PL236820B1 - Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów - Google Patents

Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów Download PDF

Info

Publication number
PL236820B1
PL236820B1 PL423491A PL42349117A PL236820B1 PL 236820 B1 PL236820 B1 PL 236820B1 PL 423491 A PL423491 A PL 423491A PL 42349117 A PL42349117 A PL 42349117A PL 236820 B1 PL236820 B1 PL 236820B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
terpyridine
mixture
alkyl groups
carbon atoms
aromatic
Prior art date
Application number
PL423491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL423491A1 (pl
Inventor
Dawid Zych
Aneta Słodek
Stanisław Krompiec
Katarzyna Malarz
Anna Mrozek-Wilczkiewicz
Robert Musioł
Original Assignee
Univ Slaski
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Slaski filed Critical Univ Slaski
Priority to PL423491A priority Critical patent/PL236820B1/pl
Publication of PL423491A1 publication Critical patent/PL423491A1/pl
Publication of PL236820B1 publication Critical patent/PL236820B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są pochodne 2,2':6',2-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi. Istotę zgłoszenia stanowi również sposób otrzymywania pochodnych 2,2':6',2"-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że do reaktora wprowadza się 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, azydek o wzorze RCH2N3, pięciowodny siarczan(VI) miedzi(II), askorbinian sodu, pirydynę i mieszaninę rozpuszczalników, przy czym R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, natomiast proporcje molowe składników mieszaniny reakcyjnej mieszczą się w granicach od 1 : 1,1 eq : 1,1 eq : 1,1 eq : 8 eq : 5 mL do 1 : 1,4 eq : 1,4 eq : 1,4 eq : 14 eq : 20 mL, jako mieszaninę rozpuszczalników stosuje się alkohol małocząsteczkowy zmieszany z wodą, przy czym stosunek rozpuszczalników mieści się w granicach (alkohol : woda) od 1 : 0,2 mL do 1 : 1 mL, następnie substraty miesza się, w czasie co najmniej 12 h, po czym do mieszaniny dodaje się chlorku metylenu lub chloroformu, w ilości od 0,5 mL do 5 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, oraz amoniaku, w ilości od 0,1 mL do 2 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, a następnie miesza się, po czym oddziela się warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, fazy organiczne łączy się, a następnie suszy, usuwa się środek suszący, po czym odparowuje się lotne frakcje. Zgłoszenie obejmuje również zastosowanie pochodnych 2,2':6',2"-terpirydyny o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego, płuc, a najkorzystniej nowotworów piersi oraz mózgu, przy czym R we wzorze 1 oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi korzystnie zawierającymi do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla."

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny zawierające pierścień 1,2,3-triazolowy, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów.
Opracowanie nowych, skutecznych sposobów leczenia raka jest jednym z najważniejszych wyzwań dzisiejszej nauki. Dotychczasowe osiągnięcia medycyny i chemii leków sprawiły, że obecnie wiele nowotworów jest w pełni uleczalnych. W dalszym ciągu jednak nie znamy skutecznej metody walki z wieloma innymi, również nie w pełni poznanymi odmianami tej choroby. Naturalna różnorodność mutacji wpływających na biologię komórek nowotworowych powoduje, że szereg leków wprowadzonych do leczenia stosuje się skutecznie jedynie dla wąskiej grupy specyficznych odmian. Stosowane obecnie leki to w przeważającej mierze związki o działaniu cytostatycznym lub cytotoksycznym. Są to związki charakteryzujące się silną toksycznością, ich niespecyficzne mechanizmy działania powodują, że niepożądane działanie uboczne staje się poważnym problemem w chemioterapii. Nadmierna toksyczność cytostatyków nie tylko pogarsza komfort życia pacjentów, ale nawet przyczynia się do niepowodzeń terapii. Kolejnym problemem jest lekooporność pojawiająca się często w przypadku niektórych odmian choroby nowotworowej. Często, jak w przypadku wielu nowotworów prostaty, guz w pierwszej fazie leczenia poddaje się terapii, aby po pewnym czasie przekształcić się w formę odporną, nawet wobec zwiększonych dawek leku. Jednym z czynników związanych z powstawaniem lekooporności, częstością występowania metastazy oraz złymi rokowaniami jest mutacja tzw. białka p53. Stąd projektowanie nowych związków o większej selektywności i niższej toksyczności pozostaje głównym nurtem badań z dziedzin farmakologii i chemii leków. Szczególnym zainteresowaniem cieszą się związki o takich cechach strukturalnych, które predestynują je do kompleksowania jonów metali. Związki organiczne chelatujące metale o dużym znaczeniu dla homeostazy komórki, jak żelazo, cynk lub miedź mogą wykazywać aktywność biologiczną w oparciu o kilka możliwych mechanizmów. W zależności od wpływu jonów metali na działanie związku można wyróżnić chelatory lub jonofory. Pochodne heterocykliczne są najczęstszą wśród cech strukturalnych, jakie można wyróżnić w chelatorach. Między innymi pochodne pirydyny lub chinoliny były opisywane jako silne środki przeciwnowotworowe. Pochodna pirydynowa tiosemikarbazonu Triapina znajduje się obecnie w II fazie badań klinicznych, jako inhibitor reduktazy rybonukleotydowej o działaniu antyproliferacyjnym. Pochodne dipirydylowe zawierające układ tiosemikarbazonu są przykładem takich związków. Zostały one opisane między inn ymi w dokumentach patentowych WO2010000008, CN102210698 oraz WO2012079128. Niektóre z dipiridylowych oraz chinolinowych pochodnych należą do najbardziej aktywnych związków w swojej klasie w warunkach in vitro (patrz na przykład: Serda M, et al. Exploring the Anti-Cancer Activity of Novel Thiosemicarbazones Generated through the Combination of Retro-Fragments: Dissection of Critical Structure-Activity Relationships. PLoS One. 2014;9: e110291).
W tym świetle szczególne znaczenie uzyskują pochodne zawierające trzy pierścienie pirydyny jak np. 2,2':6',2”-terpirydyny. Związki oparte na układzie terpirydynowym są znanymi chelatorami różnych jonów metali. Z tego powodu oraz z uwagi na szczególne cechy strukturalne mogą znajdować zastosowanie jako katalizatory, wskaźniki i sondy molekularne oraz w syntezie nowoczesnych materiałów optycznych i luminescencyjnych. Znacznie słabiej natomiast zostało poznane biologiczne oraz farmakologiczne znaczenie pochodnych terpirydyny. Niektóre kompleksy terpirydyn z palladem, rutenem oraz innymi metalami przejściowymi zostały opisane z uwagi na aktywność przeciwnowotworową (E.M. Hahn, et al. Functionalization of Ruthenium(II) Terpyridine Complexes with Cyclic RGD Peptides To Target Integrin Receptors in Cancer Cells. Eur. J. Inorg. Chem. 2016, 12, 1667). Mechanizm takiej aktywności opiera się najczęściej na bezpośrednim oddziaływaniu z DNA lub pośrednim blokowaniu szlaków metabolicznych z nim związanych. Przykładowo w pracy: A.J. Prussin, et al. DNA interaction studies of tridentate bridged Ru(II)-Pt(II) mixed-metal supramolecules. J Inorg Biochem. 2009,103: 427, opisano supramolekularne układy mono oraz bimetaliczne, które interkalowały podwójną nić DNA. Podobne układy ujawniono w dokumentach WO/1997/027202A1 oraz WO/2000/043405A1, według których mono oraz bi-układy terpirydyny z platyną mogą wykazywać aktywność przeciwnowotworową.
Zaskakująco niskie natomiast jest poznanie aktywności wolnych ligandów opartych na układzie terpirydyny oraz możliwości ich wykorzystania w pozyskiwaniu leków przeciwnowotworowych.
Istotę wynalazku stanowią pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi.
PL 236 820 B1
Korzystnie, jako grupy alkilowe występują grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że do reaktora, korzystnie w postaci kolby reakcyjnej, wprowadza się 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, azydek o wzorze RCH2N3, pięciowodny siarczan(VI) miedzi(II), askorbinian sodu, pirydynę i mieszaninę rozpuszczalników, przy czym R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, natomiast proporcje molowe składników mieszaniny reakcyjnej mieszczą się w granicach od 1 : 1,1 eq : 1,1 eq : 1,1 eq : 8 eq : 5 mL do 1 : 1,4 eq : 1,4 eq : 1,4 eq : 14 eq : 20 mL, korzystnie 1 : 1,2 eq : 1,2 eq : 1,2 eq : 10eq : 15 mL, jako mieszaninę rozpuszczalników stosuje się alkohol małocząsteczkowy zmieszany z wodą, przy czym stosunek rozpuszczalników mieści się w granicach (alkohol : woda) od 1 : 0,2 mL do 1 : 1 mL, korzystnie 1 : 0,5 mL. Następnie substraty miesza się, w czasie co najmniej 12 h, korzystnie 48 h, po czym do mieszaniny dodaje się chlorku metylenu lub korzystnie chloroformu, w ilości od 0,5 mL do 5 mL, korzystnie 2,5 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, oraz amoniaku, w ilości od 0,1 mL do 2 mL, korzystnie 1 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, a następnie miesza się, w czasie co najmniej 5 minut, korzystnie 30 minut, po czym znanym sposobem oddziela się warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się, korzystnie dwukrotnie, za pomocą rozpuszczalnika organicznego, fazy organiczne łączy się i korzystnie ekstrahuje wodą, a następnie suszy w dowolny sposób, usuwa się środek suszący, na przykład na drodze filtracji, po czym odparowuje się lotne frakcje.
Korzystnie, jako grupy alkilowe stosuje się grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Korzystnie, jako alkohol małocząsteczkowy stosuje się etanol.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu lub chloroform.
Korzystnie, proces suszenia faz organicznych realizuje się za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu.
Korzystnie, proces odparowania lotnych frakcji realizuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej.
Korzystnie, tak otrzymaną pozostałość (produkt) poddaje się procesowi oczyszczania, w taki sposób, że dodaje się od 0,2 mL do 5 mL, korzystnie 1 mL chloroformu lub chlorku metylenu w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, po czym dodaje się od 2 do 50 mL, korzystnie 10 mL eteru dietylowego w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, a następnie sączy przez spiek szklany, korzystnie o porowatości G3, a następnie przemywa osad ciekłym węglowodorem nasyconym, wrzącym poniżej 100°C, korzystnie heksanem.
Opisanym wyżej sposobem według wynalazku otrzymuje się finalnie produkt w postaci ciała stałego, o czystości > 98%, z wydajnościami od 20% do 70% w przeliczeniu na 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, przy czym strukturę i czystość produktu potwierdza się za pomocą 1H i 13C NMR oraz HRMS.
Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego, płuc, a najkorzystniej nowotworów piersi oraz mózgu, przy czym R we wzorze 1 oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi korzystnie zawierającymi do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków, które mogą być stosowane doustnie lub przezskórnie w formie iniekcji lub wlewów dożylnych, lub leków w postaci maści lub innych formulacji otrzymywanych sposobami znanymi w farmacji. Związki opisane wynalazkiem stanowią składnik aktywny leków przeciwnowotworowych, które oprócz tych związków zawierać mogą inne składniki - oczywiste dla ekspertów z dziedziny. Przykładowo związki te mogą być rozpuszczane w roztworach wodnych lub etanolowych, mieszane z nośnikami lub zaróbkami. W zależności od sposobu podawania, w skład leków przeciwnowotworowych obok związków objętych wynalazkiem mogą wchodzić wypełniacze takie jak skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, środki rozsadzające jak skrobia kukurydziana, kroskarmeloza, środki smarne jak kwas stearynowy lub oleje. Jeśli leki mają postać kapsułki, w ich skład mogą także wchodzić substancje barwne jak tlenek tytanu, żółcień chinolinowa oraz substancje wpływające na smak lub zapach. Ilość pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny według wynalazku w leku może być tak dobrana aby ułatwić uzyskanie dawkowania na poziomie 0,1-10 mg na kilogram masy ciała pacjenta. Zatem przykładowo tabletki mogą zawierać 50 mg związku opisanego wynalazkiem, dzięki czemu łatwe będzie zwiększanie lub zmniejszanie dobowej dawki leku.
PL 236 820 B1
Rozwiązanie zostało uwidocznione w przykładach wykonania oraz na rysunku, na którym wskazano wartości aktywności antyproliferacyjnej i toksyczność pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny według wynalazku.
P r z y k ł a d 1.
Sposób otrzymywania 4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyloterpirydyny podstawionej w pozycji 1 pierścienia triazolowego przez podstawnik 2,6-dichlorobenzylowy przedstawiony na Schemacie 1, w którym: a) oznacza azydek 2,6-dichlorobenzylu, CuSO4*5H2O, askorbinian sodu, pirydyna, EtOH, H2O, 48 h.
Do kolby reakcyjnej o pojemności 50 mL wprowadzono 0,100 g 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę (0,30 mmol), 0,073 g azydku 2,6-dichlorobenzylu (0,36 mmol), 0,090 g pięciowodnego siarczanu(VI) miedzi(II) (0,36 mmol), 0,071 g askorbinianu sodu (0,36 mmol), 0,25 mL pirydyny (3 mmol), 10 mL etanolu oraz 5 mL wody. Następnie uruchomiono mieszadło magnetyczne i intensywnie mieszano zawartość kolby przez 48 h. Po tym czasie do mieszaniny dodano 20 mL chloroformu oraz 5 mL amoniaku, a następnie kontynuowano intensywne mieszanie przez 30 minut, po czym znanym sposobem za pomocą rozdzielacza oddzielono warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie za pomocą chloroformu. Fazy organiczne połączono i ekstrahowano wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu. Środek suszący odfiltrowano, po czym odparowano lotne frakcje na próżniowej wyparce rotacyjnej. Do otrzymanej pozostałości dodano 1,5 mL chloroformu oraz 15 mL eteru dietylowego, a następnie sączono przez spiek szklany o porowatości G3. Otrzymany osad przemyto heksanem.
Otrzymano 0,091 g produktu w postaci żółtego ciała stałego z wydajnością 46%, w przeliczeniu na 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę. Strukturę i czystość (> 98%) produktu potwierdzono za pomocą NMR (1H i 13C) oraz HRMS.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.74 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 4H), 7.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 14.1,9.4 Hz, 3H), 5.94 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCh) δ 156.40, 156.15, 149.84, 149.29, 147.34, 138.20, 137.04, 137.02, 131.39, 131.31, 130.27, 129.14, 127.87, 126.35, 123.99, 121.54, 119.67, 118.78, 49.31.
HRMS (ESI): m/z obliczony dla C3oH2iN6CI2 [MH+] 535.1205; eksperymentalny 535.1201.
P r z y k ł a d 2.
Sposób otrzymywania 4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyIoterpirydyny podstawionej w pozycji 1 pierścienia triazolowego przez podstawnik benzylowy przedstawiony na Schemacie 2, w którym: a) oznacza azydek benzylu, CuSO4*5H2O, askorbinian sodu, pirydyna, t-BuOH, H2O, 24 h.
Do kolby reakcyjnej o pojemności 100 mL wprowadzono 0,100 g 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę (0,30 mmol), 0,048 g azydku benzylu (0,36 mmol), 0,090 g pięciowodnego siarczanu(VI) miedzi(II) (0,36 mmol), 0,071 g askorbinianu sodu (0,36 mmol), 0,25 mL pirydyny (3 mmol), 10 mL tert-butanolu oraz 5 mL wody. Następnie uruchomiono mieszadło magnetyczne i intensywnie mieszano zawartość kolby przez 24 h. Po tym czasie do mieszaniny dodano 30 mL chloroformu oraz 8 mL amoniaku, a następnie kontynuowano intensywne mieszanie przez 30 minut, po czym znanym sposobem za pomocą rozdzielacza oddzielono warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie za pomocą chloroformu. Fazy organiczne połączono i ekstrahowano wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu. Środek suszący odfiltrowano, po czym odparowano lotne frakcje na próżniowej wyparce rotacyjnej. Do otrzymanej pozostałości dodano 3 mL chloroformu oraz 20 mL eteru dietylowego, a następnie sączono przez spiek szklany o porowatości G3. Otrzymany osad przemyto heksanem.
Otrzymano 0,122 g produktu w postaci brązowego ciała stałego z wydajnością 69%, w przeliczeniu na 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę. Strukturę i czystość (> 98%) produktu potwierdzono za pomocą NMR (1H i 13C) oraz HRMS.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (s, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 7H), 5.61 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 156.39, 156.16, 149.30, 147.85, 138.24, 137.03, 134.77, 131.40, 129.37, 129.01, 128.27, 127.91, 126.33, 124.01, 121.54, 119.94, 118.78, 54.48.
HRMS (ESI): m/z obliczony dla C30H23N6 [MH+] 467.1984; eksperymentalny 467.1983.
P r z y k ł a d y w zakresie badań biologicznych
Aktywność antyproliferacyjną badanych związków oznaczono wobec komórek ludzkiego raka jelita HCT 116 +/+ (linia komórek p53 pozytywnych), HCT 116 -/- (linia komórek z wyłączoną ekspresją genu p53), raka płuc (linia A549), rak piersi (linia MCF-7), nowotworu mózgu (U-251). Komórki wysiano
PL 236 820 B1 w ilości 9 tysięcy na dołek (wraz z 100 μL/dołek medium DMEM) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze 37°C; 5% CO2. Związki rozpuszczone w minimalnej ilości DMSO podawano w stężeniach umożliwiających wyznaczenie krzywej aktywności. Przykładowa aplikacja związku - rozpuszczenie związku w DMSO w celu przygotowania roztworów o następujących stężeniach: 25 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μM, 0,5 μM, 0,1 μM. Końcowa objętość w dołkach wynosiła 200 μL. Tak przygotowane komórki poddano inkubacji w czasie 72 h, po czym przeprowadzono ocenę żywotności komórek w teście MTS. Do każdej studzienki w płytce 96 dołkowej dodano 10 μl roztworu MTS (5 mg/ml) i inkubowano przez 1 h. Wartości absorbancji odczytano w spektrofotometrze przy długości 490 nm. Wyniki testów są przedstawione w Tabeli 1 w przeliczeniu na wartości IC50.
Cytotoksyczność związków oznaczono wobec ludzkich fibroblastów (linia komórek NHDF). Komórki wysiano w ilości 9 tysięcy na dołek (wraz z 100 μL/dołek medium DMEM) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze 37°C; 5% CO2. Związki rozpuszczone w minimalnej ilości DMSO podawano w stężeniach umożliwiających wyznaczenie krzywej aktywności. Przykładowa aplikacja związku - rozpuszczenie związku w DMSO w celu przygotowania roztworów o następujących stężeniach: 25 μΜ, 10 μM, 5 μM, 2,5 μM, 0,5 μM, 0,1 μM. Końcowa objętość w dołkach wynosiła 200 μL. Tak przygotowane komórki poddano inkubacji w czasie 72 h, po czym przeprowadzono ocenę żywotności komórek w teście MTS. Do każdej studzienki w płytce 96 dołkowej dodano 20 μL roztworu MTS (5 mg/mL) i inkubowano przez 1 h. Wartości absorbancji odczytano przy użyciu spektrofotometru przy długości fali 490 nm. Wyniki testów w postaci średniej wraz z odchyleniem są przedstawione na rysunku w Tabeli 1 (w przeliczeniu na wartości IC50).
Uzyskane wyniki wskazują jednoznacznie, że pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny opisane wynalazkiem hamują proliferację komórek nowotworowych. Poziom aktywności jest porównywalny lub znacząco wyższy niż stosowanych obecnie leków. Ponadto związki mają pożądaną niską toksyczność wobec normalnych komórek (fibroblastów). W efekcie pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny przedstawione wynalazkiem mogą stanowić składniki środków przeciwnowotworowych wywołujących śmierć komórek nowotworowych również w przypadku mutacji o zwiększonej lekooporności.
W powyższym opisie użyto następujących oznaczeń skrótowych:
DNA - kwas deoksyrybonukleinowy
HCT 116 - komórki ludzkiego nowotworu jelita grubego
MCF-7 linia komórek raka sutka
A549 - linia komórek raka płuc
U-251 - linia komórek nowotworu mózgu
HCl - chlorowodór
H2O - woda
EtOH - etanol
EtOAc - octan etylu
DMSO - dimetylosulfotlenek
CO2 - dwutlenek węgla
DMEM - pożywka Eagle'a zmodyfikowana przez. Dulbecco
MTS - 3-(4,5-dimetylotioazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenylo)-2-(4-sulfofenylo)-2H-tetrazol (sól błękitu tetrazolowego)
IC50 - stężenie powodujące 50 procentowe zahamowanie wzrostu komórek NHDF - prawidłowe komórki ludzkich fibroblastów

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1 znamienne tym, że jako grupy alkilowe występują grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
  3. 3. Sposób otrzymywania pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że do reaktora, korzystnie w postaci kolby reakcyjnej, wprowadza się 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, azydek o wzorze RCH2N3, pięciowodny siarczan(VI) miedzi(II), askorbinian
    PL 236 820 B1 sodu, pirydynę i mieszaninę rozpuszczalników, przy czym R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, natomiast proporcje molowe składników mieszaniny reakcyjnej mieszczą się w granicach od 1 : 1,1 eq : 1,1 eq : 1,1 eq : 8 eq : 5 mL do 1 : 1,4 eq : 1,4 eq : 1,4 eq : 14 eq : 20 mL, korzystnie 1 : 1,2 eq : 1,2 eq : 1,2 eq : 10eq : 15 mL, jako mieszaninę rozpuszczalników stosuje się alkohol małocząsteczkowy zmieszany z wodą, przy czym stosunek rozpuszczalników mieści się w granicach (alkohol : woda) od 1 : 0,2 mL do 1 : 1 mL, korzystnie 1 : 0,5 mL, następnie substraty miesza się, w czasie co najmniej 12 h, korzystnie 48 h, po czym do mieszaniny dodaje się chlorku metylenu lub korzystnie chloroformu, w ilości od 0,5 mL do 5 mL, korzystnie 2,5 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, oraz amoniaku, w ilości od 0,1 mL do 2 mL, korzystnie 1 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, a następnie miesza się, w czasie co najmniej 5 minut, korzystnie 30 minut, po czym znanym sposobem oddziela się warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się, korzystnie dwukrotnie, za pomocą rozpuszczalnika organicznego, fazy organiczne łączy się i korzystnie ekstrahuje wodą, a następnie suszy w dowolny sposób, usuwa się środek suszący, na przykład na drodze filtracji, po czym odparowuje się lotne frakcje.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że jako grupy alkilowe stosuje się grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że jako alkohol małocząsteczkowy stosuje się etanol.
  6. 6. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu lub chloroform.
  7. 7. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że proces suszenia faz organicznych realizuje się za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że proces odparowania lotnych frakcji realizuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej.
  9. 9. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że tak otrzymaną pozostałość (produkt) poddaje się procesowi oczyszczania, w taki sposób, że dodaje się od 0,2 mL do 5 mL, korzystnie 1 mL chloroformu lub chlorku metylenu w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, po czym dodaje się od 2 do 50 mL, korzystnie 10 mL eteru dietylowego w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, a następnie sączy przez spiek szklany, korzystnie o porowatości G3, a następnie przemywa osad ciekłym węglowodorem nasyconym, wrzącym poniżej 100°C, korzystnie heksanem.
  10. 10. Zastosowanie pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego, płuc, a najkorzystniej nowotworów piersi oraz mózgu, przy czym R we wzorze 1 oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi korzystnie zawierającymi do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
PL423491A 2017-11-17 2017-11-17 Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów PL236820B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL423491A PL236820B1 (pl) 2017-11-17 2017-11-17 Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL423491A PL236820B1 (pl) 2017-11-17 2017-11-17 Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL423491A1 PL423491A1 (pl) 2019-05-20
PL236820B1 true PL236820B1 (pl) 2021-02-22

Family

ID=66519020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL423491A PL236820B1 (pl) 2017-11-17 2017-11-17 Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL236820B1 (pl)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS WINTER: "20090504", AZIDO- AND ETHYNYL-SUBSTITUTED 2,2':6',2''- TERPYRIDINES AS SUITABLE SUBSTRATES FOR CLICK REACTIONS *
ARAM PROKOP: "2016", IRIDIUM(III) COMPLEXES OF TERPYRIDINE- AND TERPYRIDINE-ANALOGOUS LIGANDS BEARING SUGAR RESIDUES AND THEIR IN VITRO ACTIVITY *
ERIK DARLATT: "20121231", INTERPRETATION OF EXPERIMENTAL N K NEXAFS OF AZIDE, 1,2,3-TRIAZOLE AND TERPYRIDYL GROUPS BY DFT SPECTRUM SIMULATIONS *

Also Published As

Publication number Publication date
PL423491A1 (pl) 2019-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Antholine et al. Inhibition of tumor cell transplantability by iron and copper complexes of 5-substituted 2-formylpyridine thiosemicarbazones
Alkış et al. Cobalt and ruthenium complexes with pyrimidine based schiff base: Synthesis, characterization, anticancer activities and electrochemotherapy efficiency
Havrylyuk et al. Structure-activity relationships of anticancer ruthenium (II) complexes with substituted hydroxyquinolines
Utreja et al. Schiff bases and their metal complexes as anti-cancer agents: A review
JP2015110649A (ja) 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途
CN102603628A (zh) 作为抗癌试剂的喹啉衍生物
JP2015025021A (ja) 個別化された抗癌薬としてのプロカスパーゼ活性化化合物の設計、合成および評価
Dhanaraj et al. DNA interaction, antioxidant and in vitro cytotoxic activities of some mononuclear metal (II) complexes of a bishydrazone ligand
CN110467633B (zh) 主族金属配合物及其制备方法和应用
He et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel thiosemicarbazone-indole derivatives targeting prostate cancer cells
Kacar et al. A mononuclear copper (II) complex containing benzimidazole and pyridyl ligands: Synthesis, characterization, and antiproliferative activity against human cancer cells
Wang et al. Novel bifluorescent Zn (II)–cryptolepine–cyclen complexes trigger apoptosis induced by nuclear and mitochondrial DNA damage in cisplatin-resistant lung tumor cells
Pati et al. Novel metal chelators thiosemicarbazones with activity at the σ 2 receptors and P-glycoprotein: an innovative strategy for resistant tumor treatment
Moharana et al. Drive to organoruthenium and organoiridium complexes from organoplatinum: Next-generation anticancer metallotherapeutics
WO2022199547A1 (zh) 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
Karlık et al. Synthesis, structural characterization and cytotoxicity studies of T-shaped silver (I) complexes derived from 1-benzyl-3H-benzimidazolium p-toluenesulfonates
El-Ghamry et al. Unexpected structure of enaminone Pd (II) complex in comparison with Cu (II) complex: Synthesis, characterization, DNA binding and antitumor activity
Zhou et al. Novel glycosylation zinc (II)–cryptolepine complexes perturb mitophagy pathways and trigger cancer cell apoptosis and autophagy in SK-OV-3/DDP cells
Mihajlović-Lalić et al. Metal complexes with α-picolinic acid frameworks and their antitumor activity
Li et al. A Pt (IV)-based mononitro-naphthalimide conjugate with minimized side-effects targeting DNA damage response via a dual-DNA-damage approach to overcome cisplatin resistance
Baliram T et al. Synthesis, spectral characterization and antitubercular study of novel quinoline schiff base and its metal complexes
CZ305683B6 (cs) Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
PL236820B1 (pl) Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów
KR102025323B1 (ko) 신규 루테늄 착화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109476649A (zh) 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途