CZ305625B6 - Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění - Google Patents
Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305625B6 CZ305625B6 CZ2014-307A CZ2014307A CZ305625B6 CZ 305625 B6 CZ305625 B6 CZ 305625B6 CZ 2014307 A CZ2014307 A CZ 2014307A CZ 305625 B6 CZ305625 B6 CZ 305625B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- caffeine
- hydrazinyl
- mmol
- diethyl ether
- hydrazones
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IIVOIFFBPUQXLN-UHFFFAOYSA-N 8-hydrazinyl-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(NN)N2C IIVOIFFBPUQXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 16
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 16
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 14
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBZAKQWXICEWNW-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpyrazine Chemical compound CC(=O)C1=CN=CC=N1 DBZAKQWXICEWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 2
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNILSMBTKJEVAF-UHFFFAOYSA-N 1,3,7-trimethyl-8-[2-(pyridin-2-ylmethylidene)hydrazinyl]purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(C)C=1NN=CC1=CC=CC=N1 CNILSMBTKJEVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITQDWKMIPXGFL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C=O)C=CC2=C1 OITQDWKMIPXGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNOTZOHYZZWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-3-methylpyrazine Chemical compound CC(=O)C1=NC=CN=C1C QUNOTZOHYZZWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKHVFKBOHFYSS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C=O)=C1O HGKHVFKBOHFYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHXEIOBIOVBEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-5-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC(C=O)=C1O FDHXEIOBIOVBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1C=O INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1C=O STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1O IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 4-(Diethylamino)salicylaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1O MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCQQLGWGRTXGC-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ZVCQQLGWGRTXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=N1 YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITIJSKQYVLYPN-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound COc1cccc(C=NNc2nc3n(C)c(=O)n(C)c(=O)c3n2C)c1O MITIJSKQYVLYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVKVMVWIJENNI-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]-1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound Cn1c(NN=Cc2ccccc2O)nc2n(C)c(=O)n(C)c(=O)c12 ITVKVMVWIJENNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- CFTWJOYXSRUKFE-UHFFFAOYSA-N CC(=NNC1=NC2=C(N1C)C(=O)N(C(=O)N2C)C)C3=NC=CN=C3 Chemical compound CC(=NNC1=NC2=C(N1C)C(=O)N(C(=O)N2C)C)C3=NC=CN=C3 CFTWJOYXSRUKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGDEOZHERJGGG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1)O)C=NNC2=NC3=C(N2C)C(=O)N(C(=O)N3C)C Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1)O)C=NNC2=NC3=C(N2C)C(=O)N(C(=O)N3C)C SDGDEOZHERJGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPNIQBHHJWSQZ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=CC=C1)C=NNC2=NC3=C(N2C)C(=O)N(C(=O)N3C)C Chemical compound CC1=NC(=CC=C1)C=NNC2=NC3=C(N2C)C(=O)N(C(=O)N3C)C BNPNIQBHHJWSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFILYNQCDIJBHT-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CN=C1C(=NNC2=NC3=C(N2C)C(=O)N(C(=O)N3C)C)C Chemical compound CC1=NC=CN=C1C(=NNC2=NC3=C(N2C)C(=O)N(C(=O)N3C)C)C IFILYNQCDIJBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGARKTSASRHOCZ-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=C(C3=CC=CC=N3)C4=CC=CC=N4)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=C(C3=CC=CC=N3)C4=CC=CC=N4)N(C(=O)N(C2=O)C)C JGARKTSASRHOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHFLGLDLIHDRL-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C(=CC(=C3)Br)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C(=CC(=C3)Br)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C URHFLGLDLIHDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBXZFNVBINKEGJ-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C(=CC(=C3)CC=C)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C(=CC(=C3)CC=C)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C PBXZFNVBINKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKCRAUKDJKTCU-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C(=CC=C3)O)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C(=CC=C3)O)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C APKCRAUKDJKTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWZHKZBNAFSHT-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C OIWZHKZBNAFSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNAXFGZVAASRZ-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=C(C=C3)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=C(C=C3)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C UQNAXFGZVAASRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGMWCGCDFJEPM-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)C(=O)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)C(=O)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C XPGMWCGCDFJEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHOQPYDRUJNTET-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)Cl)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)Cl)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C FHOQPYDRUJNTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLXMDPZLXBZNI-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)O)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)O)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C DHLXMDPZLXBZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSPOWTZYOGSFF-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)OC)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C UKSPOWTZYOGSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQRUIAIPKJZDG-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])O)N(C(=O)N(C2=O)C)C YIQRUIAIPKJZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZPYDIPDDIYBQ-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC4=CC=CC=C43)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=C(C=CC4=CC=CC=C43)O)N(C(=O)N(C2=O)C)C ANZPYDIPDDIYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBYVNBPKFQPPA-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N=C1NN=CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3)N(C(=O)N(C2=O)C)C Chemical compound CN1C2=C(N=C1NN=CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3)N(C(=O)N(C2=O)C)C LFBYVNBPKFQPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIKVOMVPEPILTB-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(O)c(C=NNc2nc3n(C)c(=O)n(C)c(=O)c3n2C)c1 Chemical compound Cc1ccc(O)c(C=NNc2nc3n(C)c(=O)n(C)c(=O)c3n2C)c1 HIKVOMVPEPILTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 241001442495 Mantophasmatodea Species 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000028649 Ribonucleoside-diphosphate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010038105 Ribonucleoside-diphosphate reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 108700014220 acyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu jsou kofein-8-hydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2-hydroxyarylovou, pyridinovou nebo pyrazinovou skupinu. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě terapeutik pro léčbu onkologických onemocnění.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kofein-8-hydrazonů a jejich použití jako cytostatik pro léčbu onkologických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Onkologická onemocnění zapříčiní celosvětově přibližně 13 % všech úmrtí a tento trend je na vzestupu. Jedním ze způsobů léčby onkologických onemocnění je chemoterapie, tedy podávání látek toxických pro rakovinné buňky (cytostatik). Rychle se množící rakovinné buňky jsou vůči cytostatikům citlivější než buňky zdravé. Mezi podstatné vedlejší (nežádoucí) účinky cytostatik patří fakt, že zasahují i buňky zdravé. Vzrůstající rezistence rakovinných buněk vůči cytostatikům také přináší nemalé potíže. Tlak na hledání a vývoj nových terapeutik s výrazně selektivním účinkem je proto stále velký. Z tohoto pohledu jsou perspektivní zejména látky s kombinovaným mechanismem účinku; příkladem takových látek jsou hydrazony.
Hydrazony vykazují často široké spektrum biologických účinků: řada z nich má výrazné antimikrobiální, antivirální, fungicidní, antimykobakteriální či antimalarické účinky. Mohou také sloužit jako terapeutika pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění jako je Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba nebo onemocnění spojených s přebytkem železa v organismu (thalassemie, hemochromatózy) [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chern. Rev. 2002, 23, 151-171; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 773-783; N. Birch, X. Wang, H. S. Chong: Iron chelators as therapeutic iron depletion agents. Expert Opin. Ther. Patents. 2006, 16, 1533-1556; S. Rollas, $. G. Kůfůkgůzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; E. D. Weinberg, J. Moon: Malaria and iron: history and review. Drug Metabol. Rev. 2009, 41, 644-662; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011, 118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chern. 2011, 3, 250-268; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 569-612; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013,13, 971-987; R. León, A. G. Garcia, J. Marco-Noctelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for the Treatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189],
Hydrazony vykazují v mnoha případech také protirakovinnou aktivitu a mohou tak být použity jako cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění [J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623— 1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Rollas, §. G. Kuvukgiizel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419—423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rah- 1 CZ 305625 B6 manto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer, Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 483^199; Y. Yu, E. Gutierrez, Z. Kovacevic, F. Saletta, P. Obeidy, Y. Suryo Rahmanto, D. R. Richadson: Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 2689-2702; P. Kumar, 5 B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New
Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 973-1006; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-Inhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 930-955; R. Kaplánek, J. Rak, io V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění.
Patent. 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6].
Mechanismus účinku hydrazonů jako cytostatik pro léčbu onkologických onemocnění je založen 15 především na chelataci iontů železa také iontů biologicky významných kovů, např. Cu2+, Zn2+, Co2+ či Ni2+, protože rychle rostoucí rakovinné buňky potřebují pro svůj vývoj, fungování a dělení daleko větší množství iontů těchto biogenních kovů než zdravé buňky. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady enzymů (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz, acyl transferáz či topoisomeráz, často v přímé souvislosti s chelataci iontu kovu v metaloenymu), 20 rušení vzájemné komunikace nádorových buněk, produkce reaktivních kyslíkatých částic (ROS) nebo interkalaci ligandů či metalokomplexů do DNA. Přesný mechanismus účinku hydrazonů nebyl dosud plně vysvětlen, předpokládá se kombinace výše uvedených vlivů [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1 ,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. 25 Chem. 1999, 42, 242-248; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; Z. Kovacevic, 30 D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt, D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11,483-499; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012,19, 569-612; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-Inhibitory Activity and Their 35 Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 930-955; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013,18, 973-1006],
Některé kofein-8-hydrazony byly publikovány jako selektivní duální inhibitory Aurora kinázy A 40 a její T217D varianty [K. H. Barakat, J. T. Huzil, K. E. Jordan, C. Evangelinos, M. Houghton, J. Tuszynski: A Computational Model for Overcoming Drug Resistance Using Selective DualInhibitors for Aurora Kinase A and Its T217D Variant. Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 45724589], byly také patentovány jako modulátory buněčné adheze [B. J. Gour, O. W. Blaschuk, A. Ali, F. Ni, Z. Chen, S. D. Michaud, S. Wang, Z. Hu: Peptidomimetic modulators of cell 45 adhesion. U.S. Pat. Appl. Publ. 2002, US 20020168761 Al; B. J. Gour, O. W. Blaschuk, A. Ali, F. Ni, Z. Chen, S. D. Michaud, S. Wang, Z. Hu: Peptidomimetic modulators of cell adhesion. U.S. Pat. Appl. Publ. 2004, US 20040006011 Al]. Některé kofein-8-hydrazony sloužily jako intermediáty při přípravě biologicky aktivních fúzovaných purinů [M. A. N. Mosselhi, N. M. Tawfik, A. S. Shawali: New [e]-Fused Caffeines: A Simple Synthesis of 3-Substituted 50 [l,2,4]Triazolo[4,3-e]purines. Monatsch. Chem. 2003, 134, 565-571; F. A. Ashour, S. M. Rida,
S. A. M. El-Hawash, Μ. M. El-Semary, Μ. H. Badr: Synthesis, anticancer, anti-HTV-1, and antimicrobial activity of some tricyclic triazino and triazolo[4,3-e]purine derivatives. Med. Chem. Res. 2012, 21, 1107-1119], u dalších byla popsána pouze jejich příprava bez uvedení jakékoliv biologické aktivity [J. Klosa: Condensation of aldehydes and ketones with 8-hydra
-2CZ 305625 B6 zinocaffeine. Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 1956, 289, 211-217; J. Klosa: The condensation of 8-hydrazinocaffeine with sugars. Chem. Ber. 1957, 90,2439-2443].
Strukturně blízké hydrazony vzniklé kondenzací N7-ethyl derivátu kofein-8-hydrazinu s aldopentosami a aldohexosami a jejich peracetylované deriváty vykazují antimikrobiální aktivitu [M. A. Mosselhi, M. A. Abdallah, N. H. Metwally, I. A. El-Desoky, L. M. Break: Synthesis, structure and antimicrobial evaluation of new derivatives of theophylline sugar hydrazones. Arkivoc 2009, xiv, 53-63]; u N7-[(2-fenyl)ethyl]kofein-8-hydrazonů byla testována jejich antioxidační aktivita [D. B. Korobko, I. F. Belenichev, L. M. Mosula J. I. Dybko: Search for Prospective compounds with antioxidant activities among derivatives of 7-phenethyl-8-hydrazinotheophylline. Med. Khim. 2005, 7, 11-15].
Kofein-8-hydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou, 2-hydroxyheteroarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu a využití těchto látek k léčbě onkologických onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou kofein-8-hydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2hydroxyarylovou, 2-hydroxyheteroarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu.
kde Y je H, CH3 nebo 2-pyridyI,
XjeC-OH nebo N,
Z je C nebo N,
R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl (Ph), halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO/Bu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, s výjimkou látky, kde X = N; Z = C; Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H a látky, kde X = N; Z = C; Y = Η; Y = H, Rl ,R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H.
-3CZ 305625 B6
Kofein-8-hydrazony obecného vzorce I mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
Příprava kofein-8-hydrazonů obecného vzorce I, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Příprava 8-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxybenzaldehyd (122 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 145 mg (88 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) 6: 3,18 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,86 (m, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,54 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 10,71 (s, 1H); 11,40 (s, 1H)
Příklad 2. Příprava 8-[2-(2-hydroxy-3-methylbenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (136 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 135 mg (79 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 2,48 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 10,86 (s, 1H); 11,52 (s, 1H)
Příklad 3. Příprava 8-[2-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 166 mg (86 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,80 (dd, J = 7,9 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 10,24 (s, 1H); 11,41 (s, 1H)
-4CZ 305625 B6
Příklad 4. Příprava 8-[2-(2,3-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,3- Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 65 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 143 mg (83 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,70 (m, 1H); 6,80 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 10,40 (s, 1H); 11,40 (s, 1H)
Příklad 5. Příprava 8-[2-(3-allyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (162 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 142 mg (77 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 5,03 (m, 2H); 5,98 (m, 1H); 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 11,43 (s, 1H); 11,46 (s, 1H)
Příklad 6. Příprava 8-[2-(2-hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 143 mg (80 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,47 (m, 2H); 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 11,02 (s, 1H); 11,25 (s, 1H)
Příklad 7. Příprava 8-[2-(2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,4- Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 158 mg (92 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,32 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 8,28 (s, 1H), 10,45 (bs, 1H); 11,12 (bs, 1H)
-5CZ 305625 B6
Příklad 8. Příprava 8-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
4-(Diethylamino}-2-hydroxybenzaldehyd (193 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 172 mg (86 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-dó) δ: 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 3,18 (s, 3H); 3,34 (q, J = 7,1 Hz, 4H); 3,37 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,11 (s, 1H); 6,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H); 10,87 (s, 1H); 11,01 (s, 1H)
Příklad 9. Příprava 8-{2-[(8-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-l//,5H-pyrido[3,2,l-zj]chinolin-9yl)methyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-hydroxy-l,2,3,5,6,7-hexahydropyridochinolin-9-karbaldehyd (217 mg; 1 mmol) a 8hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 176 mg (83 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 1,85 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 3,14 (m, 4H); 3,18 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 6,70 (s, 1H); 8,11 (s, 1H), 10,96 (s, 1H); 11,29 (s, 1H)
Příklad 10. Příprava 8-[2-(2-hydroxy-5-methylbenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml. Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 135 mg (79 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 10,52 (s, 1H); 11,38 (s, 1H)
Příklad 11. Příprava 8-[2-(2-hydroxy-5-methoxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 154 mg (86 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,82 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); 8,34 (s, 1H); 10,18 (s, 1H); 11,44 (s, 1H)
-6CZ 305625 B6
Příklad 12. Příprava 8-[2-(2,5-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,5- Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly 5 smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní.
Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 153 mg (89 %) pevné látky.
io 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,68 (m, 2H); 7,00 (dd, J = 2,9, 1,4 Hz, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,85 (s, 1H); 11,34 (s, 1H)
Přiklad 13. Příprava 8-[2-(5-chlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod 15 obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-chlorbenzaldehyd (156 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný 20 produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 167 mg (92 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,91 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 10,85 (s, 1H); 11,54 (s, 1H)
Příklad 14. Příprava 8-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Brom-2-Hydroxybenzaldehyd (201 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 189 mg (93 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (s, 3H); 3,39 (m, 3H); 3,74 (s, 3H); 6,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,35 (s, 1H); 11,37 (s, 1H); 11,42 (s, 1H)
Příklad 15. Příprava 8-[2-(5-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-terc-Butyl-2-hydroxybenzaldehyd (178 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po 45 dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethyletheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 154 mg (80 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (s, 9H); 3,19 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,82 (d, J = 8,6 Hz so 1H); 7,26 (dd, J = 8,6,2,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 10,55 (s, 1H); 11,41 (s, 1H)
Příklad 16. Příprava 8-[2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (167 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (43 mg, 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 175 mg (94 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (s, 3H); 3,39 (m, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,07 (d, J = 9,0 Hz 1H); 8,11 (d, J = 9,01 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,50 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 11,65 (s, 1H); 12,00 (s, 1H)
Příklad 17. Příprava 8-{2-[2-hydroxy-5-(methoxykarbonyl)benzyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Methyl 3-formyM-hydroxybenzoát (180 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 176 mg (91 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,01 (d, J = 8,6 Hz 1H); 7,83 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,52 (bs, 1H)
Příklad 18. Příprava 8-{2-[(l-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
l-Hydroxy-2-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 172 mg (91 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 7,51 (m, 4H); 7,85 (m, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,51 (s, 1H), 11,52 (s, 1H); 12,20 (s, 1H)
Příklad 19. Příprava 8-{2-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec 1.
2-Hydroxy-l-formyInaftalen (172 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 167 mg (88 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,20 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 7,38 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 9,18 (s, 1H), 11,45 (s, 1H); 12,20 (s, 1H)
-8CZ 305625 B6
Příklad 20. Příprava 8-[2-(3,5-di-rerc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3,5-Di(terc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (234 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 90 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 169 mg (77 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (s, 9H); 1,41 (s, 9H); 3,20 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 7,21 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 11,39 (s, 1H); 11,74 (s, 1H)
Příklad 21. Příprava 8-[2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd (191 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 90 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 185 mg (93 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 11,87 (bs, 2H)
Příklad 22. Příprava 8-[2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd (280 mg; 0,5 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 90 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 219 mg (90 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 7,63 (m, 2H); 8,18 (s, 1H); 11,70 (bs, 1H); 12,03 (bs, 1H)
Příklad 23. Příprava 8-{2-[2-hydroxy-3-methoxy-5-(prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (192 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 161 mg (81 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,20 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,07 (m, 2H), 5,96 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 10,06 (s, 1H); 11,39 (s, 1H)
-9CZ 305625 B6
Příklad 24. Příprava 8-[2-(5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (231 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 188 mg (86 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,10 (d, J = 2,2 Hz 1H); 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 10,39 (s, 1H); 11,52 (s, 1H)
Příklad 25. Příprava 8-[2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (197 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 194 mg (96 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,18 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 7,70 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 11,57 (s, 2H)
Příklad 26. Příprava 8-[2-(pyrid-2-ylmethyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Pyridin-2-karbaldehyd (107 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 130 mg (83 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,19 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 7,35 (m, IH); 7,86 (m, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,57 (m, 1H); 11,71 (s, 1H)
Příklad 27. Příprava 8-{2-[(6-methylpyrid-2-yl)methyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
6-Methyl-pyridin-2-karbaldehyd (121 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 129 mg (79 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 2,47 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,21 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1H); 7,69 (m, 2H); 8,07 (s, 1H); 11,70 (s, 1H)
-10CZ 305625 B6
Příklad 28. Příprava 8-{2-[(6-methoxypyrid-2-yl)methyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
6-Methoxy-pyridin-2-karbaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 149 mg (87 %) pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,75 (m, 1H); 8,03 (s, 1H); 11,68 (s, 1H)
Příklad 29. Příprava 8-[2-(dipyrid-2-ylmethyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Di(2-pyridyl)keton (184 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 166 mg (85 %) pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,22 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,48 (m, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,89 (m, 1H); 7,99 (m, 2H); 8,61 (m, 1H); 8,89 (m, 1H)
Příklad 30. Příprava 8-[2-(chinolin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Chinolin-2-karaldehyd (157 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v diethylétheru (50 ml), odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 147 mg (81 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (s, 3H); 3,40 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,59 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,99 (m, 3H); 8,27 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 11,84 (bs, 1H)
Příklad 31. Příprava 8-{2-[l-(pyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Acetylpyrazin (122 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 90 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 126 mg (77 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,62 (m, 1H); 9,19 (s, 1H); 10,77 (bs, 1H)
- 11 CZ 305625 B6
Příklad 32. Příprava 8-{2-[l-(3-methylpyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl} kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec 1.
2-Acetyl-3-methylpyrazin (136 mg; 1 mmol) a 8-hydrazinylkofein (112 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (20 ml). Reakční směs byla míchána při 90 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 135 mg (79 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 (s, 3H); 2,73 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,31 (s, 1H)
Příklad 33. Stabilita kofein-8-hydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména DMSO, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1 až 32 ve směsi DMSO/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě (» 20 °C) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5 °C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1 až 32 jsou stabilní v roztoku deuterovaného DMSO při laboratorní teplotě (~ 20 °C) po dobu nejméně 21 dní (jejich 'H NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém DMSO při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).
Příklad 34. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů a způsobují tak inhibici enzymové aktivity. UV/Vis titrace 8-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-kofeinu, spadajícího pod obecný vzorec I s železitými (Fe3), kobaltnatými (Co2 ) a měďnatými (Cu2+) ionty ukazují, že tento hydrazon tvoří sželezitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi DMSOvoda(l:l v/v).
Příklad 35. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy kofein-8-hydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K.562 (myeloidní leukémie), K562—TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace kofein-8-hydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50 % uvedená jako IC5o (μΜ) ± SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 od 0,4 μΜ. Většina derivátů vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii
- 12CZ 305625 B6
CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky obdobnou cytotoxickou aktivitu vůči liniím K.526 a K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTCI16) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC5o pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 2 až přes 25 μΜ. Připravené a testované látky vykazovaly ve většině případů hodnoty IC5o pro zdravé buněčné linie - BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty) v rozsahu nad 25 μΜ. Ve většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC5o) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K.526, HTC116, HCT116p53—/— a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější lipofilní deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde X je C-OH; Zje C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = řBu a kde X je C-OH; Z je C; Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H; dále pak pyridinové deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde X je N; Zje C; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H a kde X jeN; Zje C; Y = 2-Py; Rl = R2 = R3 = R4 = Ha pyrazinové deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde X je N; Z je N; Y = Me; Rl =R2 = R5 = H akde XjeN; ZjeN; Y = Me; Rl =R2 = H; R5 = Me.
Průmyslové využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických onemocnění.
- 13CZ 305625 B6
Tabulka 1. IC5o(gM) pro vybrané hydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX)
- 14CZ 305625 B6
| 6,48 + 2,49 | O o o' +1 o o in ΓΝΙ | 18,42 i 0,85 | 25,00 + 0,00 I | 18,3811,65 I | 19,90 + 2,19 I | 25,00 i Ο,ΟΟΙ | 4,30 + 0,12 I | 25,00 + 0,00 |
| 1 4,31 ±0,87 | 25,00 + 0,00 | 15,4910,81 | 25,00 + 0,00 | 14,6412,76 | 25,0010,00 | 25,00 + 0,00 1 | 13,15 + 3,03 | 25,0010,00 1___________________________________________________________________________________________________________________________________________________ |
| 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 23,6912,02 | 25,00 + 0,00 | ; 25,00 1 0,00 | 25,00 i 0,00 | 25,00 i 0,00 | 16,27 i 6,79 | 25,0010,00 |
| m ΓΜ ω +1 m t—1 in rH | 15,37 ± 0,55 | 3,37 i 0,22 | 24,45 10,90 | 0,49 10,25 | 25,00 i 0,00 | 25,0010,00 | 3,16 + 0,31 | 25,00 + 0,00 |
| X = C-OH; Z = C; Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = OMe | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OH | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Cl | □0 II m od i* II CÉ II ΓΜ ai II tH QC x II > o II NI X O ó II X | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu | Ol o z II m a: X II cc II ΓΜ oé II ví CE X II > o II NI X O 1 II X | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOMe | X = C-OH; Z = C; Y = H; RI, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH |
| 15,57 + 0,84 I | 16,32 + 1,15 I L_ _______ ______ ____I | 16,9211,26 | 15,11 + 0,56 I | 20,5813,05 | 7,35 + 1,51 I | 6,7611,70 I | 25,0010,00 I | 25,00 + 0,00 |
| gj o +1 VD in rí τ—1 | 15,5111,36 | 13,16 i 0,97 | 14,1610,53 | 25,0010,00 | 21,4811,02 | 3,33 + 0,11 | 25,0010,00 | 25,0010,00 |
| 15,34 10,79 | 20,3515,17 | 16,2411,40 | 15,32 i 0,91 | 14,9114,04 | 4,4010,29 | 4,97 i 0,52 | 25,001 0,00 | m O rH +1 CO tN |
| 4,73 i 1,64 | 3,6410,14 | 1,37 10,74 | 3,0410,30 | 25,00 i 0,00 | 25,00 i 0,00 | 1,04 10,42 | 25,00 i 0,00 | 25,0010,00 1 ..... |
| X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R3 = tBu; R2 = R4 = H | |X = C-OH;Z = C; Y = H; Rl = R3 = Cl; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R3 = Br; R2 = R4 = H | 1 X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R3 = Allyl; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R3 = Br; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R3 = NO2; R2 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R2 = R3 = R4 = H |
- 15CZ 305625 B6 ¢0 o +1 in CM +1 o o' +1 cn o o' 4-1 00 CO o'
O +1 o m <si o +1 cn r^ o o^ rd +1 m cn co' rH o' +1 o co ri +ι o^ m' οι in o' +i cn vH m in o' m rs rH
O +1 +i o +1 in o' in 04 m o'
| X | H; R3 = R4 = Η | φ | |
| II | Ο II | Σ | |
| QÉ | X | X | II |
| II | ο | ιη | |
| m | X | II | α: |
| a: II | ο II X | ιη αί II | χ' II |
| (Si | U | 04 | η |
| II | X | Οί | |
| II | 04 | II | II |
| <—1 rv* | 0C | i—1 | |
| X | α: | ||
| Ο- | 2 | ω | φ |
| ι (SJ | X | Σ | Σ |
| II | II | II | II |
| > | > | > | > |
| . | . - | ·* | |
| o | ο | ζ | Ζ |
| II | II | II | II |
| N | ISI | JSI | ISI |
| Z | ζ | ζ | ζ |
| II | II | II | II |
| X | X | X | X |
| MRC-5 1 | 25,00 + 0,00 | 25,0010,00 | | O o o' +1 o o in OJ |
| 2 | 25,00 ± 0,00 | 25,0010,00 | 25,00 i 0,00 |
| Σ σ' ο ^· ιη ιη +1 < ο ιη y | 25,0010,00 | 25,0010,00 | 25,00 + 0,00 |
| m Ο OJ Q. K α , \ / rH \ N=< £ CC—ά /2“Qí x | +1 o 00 cn OJ | ! 20,1213,87 i | 25,001 0,00 |
| Z H / — <-» IZ 1 kz =— | 25,00 ± 0,00 | 17,12 10,94 | 25,00 i 0,00 |
| / l ^-Z 'γ z o^z^o 1 | X = C-0H; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R2 = R3 = R4 = H |
- 16CZ 305625 B6
| 24,23 ± 1,20 | 25,00 ± 0,00 | O o o +1 o o tn CM | 25,00 ±0,00 1 | 24,23 ±1,23 I | o o o +1 o o LH Ol | O o o' Ή O O in Ol | 25,00 ±0,00 I | 25,00 ±0,00 I | 25,00 ±0,00 I | 25,00 ±0,00 I | 25,00 ±0,00 I | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ±0,00 j | O o o +1 o O Ln CM | 18,03 ± 3,10 | 22,90 ± 1,65 | 25,00 ±0,00 1 |
| 24,92 ±0,13 | 25,00 ± 0,00 | o o o +1 o o LO <N | 25,00 ±0,00 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ±0,00 | 22,51 ± 1,13 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ±0,00 |
| 25,00 ± 0,00 | 23,69 ± 2,04 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 15,01 ± 0,88 | 23,14 + 2,52 | 25,00 ± 0,00 | 24,76 ± 0,38 | 25,00 ±0,00 | m in <—1 Ή O rH rn Ol | 25,00 ± 0,00 | 24,00 ± 1,64 | 25,00 ± 0,00 | 20,89 ±0,83 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ±0,00 | 16,56 ± 0,52 | 22,22 ± 0,80 |
| 24,82 ± 0,28 | 17,30 + 3,71 | 15,24 ± 0,75 | 25,00 ± 0,00 | 16,21 ± 0,70 | 13,63 ± 1,95 | 25,00 ±0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 16,13 ±4,26 | 25,00 ±0,00 | 19,97 ±2,90 | 25,00 ±0,00 | 20,93 ± 3,22 | 5,86 ± 2,96 | 25,00 ± 0,00 | 16,74 ± 1,31 | 16,73 ± 3,66 |
| 24,12 ± 1,13 | 20,64 ± 2,97 | 19,21 ±3,16 | 25,00 ± 0,00 | 4,93 ± 2,31 | 14,42 ± 1,91 | 25,00 ± 0,00 | r-4 oř +1 ΙΛ cn CM | 20,96 ± 1,67 | 15,87 ± 1,01 | 23,30 ± 2,58 | 19,41 ± 2,37 | 25,00 ± 0,00 | 20,45 ± 2,65 | 5,70 ±2,16 | 25,00 ± 0,00 | 22,71 ± 2,29 | 15,38 ± 1,45 |
| X = C-OH; Z = C; Y = H; RI = OH; R2 = R3 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; RI = Allyl; R2 = R3 = R4 = H | X II DC II m C£ II cc Φ Σ O II fN QC X II u II ISI X O ó II X | X = C-OH; Z = C; Y = H; R2 = OH; RI =R3 = R4 = H | X II ’t Qď II m ai II 5 CM Ψ-» LU Z II Ol oc X II O II N X O ó II X | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl, R2, R3 = (CH2)3-N-(CH2)3; R4 = H | | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Me________ | p = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OMe | | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OH | 1 X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Cl | p = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br | 1 X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu | p = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = N02 | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOMe | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH | | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R3 = tBu; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R3 = Cl; R2 = R4 = H |
- 17CZ 305625 B6
| 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ±0,00 | 20,97 + 3,41 | | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 3,87 ±0,89 1 | 23,57 ±2,22 I | 23,18 ±2,82 1 | 22,74 ±0,53 1 |
| 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 23,25 ± 2,83 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 + 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 |
| 23,47 ± 1,31 | 20,43 + 1,82 | 25,00 + 0,00 | 24,50 ± 0,77 | 8,04 ± 1,86 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 2,00 ± 0,12 | 25,00 ± 0,00 | 4,50 ± 0,29 | 8,99 ± 1,87 |
| 15,07 + 2,16 | 13,78 + 2,98 | 25,00 ± 0,00 | o rd rH +1 ri | 3,70 ± 1,06 | 25,00 ± 0,00 | 24,34 ± 1,03 | 1,40 ± 1,14 | 25,00 ± 0,00 | 2,56 ± 1,40 | 3,33 ± 0,54 |
| 15,59 ± 1,75 | 14,65 + 1,71 | 25,00 + 0,00 | 25,00 ± 0,00 | 3,83 ± 0,96 | 25,00 ± 0,00 | 25,00 + 0,00 | t—? +1 o | o o o' +1 o O' in CM | 2,97 ± 1,02 | 4,75 ± 1,61 |
| X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = R3 = Br; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R3 = Allyl; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R3 = Br; R2 = R4 = H | X = C-OH; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R3 = NO2; R2 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl = OMe; R2 = R3 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = 2-Py; Rl = R2 = R3 = R4 = H | X = N; Z = C; Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | X = N; Z = N; Y = Me; Rl = R2 = R5 = H | X = N; Z = N; Y = Me; Rl = R2 = H; R5 = Me |
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. K.ofein-8-hydrazony obecného vzorce I kde Y je H, CH3 nebo 2-pyridyl,Xje C-OH neboN,Z je C nebo N,R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl (Ph), halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOrBu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;s výjimkou látky, kde Xje N; Z je C; Y je H; Rl je Me; R2, R3 a R4 jsou H a látky, kde Xje N; Z je C; Y je H; Rl, R2 je CH=CH-CH=CH; R3, R4 jsou H.
- 2. Použití kofein-8-hydrazonů obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě onkologických onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-307A CZ305625B6 (cs) | 2014-05-06 | 2014-05-06 | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-307A CZ305625B6 (cs) | 2014-05-06 | 2014-05-06 | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014307A3 CZ2014307A3 (cs) | 2016-01-13 |
| CZ305625B6 true CZ305625B6 (cs) | 2016-01-13 |
Family
ID=55080325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-307A CZ305625B6 (cs) | 2014-05-06 | 2014-05-06 | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305625B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022063352A1 (en) | 2020-09-22 | 2022-03-31 | Univerzita Karlova | Pyrrolo[3,2-b]pyrroles with benzohydrazide substitution and their use in the treatment of oncologic and neurodegenerative diseases |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006091896A2 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Adenosine Therapeutics, Llc | Pyridyl substituted xanthines |
| US20080139585A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-06-12 | Nova Southeastern University | Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors |
| US20090312332A1 (en) * | 2005-10-14 | 2009-12-17 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compounds for the treatment of auricular fibrillation |
| US20110118325A1 (en) * | 2008-01-08 | 2011-05-19 | Chen Youhai H | Rel inhibitors and methods of use thereof |
| CZ303748B6 (cs) * | 2011-10-11 | 2013-04-17 | Vysoká skola chemicko - technologická v Praze | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení |
| CZ304112B6 (cs) * | 2012-05-18 | 2013-10-30 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika |
-
2014
- 2014-05-06 CZ CZ2014-307A patent/CZ305625B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006091896A2 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Adenosine Therapeutics, Llc | Pyridyl substituted xanthines |
| US20090312332A1 (en) * | 2005-10-14 | 2009-12-17 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compounds for the treatment of auricular fibrillation |
| US20080139585A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-06-12 | Nova Southeastern University | Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors |
| US20110118325A1 (en) * | 2008-01-08 | 2011-05-19 | Chen Youhai H | Rel inhibitors and methods of use thereof |
| CZ303748B6 (cs) * | 2011-10-11 | 2013-04-17 | Vysoká skola chemicko - technologická v Praze | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení |
| CZ304112B6 (cs) * | 2012-05-18 | 2013-10-30 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022063352A1 (en) | 2020-09-22 | 2022-03-31 | Univerzita Karlova | Pyrrolo[3,2-b]pyrroles with benzohydrazide substitution and their use in the treatment of oncologic and neurodegenerative diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2014307A3 (cs) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Carbone et al. | Novel 1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative nortopsentin analogues: Synthesis and antitumor activity in peritoneal mesothelioma experimental models | |
| AU2008261491B2 (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| CN107250130B (zh) | 杂环化合物及包含其的药物组合物 | |
| CN101743007A (zh) | 具有抗肿瘤活性的akt/pkb抑制剂 | |
| AU2019316858B2 (en) | Smad3 inhibitors | |
| US20220110941A1 (en) | Combinations for the treatment of neoplasms using quiescent cell targeting and inhibitors of mitosis | |
| CN116917288A (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
| JP2019529475A (ja) | Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法 | |
| AU2017247282A1 (en) | Nitrogen heterocyclic tryptamine ketone derivative and application as IDO1 and/or TDO inhibitor | |
| Roy et al. | Synthesis of bisindolylmaleimides related to GF109203x and their efficient conversion to the bioactive indolocarbazoles | |
| EP3773544B1 (en) | Phospholipid-flavagline conjugates and methods of using the same for targeted cancer therapy | |
| US10774063B2 (en) | Materials and method for inhibiting replication protein A and uses thereof | |
| CZ305683B6 (cs) | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
| CZ305625B6 (cs) | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění | |
| RU2466132C1 (ru) | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | |
| CZ2014322A3 (cs) | Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii | |
| Mohi El-Deen et al. | Synthesis and Biological Evaluation of Some New Thieno [2, 3-b] pyridine-based Compounds As Antimicrobial and Anticancer Agents | |
| CN109942597B (zh) | 一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途 | |
| ES2831301T3 (es) | Derivados de 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol | |
| Anwer et al. | Conventional and microwave-assisted synthesis, anticancer and antimicrobial evaluation of some new pyrazolone, pyrazole and pyrimidine derivatives | |
| EP1433789A1 (en) | Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers | |
| CZ305626B6 (cs) | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky | |
| CZ2014305A3 (cs) | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií | |
| CZ305538B6 (cs) | Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění | |
| Ghorab et al. | Synthesis and NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 inducer activity of acetamide and pyridine-3-carbonitrile derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200506 |