PL236820B1 - Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów - Google Patents
Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów Download PDFInfo
- Publication number
- PL236820B1 PL236820B1 PL423491A PL42349117A PL236820B1 PL 236820 B1 PL236820 B1 PL 236820B1 PL 423491 A PL423491 A PL 423491A PL 42349117 A PL42349117 A PL 42349117A PL 236820 B1 PL236820 B1 PL 236820B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- terpyridine
- mixture
- alkyl groups
- carbon atoms
- aromatic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 4-(4-ethynylphenyl)terpyridine Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dipyridin-2-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=N1 JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 abstract description 6
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 abstract description 6
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 abstract description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KUNICNFETYAKKO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O KUNICNFETYAKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ORIMWFSTFMIQOL-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CN=[N+]=[N-] ORIMWFSTFMIQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są pochodne 2,2':6',2-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi. Istotę zgłoszenia stanowi również sposób otrzymywania pochodnych 2,2':6',2"-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że do reaktora wprowadza się 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, azydek o wzorze RCH2N3, pięciowodny siarczan(VI) miedzi(II), askorbinian sodu, pirydynę i mieszaninę rozpuszczalników, przy czym R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, natomiast proporcje molowe składników mieszaniny reakcyjnej mieszczą się w granicach od 1 : 1,1 eq : 1,1 eq : 1,1 eq : 8 eq : 5 mL do 1 : 1,4 eq : 1,4 eq : 1,4 eq : 14 eq : 20 mL, jako mieszaninę rozpuszczalników stosuje się alkohol małocząsteczkowy zmieszany z wodą, przy czym stosunek rozpuszczalników mieści się w granicach (alkohol : woda) od 1 : 0,2 mL do 1 : 1 mL, następnie substraty miesza się, w czasie co najmniej 12 h, po czym do mieszaniny dodaje się chlorku metylenu lub chloroformu, w ilości od 0,5 mL do 5 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, oraz amoniaku, w ilości od 0,1 mL do 2 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, a następnie miesza się, po czym oddziela się warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, fazy organiczne łączy się, a następnie suszy, usuwa się środek suszący, po czym odparowuje się lotne frakcje. Zgłoszenie obejmuje również zastosowanie pochodnych 2,2':6',2"-terpirydyny o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego, płuc, a najkorzystniej nowotworów piersi oraz mózgu, przy czym R we wzorze 1 oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi korzystnie zawierającymi do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla."
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny zawierające pierścień 1,2,3-triazolowy, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów.
Opracowanie nowych, skutecznych sposobów leczenia raka jest jednym z najważniejszych wyzwań dzisiejszej nauki. Dotychczasowe osiągnięcia medycyny i chemii leków sprawiły, że obecnie wiele nowotworów jest w pełni uleczalnych. W dalszym ciągu jednak nie znamy skutecznej metody walki z wieloma innymi, również nie w pełni poznanymi odmianami tej choroby. Naturalna różnorodność mutacji wpływających na biologię komórek nowotworowych powoduje, że szereg leków wprowadzonych do leczenia stosuje się skutecznie jedynie dla wąskiej grupy specyficznych odmian. Stosowane obecnie leki to w przeważającej mierze związki o działaniu cytostatycznym lub cytotoksycznym. Są to związki charakteryzujące się silną toksycznością, ich niespecyficzne mechanizmy działania powodują, że niepożądane działanie uboczne staje się poważnym problemem w chemioterapii. Nadmierna toksyczność cytostatyków nie tylko pogarsza komfort życia pacjentów, ale nawet przyczynia się do niepowodzeń terapii. Kolejnym problemem jest lekooporność pojawiająca się często w przypadku niektórych odmian choroby nowotworowej. Często, jak w przypadku wielu nowotworów prostaty, guz w pierwszej fazie leczenia poddaje się terapii, aby po pewnym czasie przekształcić się w formę odporną, nawet wobec zwiększonych dawek leku. Jednym z czynników związanych z powstawaniem lekooporności, częstością występowania metastazy oraz złymi rokowaniami jest mutacja tzw. białka p53. Stąd projektowanie nowych związków o większej selektywności i niższej toksyczności pozostaje głównym nurtem badań z dziedzin farmakologii i chemii leków. Szczególnym zainteresowaniem cieszą się związki o takich cechach strukturalnych, które predestynują je do kompleksowania jonów metali. Związki organiczne chelatujące metale o dużym znaczeniu dla homeostazy komórki, jak żelazo, cynk lub miedź mogą wykazywać aktywność biologiczną w oparciu o kilka możliwych mechanizmów. W zależności od wpływu jonów metali na działanie związku można wyróżnić chelatory lub jonofory. Pochodne heterocykliczne są najczęstszą wśród cech strukturalnych, jakie można wyróżnić w chelatorach. Między innymi pochodne pirydyny lub chinoliny były opisywane jako silne środki przeciwnowotworowe. Pochodna pirydynowa tiosemikarbazonu Triapina znajduje się obecnie w II fazie badań klinicznych, jako inhibitor reduktazy rybonukleotydowej o działaniu antyproliferacyjnym. Pochodne dipirydylowe zawierające układ tiosemikarbazonu są przykładem takich związków. Zostały one opisane między inn ymi w dokumentach patentowych WO2010000008, CN102210698 oraz WO2012079128. Niektóre z dipiridylowych oraz chinolinowych pochodnych należą do najbardziej aktywnych związków w swojej klasie w warunkach in vitro (patrz na przykład: Serda M, et al. Exploring the Anti-Cancer Activity of Novel Thiosemicarbazones Generated through the Combination of Retro-Fragments: Dissection of Critical Structure-Activity Relationships. PLoS One. 2014;9: e110291).
W tym świetle szczególne znaczenie uzyskują pochodne zawierające trzy pierścienie pirydyny jak np. 2,2':6',2”-terpirydyny. Związki oparte na układzie terpirydynowym są znanymi chelatorami różnych jonów metali. Z tego powodu oraz z uwagi na szczególne cechy strukturalne mogą znajdować zastosowanie jako katalizatory, wskaźniki i sondy molekularne oraz w syntezie nowoczesnych materiałów optycznych i luminescencyjnych. Znacznie słabiej natomiast zostało poznane biologiczne oraz farmakologiczne znaczenie pochodnych terpirydyny. Niektóre kompleksy terpirydyn z palladem, rutenem oraz innymi metalami przejściowymi zostały opisane z uwagi na aktywność przeciwnowotworową (E.M. Hahn, et al. Functionalization of Ruthenium(II) Terpyridine Complexes with Cyclic RGD Peptides To Target Integrin Receptors in Cancer Cells. Eur. J. Inorg. Chem. 2016, 12, 1667). Mechanizm takiej aktywności opiera się najczęściej na bezpośrednim oddziaływaniu z DNA lub pośrednim blokowaniu szlaków metabolicznych z nim związanych. Przykładowo w pracy: A.J. Prussin, et al. DNA interaction studies of tridentate bridged Ru(II)-Pt(II) mixed-metal supramolecules. J Inorg Biochem. 2009,103: 427, opisano supramolekularne układy mono oraz bimetaliczne, które interkalowały podwójną nić DNA. Podobne układy ujawniono w dokumentach WO/1997/027202A1 oraz WO/2000/043405A1, według których mono oraz bi-układy terpirydyny z platyną mogą wykazywać aktywność przeciwnowotworową.
Zaskakująco niskie natomiast jest poznanie aktywności wolnych ligandów opartych na układzie terpirydyny oraz możliwości ich wykorzystania w pozyskiwaniu leków przeciwnowotworowych.
Istotę wynalazku stanowią pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi.
PL 236 820 B1
Korzystnie, jako grupy alkilowe występują grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że do reaktora, korzystnie w postaci kolby reakcyjnej, wprowadza się 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, azydek o wzorze RCH2N3, pięciowodny siarczan(VI) miedzi(II), askorbinian sodu, pirydynę i mieszaninę rozpuszczalników, przy czym R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, natomiast proporcje molowe składników mieszaniny reakcyjnej mieszczą się w granicach od 1 : 1,1 eq : 1,1 eq : 1,1 eq : 8 eq : 5 mL do 1 : 1,4 eq : 1,4 eq : 1,4 eq : 14 eq : 20 mL, korzystnie 1 : 1,2 eq : 1,2 eq : 1,2 eq : 10eq : 15 mL, jako mieszaninę rozpuszczalników stosuje się alkohol małocząsteczkowy zmieszany z wodą, przy czym stosunek rozpuszczalników mieści się w granicach (alkohol : woda) od 1 : 0,2 mL do 1 : 1 mL, korzystnie 1 : 0,5 mL. Następnie substraty miesza się, w czasie co najmniej 12 h, korzystnie 48 h, po czym do mieszaniny dodaje się chlorku metylenu lub korzystnie chloroformu, w ilości od 0,5 mL do 5 mL, korzystnie 2,5 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, oraz amoniaku, w ilości od 0,1 mL do 2 mL, korzystnie 1 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, a następnie miesza się, w czasie co najmniej 5 minut, korzystnie 30 minut, po czym znanym sposobem oddziela się warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się, korzystnie dwukrotnie, za pomocą rozpuszczalnika organicznego, fazy organiczne łączy się i korzystnie ekstrahuje wodą, a następnie suszy w dowolny sposób, usuwa się środek suszący, na przykład na drodze filtracji, po czym odparowuje się lotne frakcje.
Korzystnie, jako grupy alkilowe stosuje się grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Korzystnie, jako alkohol małocząsteczkowy stosuje się etanol.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu lub chloroform.
Korzystnie, proces suszenia faz organicznych realizuje się za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu.
Korzystnie, proces odparowania lotnych frakcji realizuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej.
Korzystnie, tak otrzymaną pozostałość (produkt) poddaje się procesowi oczyszczania, w taki sposób, że dodaje się od 0,2 mL do 5 mL, korzystnie 1 mL chloroformu lub chlorku metylenu w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, po czym dodaje się od 2 do 50 mL, korzystnie 10 mL eteru dietylowego w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, a następnie sączy przez spiek szklany, korzystnie o porowatości G3, a następnie przemywa osad ciekłym węglowodorem nasyconym, wrzącym poniżej 100°C, korzystnie heksanem.
Opisanym wyżej sposobem według wynalazku otrzymuje się finalnie produkt w postaci ciała stałego, o czystości > 98%, z wydajnościami od 20% do 70% w przeliczeniu na 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, przy czym strukturę i czystość produktu potwierdza się za pomocą 1H i 13C NMR oraz HRMS.
Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego, płuc, a najkorzystniej nowotworów piersi oraz mózgu, przy czym R we wzorze 1 oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi korzystnie zawierającymi do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków, które mogą być stosowane doustnie lub przezskórnie w formie iniekcji lub wlewów dożylnych, lub leków w postaci maści lub innych formulacji otrzymywanych sposobami znanymi w farmacji. Związki opisane wynalazkiem stanowią składnik aktywny leków przeciwnowotworowych, które oprócz tych związków zawierać mogą inne składniki - oczywiste dla ekspertów z dziedziny. Przykładowo związki te mogą być rozpuszczane w roztworach wodnych lub etanolowych, mieszane z nośnikami lub zaróbkami. W zależności od sposobu podawania, w skład leków przeciwnowotworowych obok związków objętych wynalazkiem mogą wchodzić wypełniacze takie jak skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, środki rozsadzające jak skrobia kukurydziana, kroskarmeloza, środki smarne jak kwas stearynowy lub oleje. Jeśli leki mają postać kapsułki, w ich skład mogą także wchodzić substancje barwne jak tlenek tytanu, żółcień chinolinowa oraz substancje wpływające na smak lub zapach. Ilość pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny według wynalazku w leku może być tak dobrana aby ułatwić uzyskanie dawkowania na poziomie 0,1-10 mg na kilogram masy ciała pacjenta. Zatem przykładowo tabletki mogą zawierać 50 mg związku opisanego wynalazkiem, dzięki czemu łatwe będzie zwiększanie lub zmniejszanie dobowej dawki leku.
PL 236 820 B1
Rozwiązanie zostało uwidocznione w przykładach wykonania oraz na rysunku, na którym wskazano wartości aktywności antyproliferacyjnej i toksyczność pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny według wynalazku.
P r z y k ł a d 1.
Sposób otrzymywania 4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyloterpirydyny podstawionej w pozycji 1 pierścienia triazolowego przez podstawnik 2,6-dichlorobenzylowy przedstawiony na Schemacie 1, w którym: a) oznacza azydek 2,6-dichlorobenzylu, CuSO4*5H2O, askorbinian sodu, pirydyna, EtOH, H2O, 48 h.
Do kolby reakcyjnej o pojemności 50 mL wprowadzono 0,100 g 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę (0,30 mmol), 0,073 g azydku 2,6-dichlorobenzylu (0,36 mmol), 0,090 g pięciowodnego siarczanu(VI) miedzi(II) (0,36 mmol), 0,071 g askorbinianu sodu (0,36 mmol), 0,25 mL pirydyny (3 mmol), 10 mL etanolu oraz 5 mL wody. Następnie uruchomiono mieszadło magnetyczne i intensywnie mieszano zawartość kolby przez 48 h. Po tym czasie do mieszaniny dodano 20 mL chloroformu oraz 5 mL amoniaku, a następnie kontynuowano intensywne mieszanie przez 30 minut, po czym znanym sposobem za pomocą rozdzielacza oddzielono warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie za pomocą chloroformu. Fazy organiczne połączono i ekstrahowano wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu. Środek suszący odfiltrowano, po czym odparowano lotne frakcje na próżniowej wyparce rotacyjnej. Do otrzymanej pozostałości dodano 1,5 mL chloroformu oraz 15 mL eteru dietylowego, a następnie sączono przez spiek szklany o porowatości G3. Otrzymany osad przemyto heksanem.
Otrzymano 0,091 g produktu w postaci żółtego ciała stałego z wydajnością 46%, w przeliczeniu na 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę. Strukturę i czystość (> 98%) produktu potwierdzono za pomocą NMR (1H i 13C) oraz HRMS.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.74 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (s, 4H), 7.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 14.1,9.4 Hz, 3H), 5.94 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCh) δ 156.40, 156.15, 149.84, 149.29, 147.34, 138.20, 137.04, 137.02, 131.39, 131.31, 130.27, 129.14, 127.87, 126.35, 123.99, 121.54, 119.67, 118.78, 49.31.
HRMS (ESI): m/z obliczony dla C3oH2iN6CI2 [MH+] 535.1205; eksperymentalny 535.1201.
P r z y k ł a d 2.
Sposób otrzymywania 4-(1,2,3-triazol-4-yl)fenyIoterpirydyny podstawionej w pozycji 1 pierścienia triazolowego przez podstawnik benzylowy przedstawiony na Schemacie 2, w którym: a) oznacza azydek benzylu, CuSO4*5H2O, askorbinian sodu, pirydyna, t-BuOH, H2O, 24 h.
Do kolby reakcyjnej o pojemności 100 mL wprowadzono 0,100 g 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę (0,30 mmol), 0,048 g azydku benzylu (0,36 mmol), 0,090 g pięciowodnego siarczanu(VI) miedzi(II) (0,36 mmol), 0,071 g askorbinianu sodu (0,36 mmol), 0,25 mL pirydyny (3 mmol), 10 mL tert-butanolu oraz 5 mL wody. Następnie uruchomiono mieszadło magnetyczne i intensywnie mieszano zawartość kolby przez 24 h. Po tym czasie do mieszaniny dodano 30 mL chloroformu oraz 8 mL amoniaku, a następnie kontynuowano intensywne mieszanie przez 30 minut, po czym znanym sposobem za pomocą rozdzielacza oddzielono warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie za pomocą chloroformu. Fazy organiczne połączono i ekstrahowano wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu. Środek suszący odfiltrowano, po czym odparowano lotne frakcje na próżniowej wyparce rotacyjnej. Do otrzymanej pozostałości dodano 3 mL chloroformu oraz 20 mL eteru dietylowego, a następnie sączono przez spiek szklany o porowatości G3. Otrzymany osad przemyto heksanem.
Otrzymano 0,122 g produktu w postaci brązowego ciała stałego z wydajnością 69%, w przeliczeniu na 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę. Strukturę i czystość (> 98%) produktu potwierdzono za pomocą NMR (1H i 13C) oraz HRMS.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (s, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 7H), 5.61 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 156.39, 156.16, 149.30, 147.85, 138.24, 137.03, 134.77, 131.40, 129.37, 129.01, 128.27, 127.91, 126.33, 124.01, 121.54, 119.94, 118.78, 54.48.
HRMS (ESI): m/z obliczony dla C30H23N6 [MH+] 467.1984; eksperymentalny 467.1983.
P r z y k ł a d y w zakresie badań biologicznych
Aktywność antyproliferacyjną badanych związków oznaczono wobec komórek ludzkiego raka jelita HCT 116 +/+ (linia komórek p53 pozytywnych), HCT 116 -/- (linia komórek z wyłączoną ekspresją genu p53), raka płuc (linia A549), rak piersi (linia MCF-7), nowotworu mózgu (U-251). Komórki wysiano
PL 236 820 B1 w ilości 9 tysięcy na dołek (wraz z 100 μL/dołek medium DMEM) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze 37°C; 5% CO2. Związki rozpuszczone w minimalnej ilości DMSO podawano w stężeniach umożliwiających wyznaczenie krzywej aktywności. Przykładowa aplikacja związku - rozpuszczenie związku w DMSO w celu przygotowania roztworów o następujących stężeniach: 25 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 2,5 μM, 0,5 μM, 0,1 μM. Końcowa objętość w dołkach wynosiła 200 μL. Tak przygotowane komórki poddano inkubacji w czasie 72 h, po czym przeprowadzono ocenę żywotności komórek w teście MTS. Do każdej studzienki w płytce 96 dołkowej dodano 10 μl roztworu MTS (5 mg/ml) i inkubowano przez 1 h. Wartości absorbancji odczytano w spektrofotometrze przy długości 490 nm. Wyniki testów są przedstawione w Tabeli 1 w przeliczeniu na wartości IC50.
Cytotoksyczność związków oznaczono wobec ludzkich fibroblastów (linia komórek NHDF). Komórki wysiano w ilości 9 tysięcy na dołek (wraz z 100 μL/dołek medium DMEM) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze 37°C; 5% CO2. Związki rozpuszczone w minimalnej ilości DMSO podawano w stężeniach umożliwiających wyznaczenie krzywej aktywności. Przykładowa aplikacja związku - rozpuszczenie związku w DMSO w celu przygotowania roztworów o następujących stężeniach: 25 μΜ, 10 μM, 5 μM, 2,5 μM, 0,5 μM, 0,1 μM. Końcowa objętość w dołkach wynosiła 200 μL. Tak przygotowane komórki poddano inkubacji w czasie 72 h, po czym przeprowadzono ocenę żywotności komórek w teście MTS. Do każdej studzienki w płytce 96 dołkowej dodano 20 μL roztworu MTS (5 mg/mL) i inkubowano przez 1 h. Wartości absorbancji odczytano przy użyciu spektrofotometru przy długości fali 490 nm. Wyniki testów w postaci średniej wraz z odchyleniem są przedstawione na rysunku w Tabeli 1 (w przeliczeniu na wartości IC50).
Uzyskane wyniki wskazują jednoznacznie, że pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny opisane wynalazkiem hamują proliferację komórek nowotworowych. Poziom aktywności jest porównywalny lub znacząco wyższy niż stosowanych obecnie leków. Ponadto związki mają pożądaną niską toksyczność wobec normalnych komórek (fibroblastów). W efekcie pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny przedstawione wynalazkiem mogą stanowić składniki środków przeciwnowotworowych wywołujących śmierć komórek nowotworowych również w przypadku mutacji o zwiększonej lekooporności.
W powyższym opisie użyto następujących oznaczeń skrótowych:
DNA - kwas deoksyrybonukleinowy
HCT 116 - komórki ludzkiego nowotworu jelita grubego
MCF-7 linia komórek raka sutka
A549 - linia komórek raka płuc
U-251 - linia komórek nowotworu mózgu
HCl - chlorowodór
H2O - woda
EtOH - etanol
EtOAc - octan etylu
DMSO - dimetylosulfotlenek
CO2 - dwutlenek węgla
DMEM - pożywka Eagle'a zmodyfikowana przez. Dulbecco
MTS - 3-(4,5-dimetylotioazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenylo)-2-(4-sulfofenylo)-2H-tetrazol (sól błękitu tetrazolowego)
IC50 - stężenie powodujące 50 procentowe zahamowanie wzrostu komórek NHDF - prawidłowe komórki ludzkich fibroblastów
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi.
- 2. Pochodne według zastrz. 1 znamienne tym, że jako grupy alkilowe występują grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
- 3. Sposób otrzymywania pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że do reaktora, korzystnie w postaci kolby reakcyjnej, wprowadza się 4-(4-etynylofenylo)terpirydynę, azydek o wzorze RCH2N3, pięciowodny siarczan(VI) miedzi(II), askorbinianPL 236 820 B1 sodu, pirydynę i mieszaninę rozpuszczalników, przy czym R oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, natomiast proporcje molowe składników mieszaniny reakcyjnej mieszczą się w granicach od 1 : 1,1 eq : 1,1 eq : 1,1 eq : 8 eq : 5 mL do 1 : 1,4 eq : 1,4 eq : 1,4 eq : 14 eq : 20 mL, korzystnie 1 : 1,2 eq : 1,2 eq : 1,2 eq : 10eq : 15 mL, jako mieszaninę rozpuszczalników stosuje się alkohol małocząsteczkowy zmieszany z wodą, przy czym stosunek rozpuszczalników mieści się w granicach (alkohol : woda) od 1 : 0,2 mL do 1 : 1 mL, korzystnie 1 : 0,5 mL, następnie substraty miesza się, w czasie co najmniej 12 h, korzystnie 48 h, po czym do mieszaniny dodaje się chlorku metylenu lub korzystnie chloroformu, w ilości od 0,5 mL do 5 mL, korzystnie 2,5 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, oraz amoniaku, w ilości od 0,1 mL do 2 mL, korzystnie 1 mL w odniesieniu na 1 mL mieszaniny rozpuszczalników reakcyjnych, a następnie miesza się, w czasie co najmniej 5 minut, korzystnie 30 minut, po czym znanym sposobem oddziela się warstwę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się, korzystnie dwukrotnie, za pomocą rozpuszczalnika organicznego, fazy organiczne łączy się i korzystnie ekstrahuje wodą, a następnie suszy w dowolny sposób, usuwa się środek suszący, na przykład na drodze filtracji, po czym odparowuje się lotne frakcje.
- 4. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że jako grupy alkilowe stosuje się grupy zawierające do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
- 5. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że jako alkohol małocząsteczkowy stosuje się etanol.
- 6. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu lub chloroform.
- 7. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że proces suszenia faz organicznych realizuje się za pomocą bezwodnego siarczanu(VI) magnezu.
- 8. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że proces odparowania lotnych frakcji realizuje się na próżniowej wyparce rotacyjnej.
- 9. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że tak otrzymaną pozostałość (produkt) poddaje się procesowi oczyszczania, w taki sposób, że dodaje się od 0,2 mL do 5 mL, korzystnie 1 mL chloroformu lub chlorku metylenu w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, po czym dodaje się od 2 do 50 mL, korzystnie 10 mL eteru dietylowego w odniesieniu do 0,25 mmol 4-(4-etynylofenylo)terpirydyny, a następnie sączy przez spiek szklany, korzystnie o porowatości G3, a następnie przemywa osad ciekłym węglowodorem nasyconym, wrzącym poniżej 100°C, korzystnie heksanem.
- 10. Zastosowanie pochodnych 2,2':6',2”-terpirydyny o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego, płuc, a najkorzystniej nowotworów piersi oraz mózgu, przy czym R we wzorze 1 oznacza pierścień sześcioczłonowy aromatyczny lub niearomatyczny, niepodstawiony lub podstawiony atomami chlorowca lub grupami alkilowymi korzystnie zawierającymi do ośmiu atomów węgla, najkorzystniej do czterech atomów węgla.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL423491A PL236820B1 (pl) | 2017-11-17 | 2017-11-17 | Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL423491A PL236820B1 (pl) | 2017-11-17 | 2017-11-17 | Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL423491A1 PL423491A1 (pl) | 2019-05-20 |
PL236820B1 true PL236820B1 (pl) | 2021-02-22 |
Family
ID=66519020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL423491A PL236820B1 (pl) | 2017-11-17 | 2017-11-17 | Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL236820B1 (pl) |
-
2017
- 2017-11-17 PL PL423491A patent/PL236820B1/pl unknown
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ANDREAS WINTER: "20090504", AZIDO- AND ETHYNYL-SUBSTITUTED 2,2':6',2''- TERPYRIDINES AS SUITABLE SUBSTRATES FOR CLICK REACTIONS * |
ARAM PROKOP: "2016", IRIDIUM(III) COMPLEXES OF TERPYRIDINE- AND TERPYRIDINE-ANALOGOUS LIGANDS BEARING SUGAR RESIDUES AND THEIR IN VITRO ACTIVITY * |
ERIK DARLATT: "20121231", INTERPRETATION OF EXPERIMENTAL N K NEXAFS OF AZIDE, 1,2,3-TRIAZOLE AND TERPYRIDYL GROUPS BY DFT SPECTRUM SIMULATIONS * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL423491A1 (pl) | 2019-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Antholine et al. | Inhibition of tumor cell transplantability by iron and copper complexes of 5-substituted 2-formylpyridine thiosemicarbazones | |
Alkış et al. | Cobalt and ruthenium complexes with pyrimidine based schiff base: Synthesis, characterization, anticancer activities and electrochemotherapy efficiency | |
Havrylyuk et al. | Structure-activity relationships of anticancer ruthenium (II) complexes with substituted hydroxyquinolines | |
Utreja et al. | Schiff bases and their metal complexes as anti-cancer agents: A review | |
JP2015110649A (ja) | 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途 | |
CN102603628A (zh) | 作为抗癌试剂的喹啉衍生物 | |
JP2015025021A (ja) | 個別化された抗癌薬としてのプロカスパーゼ活性化化合物の設計、合成および評価 | |
Dhanaraj et al. | DNA interaction, antioxidant and in vitro cytotoxic activities of some mononuclear metal (II) complexes of a bishydrazone ligand | |
CN110467633B (zh) | 主族金属配合物及其制备方法和应用 | |
He et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel thiosemicarbazone-indole derivatives targeting prostate cancer cells | |
Kacar et al. | A mononuclear copper (II) complex containing benzimidazole and pyridyl ligands: Synthesis, characterization, and antiproliferative activity against human cancer cells | |
Wang et al. | Novel bifluorescent Zn (II)–cryptolepine–cyclen complexes trigger apoptosis induced by nuclear and mitochondrial DNA damage in cisplatin-resistant lung tumor cells | |
Pati et al. | Novel metal chelators thiosemicarbazones with activity at the σ 2 receptors and P-glycoprotein: an innovative strategy for resistant tumor treatment | |
Moharana et al. | Drive to organoruthenium and organoiridium complexes from organoplatinum: Next-generation anticancer metallotherapeutics | |
WO2022199547A1 (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
Karlık et al. | Synthesis, structural characterization and cytotoxicity studies of T-shaped silver (I) complexes derived from 1-benzyl-3H-benzimidazolium p-toluenesulfonates | |
El-Ghamry et al. | Unexpected structure of enaminone Pd (II) complex in comparison with Cu (II) complex: Synthesis, characterization, DNA binding and antitumor activity | |
Zhou et al. | Novel glycosylation zinc (II)–cryptolepine complexes perturb mitophagy pathways and trigger cancer cell apoptosis and autophagy in SK-OV-3/DDP cells | |
Mihajlović-Lalić et al. | Metal complexes with α-picolinic acid frameworks and their antitumor activity | |
Li et al. | A Pt (IV)-based mononitro-naphthalimide conjugate with minimized side-effects targeting DNA damage response via a dual-DNA-damage approach to overcome cisplatin resistance | |
Baliram T et al. | Synthesis, spectral characterization and antitubercular study of novel quinoline schiff base and its metal complexes | |
CZ305683B6 (cs) | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
PL236820B1 (pl) | Pochodne 2,2’:6’,2’’-terpirydyny, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nowotworów | |
KR102025323B1 (ko) | 신규 루테늄 착화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN109476649A (zh) | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |