碳环芳族或杂环芳族体系之类的基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。这些体系可以是未取代的被或者被如下一个或多个基团取代，所述基团例如为卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基或硫代烷基。
术语“杂环或取代的杂环”是指包含至少一个杂原子的单环或多环杂环基团，如含氮的饱和和不饱和杂环基团，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、异氮杂茚基、中氮杂茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；含氧的饱和和不饱和杂环基团，如吡喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基、苯并噁唑基或苯并噁二唑基；含硫的饱和和不饱和杂环基团，如噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基或噻唑烷基。
术语“卤或卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，可以是一个或多个卤原子。
术语“羟基”是指结合至氧原子的氢键，术语“取代的羟基”是指被一个或多个基团取代的羟基，所述基团例如为卤素、被保护的羟基、氰基、硝基、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环、烷氧基或取代的烷氧基、酰氧基或取代的酰氧基、羧基或被保护的羧基、羧甲基或被保护的羧甲基、羟甲基或被保护的羟甲基、氨基或被保护的氨基、羧酰胺基或被保护的羧酰胺基。
术语“烷氧基或取代的烷氧基”是指直链或支链的含氧原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“硫基或取代的硫基”是指含有-SH或-S-基的基团，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、己硫基。
术语“磺酰基或取代的磺酰基”是指含有-S(O)2-基团的基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、三氯甲磺酰基或其他具有卤素取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基。
术语“亚磺酰基或取代的亚磺酰基”是指含S(＝O)-基团的基团，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、己基亚磺酰基。
取代的喹啉的合成
Figure BSA00000647180200061
a)5，7-二溴-2-甲基喹啉基-8-醇(2a)：将2-甲基-8-羟基喹啉1a(1.6g，10mmol)溶解在150mL MeOH中。将在MeOH中的1ml Br2滴加到溶液中。完全反应后，加入Na2SO3并通过DCM(二氯甲烷)萃取产物，得到粗产物。利用硅胶柱色谱法纯化该粗产物，得到纯净产物，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.75(s，3H)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.79(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ25.40，104.23，110.64，124.60，125.47，133.30，136.64，138.63，149.76，159.46；HRMS(ESI)：C10H8NOBr2[M+H]+的理论值：315.8973；测定值：315.8981；收率＝64.4％。
b)5，7-二溴-8-羟基喹啉-2-醛(3a)：
将5，7-二溴-2-甲基喹啉基-8-醇2a(950mg，3mmol)、二氧化硒(418mg，3.8mmol)、100ml预脱水的1，4-二噁烷和0.5ml的水于500mL圆底烧瓶中混合并搅拌。将所得溶液回流24小时，并使用TLC方法监测反应直至完成。然后过滤该混合物，并用DCM洗涤硒金属，将合并的滤液减压蒸发，采用硅胶色谱法纯化粗产物而得到纯净产物，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.5Hz)，8.64(d，1H，J＝8.5Hz)，10.25(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ106.02，111.08，119.83，129.23，137.30，138.63，138.78，150.97，151.72，192.32；HRMS(ESI)：C10H6NO2Br2[M+H]+的理论值：329.8765；测定值：329.8765；收率＝98.0％。
c)5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉基-8-醇(2b)：在手套箱中，将在无水溶剂(例如THF(四氢呋喃))(1.0mL)中的[Ir(COD)Cl]2(1.0mg，0.0015mmol)和P-Phos(吡啶基膦)(2.1mg，0.0032mmol)或其他C2-对称二齿手性二膦配体的混合物于室温(r.t.)搅拌30分钟。通过注射器将混合物转移到不锈钢高压釜中，事先在高压釜中放上在0.5mL无水溶剂中的I2(4mg，0.015mmol)和5，7-二溴-2-甲基喹啉基-8-醇2a(95mg，0.3mmol)。在室温在H2下进行氢化反应20小时。在小心地释放氢气后，用饱和碳酸钠溶液(2.0mL)将反应混合物猝灭15分钟。用EA(3x3mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱进行纯化，以己烷/EA洗脱，得到纯净的产物。采用配有手性柱的HPLC测定对映体过量(ee)，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.26(d，3H，J＝6.0Hz)，1.53-1.61(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，6.96(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ22.75，27.89，30.17，46.90，107.32，116.76，120.83，120.97，135.93，138.33；HRMS(ESI)：C10H12NOBr2[M+H]+的理论值：319.9286；测定值：319.9261；HPLC(OJ-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH(异丙醇)＝99/1，检测器：254nm，流速：1.0mL/min(分钟))，(S)t1＝19.08min，(R)t2＝20.45min。
制备光学纯5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉基-8-醇(+)-(2b)/(-)-(2b)，其中采用配有聚甲醛(daicel)OJ-H手性制备型柱(洗脱剂：己烷/i-PrOH＝95/5，检测器：254nm，流速：5.0mL/min)的制备型HPLC来制备，(S)t1＝37.6min，(R)t2＝43.8min。
d)8-羟基-2-喹啉缩醛(4a)：
在1L的圆底烧瓶中混合并搅拌8-羟基-2-甲基喹啉1a(12.4mmol，1.97g)、二氧化硒(15.8mmol，1.74g)、300ml预脱水的1，4-二噁烷和1.5ml水。将所得溶液回流24h。检查程序可以参照步骤(b)以获得纯品，1H-NMR(500MHz，C6D6)；δ6.76-6.79(m，1H)，7.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.12(s，1H)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz)，7.63(d，1H，J＝9.0Hz)，8.02(s，1H)，9.79(s，1H)；13C-NMR(125MHz，C6D6)；δ111.81，118.33，118.49，130.98，131.35，137.81，138.54，150.99，154.19，192.58；LRMS(ESI)：174.05[M+H]+；熔点：99.7℃。
e)1，2，3，4-四氢-2-(羟基甲基)喹啉-8-醇(5b)：将10％Pd/C(500mg)、8-羟基-2-喹啉醛(500mg，2.89mmol)和乙酸(10ml)的混合物在100巴氢气压力下在室温于高压釜中搅拌20h(小时)。混合物通过C盐(Celite)短垫(shord pad)过滤，然后用MeOH(20ml)洗涤。加入盐酸，并在减压下除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱以己烷/EA进行纯化，得到纯净产物，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.60-1.67(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)，2.71-2.80(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，3.51-3.54(m，1H)，3.66-3.69(m，1H)，6.45-6.54(m，3H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.75，27.59，55.11，67.92，113.52，119.16，122.14，124.57，134.98，146.30；HRMS(ESI)：C10H11NO2Na[M+Na]+的理论值：200.0687；测定值：200.0685。
烷氧基取代的喹啉的合成
将羟基取代的卤化或非卤化喹啉溶液(3mmol)、烷基卤(RX，3mmol，其中X＝Br-或Cl)和K2CO3于10mL DMF中搅拌。反应在室温下进行并通过TLC监测。反应结束后，混合物用Na2CO3洗涤并用EA萃取，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到纯净产物。
6-丙氧基喹啉(6a)
Figure BSA00000647180200082
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.03(t，3H，J＝7.5Hz)，1.79-1.86(m，2H)，3.96(t，2H，J＝6.5Hz)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz)，7.25-7.27(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.94-7.96(m，2H)，8.70-8.71(m，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.12，23.07，70.31，106.37，121.82，123.10，129.89，131.33，135.23，144.92，148.36，157.79；收率＝82.6％。
6-丁氧基喹啉(7a)
Figure BSA00000647180200083
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.96(t，3H，J＝7.5Hz)，1.47-1.51(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，4.00(t，2H，J＝7.0Hz)，6.99(d，1H，J＝3.0Hz)，7.25-7.27(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.70-8.71(m，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.42，19.85，31.78，68.52，106.35，121.82，123.12，129.90，131.33，135.23，144.93，148.36，157.81；收率＝93.7％。
8-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基喹啉(8a)
Figure BSA00000647180200091
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.46(bs，2H)，1.70(bs，4H)，2.71(bs，7H)，3.04(bs，2H)，4.34(bs，2H)，6.99(d，1H，J＝7.0Hz)，7.24(d，1H，J＝9.0Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.95(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.81，24.88，25.31，54.46，57.31，64.31，109.36，120.26，122.95，125.94，127.98，136.58，139.62，153.83，158.46；LRMS(ESI)：271.21[M+H]+。
8-(3-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉(9a)
Figure BSA00000647180200092
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.82(s，3H)，5.52(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32(q，2H，J＝9.0Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，8.44(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.45，70.59，111.57，121.40，122.60，123.41，126.07，128.52，130.22，133.57，136.78，140.26，140.73，149.11，154.02，159.18；HRMS(ESI)：C17H15N2O3[M+H]+理论值：295.1083；测定值：295.1078；熔点＝94.4-95.2℃；收率＝80.1％。
8-(4-硝基苄氧基)-2-甲基喹啉(10a)
Figure BSA00000647180200093
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.81(s，3H)，5.53(s，2H)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz)，7.26-7.39(m，3H)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，8.22(d，2H，J＝9.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.40，70.34，111.18，121.26，123.38，124.42，125.60，127.89，128.46，136.76，140.56，145.49，148.05，153.82，159.10；HRMS(ESI)：C17H15N2O3[M+H]+理论值：295.1083；测定值：295.1089；熔点＝144.1-145.7℃；收率＝50％。
8-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基喹啉(11a)
Figure BSA00000647180200101
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.80(s，3H)，3.80(s，3H)，5.38(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝7.0Hz)，7.26-7.34(m，3H)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ25.95，55.50，70.86，110.71，114.18，119.98，122.75，125.78，127.96，128.89，129.46，136.31，140.32，154.15，158.36，159.45；HRMS(ESI)：C18H18NO2[M+H]+的理论值：280.1338；测定值：280.1343；熔点＝130.8-131.5℃；收率＝67.3％。
8-(3-甲氧基苄氧基)-2-甲基喹啉(12a)
Figure BSA00000647180200102
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.81(s，3H)，3.79(s，3H)，5.44(s，2H)，6.84(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.08-7.11(m，2H)，7.15-7.38(m，4H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.42，55.90，71.43，111.20，112.85，113.99，119.71，120.53，123.21，126.21，128.39，130.25，136.74，139.67，140.73，154.52，158.81，160.53；HRMS(ESI)：C18H18NO2[M+H]+的理论值：280.1338；测定值：280.1337；熔点＝104.1-104.8℃；收率＝86％。
4-((2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苄腈(13a)
Figure BSA00000647180200103
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.81(s，3H)，5.49(s，2H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.28-7.39(m，3H)，7.63-7.67(m，4H)，8.03(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.03，45.01，70.15，110.75，111.72，119.02，120.80，123.00，125.64，127.47，128.08，132.65，136.39，140.20，143.09，153.51，158.71；HRMS(ESI)：C18H15N2O[M+H]+的理论值：275.1184；测定值：275.1187；熔点＝124.1-125.3℃；收率＝85.7％。
8-(联苯基-3-基甲氧基)-2-甲基喹啉(14a)
Figure BSA00000647180200111
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.82(s，3H)，5.53(s，2H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.26-7.35(m，4H)，7.41-7.46(m，3H)，7.50-7.54(m，2H)，7.59-7.61(m，2H)，7.78(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.01，71.24，110.87，120.18，122.81，125.80，125.92，126.08，126.74，127.46，127.58，128.00，128.96，129.24，136.33，138.12，141.20，141.72，154.15，158.43；HRMS(ESI)：C23H20NO[M+H]+的理论值：326.1545；测定值：326.1557；熔点＝89.8-99.4℃；收率＝85.7％。
8-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-2-甲基喹啉(15a)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.81(s，3H)，5.43(s，2H)，6.99(d，1H，J＝6.5Hz)，7.22(d，2H，J＝7.5Hz)，7.29-7.37(m，3H)，7.56(d，2H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.00，70.28，110.72，119.68，120.43，121.30，121.31，121.72，122.88，125.71，128.02，128.62，136.21，136.34，140.26，148.91，153.84，158.56；HRMS(ESI)：C18H15NO2F3[M+H]+的理论值：334.1055；测定值：334.1056；熔点＝103.9-104.6℃；收率＝73.1％。
8-(4-氟苄氧基)-2-甲基喹啉(16a)
Figure BSA00000647180200121
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.80(s，3H)，5.40(s，2H)，6.99(d，1H，J＝6.5Hz)，7.05(t，2H，J＝6.5Hz)，7.28-7.36(m，3H)，7.48-7.51(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ25.98，70.47，110.75，115.59，115.76，120.29，122.83，125.72，128.00，129.02，129.09，133.17，136.33，140.28，153.92，158.48，161.61，163.56；HRMS(ESI)：C17H15NOF[M+H]+的理论值：268.1138；测定值：268.1144；熔点＝130-130.6℃；收率＝80.5％。
8-(4-(三氟甲基)苄氧基)-2-甲基喹啉(17a)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.82(s，3H)，5.50(s，2H)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26-7.37(m，3H)，7.61-7.65(m，4H)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.01，70.30，110.72，120.55，122.55，125.62，127.16，128.05，130.09，136.37，140.23，141.65，153.69，158.62；HRMS(ESI)：C18H15NOF3[M+H]+的理论值：318.1106；测定值：318.1118；熔点＝130.8-131.5℃；收率＝82％。
8-(4-氯苄氧基)-2-甲基喹啉(18a)
Figure BSA00000647180200123
1H-NMR (500MHz，CDCl3)：δ2.80(s，3H)，5.41(s，2H)，6.96(d，1H，J＝6.5Hz)，7.27-7.36(m，5H)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.01，70.35，110.76，120.36，122.86，125.70，128.01，128.52，128.96，133.64，136.01，136.34，140.27，153.82，158.52；HRMS(ESI)：C17H15NOCl[M+H]+的理论值：284.0842；测定值：284.0841；熔点＝118.7-119℃；收率＝90.5％。
2-甲基喹啉-8-基(7，7-二甲基-2-氧双环[2.2.1]庚-1-基)甲基磺酸酯(19a)
Figure BSA00000647180200131
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0,95(s，3H)，1.19(s，3H)，1.41-1.47(m，1H)，1.70-1.76(m， 1H)，1.95(d，1H，J＝18.5Hz)，2.05-2.13(m，2H)，2.39-2.44(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.77(s，3H)，3.91(d，1H，J＝15.5Hz)，4.44(d，1H，J＝15.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz)，8.08(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ19.99，20.32，25.42，25.66，27.16，42.75，43.20，48.12，49.71，58.68，123.18，123.92，125.60，127.00，128.37，136.42，141.24，145.50，160.15，214.64；HRMS(ESI)：374.1438[M+H]+；收率＝65％。
1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)乙烯酮(20a)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.77(s，3H)，5.56(s，2H)，6.97(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(t，2H，J＝8.5Hz)，7.32(t，2H，J＝7.5Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)；8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，8.18-8.21(m，2H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.17，72.88，105.32，111.38，116.51，121.49，123.24，125.94，128.44，131.77，136.67，140.37，153.77，158.88，165.64，167.68，193.97；HRMS(ESI)：C18H15NO2F[M+H]+的理论值：296.1087；测定值：296.1090；收率＝77.7％。
5，7-二溴-8-乙氧基-2-甲基喹啉(21a)
Figure BSA00000647180200133
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.53(t，3H，J＝7.0Hz)，2.77(s，3H)，4.45(q，2H，J＝7.0Hz)，7.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.88(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.45，26.13，71.74，116.44，117.24，123.93，126.97，133.12，136.54，144.09，152.99，160.44；HRMS(ESI)：C12H12NOBr2[M+H]+理论值：343.9286；测定值：343.9288；收率＝83.5％。
2-(5，7-二溴-2-甲基喹啉-8-基氧基)-1-苯基乙烯酮(22a)
Figure BSA00000647180200141
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.54(s，3H)，5.79(s，2H)，7.30(d，1H，J＝9.0Hz)，7.48(t，2H，J＝8.0Hz)，7.58(t，1H，J＝7.0Hz)，7.89(s，1H)，8.13(d，2H，J＝8.0Hz)，8.27(d，1H，J＝9.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ25.53，77.05，115.78，116.17，123.94，126.88，129.04，129.30，133.22，134.08，135.67，136.65，142.63，151.55，159.92，195.12；HRMS(ESI)：C18H14NO2Br2[M+H]+的理论值：433.9391；测定值：433.9398；收率＝87.7％。
2，8-二(苄氧基)喹啉和1-苄基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮的合成
2，8-二(苄氧基)喹啉(23a)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ5.26(s，2H)，5.51(s，2H)，6.90(d，1H，J＝9.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16-7.20(m，1H)，7.22-7.32(m，7H)，7.48(q，4H，J＝8.0Hz)，7.89(d，1H，J＝9.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ67.96，71.60，112.65，113.70，120.58，124.21，126.69，127.52，127.99，128.09，128.63，128.72，128.90，137.66，137.77，138.68，139.19，153.56，161.35；LRMS(ESI)：342.07[M+H]+；收率＝53.4％。
1-苄基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(24a)
Figure BSA00000647180200151
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.88(s，2H)，5.94(s，2H)，6.79(d，1H，J＝9.0Hz)，6.90(d，2H，J＝7.5Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.06-7.19(m，7H)，7.26-7.31(m，3H)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ49.70，72.05，115.22，122.15，122，33，123.07，123.52，125.85，126.28，127.82，128.37，128.42，128.83，130.95，136.14，139.37，140.14，147.49，163.80；LRMS(ESI)：342.07[M+H]+；收率＝31.4％。
1-乙酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基乙酸酯和2-甲基-1，2，3，4-四氢喹 啉-8-基乙酸酯的合成
Figure BSA00000647180200152
在附装有空气冷凝器的50ml圆底烧瓶中，缓慢地将100mg(0.6mmol)的1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉-8-醇添加到ZnCl2(4％)(在12.5ml乙酸酐中的0.5g无水ZnCl2)的预热溶液中。然后在水浴中将混合物再加热1小时。反应结束后，用冷水冷却溶液，然后倒入冰水中(10ml)中并剧烈搅拌以有助于未反应的乙酸酐水解。然后，产物用EA萃取并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到纯净产物。
2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基乙酸酯(25b)
Figure BSA00000647180200153
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.50(s，3H)，2.73(s，3H)，7.30(d，1H，J＝9.0Hz)，7.40(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ21.23，25.96，31.15，121.54，122.89，125.43，125.80，128.01，136.22，140.89，147.24，159.64，170.21；LRMS(ESI)：202.09[M+H]+；收率＝91.1％。
1-乙酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基乙酸酯(26b)
Figure BSA00000647180200161
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05(d，3H，J＝6.5Hz)，1.20-1.26(m，1H)，2.01(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37-2.45(m，2H)，2.59-2.62(m，1H)，4.81(q，1H，J＝7.5Hz)，7.02(d，1H，J＝8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)；13C-NMR (125MHz，CDCl3)：δ20.96，21.40，22.19，27.28，33.63，49.52，121.59，124.99，126.99，131.13，139.60，145.68，168.93，170.93；LRMS(ESI)：270.10[M+Na]+。
8-苄氢基取代的喹啉的合成
Figure BSA00000647180200162
在0℃在30分钟向在15mL乙醚(ether)中的8-(苄氧基)-2-甲基喹啉(3mmol，790mg)的溶液中加入在己烷(3.5mmol，2.2mL)中的正丁基锂(nBuLi)的1.6M溶液。将该溶液温热到室温并搅拌1小时。在剧烈搅拌下在15分钟向以上混合物中滴加在15mL乙醚中的BnBr(3mmol)溶液，同时将温度冷却到0℃。然后将该混合物搅拌过夜并用氯化铵饱和水溶液水解。分离出有机层，并进一步用乙醚(3x50mL)萃取水层。用盐水(brine)洗涤合并的有机层并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到纯净产物。
8-(苄氧基)-2-乙基喹啉(27a)
Figure BSA00000647180200163
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.43(t，3H，J＝7.5Hz)，3.10(q，2H，J＝7.5Hz)，5.47(s，2H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz)，7.30(t，2H，J＝7.5Hz)，7.36(t，4H，J＝8.0Hz)，7.54(d，2H，J＝7.5Hz)，8.04(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.32，32.62，71.17，110.97，120.18，121.49，125.79，127.18，127.87，128.24，128.76，136.47，137.59，140.32，154.25，163.34；LRMS(ESI)：264.10[M+H]+。
8-(苄氧基)-2-苯乙基喹啉(28a)
Figure BSA00000647180200171
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.22(t，2H，J＝7.0Hz)，3.19(t，2H，J＝7.5Hz)，5.47(s，2H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.30(t，2H，J＝7.5Hz)，7.36(t，4H，J＝8.0Hz)，7.56(d，2H，J＝7.5Hz)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ35.99，41.03，71.29，111.22，120.27，122.22，125.96，126.16，127.21，127.90，128.33，128.59，128.76，128.83，136.37，137.59，140.49，141.98，154.30，161.05；HRMS(ESI)：340.17[M+H]+；收率＝47.8％。
乙醇保护的喹啉的合成
Figure BSA00000647180200172
在室温下，向在无水MeOH(20ml)中的5，7-二溴-8-羟基喹啉-2-醛(200mg，0.60mmol)的经搅拌的溶液中鼓入氯化氢气体，反应完成后，将所得混合物搅拌过夜。然后减压除去MeOH，得到所设计的产物5，7-二溴-2-(二甲氧基甲基)喹啉-8-醇(29a)1H-NMR(500MHz，CD3OD)；δ3.20(s，6H)，5.64(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz)，7.91(s，1H)，8.63(d，1H，J＝9.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CD3OD)；δ103.68，110.12，112.02，123.21，129.38，137.27，137.56，142.59，151.35，158.59；HRMS(ESI)：C12H12NO3Br2[M+H]+的理论值：375.9197；测定值：375.9184；收率＝88.2％。
1，2，3，4-四氢喹啉的不对称合成
Figure BSA00000647180200173
L*＝手性P-Phos及其衍生物，C2-对称二齿手性二膦配体或任何其他可能配体；M＝任何金属或非金属络合物。
在室温下在手套箱中将在无水溶剂(1.0mL)中的金属如[Ir(COD)Cl]2(1.0mg，0.0015mmol)和配体(0.003mmol)的混合物搅拌30分钟。然后，通过注射器将该混合物转移至不锈钢高压釜中，在该高压釜中事先放有在0.5mL无水溶剂中的I2(4mg，0.015mmol)和底物(0.3mmol)。在室温在H2下进行20h的氢化反应。在小心地释放氢气后，用饱和碳酸钠溶液将反应混合物猝灭15分钟。用EtOAc(3x3mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩得到粗产物。通过硅胶柱色谱法进行纯化，以己烷/EtOAc洗脱，得到纯态的杂环化合物。通过配有手性柱(OJ-H、OD-H或OJ)的手性HPLC[21]确定对映体过量。
8-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(8b)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.1(s，2H)，1.18(d，6H，J＝6.5Hz)，2.11(s，4H)，2.53(bs，3H)，2.64-2.69(m，2H)，2.72-2.81(m，3H)，3.30-3.34(m，1H)，4.08(bs，2H)，6.46(t，1H，J＝8.0Hz)，6.56(t，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ22.84，24.20，25.82，26.60，26.73，30.26，46.89，55.03，58.05，66.03，70.84，109.38，115.89，121.57，122.11，135.24，145,28；LRMS(ESI)：275.21[M+H]+；47％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，(S)t1＝8.3min，(R)t2＝7.1min。
8-(苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(30b)
Figure BSA00000647180200182
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.25(d，3H，J＝6.5Hz)，1.62-1.68(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.39-3.43(m，1H)，4.21(bs，1H)，5.08(q，2H，J＝6Hz)，6.56(t，1H，J＝8.0Hz)，6.68(q，2H，J＝8.0Hz)，7.35(t，1H，J＝7.0Hz)，7.42(t，2H，J＝8.0Hz)，7.46(d，2H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.25，27.04，30.70，47.34，71.04，109.63，116.31，121.96，122.50，128.29，128.57，129.20，135.47，138.06，145.88；HRMS(ESI)：C17H20NO[M+H]+的理论值：254.1545；测定值：254.1542；
Figure BSA00000647180200183
(c 0.0048，CHCl3)，93％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0ml/min)，t1＝5.4min(检测器)，(R)t2＝6.7min(主(major))。
8-(3-硝基苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(9b)
Figure BSA00000647180200191
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.28(d，3H，J＝6.5Hz)，1.61-1.68(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.76-2.81(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，4.17(br，1H)，5.16(q，2H，J＝13Hz)，6.56(t，1H，J＝7.5Hz)，6.65(d，2H，J＝8.0Hz)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)，8.20(d，1H，J＝8.0Hz)，8.32(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.18，26.97，30.51，47.31，69.70，109.66，116.28，122.27，122.84，122.99，123.47，130.17，133.92，135.37，140.15，145.15，148,99；HRMS(ESI)：C17H19N2O3[M+H]+的理论值：299.1396；测定值：299.1405；
Figure BSA00000647180200192
(c 0.003，CHCl3)，93％ee；HPLC(AD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝99/1，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝14.0min(次(minor))，t2＝15.5min(主)。
8-(4-硝基苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(10b)
Figure BSA00000647180200193
1H-NMR (500MHz，CDCl3)：δ1.29(d，3H，J＝6.5Hz)，1.62-1.69(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.76-2.81(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，4.16(br，1H)，5.18(q，2H，J＝13Hz)，6.55(t，1H，J＝7.5Hz)，6.61(d，2H，J＝7.5Hz)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，8.24(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.18，26.95，30.50，47.32，69.60，109.54，116.30，122.29，122.97，124.37，128.27，135.31，145.08，145.44，148.08；HRMS(ESI)：C17H19N2O3[M+H]+的理论值：299.1396；测定值：299.1405；
Figure BSA00000647180200194
(c 0.0032，CHCl3)，90％ee；HPLC(AD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝9.5min(次)，t2＝11.6min(主)。
8-(4-甲氧基苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(11b)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.28(d，3H，J＝6.0Hz)，1.64-1.72(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.41-3.46(m，1H)，3.87(s，1H)，4.23(br，1H)，5.03(q，2H，J＝11Hz)，6.52(t，1H，J＝8.0Hz)，6.71(d，1H，J＝7.5Hz)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.18，26.98，30.65，47.25，55.86，70.71，109.54，114.51，116.25，121.80，122.34，129.99，130.01，135.38，145.88，160.02；HRMS(ESI)：C18H22NO2[M+H]+的理论值：284.1651；测定值：284.1657；
Figure BSA00000647180200202
(c 0.0033，CHCl3)，92％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝6.6min(次)，t2＝9.2min(主)。
8-(3-甲氧基苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(12b)
Figure BSA00000647180200203
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.26(d，3H，J＝6.5Hz)，1.61-1.69(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，3.40-3.44(m，1H)，3.84(s，1H)，4.22(br，1H)，5.05(q，2H，J＝11.5Hz)，6.56(t，1H，J＝8.0Hz)，6.68(t，2H，J＝8.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03(t，2H，J＝8.0Hz)，7.33(t，1H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.26，27.03，30.69，47.32，55.90，70.96，109.66，113.71，114.07，116.31，120.47，121.95，122.52，130.24，135.46，139.66，145.83，160.44；HRMS(ESI)：C18H22NO2的理论值：284.1651；测定值：284.1657[M+H]+；
Figure BSA00000647180200204
(c0.0028，CHCl3)，95％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝6.5min(次)，t2＝8.1min(主)。
4-((1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苄腈(13b)
Figure BSA00000647180200211
1H-NMR (500MHz，CDCl3)：δ1.28(d，3H，J＝6.5Hz)，1.61-1.69(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，2.76-2.81(m，1H)，2.86-2.92(m，1H)，3.42-3.46(m，1H)，4.20(br，1H)，5.14(q，2H，J＝13.5Hz)，6.55(t，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，2H，J＝8.0Hz)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.16，26.90，30.47，47.25，69.80，109.50，112.15，116.24，119.28，122.17，122.86，128,20，132.92，135,26，143.38，145.09；HRMS(ESI)：C18H19N2O[M+H]+的理论值：279.1497；测定值：279.1510；
Figure BSA00000647180200212
(c 0.0012，CHCl3)，93％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝12.2min(次)，t2＝20.5min(主)。
8-(联苯基-3-基甲氧基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(14b)
Figure BSA00000647180200213
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.30(d，3H，J＝6.0Hz)，1.66-1.74(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，2.81-2.86(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.44-3.50(m，1H)，4.30(br，1H)，5.18(q，2H，J＝11.5Hz)，6.64(t，1H，J＝8.0Hz)，6.74(d，1H，J＝7.5Hz)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz)，7.48-7.55(m，4H)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.69(d，2H，J＝7.0Hz)，7.75(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.22，27.02，30.66，47.30，71.12，109.74，116.34，121.94，122.56，127.08，127.21，127.36，127.81，128.06，129.43，129.64，135.46，138.56，141.50，142.12，145.87；HRMS(ESI)：C23H24NO[M+H]+的理论值：330.1858；测定值：330.1874；
Figure BSA00000647180200214
(c0.009，CHCl3)，94％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝7.1min(次)，t2＝8.5min(主)。
8-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(15b)
Figure BSA00000647180200221
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.29(d，3H，J＝6.0Hz)，1.64-1.72(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，4.22(br，1H)，5.09(q，2H，J＝12.0Hz)，6.60(t，1H，J＝7.5Hz)，6.71(t，2H，J＝8.5Hz)，7.29(d，2H，J＝7.5Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.19，27.01，30.62，47.35，70.10，109.61，116.34，121.70，122.12，122.17，122.74，129.60，135.41，136.75，145.57，149.49；HRMS(ESI)：C18H19NO2F3[M+H]+的理论值：338.1368；测定值：338.1367；
Figure BSA00000647180200222
(c 0.0039，CHCl3)，94％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝5.0min(次)，t2＝6.8min(主)。
8-(4-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(16b)
Figure BSA00000647180200223
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.28(d，3H，J＝6.0Hz)，1.63-1.71(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，2.78-2.84(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，4.22(br，1H)，5.06(q，2H，J＝11.5Hz)，6.60(t，1H，J＝7.5Hz)，6.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(t，2H，J＝8.5Hz)，7.45(t，2H，J＝8.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.19，26.99，30.62，47.31，70.29，109.57，116.13，122.01，122.59，130.06，130.13，133.72，133.75，135.37，145.66，162.13，164.09；HRMS(ESI)：C17H19NOF[M+H]+的理论值：272.1451；测定值：272.1458；(c 0.0042，CHCl3)，94％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝5.4min(次)，t2＝7.1min(主)。
8-(4-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(17b)
Figure BSA00000647180200225
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.30(d，3H，J＝6.0Hz)，1.64-1.72(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，4.23(br，1H)，5.16(q，2H，J＝12.5Hz)，6.59(t，1H，J＝8.0Hz)，6.67(d，1H，J＝8.0Hz)，6.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.22，27.02，30.61，47.37，70.11，109.58，116.35，122.20，122.83，126.16，128.14，130.70，135.39，142.11，145.44；HRMS(ESI)：C18H19NOF3[M+H]+的理论值：322.1419；测定值：322.1417；
Figure BSA00000647180200231
(c 0.002，CHCl3)，95％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝5.4min(次)，t2＝7.7min(主)。
8-(4-氯苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(18b)
Figure BSA00000647180200232
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.27(d，3H，J＝6.5Hz)，1.61-1.69(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)，2.76-2.81(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，4.18(br，1H)，5.04(q，2H，J＝12.0Hz)，6.57(t，1H，J＝7.5Hz)，6.68(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.39(s，4H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.24，27.01，30.63，47.33，70.21，109.58，116.31，122.07，122.66，129.36，129.58，134.34，135.39，136.50，145.57；HPMS(ESI)：C17H19NOCl[M+H]+的理论值：288.1155；测定值：288.1161；(c 0.0024，CHCl3)，95％ee；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝5.5min(次)，(t2＝7.4min(主)。
8-(苄氧基)-1，2，3，4-四氢-2-苯乙基喹啉(28b)
Figure BSA00000647180200234
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.74-1.78(m，1H)，1.79-1.97(m，2H)，2.06-2.11(m，1H)，2.78-2.94(m，4H)，3.33-3.38(m，1H)，4.41(ds，1H)，5.13(q，2H，J＝6.0Hz)，6.62(t，1H，J＝8.0Hz)，6.74(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.23-7.27(m，3H)，7.34(t，2H，J＝7.5Hz)，7.39(t，1H，J＝7.0Hz)，7.46(t，2H，J＝7.0Hz)，7.51(d，2H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.59，28.43，32.77，38.79，51.05，71.06，109.80，116.32，122.05，122.48，126.54，128.13，128.54，129.01，129.08，129.20，135.25，138.10，142.52，145.93；HRMS(ESI)：C24H26NO[M+H]+的理论值：344.2014；测定值：344.2029；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，t1＝8.15min，t2＝11.38min。
2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉(31b)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.67-1.75(m，1H)，1.82-1.87(m，2H)，2.00-2.05(m，1H)，2.71-2.79(m，2H)，2.80-2.88(m，2H)，3.31-3.36(m，1H)，3.90(d，6H，J＝8.0Hz)，6.48(d，1H，J＝7.5Hz)，6.64(t，1H，J＝7.5Hz)，6.78(d，2H，J＝8.5Hz)，6.84(d，1H，J＝8.5Hz)，6.99(t，2H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ26.79，28.59，32.40，38.99，51.79，56.44，56.54，111.97，112.28，114.72，117.59，120.73，121.84，127.31，129.82，135.08，145.11，147.91，149.56；HRMS(ESI)：C19H24NO2[M+H]+的理论值：298.1807；测定值：298.1808。
5，7-二溴-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(32b)
Figure BSA00000647180200242
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(d，3H，J＝6.0Hz)，1.46-1.54(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.57-2.64(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.22-3.26(m，1H)，4.20(bs，1H)，4.98(q，2H，J＝11Hz)，7.06(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ22.62，27.91，29.94，46.80，73.62，114.77，121.42，121.49，122.64，126.17，126.20，126.23，126.26，128.97，131.07，141.19，141.51，141.55；HRMS(ESI)：C18H17NOF3Br2[M+H]+的理论值：477.9629；测定值：477.9651；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，(S)t1＝3.99min，(R)t2＝4.89min。
5，7-二溴-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(33b)
Figure BSA00000647180200251
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(d，3H，J＝6.0Hz)，1.45-1.53(m，1H)，1.92-1.96(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.19-3.24(m，1H)，4.20(bs，1H)，4.92(q，2H，J＝11Hz)，7.05(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ22.58，27.92，29.95，46.77，73.69，114.80，120.10，121.32，121.39，121.78，122.15，122.58，130.56，136.28，141.19，141.61，149.91；HRMS(ESI)：C18H17NO2F3Br2[M+H]+的理论值：493.9578；测定值：493.9572；HPLC(OD-H，洗脱剂：己烷/i-PrOH＝90/10，检测器：254nm，流速：1.0mL/min)，(S)t1＝3.83min，(R)t2＝4.54min。
喹啉二聚体的合成
Figure BSA00000647180200252
将在ACN中的2-甲基喹啉基-8-醇(2.4g，15mmol)和二卤代烷(5mmol)的混合物添加到K2CO3(2.28g，16.5mmol)中并回流过夜。然后除去ACN并用水进行水解。用EA(3x50mL)萃取有机产物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。减压除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到纯净产物。
1，6-双(2-甲基喹啉-8-基氧基)己烷(34a)
Figure BSA00000647180200261
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.52-1.55(m，4H)，1.94-1.97(m，4H)，2.64(s，6H)，4.13(t，4H，J＝7.0Hz)，6.90(d，2H，J＝7.5Hz)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(t，2H，J＝8.0Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ26.29，26.51，29.44，69.52，109.66，119.88，122.96，126.22，128.26，136.56，140.53，154.89，158.55；收率＝41.8％。
喹啉化合物的可溶性盐的合成
Figure BSA00000647180200262
在室温下，向在二氯甲烷(20ml)中的喹啉或四氢喹啉(0.57mmol)的经搅拌的溶液中鼓入氯化氢气体。通过过滤收集沉淀，得到所设计的产物。
1H-NMR(500MHz，DMSO(二甲基亚砜))；δ3.73(s，1H)，7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz)，8.55(d，1H，J＝8.0Hz)，10.19(s，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO)；δ113.49，117.89，118.55，131.33，131.46，138.40，138.91，151.03，155.15，194.13；收率＝96.5％；熔点：185℃。
Figure BSA00000647180200264
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ1.46(d，3H，J＝6.5)，1.78-1.86(m，1H)，2.03-2.06(m，1H)，2.78-2.90(m，2H)，3.41-3.46(m，1H)，6.73(d，1H，J＝7.5)，7.00(d，1H，J＝8.0)，7.16(t，1H，J＝8.0)，10.59(s，1H)，11.06(s，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO)；δ18.97，25.92，27.43，51.52，114.45，120.11，120.94，129.60，133.43，152.07；收率＝92.8％；熔点：252.6℃。
Figure BSA00000647180200271
1H NMR(500MHz，DMSO)；δ1.34(d，3H，J＝5.0)，1.63-1.71(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，2.69-2.74(m，1H)，3.37-3.41(m，1H)，6.42(bs，4H)，7.41(s，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO)；δ20.52，27.93，28.30，49.23，110.22，115.93，126.81，128.86，131.33，145.05.
肺癌细胞系(A549)和肝细胞癌(HCC)细胞系(Hep3B)从美国典型培养物保藏中心(American Type of Culture Collection，ATCC)获得。从DSMZ(Braunschweig，德国)[13]购买食管鳞状细胞癌细胞系KYSE150。食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞系HKESC1为香港大学病理系(Department of Pathology，TheUniversity of Hong Kong)的Gopesh Srivastava教授[14]友情提供。ESCC细胞系HKESC-4为香港大学外科学系(Department of Surgery，The University ofHong Kong)的Simon Law教授[15]友情提供。Hep3B HCC和A549肺癌细胞系分别保存在DMEM和F12-K培养基中(含有10％的热灭活胎牛血清(Hyclone)和包括青霉素和链霉素在内的抗生素)。所有ESCC细胞系(KYSE150、HKESC-1和HKESC-4)都保存在MEM中，所述MEM补充有10％的热灭活胎牛血清和包括青霉素和链霉素在内的抗生素。让细胞在保持5％二氧化碳的湿润的细胞培养箱中。
抗癌细胞系的体外细胞毒性
将人类肝癌细胞系Hep3B用于针对所选生物碱D初步抗癌筛查目的。制备在96孔微滴定板中接种24小时的癌细胞(1x104/孔)以用于生物碱筛查。将所选的化合物制备成在二甲基亚砜(DMSO)中的50mg/ml的母液浓度(stockconcentration)，将其以50μg/ml的浓度添加并再温育48小时。未处理对照接受总的完全培养基(total complete meditm)或0.1％的DMSO。将顺铂(Cisplatin(CDDP)，也是50μg/ml))为阳性对照(其在Hep3B中诱导超过95％)。然后，通过从PerkinElmer购买的一步法ATP发光检测试剂(One Step ATP lite assay)根据所提供的技术指南进行测定来评价这些生物碱的可能的抗增殖性或细胞毒性。表1示出了有关抗癌活性的一些初步结果。与未处理对照比较相对MTS活性并用“+”号(细胞死亡较多)和“-”号(没有细胞毒性)示出。
表1喹啉化合物(50μg/ml)的相对抗癌活性
Figure BSA00000647180200281
Figure BSA00000647180200291
MTS ([3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯-基)-H- 四唑鎓])检测
使用已知的并且如先前所报道的MTS活性检测法监测经化合物11-17a、9-18b以及对应异构选择性(+)-2b和(-)-2b处理的细胞的细胞存活率变化。将结果制表于表2和表3中。简而言之，在第0天接种1x104癌细胞。在24小时后，更换培养基并以不同浓度添加各种不同的化合物。还将顺铂(Cisplatin，CDDP，一种常用的抗癌试剂)用作阳性对照。温育48小时后，除去培养基并添加MTS/PMS溶液，将它们准确地再温育30分钟。然后，根据用户指南(Promega)测定490nm处的光学吸收率。所有检测进行3次重复。
表2喹啉化合物的相对抗癌活性
Figure BSA00000647180200302
(+)-2b和(-)-2b的体外研究
本发明人就(+)-2b和(-)-2b对不同细胞系中的细胞增殖和潜在的细胞毒性所产生的作用对(+)-2b和(-)-2b进行了筛查。如图1所示，(+)-2b和(-)-2b对癌细胞生长都显示出相当明显的抑制效果，MTS50s为4μg/mL-10μg/mL。
在本发明中，通过MTS检测法对5种癌细胞系(Hep3B、A549、HKESC-1、HKESC-4和KYSE150)进行了(+)-2b和(-)-2b的细胞毒性活性的研究(实施例11)。在体外研究中，(+)-2b显示出与(-)-2b抗癌细胞系类似的MTS50活性(受化学处理细胞引起的相对于对照的50％的MTS还原能力)(MTS50＝～5g/mL)。本发明人的初步结果显示，(+)-2b对细胞系KYSE150展示出超出CDDP大于2倍的细胞毒性活性，并且(+)-2b对细胞系Hep3B、HKESC-1和HKESC-4也展示出1.5倍的细胞毒性活性(与CDDP相比)。(+)-2b和(-)-2b对Hep3B、HKESC-4和A549均显示类似的细胞毒性作用。这些振奋人心的结果促使本发明人进一步研究抗增殖作用的潜在的分子机制。
(-)-2b的抗癌效果
检测了光学纯化合物(-)-2b(ee达99％)的抗人类食管癌的皮下异种移植肿瘤(源自于从DSMZ(Braunschweig，德国)购买并按照先前描述的已知方法[具体参见参考文献17]培养的细胞系KYSE150)的抗癌效果。
每组3只小鼠每天接受腹膜内(i.p.)注射10mg/kg的光学纯同分异构体和6％的聚乙二醇(PEG Mn 8000)，注射19天。对照组2只小鼠每天只注射6％PEG。使用游标卡尺定期测量肿瘤尺寸。肿瘤体积使用长度和宽度二维度量进行估测，并按照先前的描述以式[1x(w)2]x0.52(1为长度，而w为宽度)进行计算。如图2所示，总的结果表明，化合物(-)-2b(10mg/kg/天)有效地抑制了裸小鼠中的KYSE150异种移植肿瘤的体积增长(与阴性对照相比)。处死后的小鼠的肝脏、心脏、肺和肾脏的切片的组织学检查显示没有可观察到的损伤。
尽管已经描述并指出了本发明的如应用于本发明的优选实施方式的基本的新特征，但是应当理解的是，本领域技术人员可以进行对所阐述的实施例的形式和细节进行各种省略、取代和改变而没有脱离本发明的实质。本发明并不限于以上描述的实施方式，这些实施方式仅出于举例目的而提供，并且可以在所附专利权利要求限定的保护范围内以各种方式加以修改。
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Claims (19)

1.喹啉衍生物，所述喹啉衍生物包含选自式子I、II、III和IV中的式子的结构：
Figure FSA00000647180100011
其中，A、B、C、D、W、X、Y和Z中的每一个独立地为C、N、P或S，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地为H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、烷氧基或取代的烷氧基、羟基或取代的羟基、氨基或取代的氨基、硫基或取代的硫基、磺酰基或取代的磺酰基、亚磺酰基或取代的亚磺酰基、磺酰基氨基或取代的磺酰基氨基、卤素、SO3H、胺、CN、CF3、酰基或取代的酰基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、烷氧基或取代的烷氧基、醛或取代的醛或取代的膦；CORa、CSRa和CONHRa，其中Ra为H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、羟基或取代的羟基、芳基或取代的芳基、可选的杂环或取代的杂环；ORb、SRb或NRbRc，其中Rb和Rc为H或彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环、CN；C1-C4NRdRe、HCNNRdRe或HCNORd，其中Rd和Re为H或者彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环；SRf或ORf或NRfRg，其中Rf和Rg为H或彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环；SO2NRhRi，其中Rh和Ri为H或彼此独立地为烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、酰基或取代的酰基、杂环或取代的杂环；并且，其中A、B、C、D、W、X、Y和Z中的任意两个之间的连接为单键连接或双键连接。
2.如权利要求1所述的喹啉衍生物，其中所述A、B、C、D、W、X、Y和Z中的每一个独立地为C、N、O、P或S。
3.如权利要求2所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有以下式子的结构：
其中，R1、R2和R3各自独立地为H或Br；R5、R7和R8为H；R6选自由CH3、CH2CH3、OBn、CH2CH2Ph、CH2OH组成的组；并且R4是取代的苯基、OBn、OH或OAc。
4.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有以下式子A的结构：
Figure FSA00000647180100022
5.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有以下式子B的结构：
Figure FSA00000647180100031
6.如权利要求2所述的喹啉衍生物，所述喹啉衍生物具有下式结构：
7.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其中所述苯基具有以下式子：
Figure FSA00000647180100033
其中，Ra是COH2，Rb是H，并且Rc是Ph、F、Cl、OCF3、CF3、CN、OMe或NO2；或者Ra是COH2，Rb是Ph、F、Cl、OCF3、CN、OMe或NO2，并且Rc是H。
8.如权利要求7所述的喹啉衍生物，其中所述结构具有式子B；R1、R2和R3是H；R5、R7和R8是H；R6是CH3，并且R4是苯基，其中Ra是COH2，Rb是H、OMe或Ph。
9.如权利要求8所述的喹啉衍生物，其中所述Rb是H并且Rc是OCF3或CF3。
10.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有式子B的结构；R4为OBn；并且R6为OBn、CH2CH2Ph或CH2CH3。
11.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有式子A的结构；R4为OH，并且R6为CH2OH或CH3。
12.如权利要求3所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有式子A的结构；R4为OAc；并且R6是CH2CH2Ph或CH3。
13.如权利要求7所述的喹啉衍生物，其中所述结构为具有式子A的结构；R1、R2和R3为H；R5、R7和R8为H；R6为CH3，并且R4为苯基，其中Ra为COH2，Rb为H、OMe、NO2或Ph。
14.如权利要求13所述的喹啉衍生物，其中Rb为H并且Rc为OMe、NO2、F、Cl、CF3或OCF3。
15.如权利要求11所述的喹啉衍生物，其中所述R1、R3为Br，R2为H，并且R6为CH3。
16.权利要求1的喹啉衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中，日剂量为约8-约12mg/kg体重。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述药物在5-10天的连续期间施用。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述癌症是乳癌、肝细胞癌或慢性粒细胞白血病。
19.如权利要求16所述的用途，其中所述喹啉衍生物是手性或非手性的四氢喹啉衍生物。
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