CZ305683B6 - Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění - Google Patents

Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ305683B6
CZ305683B6 CZ2014-317A CZ2014317A CZ305683B6 CZ 305683 B6 CZ305683 B6 CZ 305683B6 CZ 2014317 A CZ2014317 A CZ 2014317A CZ 305683 B6 CZ305683 B6 CZ 305683B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrazones
treatment
troger
asymmetric
bases
Prior art date
Application number
CZ2014-317A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014317A3 (cs
Inventor
Martin Havlík
Robert Kaplánek
Bohumil Dolenský
Jakub Rak
Tomáš Bříza
Petr Džubák
Marián Hajdúch
Petr Konečný
Jana Štěpánková
Jarmila Králová
Vladimír Král
Original Assignee
Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci
Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko- technologická v Praze, Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr filed Critical Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Priority to CZ2014-317A priority Critical patent/CZ305683B6/cs
Publication of CZ2014317A3 publication Critical patent/CZ2014317A3/cs
Publication of CZ305683B6 publication Critical patent/CZ305683B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předmětem řešení jsou asymetrické Trögerovy báze mající substituovanou 2-hydroxy(hetero)arylovou skupinu nebo mající 2-N-heteroarylovou skupinu na arylovém zbytku v b-části a naftylový zbytek v f-části 1,5-methano-1,5-diazocinového kruhu. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze jich použít k přípravě léčiv pro léčbu onkologických onemocnění.

Description

Asymetrické Trogerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká asymetrických Trógerových bází s hydrazonovou substitucí (TB-hydrazonů) a jejich použití jako terapeutik pro léčbu onkologických onemocnění (nádorových onemocnění a leukémií).
Dosavadní stav techniky
Onkologická onemocnění (nádorová onemocnění a leukémie) jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve vyspělých státech. Účinná léčba rakoviny a zabránění její recidivy je stále velký problém. Existuje velké množství látek s protirakovinným účinkem, ale celá řada z nich vykazuje nežádoucí vedlejší účinky nebo vysokou toxicitu i pro zdravé buňky (nízkou selektivitu). Neustále vzrůstající rezistence rakovinných buněk vůči známým protirakovinným léčivům přináší řadu komplikací. Z těchto důvodů je potřeba hledat nové účinné látky, ideálně s kombinovaným mechanismem účinku.
(Hetero)aroyl hydrazony jsou známy velkým rozsahem biologické aktivity, zahrnující antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, antivirální, protimalarické účinky či mohou sloužit jako antialzheimerika či antiparkinsonika [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chern. Rev. 2002, 232, 151-171; E. A. Malecki, J. R. Nocnor: The Case for Iron Chelation and/or Antioxidant Therapy in Alzheimer's Disease. Drug Develop. Res. 2002, 56, 526-530; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983995; A. Gaeta, R. C. Hider: The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy. Brit. J. Pharmacol. 2005, 146, 1041-1059; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 773-783; S. Rollas, §. G. KůQukgůzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; C. A. Parez, Y. Tong, M. Guo: Iron Chelators as Potential Therapeutic Agents for Parkinson's Disease. Curr. Bioactive Comp. 2008, 4, 150-158; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; A. J. M. Rasras, T. H. Al-Tel, A. F. ALAboudi, R. A. Al-Qawasmeh: Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2307-2313; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011, 118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. MiniRev. Med. Chem. 2013,13, 971-987; R. León, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for the Treatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013,33,139-189].
Protirakovinná aktivita hydrazonů je známa od poloviny minulého století. Od té doby byla připravena a testována celá řada derivátů. Tyto hydrazony jsou odvozeny zejména od pyridoxal isonikotinoyl hydrazonů (PIH), který byl popsán již v roce 1954 jako antituberkulotikum [P. P. T. Sah: Nicotinyl and Isonicotinyl Hydrazones of Pyridoxal. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 300-300; D. Libermann, N. Rist, F. Grumbach, M. Moyeux, B. Gauthier, A. Rouaix, J. Maillard, J. Himbert, S. Cals: Chemotherapy of tuberculosis. III. Hydrazides and hydrazones. Bull. Soc. Chim. Fr. 1954, 21, 1430-1443] a byl testován jako terapeutikum pro léčbu nadbytku železa v organismu
[T. Hoy, J. Humphrys, A. Williams, P. Ponka, A. Jacobs: Effective iron chelation following oral administration of an isoniazid-pyridoxal hydrazone. Brit. J. Haematol. 1979, 43, 443-449], Jeho protirakovinná aktivita byla objevena v roce 1962 [R. H. Wiley, R. L. Clevenger: Aldehyde hydrazone derivatives in cancer chemotherapy. J. Med. Pharm. Chern. 1962, 5,1367-1371]. Tento typ látek zažívá v poslední době jistou renesanci. Poslední studie a naše předchozí výsledky ukázaly, že ligandy založené na heteroarylhydrazonech, acylhydrazonech a aroylhydrazonech (strukturní analoga PIH) vykazují v mnoha případech protirakovinné (cytostatické) účinky [D. R. Richardson: Analogues of pyridoxal isonicotinoyl hydrazonr (PIH) as potential iron chelators for the treatment of neoplasia. Leukemia Limphoma, 1998, 31, 47-60; Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chern. Rev. 2002, 232, 151-171; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chern. 2004, 4, 1623-1635; D. R. Richardson: Molecular Mechanisms of Iron Uptake by Cells and the Use of Iron Chelators for the Treatment of Cancer Curr. Med. Chern. 2005,12, 2711-2729; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evaluation of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Rollas, $. G. Ku^iikgiizel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007,12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chern. Biol. 2007, 11, 419-423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chern. 2013, 13, 971987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 973-1006; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2010, CZ 303 748; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, T. Štulcová, P. Drašar, J. Králová: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. CZ304 112 (2013); R. Kaplánek, M. Havlík, J. Rak, J. Králová, V. Král: Deriváty Trogerových bází a jejich cytostatické účinky. CZ patentová přihláška PV 2011-681)].
Mechanismus účinku aroylhydrazonů jako chemoterapeutik pro léčbu onkologických onemocnění je založen na celé řadě možných procesů, mezi které patří zejména chelatace iontů biologicky významných kovů (např. Fe3+, Cu , Zn2+, Co2+ či Ni2+), interkalace do DNA, inhibici řady klíčových enzymů (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz či acyl transferáz), rušení vzájemné komunikace nádorových buněk či produkce kyslíkových radikálů. Přesný mechanismus účinku hydrazonů je stále neznámý, předpokládá se kombinace několika výše uvedených vlivů [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chern. 1999, 42, 242-248; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42 267-81; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Toti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chern. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 973-1006]. Aroyl hydrazony a některé jejich metalokomplexy jsou malé a relativně planámí molekuly. Tyto jejich vlastnosti mohou podpořit jeden z možných mechanismů účinku, kterým je interkalace do helixu DNA.
Slibnou strategií v návrhu nových léčiv proti onkologickým onemocněním je použití látek umožňující kombinaci několika terapeutických módů. Naše strategie je založena na kombinaci hydrazonové skupiny se strukturním motivem umožňujícím interkalaci do DNA. Jako vysoce atraktivní strukturní motiv používaný v návrhu interkalátorů je Trogerova báze. Trogerovy báze jsou sloučeniny s dvěma aromáty připojenými k b- a/-straně l,5-methano-l,5-diazocinového kruhu [B. Dolenský, J. Elguero, V. Král, C. Pardo, M. Valík: Current Troger's base chemistry. Adv. Heterocycl. Chern. 2007, 93, 1-56]. Jedinečné a v mnohém unikátní strukturní vlastnosti Trogerových bází (C2-symetrie, rigidní Λ-tvar a inherentní chiralita) dávají těmto látkám helikální tvar, který mimikuje helicitu DNA. V poslední době byly publikovány interkalátory založené na
Trógerových bázích nesoucích akridin [A. Tatibouět, M. Demeunynck, C. Andraud, A. Collet, J. Lhomme: Synthesis and study af an acridine substituted Troger's base: preferential binding of the (-)-izomer to B-DNA. Chem. Commun., 1999, 161-162], proflavin [C. Bailly, W. Laine, M. Demeunynck, J. Lhomme: Synthesis and DNA interaction of a mixed proflavinephenanthroline Troger base. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 273, 681-685; B. Baldeyrou, C. Tardy, C. Bailly, P. Colson, C. Houssier, F. Charmantray, M. Demeunynck: Synthesis and DNA interaction of a mixed proflavine-phenanthroline Troger base. Eur. J. Med. Chem. 2002, 37, 315-322], naftylimid [E. B. Veale, T. Gunnlaugsson: Synthesis, photophysical and DNA binding studies of fluorescent Troger's base derived 4—amino-l,8-naphthalimide supramolecular clefts. J. Org. Chem. 2010, 75, 5513-5525], distamycin [M. Valik, J. Malina, L. Palivec, J. Foltýnová, M. Tkadlecová, M. Urbanová, V. Brabec, V. Král: Troger's base scaffold in racemic and chiral fashion as a spacer for bisdistamycin formation. Synthesis and DNA binding study. Tetrahedron 2006, 62, 8591-8600; M. Valik, B. Doienský, H. Petříčková, P. Vašek, V. Král: Novel heterocyclic Troger's base derivatives containing A-methylpyrrole units. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2083-2086], metaiokomplex [N. Claessens, F. Pierard, C. Bresson, C. Moucheron, A. Kirsch-De Mesmaeker: Optically acive Ru(II) complexes with a chiral Troger's base ligand and their interactions with DNA. J. Inorg. Biochem. 2007, 101, 987-996.]. Některé deriváty Trógerových bází byly také studovány jako látky s protirakovinným účinkem [R. A. Johnson, R. R. Gorman, R. J. Wnuk, N. J. Crittenden, J. W. Aiken: Troeger's base. An alternate synthesis and a structural analog with thromboxane A2 synthetase inhibitory activity. J. Med. Chem. 1993, 36, 3202-3206; T. Gaslonde, S. Léonce, A. Pierré, B. Pfeiffer, S. Michel, F. Tillequin: Troeger's bases in the acronycine, benzo[a] acronycine, and benzo[b]acronycine series. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4426-4429; A. Paul, B. Maji, S. K. Misra, A. K. Jain, K. Muniyappa, S. Bhattacharya: Stabilization and Structural Alteration of the G-Quadruplex DNA Made from the Human Telomeric Repeat Mediated by Troeger's Base Based Novel Benzimidazole, Derivatives. J. Med. Chem. 2012, 55, 7460-7471; R. Kaplánek, M. Havlík, J. Rak, J. Králová, V. Král: Deriváty Trógerových bází a jejich cytostatické účinky. CZpatentová přihláška PV 2011-681)].
Asymetrické Trógerovy báze mající substituovanou 2-hydroxy(hetero)arylovou nebo 2-Nheteroarylovou skupinu (hydrazonovou skupinu) na arylovém zbytku v b-části a naftylový zbytek v /-části l,5-methano-l,5-diazocinového kruhu, v enantiomemí či racemické formě a jejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě onkologických onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou asymetrické Trógerovy báze mající substituovanou 2-hydroxy(hetero)arylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu (hydrazonovou skupinu) na arylovém zbytku v bčásti a naftylový zbytek vy^části l,5-methano-l,5-diazocinového kruhu.
Předmětem vynálezu jsou TB-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou nebo 2-hydroxyheteroarylovou skupinu obecného vzorce I
R1 kde Al, A2 je A, H;
v případě, že AI je A, tak A2 je H, v případě, že A1 je H, tak A2 je A;
Yje H, CH3;
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, 5 OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro, io R3, R4 je C(CH3)=CH-C(:=O)-O, tedy přikondenzované 4-methyl-2//-pyran-2-onové jádro;
dále TB-hydrazony vzorce II, tedy deriváty pyridoxalu
kdeAl, A2je A, H;
v případě, že A1 je A, tak A2 je H, v případě, že A1 je H, tak A2 je A;
dále TB-hydrazony mající 2-N-heteroarylovou skupinu obecného vzorce III
(III),
kdeAl, A2 je A, H;
v případě, že A1 je A, tak A2 je H, v případě, že AI je H, tak A2 je A;
Yje H,CH3,2-pyridyl;
Rl, R2, R3, R4 mají vpředu uvedený význam,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro;
dále TB-hydrazony mající 2-N-heteroarylovou skupinu obecného vzorce IV
(IV), R1 kde Al, A2 je A, Η;
v případě, že A1 je A, tak A2 je H, v případě, že A1 je H, tak A2 je A;
Yje H, CH3;
Rl, R2 mají vpředu uvedený význam;
R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, nhch3, nhcoch3, dále TB-hydrazony mající substituovanou thiazol-2-ylovou skupinu obecného vzorce V
kdeAl, A2je A, H;
v případě, že A1 je A, tak A2 je H, v případě, že A1 je H, tak A2 je A;
Yje H, CH3;
Rl, R2 jsou H, CH3,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
Látky obecného vzorce I-V mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě nádorových onemocnění a leukémií.
Příprava asymetrických Trogerových bází (TB-hydrazonů) obecného vzorce I-V, jejich stabilita v roztoku, komplexační vlastnosti a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklady provedení přípravy nových sloučenin a měření jejich vlastností.
Příklad I. Příprava M-<5-{/erc-butyl)-2-hydroxybenzyliden)-8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[0]nafto[2,5]diazocin-l I-karbohydrazidu, spadající pod obecný vzorec í.
5-(/erc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (89 mg; 0,5 mmol) a 8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[6]nafto[2J-/|[l,5]diazocin--l 1-karbohydrazid (40 mg; 0,12 mmol) byly smiseny vdioxanu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 90 °C 2 dny. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a odparek byl suspendován v diethylétheru (15 ml). Pevný podíl byl odfiltrován, na fritě následně promyt další porcí diethylétheru (3x 15 ml) a sušen při 40 °C za vakua. Bylo získáno 43 mg (74 %) produktu.
'H NMR (DMSO-í/6): δ 11,95 (1H, s); 11,04 (1H, s); 8,62 (1H, s); 7,84 - 7,70 (4H, m); 7,54 7,30 (6H, m); 7,15 (1H, d, J= 8.0 Hz); 6,86 (1H, d, J= 8,6 Hz); 4,99 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,74 (1H, d,J= 17,0 Hz); 4,66 (1H, d,J= 17,0 Hz); 4,46-4,33 (3H, m); 1,27 (9H, s).
Příklad 2. Příprava M-((3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl)methylen)-8,14dihydro-7,13-methanobenzo[6]nafto[2,1-/|[ 1,5]diazocin-l O-karbohydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
Pyridoxal hydrochlorid (102 mg; 0,5 mmol) a octan sodný (41 mg; 0,5 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (7 ml) a tento roztok byl přidán k 8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[Z>][2, l-ýjdiazocin1 O-karbohydrazidu (40 mg; 0,12 mmol) vdioxanu (10ml) a reakční směs byla míchána při 90 °C 2 dny. Poté byla reakční směs odpařena naředěna vodou (30 ml). Pevný podíl byl odfiltrován, na fritě následně promyt vodou (2x 10 ml), isopropanolem (10 ml) a diethylétherem (15 ml) a sušen při 40 °C za vakua. Bylo získáno 53 mg (92 %) produktu.
'H NMR (DMSO-J6): δ 12,39 (1H, s); 12,27 (1H, s); 8,88 (1H, s); 7,93 (1H, s); 7,86 - 7,68 (4H, m); 7,65 (1H, s); 7,53 - 7,30 (4H, m); 5,38 (1H, t, J= 5,4 Hz); 4,98 (1H, d, J = 17,0 Hz); 4,77 (1H, d, J = 17,0 Hz); 4,65 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,58 (2H, d, J= 5,4 Hz); 4,46 - 4,34 (3H, m); 2,39 (3H, s).
Příklad 3. Příprava N’-(pyridin-2-ylmethylen)-8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[b]nafto[2,lf][l,5]diazocin-l 1-karbohydrazidu, spadající pod obecný vzorec III.
Pyridin-2-karbaldehyd (54 mg; 0,5 mmol) a 8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[b]nafto[2,l-f]diazocin-11-karbohydrazid (40 mg; 0,12 mmol) byly smíseny v dioxanu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 90 °C 2 dny. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a odparek byl suspendován v diethylétheru (15 ml). Pevný podíl byl odfiltrován, na fritě následně promyt další porcí diethylétheru (3x 15 ml) a sušen při 40 °C za vakua. Bylo získáno 33 mg (65 %) produktu.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,92 (1H, s); 8,61 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,03 - 7,66 (6H, m); 7,56 7,26 (5H, m); 7,16 (1H, J = 8,0 Hz); 4,99 (1H, d, J = 17,0 Hz); 4,74 (1H, d, J = 17,0 Hz); 4,66 (1H, d, J = 17,0 Hz); 4,46 - 4,34 (3H, m).
Příklad 4. Příprava N'-(l-(pyrazin-2-yl)ethyliden)-8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[b]nafto[2,1—f]—[1,5]diazocin—11-karbohydrazidu, spadající pod obecný vzorec IV.
Acetylpyrazin (61 mg; 0,5 mmol) a 8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[ó]nafto[2,l^/]diazocin11-karbohydrazid (40 mg; 0,12 mmol) byly smíseny v dioxanu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 90 °C 2 dny. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a odparek byl suspendován v diethylétheru (15 ml). Pevný podíl byl odfiltrován, na fritě následně promyt další porcí diethylétheru (3x 15 ml) a sušen při 40 °C za vakua. Bylo získáno 37 mg (71 %) produktu.
'H NMR (DMSO-Jé): δ 10,93 (1H, bs); 9,21 (1H, bs); 8,65 (2H, m); 7,83 - 7,66 (4H, m); 7,53 7,36 (3H, m); 7,33 (1H, d, J= 8.8 Hz); 7,14 (1H, J= 8,0 Hz); 4,96 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,75 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,66 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,46-4,32 (3H, m); 2,42 (3H, s).
Příklad 5. Příprava 2V’-(benzo[í/]thiazol-2-ylmethylen)-8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[ů]nafto[2,l-^][l,5]diazocin-10-karbohydrazidu, spadající pod obecný vzorec V.
Benzo[íZ]thiazol-2-karbaldehyd (82 mg; 0,5 mmol) a 8,14-dihydro-7,13-methanobenzo[ó]nafto[2, l-/|diazocin-10-karbohydrazid (40 mg; 0,12 mmol) byly smíseny v dioxanu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 90 °C 2 dny. Poté byla reakční směs odpařena do sucha a odparek byl suspendován v diethylétheru (15 ml). Pevný podíl byl odfiltrován, na fritě následně promyt další porcí diethylétheru (3x 15 ml) a sušen při 40 °C za vakua. Bylo získáno 46 mg (81 %) produktu.
'H NMR (DMSO-4,): δ 12,20 (1H, s); 8,66 (1H, s); 8,17 - 7,97 (2H, m); 7,89 - 7,26 (11H, m); 4,98 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,77 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,64 (1H, d, J= 17,0 Hz); 4,51 - 4,31 (3H, m).
Příklad 6. Stabilita TB-hydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze na výchozí komponenty. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu (obvykle 1 až 7 dní) stabilní ve vodě či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1 až 5 v čisté vodě a ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu více než 2 dny při laboratorní teplotě (~ 20 °C) a po dobu více než 7 dní při teplotě do 5 °C (jejich UV-Vis spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky uvedené v příkladech 1 až 10 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu při laboratorní teplotě (« 20 °C) po dobu více než 30 dní (jejich 'H NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich rozkladu).
Příklad 7. Komplexační vlastnosti
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů. Jejich chelatace způsobuje inhibici enzymové aktivity příslušných metaloproteinů.
UV/Vis titrace V-(2-hydroxybenzyliden)-8,14-dihyro-7,13-methanobenzo[ů]-nafto[2,1y][l,5]diazocin-l l-karbohydrazidu, spadajícího pod obecný vzorec I s kobaltnatými (Co2+), měďnatými (Cu2+) a železitými (Fe3+) ionty ukazují, že chelátor tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v).
Příklad 8. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy cholylhydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K.562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V tabulce 1 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace TB-hydrazonů inhibují buněčnou viabilitu buněčných linií na 50 % uvedená jako IC5o±SD (μΜ).
Testované látky vykazují hodnoty IC50 v rozsahu 0,1 až 50 μΜ. Všechny deriváty vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky obdobnou cytotoxickou aktivitu vůči liniím K526 a K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovaly obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC5o pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 0,2 až 25 μΜ. Ve většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K526, HTC116, HCT116p53—/— a A549 než pro zdravé linie BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
Průmyslové využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických onemocnění.
MRC-5 8,63 + rsi 00 r4 25,00 ± 8 o' 25,00 + o o o' 25,00 ± 0,00
—1 CO +1 1,94 25,00 ± 00'0 +1 cn IO cn CNl 2,14 25,00 ± o o o
A549 +1 00 <4 0,31 +1 σι in 0,20 +1 σι 0,65 3,65 ± 0,33
HCT116 p53-/- +1 00 cn r4 0,55 +1 00 ▼H cn 0,11 -H r4 cn 0,16 +1 Pi ri 0,24
HCT116 +1 CM 00 o' 0,65 +1 00 cn cn 0,39 +1 r-i m on 0,20 2,91 ± 0,41
K562TAX +1 r4 cn r-4 0,12 +1 00 ri 0,27 +1 o in nT 0,41 2,32 ± 0,58
K562 1,86 ± 0,20 3,07 ± 00 o o 2,80 ± 0,25 4-1 to ri 0,18
CEMi DNR +1 o σι ΠΊ 1,06 7,96 ± 0,74 +1 t—1 fN ri 0,47 3,27 ± CM CM o'
CRFCEM Ή 00 r4 cn CM ri 1,10 ± OE'O 0,57 + 00 o o' 0,71 ± 90'0
>c ο Μ Π3 Obecný vzorec — — — —
ΤΒ-
pro vybrané l-hydrazonu T il z ZX H0.Á. v il 1 z zx xo \ Π z ZI [I HO 3 z zx
Σ LU H o Φ λ. o= O= O:
// Ά o
ICso±SD o > v_ □ ,2^ / z (2 Qt Z—\ y ( 2
Ika 1. Z3 *- CH O w o
Tabu
9,06 ± 18,13 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00
50,00 + 0,00 00'0 + OO'SZ 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 + 0,00
1,37 + 0,62 3,80 ± 0,63 3,84 + 0,53 0,69 + 0,07 4,74 ± 0,58
0,78 ± 0,14 2,38 + 0,43 2,43 ± 0,28 0,52 ± 0,05 3,18 ± 0,07
0,43 ± 0,24 1,29 ± 1,09 2,98 ± 0,12 0,27 ± 0,24 3,30 ± \ 0,26
1,51 ± 0,04 2,66 ± 0,41 3,79 ± 0,40 0,53 ± 0,05 +1 HA 00 f\j 00 ' o CM
1,85 ± 0,17 2,73 ± 0,10 2,83 ± 0,45 0,56 ± 0,08 2,63 ± 0,12
2,83 ± 0,76 61'0 + ζζ'ε 12,28 ± 0,58 1,91 ± 0,69 15,65 + 1,73
0,45 ± 0,13 0,72 ± 0,14 0,64 ± 0,16 0,09 ± 0,03 0,83 + 0,11
— — — — —
sq zx °=z < Z / o ň zx o=/ o ,z~\/ ( z X O β zx o=/ o ( z ry) zx O=K o < z -ΣΤ. °=/ < z
25,00 ± 00'0 + 00 00'0 25,00 + o o +1 ,39 6,60 + 11,88 10,12 ± εε'ττ
m CM o' cn oo' 00 rH
+1 +1 +1 +1 4-1 ID ID +1 00 00
o o o o o o o o 00 00
o o o o O' o o o CD
in o' Ln o' in o' o' o' ri CO tn co
CXI CM CXI m CXI CXI
+1 Ή co +1 CN +1 +1 (XI +1 rd
00 O cxl CH cn cn m CM cn in
o ΟΊ Cx Ln σ»
o' σ rH rH cn o o' o o' o cn'
+1 cxl +1 ID 00 +1 +1 CM +1 cn +1 <D
Ln oo cn CM q· in ID cn h* cn rH vH (XI rd 00 m
CM o rH r4 ex? o o' o' o' O ri o'
+1 +1 σι +1 o +1 cn +1 cn +1 rx
σι m O O m cn ID 00 O' ID 00
CM o in rH cn
o' in ri o' cn o o
cn rH cn in o' r-(
2,60 ± <J3 C4 +1 Ln o +1 ID o cn +1 5 CXI o Ή cn o 1,83 ±
o Cd t—1 o' ri o' o' o' o' o' o'
+1 m +1 cn +1 o +1 kD +1 CM +1 CM
CXI rxi m o in O Γχ r—1
LQ Ln m in O
o' s O o' o o'
CM ID ex? o o ri
+1 O t—1 +1 CXI +1 cn 00 +1 ID +1 cn +1 m
o LH cn rd cn 00 (XI o cn m O' CXI rH
CO rH in r-< o' ri f—1 o ri o rd o' ri o
Ή Ln Ή in H CXI 44 cn Ή rxi +1
CXI O cn ID o 00 O o 00
σι σι CXI CM *
o o o o o o
o' ri o' o' o o'
— — — — — —
\ o X o / o / m / tN o z
< < /= =\ /= =\ <
y < y < y 7 c )
ο z o z o z o z o X // z z
ZI zx zx zz zx zx
o= ZA o= /“A o= o o= /A o= o o= o
\—/ \—/ X—/ /A \—/ \—/
z ,Ζ~Λ> z /// z /// z ,Z?W z /// z
/=\ /—\ /=^ > -A
// y/ // w
X---z/ χ—Z7 \—/
9,97 ± 17,87 25,00 ± 0,00 23,88 ± 1,29 00'0 + oo'sz 23,24 ± 2,74
19,58 ± 11,03 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00
1,14 + 0,48 3,07 ± 0,25 1,41 ± 0,34 20,78 ± 3,48 1,72 ± 0,38
0,81 ± 0,18 0,72 ± 0,06 0,61 ± 0,04 16,61 ± 1,48 1,93 + 0,53
0,79 ± 0,49 0,96 ± 0,45 0,64 ± 0,07 16,85 ± 0,38 2,31 + 0,52
1,12 ± 0,11 2,29 ± 0,57 CM 13,92 ± 1,21 3,17 ± 0,50
1,62 + 0,09 2,69 ± 0,13 1,27 ± 0,15 13,67 ± 1,47 0,62 ± 0,03
2,64 ± 0,09 4,09 ± 0,38 3,37 ± 0,08 12,22 ± 2,31 3,63 ± 0,24
0,43 + 0,04 0,44 ± 0,05 0,21 ± 0,06 5,89 ± 2,38 80'0 + ΖΖΌ
— — — — —
/ o Mo M Q zx o=/ o ,ZC/ \ z zx o=/ Π zx OM < z ryj /=/ >O H ° Q- ZX /λ) \ z rw ) ZX \ 2 CM
25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 24,65 ± 0,39 25,00 ± 0,00 14,811 21,78
25,00 ± 0,00 23,98 ± 1,98 15,57 ± 5,66 22,82 ± 1,46 50,00 ± 0,00
4,45 ± 0,45 3,92 ± 0,26 0,99 + 0,18 1,07 ± 0,22 4,10 ± 1,62
2,63 ± 0,14 1 1,76 ± 0,21 0,65 ± 0,03 0,67 ± 0,02 1,59 ± 0,29
2,86 ± 0,20 3,13 ± 0,36 0,80 ± 0,07 0,73 + 0,04 1,02 ± 0,69
2,63 ± 0,31 2,53 ± 0,14 2,16 ± 0,25 2,71 ± 0,29 2,31 ± 0,11
2,89 ± 0,48 3,05 ± 0,35 0,93 ± 0,05 1,02 ± 0,18 1,12 ± 0,58
4,34 ± 0,49 4,20 ± 0,15 3,05 ± 0,20 3,47 + 0,08 16,49 + 4,13
0,65 ± 0,09 __ _______ .1 0,71 ± 0,05 0,63 ± 0,14 0,14 ± 0,02 εο'ο + 69'0
— — — — —
o zx 0=2 TA 7O> < Z rp v^/ tn O ZI O=K ( z /O H O zr o=/ TA 7-O \ 2 co zx O=K rp z=\ Ao G 1 zx 0=/ 0 70) ς z oO
28,28 ± 18,88 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 + 0,00 37,65 ± 21,10
00'0 + OO'OS 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 50,00 + 0,00
6,44 ± 0,55 17,56 + 2,64 25,00 ± 0,00 0,78 ± 0,27 44,74 ± 8,17
4,45 ± 1,60 16,49 ± 1,41 οο'τ τ εζ'-frz 0,41 ± 0,09 49,22 ± 2,21
3,54 + 1,70 18,23 ± 1,62 00'0 T oo'sz 0,35 ± 0,08 42,10 ± 11,88
3,98 + 0,81 13,95 ± 0,87 16,82 ± 1,84 0,52 ± 0,11 3,59 ± 0,98
7,59 + 0,24 14,03 + 0,57 19,52 + 2,00 0,57 ± 0,07 50,00 ± 0,00
7,62 ± 0,38 12,32 ± 0,60 19,00 ± 2,09 0,73 ± 0,05 9,09 ± 0,94
1,48 ± 0,38 8,82 ± 2,86 19,53 ± 3,23 0,11 + 0,08 8,14 ± 0,79
— = = —
9 z zx o=/ /a) ς z // z zx o=/ ς z // z zx o=/ XaJ \ z o z=x ZK) zx o=/ o ς z // z zx o=/ o \ z
9,88 ± 17,21 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 + 0,00 22,11 ± 2,40
22,67 ± 21,22 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 23,90 ± 1,07
0,45 ± 0,16 3,78 + 1,27 19,03 ± 2,12 23,68 ± 2,07 5,48 ± 0,99
0,23 ± 0,09 3,13 ± 0,28 19,76 ± 4,04 25,00 ± 0,00 3,11 ± 0,12
0,21 ± 0,10 3,10 ± 0,21 23,33 ± 2,60 25,00 ± 0,00 3,14 ± 0,23
0,37 ± 0,04 χ1 ís Lc o co 12,85 ± 1,54 19,12 ± 1,29 3,40 ± 0,57
0,62 ± 0,08 3,69 ± 0,15 10,60 ± 1,44 22,16 ± 3,08 2,72 ± 0,89
1,05 + 0,39 3,97 ± 0,20 11,56 ± 0,81 25,00 ± 0,00 3,35 ± 0,35
0,11 ± 0,02 1,38 ± 0,82 12,86 ± 1,62 23,93 ± 1,66 0,66 ± 0,06
> > > > —
z ZX o=/ ς z z=Z Z zx o=/ < z rp ω z zx °=^ /2^ \ z θΖ) ω z zx o=/ /λ) < z P $s rž y=° θ ,zP/ \ z
-IS.
25,00 ± 00'0 25,00 + 00'0 +1 o o in Π 00'0 15,40 ± 1 00
25,00 ± 00'0 24,01 ± 0,40 16,06 ± 00 rH «-4 4-1 V< h* cd' r4 εο'τ
+1 ID m + 89' 9Ζ.Ί ,23 ± CD CO 4-1 ντ'ι
co in ID O
4-1 ID cxi on 0,23 2,53 ± 99'0 3,02 ± 0,12 +1 00 ri 0,16
+1 <4 cn 0,18 2,30 ± 00 m o' 3,17 ± 0,03 3,03 ± 0,05
+1 00 ,43 +1 CXI o CD +1 00 00 m 2,60 ± ,29
ri o ri o' ΠΊ o' o
4-1 rH r* ri θε'ο 3,15 + co in o' 3,01 + 60'0 3,48 ± 0,43
3,54 ± 80'0 2,84 ± 0,29 3,97 ± 0,51 3,24 + 0,11
4-1 cd o' 5 V0 + 69'0 0,07 0,61 ± 0,04 0,59 ± 0,07
— — — —
\ o
CH Q -o γ/λ c 5
/ o > r rz / o IZ 4 ?/z / IZ z \
/ ° / ° / ° IZ
A // A :O
Z \) .z-> / z \ z- A / z
/V J
v >—
12,55 ± i 7,10 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00
9,09 ± 3,10 25,00 + 0,00 22,73 + 2,07 25,00 ± 0,00
8,31 + 11,57 1 I 2,71 ± 0,40 4,33 ± 0,37 8,81 ± 1,54
1,00 ± 0,17 1,11 ± 0,47 2,89 ± 0,45 3,28 ± 0,16
1,08 ± 0,15 1,41 ± 0,29 2,88 ± 0,49 3,08 ± 0,16
2,80 + 1,53 1,07 ± 0,27 2,90 ± 0,35 3,11 ± 0,57
2,03 ± 0,35 1,08 ± 0,33 2,29 ± 0,73 3,14 ± 0,15
2,50 ± 1,38 2,36 ± 0,24 3,17 ± 0,10 5,59 ± 1,81
0,32 ± 0,06 0,30 + 0,12 0,69 + 0,09 0,82 ± 0,05
— — — —
X o 8 xz y=o ς z xz 8=0 /“O ς z ry) 8 V xz y=o < z ryj / o 8 XZ y=o f-x) \ 2
25,00 ± 00'0 +1 o o in rN o o o' 25,00 ± o o o 21,84 ± 1 ' 2,83
25,00 + 00'0 25,00 ± 0,00 25,00 + o o o' 4-1 on 00 σΓ ςε'ε
4-1 CN rd CN ID 00 rd +1 rd in 6,36 +1 on CN rn 0,50 +1 σι CN 0,48
+1 tn ID cn r-1 1,20 +1 cd ω rd m o' +1 co on CN co Ol o' 1,91 ± 0,22
+1 m cd o' rd 2,13 +1 o cn Cd 0,19 +1 o o cn 0,19 4-1 m 00 CN 0,13
16,34 ± co o' 2,41 ± 0,35 2,34 ± 0,62 4-1 ID in CN co o'
18,42 ± in rd ·» in +1 Cd ID (N 0,42 4-1 cd oT Si o' 4-1 ID rd 0,27
4-J cd in rd 0,83 3,34 + 0,20 3,12 ± si'o 4-1 CD CD (N 0,18
2,86 ± cd o' +1 rd CD o' 0,11 0,65 ± οτ Ό 0,70 ± 0,07
— — —
X O o k. CD _y
b Q 0
O XZ )= o 4 IZ >= 0 HO > IZ >= o X :O z xz o X :O
“A \ “A f Λ (J “A
A z- Λ / z Q Λ / z
O- (r J ry
x—-f \—z
+1 ο ο ιη ΓΝ 00'0 25,00 ± 00'0 18,69 ± 3,20 22,15 ± 3,29 | s 1
+1 σι οί ΓΝ 0,57 +1 in o' ▼—1 1,05 +1 ID CN rH m tH +1 tn ri rd 00 in rn
Ή m rn r-l 1,38 +1 rn 00 2,94 +1 m (N rn 0,69 0,95 ± 0,15
+1 cn m, m 0,20 +1 m rsl rn 0,12 +1 o' 00 o o 0,70 ± 0,02
-H O tn 0,44 3,53 ± 0,21 Ή CM m ri 2 o' +1 rsl o' 90'0
-H ID rn 0,39 +1 CM m rn 0,52 2,00 ± 0,89 +1 00 cn rH 0,78
3,88 ± <-1 o' +1 (SI rd rn 0,36 Ή o ri 0,28 +1 K o' 0,44
6,74 + 00 OK +1 rj 00 in CM <N rf +1 o o <N 60'0 +1 m rsi co o'
+1 o' rsl o' + 06'0 0,20 0,39 ± 0,07 0,24 ± 0,03
— — — —
/ o z *.» rz \=° / c / \ o )=( V z XZ )= _Λ ) o r =o v IZ P° Γ \\ z TZ y= o =\ o T O
<Z2 cP ,z- (r ==/ < f -Z. ,zP> < z
4-1 4.1 4-1 4-1
in J 00 α o ο o
00 KT O L,77 1,5 0'0 O'S ο Οχ in cd
fN CM CM
4-1 44 4-1 4-1
O O cn cn px ťH ο o
in cd O'T z'o VD CD cn CD θ in cd
CM tH CM CM
44 44 - 4-1 4-1 _
CM θ'' Σ CD cn CD
o LO CM vO vo cn ° :1
CD CM ΓΜ CM Γ4 CM in
4-1 44 ~ +1 +l r>
O LD Ln J ™
ID CD vD rn - 3 O S·
16. 1 ' cn cn m ° rri °
4-1 +1 +l — 44 Λ
00 , m
o 00 S £ m
o o r4 ° m ° CD cn
44 4-1 +1 zx +1
in t 00
CM o £2 cn
cn r rH Μ z-x' o 2?
? O o
rC 04 CM fN cn
4-1 44 . 4-1 Λ +l . |
<3* O Γ4 Zx o
cn σ\ £ o CD rd cn * £ H
VO* O CM z3 o cn rri °
44 ~ +> . ZX 44 zx 44 z^
Jj cn _ ID Λ Ln cd
00 Γ4 CD oq LO ,-H
CM * tn Ζλ cn * LD Z?
o r4 ° _ζΓ o .xz? CD
cn cn
44 _ 44 zx 44
Z CD _ Ln Σ cm
5 2 o t CD CM rH
00 ' CD ZS
- O - o o —x CD
m o o CD
— — — —
o m
/ \---- > ‘ \
CJ—A /--y /=\ / ✓ V --
O ( w~°
HO^ HO'' HO 'N^ HO
xz xz xz xz
\=° >°
o
/W \ z /2^ y z /Z) < z /-0 ς z
rO <rO
X----Z
25,00 ± o o o' 17,49 ± 2,75 +1 m in m CM CO rd cm 25,00 ± O O o
+1 LA rd 2,91 +1 CM CM cn rd εε'τ 25,00 ± 0,00 25,00 ± O O o
3,41 ± 00 rd CM 2,19 ± LA O 19,79 ± rd ‘Q rd 15,99 ± m (□ cn
0,81 ± 0,37 0,73 ± 0,06 12,03 ± 1,09 +1 CM cn rd rd 00 CM
+1 CD CM cm' 89'0 0,99 ± 0,29 12,31 ± 1,01 7,93 ± 1,86
+1 CM CM 1,02 1,83 ± 0,84 +1 CM in rd 3,02 7,02 ± 3,82
0,61 ± 0,10 1,95 ± 0,39 15,50 ± CM 00 o 12,30 ± οτ'ε
3,25 ± 0,12 2,89 + 0,27 +1 00 LA o rd 0,42 13,53 ± 09'0
0,60 ± δ o 0,38 ± 60'0 2,76 + 00 CM O 3,50 ± 0,19
— —
m /=Z =\
IZ! o z r >=o -o \ \\ IZ ____/ o Z Z -o \ O-C 1V iz )=° z =O
,Z^7 \ Z V ' \—/ /C; ( z /“Λ 1 / z z- 7z
Ch CM*
1,44 + 0,71 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00
14,09 ± 2,23 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00
0,88 ± 0,04 0,75 ± 0,13 10,67 ± 0,95 18,06 ± 10,75
0,64 + 0,06 18,87 ± 0,75 0,37 ± 0,06 7,02 ± 3,78
VO'O + 99'0 15,90 ± 2,44 0,18 ± 0,02 9,21 ± 2,04
0,74 ± 0,16 17,86 ± 1,79 0,19 ± 0,05 4,26 ± 1,53
0,81 ± 0,24 17,26 ± 4,76 0,34 ± 0,05 5,43 ± 2,30
1,03 ± 0,23 15,77 ± 1,29 0,41 ± 0,02 3,15 ± 1,74
0,34 ± 0,13 13,98 ± 1,28 0,08 ± 0,01 4,97 ± 1,20
— —
p- IZ y=o \ z XZ 4=o \ z rvp \_/ \=/ z xz y=o /a) \ z z xz 4=0 ZQ \ z
25,00 ± 0,00 16,98 ± 6,06 25,00 + 0,00 17,93 ± 3,76 __
25,00 ± 0,00 21,62 ± 2,51 25,00 ± 0,00 25,00 ± 0,00
22,77 ± 2,81 21,85 ± 1,19 6,17 ± 0,58 24,40 ± 0,67
24,98 ± 0,04 1,80 ± 0,34 22,65 ± 3,48 17,03 ± 9,20
24,34 ± 1,03 2,28 ± 0,94 22,59 ± 2,74 8,07 ± 1,01
16,11 ± 4,03 1,28 ± 0,49 15,95 ± 5,67 4,98 ± 0,76
25,00 ± 0,00 2,10 ± 0,09 19,05 ± 0,90 1,06 ± 0,26
18,88 + 0,77 1,76 ± 0,95 18,94 ± 2,18 2,06 ± 1,01
10,67 ± 1,03 0,79 + 0,10 13,52 ± 0,73 2,94 ± 0,16
> > > >
D XZ Xo /a) \ z 5z XZ y=o /a) ς z rO HZ A) \ z H 0 N—^A

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. TB-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou nebo 2-hydroxyheteroarylovou skupinu obecného vzorce I,
    kde Al, A2 je A, H;
    v případě, že A1 je A, tak A2 je H, v případě, že AI je H, tak A2 je A;
    Yje H, CH3;
    Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCHj, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, nhch3, nhcoch3,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    R3, R4 je C(CH3)=CH-C(=O)-O, tedy přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro;
    TB-hydrazony vzorce II, tedy deriváty pyridoxalu,
    kde Al, A2 je A, H;
    v případě, že A1 je A, tak A2 je H, v případě, že A1 je H, tak A2 je A;
    TB-hydrazony mající 2-N-heteroarylovou skupinu obecného vzorce III,
    (ΙΠ),
    R1 kde Al, A2 je A, Η;
    v případě, že AI je A, tak A2 je H, v případě, že AI je H, tak A2 je A;
    YjeH, CH3,2-pyridyl;
    Rl, R2, R3, R4 mají vpředu uvedený význam,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro;
    TB-hydrazony mající 2-N-heteroarylovou skupinu obecného vzorce IV,
    (IV), R1 kde Al, A2 je A, H;
    v případě, že AI je A, tak A2 je H, v případě, že AI je H, tak A2 je A;
    YjeH, CH3;
    Rl, R2 mají vpředu uvedený význam;
    R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3;
    TB-hydrazony mající substituovanou thiazol-2-ylovou skupinu obecného vzorce V,
    kde Al, A2 je A, H;
    v případě, že AI je A, tak A2 je H, v případě, že AI je H, tak A2 je A;
    YjeH, CH3;
    Rl,R2jsou H, CH3,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
  2. 2. Použití látek obecného vzorce I-V podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě onkologických onemocnění.
CZ2014-317A 2014-05-07 2014-05-07 Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění CZ305683B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-317A CZ305683B6 (cs) 2014-05-07 2014-05-07 Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-317A CZ305683B6 (cs) 2014-05-07 2014-05-07 Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014317A3 CZ2014317A3 (cs) 2015-11-18
CZ305683B6 true CZ305683B6 (cs) 2016-02-03

Family

ID=54771303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-317A CZ305683B6 (cs) 2014-05-07 2014-05-07 Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ305683B6 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108722480A (zh) * 2018-07-24 2018-11-02 江苏师范大学 一种双杂环醛缩-2,8-二氨基-Tr*ger’s Base希夫碱催化剂及制备方法
WO2022063351A1 (en) 2020-09-22 2022-03-31 Univerzita Karlova Azulene hydrazide-hydrazones and their use in the treatment of oncologic diseases

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ307234B6 (cs) * 2015-12-21 2018-04-18 1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy Nesymetrický derivát Trögerovy báze s tetramethiniovou substitucí a jeho použití
CZ306849B6 (cs) * 2015-12-21 2017-08-09 1. Lékařská Fakulta Univerzity Karlovy Nesymetrický derivát Trögerovy báze s dimethiniovou substitucí a jeho použití

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2011681A3 (cs) * 2011-10-25 2013-05-02 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2011681A3 (cs) * 2011-10-25 2013-05-02 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bhaskar Reddy Manda et al.: European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 86 *
Tálas E. et al.: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108722480A (zh) * 2018-07-24 2018-11-02 江苏师范大学 一种双杂环醛缩-2,8-二氨基-Tr*ger’s Base希夫碱催化剂及制备方法
WO2022063351A1 (en) 2020-09-22 2022-03-31 Univerzita Karlova Azulene hydrazide-hydrazones and their use in the treatment of oncologic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2014317A3 (cs) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153899A (zh) 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
AU2016380190B2 (en) Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof
AU2019316858B2 (en) Smad3 inhibitors
CN101863925A (zh) 一种芳基钌(ⅱ)配合物及其制备方法和应用
CZ305683B6 (cs) Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
WO2022199547A1 (zh) 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途
Wang et al. A monofunctional platinum (II)-based anticancer agent from a salicylanilide derivative: Synthesis, antiproliferative activity, and transcription inhibition
JP6508796B2 (ja) 新規なキナーゼ阻害剤の調製と使用
CZ2012326A3 (cs) Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika
EP3440070B1 (en) Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
JP6862452B2 (ja) 新規ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミノ誘導体
CN105272995B (zh) 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN110283160B (zh) 一种pdgfr激酶抑制剂
CZ306554B6 (cs) Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii
AU2020374269A1 (en) Novel heterocyclic-substituted pyrimidine derivative exhibiting cancer cell growth inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same
CZ2014305A3 (cs) Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií
CN105367573A (zh) Agt蛋白抑制剂、其制备方法及应用
WO2016160706A1 (en) Inhibitors of collagen prolyl 4-hydroxylase
EP3878841A1 (en) Indazole kinase inhibitor and use thereof
CN108066341A (zh) 化合物在制备抗癌药物中的用途
CZ305625B6 (cs) Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění
EP1433789A1 (en) Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers
Malosse et al. Synthesis and biological activity of 1H-pyrrolo [3, 2-g] isoquinolines as Haspin kinase inhibitors
WO2015192343A1 (en) P53 activator small molecules
CN120457116A (zh) Shp2抑制剂、组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200507