CZ304112B6 - Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika - Google Patents
Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304112B6 CZ304112B6 CZ20120326A CZ2012326A CZ304112B6 CZ 304112 B6 CZ304112 B6 CZ 304112B6 CZ 20120326 A CZ20120326 A CZ 20120326A CZ 2012326 A CZ2012326 A CZ 2012326A CZ 304112 B6 CZ304112 B6 CZ 304112B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cholylamido
- benzhydrazide
- mmol
- diethyl ether
- petroleum ether
- Prior art date
Links
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 title abstract description 16
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 title abstract description 12
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 title abstract description 12
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 title abstract description 12
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 besylates Chemical class 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 24
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 14
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 5
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 5
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- FEHWEDNVSQUYNH-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethylideneamino)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NN=CC1=CC=CC=N1 FEHWEDNVSQUYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 CLFRCXCBWIQVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBZAKQWXICEWNW-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpyrazine Chemical compound CC(=O)C1=CN=CC=N1 DBZAKQWXICEWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- OITQDWKMIPXGFL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C=O)C=CC2=C1 OITQDWKMIPXGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQDRPLHEPIIAC-FDYZEBBJSA-N 2-[(z)-[(3z)-3-(diaminomethylidenehydrazinylidene)cyclopenta[b]naphthalen-1-ylidene]amino]guanidine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=N/N=C(N)N)\C\C(=N\N=C(N)N)C3=CC2=C1 UJQDRPLHEPIIAC-FDYZEBBJSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKHVFKBOHFYSS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C=O)=C1O HGKHVFKBOHFYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHXEIOBIOVBEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-5-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC(C=O)=C1O FDHXEIOBIOVBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1C=O INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1O IPPQNXSAJZOTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJUSRNPYVNHOG-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1 ANJUSRNPYVNHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1O MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=N1 YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000028649 Ribonucleoside-diphosphate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010038105 Ribonucleoside-diphosphate reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 108700014220 acyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003716 cholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 108010082406 peptide permease Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
4-(Cholylamido)benzhydrazony obecných vzorcu I, II a III a jejich vyuzitelné soli, kde významy obecných substituentu jsou uvedeny v popisné cásti. Tyto konjugáty se skládají z biologicky aktivní skupiny (hydrazon) a cásti zvysující její biodostupnost (kyselina cholová) a mají cytostatický úcinek a lze jich pouzít k príprave léciv pro lécbu nádorových onemocnení.
Description
Vynález se týká 4-(cholylamido)benzhydrazonů (konjugátů benzoylhydrazonů s kyselinou cholovou), tedy konjugátů biologicky aktivní skupiny se skupinou zajišťující zvýšení biodostupnosti a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Hydrazony nesoucí 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heterocy klíckou skupinu mají chelatační účinky vůči iontům přechodných kovů. Vazba kovů je zajištěna díky kyslíkovým a dusíkovým donorním skupinám; hydrazony výše uvedeného typu se chovají jako tridentátní chelátory. Vazebné místo je tak tvořeno karbonylovým kyslíkem, enaminovým dusíkem a buď fenolickou hydroxyskupinou, nebo heteroaromatickým dusíkem. Vazba biologicky významných kovů v organismu, zejména železa, mědi, zinku a kobaltu je jedním ze základních mechanismů účinku těchto látek.
Chelátory na bázi hydrazonů vykazují široké spektrum biologických účinků: některé chelátory vykazují antimikrobiální, antimykobakteriální, fungicidní, protizánětlivé, antivirální či protimalarické účinky či mohou sloužit jako antiparkinsonika [T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet Iron Chelator Research: Past, Present, and Futue Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983-995; Z. D. Liu, R. C. Hider Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; S. Rollas, §. G. Ků^ůkgůzel Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; C. A. Perez, Y. Tong, M. Guo Iron Chelators as Potential Therapeutic Agents for Parkinsoďs Disease. Curr. Bioactive Comp. 2008, 4, 150158; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci 2010, 52, 169-180; A. J. M. Rasras, T. H. Al-Tel, A. F. Al. Aboudi, R. A. Al-Qawasmeh Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2307-2313].
Nedávné studie a naše předchozí výsledky ukázaly, že ligandy založené na heteroarylhydrazonech, acylhydrazonech a aroylhydrazonech (obsahující N-N-N a N-N-O chelatační systém) vykazují v mnoha případech protirakovinné účinky [J. L. Buss, Β. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623— 1635; D. R. Richardson Molecular Mechanisms of Iron Uptake by Cells and the Use of Iron Chelators for the Treatment of Cancer Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2711-2729; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; Z. D. Liu, R. C. Hider Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; S. Rollas, §. G. Ku^ůkguzel Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 191 ΟΙ 939; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180],
Maligní buňky pro svoje fungování a růst potřebují velké množství železa (obsahují velké množství transferrinových receptorů). Účinek aroylhydrazonů jako protirakovinných látek je tak založen na chelataci iontů železa a dalších biologicky významných kovů nutných pro fungování, růst a dělení rakovinných buněk (např. Cu, Co, Ni), na modulaci aktivity řady enzymů (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz či acyl transferáz; často v přímé souvislosti s chelataci kovu z metaloenzymu), na toxicitě vzniklých metalokomplexů (ty mohou působit jako redox systém produkující toxické reaktivní kyslíkové částice), také na přímých interakcích s DNA díky
- 1 CZ 304112 B6 interkalaci. U většiny chelátorů nebyl mechanismus jejich účinku dosud plně vysvětlen, předpokládá se kombinace několika vlivů [D. R. Richardson Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, Β. T. Greene,
J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru Domain-Structured N1 ,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248].
Hlavní nevýhodou při případném terapeutickém použití hydrazonů je jejich nízká rozpustnost ve vodě nebo vodných roztocích; látky tohoto typu tak mají nízkou biodostupnost díky neúplné absorpci či předsystémovému metabolismu. Pro zvýšení biodostupnosti látek se často používá modifikátor absorpce, tedy látka či skupina zvyšující (podporující) vstřebávání hydrofobních biologicky aktivních látek. Tento modifikátor absorpce může být k biologicky aktivní části molekuly kovalentně navázán. Jako skupiny zvyšující biodostupnost se obvykle používají deriváty sterolu a příbuzné struktury, zejména deriváty žlučových kyselin (např. kyseliny cholové) [W. Kramer, G. Wess, A. Enhsen, E. Falk, A. Hoffmann, G. Neckermann, G. Schubert, M. Urmann Modified bíle acids as eamers for peptides and drugs. J. Control. Release 1997, 46, 17-30; A. Enhsen, W. Kramer, G. Wess Bile acids in drug discovery. Drug Discov. Today 1998, 3, 409418; J. Tamminen, E. Kolehmainen Bile Acids as Building Blocks of Supramolecular Hosts. Molecules 2001, 6, 21-46; B. Steffansen, C. U. Nielsen, B. Brodin, A. H. Eriksson, R. Andersen, S. Frokjaer Intestinal solute carriers: an overview of trends and strategies for improving oral drug absorption. Eur. J. Pharm. Sci. 2004, 21, 3-16; E. Virtanen, E. Kolehmainen Use of bile acids in pharmacological and supramolecular applications. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3385-3399; M. Mikov, J. P. Fawcett, K. Kuhajda, S. Kevresan Pharmacology of Bile Acids and their Derivatives: Absorption Promoters and Therapeutic Agents. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2006, 31, 237-251; E. Sievánen Exploitation of Bile Acid Transport Systems in Prodrug Design. Molecules 2007, 12, 1859-1889; W. Kramer Transporters, Trojan horses and therapeutics: suitability of bile acid and peptide transporters for drug delivery. Biol. Chem. 2011, 392, 77-94; O. Jurček, S. Ikonen, L. Buřičová, M. Wimmerová, Z. Wimmer, P. Drašar, J. Horníček, A. Galandáková, J. Ulrichová, Ε. T. Kolehmainen SuccinobucoFs New Coat - Conjugation with Steroids to Alter Its Drug Effect and Bioavailability. Molecules 2011, 16, 9404—9420]. Zbytek kyseliny cholové může sloužit i k specifickému cílení terapeuticky aktivní skupiny na rakovinné buňky [G. Wess, W. Kramer, G. Schubert, A. Enhsen, K. H. Baringhaus, H. Glombik, S. Muller,
K. Bock, H. Kleine, M. John, G. Neckermann, A. Hoffmann Synthesis of bile acid - drug conjugates: potential drug-shuttles for liver specific targeting. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 819-822; E. Virtanen, E. Kolehmainen Use of bile acids in pharmacological and supramolecular applications. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3385-3399; H. S. Chong, H. A. Song, X. Ma. S. Lim, X. Sun, S. B. Mhaske Bile acid—based polyaminocarboxylate conjugates as targeted antitumor agents. Chem. Commun. 2009,3011-3013].
Spojením hydrazonové skupiny, tedy části s potenciální biologickou účinností se zbytkem žlučových kyselin (např. zbytkem kyseliny cholové) vzniknou konjugáty, které budou vykazovat příznivé vlastnosti pro jejich použití jako cytostatik (vyšší rozpustnost ve vodných roztocích, schopnost lépe pronikat buněčnými membránami a tím i vyšší biodostupnost terapeutické jednotky ve srovnání se samotnými hydrazony).
V nedávné době byla připravena série hydrazonů kyseliny cholové se substituovanými arylkarbaldehydy a u těchto cholylhydrazonů byla testována jejich antimikrobiální aktivita [A. J. M. Rasras, Τ. H. Al-Tel, A. F. Al.Aboudi, R. A. Al-Qawasmeh Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2307-2313].
-2CZ 304112 B6
Konjugáty benzoylhydrazonů s kyselinou cholovou (4-(cholylamido)benzhydrazony) a jejich farmaceuticky využitelné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami a využití těchto látek v protinádorové terapie jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 4-(cholylamido)benzhydrazony (konjugáty benzoylhydrazonů s kyselinou cholovou) a jejich farmaceuticky využitelné soli, tedy látky složené z části s terapeutickým účinkem (hydrazonová skupina) a části zajišťující vhodné vlastnosti pro jejich použití v biologickém systému (zbytek kyseliny cholové).
Předmětem vynálezu jsou 4-(cholylamido)benzhydrazony obecného vzorce I
kdeYjeH, CH3,
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, nhch3, NHCOCH3,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro).
Předmětem vynálezu jsou dále 4-(cholylamido)benzhydrazony mající pyrid-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce II
R3
R2 kde Y je H, CH3 nebo 2-pyridyl
Rl, R2, R3, R4 mají vpředu uvedený význam,
Předmětem vynálezu jsou dále 4-(choIylamido)benzhydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce III
-3CZ 304112 B6
kde Y je H, CH3,
Rl, R2 mají vpředu uvedený význam; R5 je H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, nhch3, nhcoch3.
Farmaceuticky využitelné soli obecného vzorce I—III jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany, maleáty, malonáty, maláty, besyláty, fumaráty, mandeláty, citráty, askorbáty, oxaláty, choláty, adipáty, benzoáty, salicyláty, sukcináty, hippuráty, skořicáty a sole přirozených aminokyselin, mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv k léčbě nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje optimalizovanou 3D strukturu derivátu 4-(cholylamido)-V’-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]benzhydrazidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Obrázek 2 znázorňuje titraci 4-(cholylamido)-A'-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II kobaltnatými ionty (tzn. změnu UV spekter hydrazonu v závislosti na množství přidaných Co2+ iontů; 0-3 ekv.).
Obrázek 3 znázorňuje titrační křivku pro titraci 4-(cholylamido)-.V'-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II kobaltnatými ionty (0-3 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.
Obrázek 4 znázorňuje titraci 4-(cholylamido)-2V’-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I měďnatými ionty (tzn. změnu UV spekter hydrazonu v závislosti na množství přidaných Cu2+ iontů; 0-3 ekv.).
Obrázek 5 znázorňuje titrační křivku pro titraci d-ícholylamidoj-V-ýpyridWylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II měďnatými ionty (0-3 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.
Obrázek 6 znázorňuje titraci 4-(cholylamido)-2V’-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II nikelnatými ionty (tzn. změnu UV spekter hydrazonu v závislosti na množství přidaných Ni2+ iontů; 0-3 ekv.).
Obrázek 7 znázorňuje titrační křivku pro titraci 4-(cholylamido)-V-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II nikelnatými ionty (0-3 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.
-4CZ 304112 B6
Příprava 4-(cholylamido)benzhydrazonů obecného vzorce I—111, jejich stabilita v roztoku, komplexační a protinádorové vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava výchozího 4-(cholylamido)benzhydrazidu
Kyselina cholová (1716 mg; 4,2 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml), roztok byl ochlazen na 10 °C. Byl přidán triethylamin (425 mg = 0,6 ml; 4,2 mmol) a směs byla míchána při 10 °C po dobu 10 min. Poté byl přidán roztok ethyl-chloroformiátu (455 mg = 0,4 ml; 4,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs byla míchána při 10 °C po dobu 60 min. Poté byl přidán roztok ethyM-aminobenzoátu (2081 mg; 12,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (7 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a poté při 60 °C. přes noc. Reakční směs byla následně odpařena do sucha, byl přidán ethylacetát a směs byla extrahována 5x 75 ml 20% roztoku H2SO4, 3x 75 ml nasyceného roztokem NaHCO3 a 100 ml solanky. Organická frakce byla usušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Surový ethyMJcholylamido)benzoát byl čištěn pomocí kolonové chromatografie na silikagelu, eluent diethylether (odstranění zbytku výchozího ethyl-4-aminobenzoátu), následovaný směsí diethylether-methanol (8:1 v/v). Bylo získáno 2175 mg (93%) ethyMl-(cholylamido)benzoátu ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 33H); 3,17 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,26 (m, 3H); 7,70 (d,/= 8,6 Hz, 2H); 7,87 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 10,19 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C33H49NO6; Vypočteno % C: 71,32; H: 8,89; N: 2,52. Nalezeno % C: 71,24; H: 8,95; N: 2,45. ESI-MS m/z = 556, [M+H]+.
Ethyl-4-(cholylamido)benzoát 2007 mg; 3,61 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (60 ml), byl přidán hydrazin hydrát (10 ml; 200 mmol) a směs byla míchána při 75 °C přes noc. Poté byla reakční směs odpařena do sucha, 5x koevaporována s isopropanolem (odstranění zbytků hydrazin hydrátu) a produkt byl sušen za vakua olejové pumpy při 60 °C. Reakce poskytla produkt dostatečné čistoty a nebylo třeba jej dále čistit. Bylo získáno 1950 mg (kvant.) 4-(cholylamido)benzhydrazidu ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,15 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 7,61 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 9,60 (s, 1H); 10,05 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C31H47O5; Vypočteno % C: 68,73; H: 8,74; N: 7,76. Nalezeno % C: 68,66; H: 8,77; N: 7,71. ESI-MS m/z = 542, [M+H]+.
Příklad 2. Příprava 4-(cholylamido)-V'-(2-hydroxybenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxybenzaldehyd (48 mg; 0,41 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 77 mg (74 %) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 6,91 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,51 (d, J= 7,7 Hz, 1H); 7,71 (d,
-5CZ 304112 B6
J= 8,6 Hz, 2H); 7,88 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 8,60 (s, 1H); 10,18 (s, 1H); 11,33 (s, 1H); 12,00 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C38H51N3O6; Vypočteno % C: 70,67; H: 7,96; N: 6,51. Nalezeno % C: 70,70; H: 8,00; N: 6,53. ESI-MS m/z = 646, [M+H]+.
Příklad 3. Příprava 4-(cholylamido)-.V'-(2-hydroxy-3-methylbenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxy-3-methylbenzaldehyd (55 mg; 0,4 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropano] (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:3 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfdtrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:3 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 84 mg (80%) bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 33H); 3,17 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 6,83 (d, J= 7,7 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,73 (m, 3H); 7,90 (d, J= 7,6 Hz, 2H); 8,56 (s, 1H); 10,22 (s, 1H); 11,97 (s, 1H); 12,15 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C39H53N3O7: Vypočteno % C: 69,31; H: 7,90; N: 6,22. Nalezeno % C: 69,33; H: 7,98; N: 6,17. ESI-MS m/z = 676, [M+H]+.
Příklad 4. Příprava 4-(cholylamido)-A'-(3-allyl-2-hydroxybenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 3-allyl-2-hydroxybenzaldehyd (81 mg; 0,5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 82 mg (75%) bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,17 (m, 1H); 3,37 (d, J= 6,6 Hz, 2H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,86 - 4,05 (m, 3H); 5,05 (m, 2H); 5,97 (ddt, J= 16,7; 10,0; 6,6 Hz, 1H); 6,88 (t, 7= 7,6 Hz, 1H); 7,17 (d, 7= 7,6 Hz, 1H); 7,28 (d, 7 =7,6 Hz, 1H); 7,73 (d, 7= 8,7 Hz, 2H); 7,90 (d, 7= 8,7 Hz, 2H); 8,58 (s, 1H); 10,22 (s, 1H); 12,09 (s, 1H); 12,19 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C41H55N3O6: Vypočteno % C: 71,80; H: 8,08; N: 6,13. Nalezeno % C: 71,81; H: 8,10; N: 6,09. ESI-MS m/z = 686, [M+H]+.
Příklad 5. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec 1.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (49 mg; 0,32 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (14 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropanol (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfdtrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:1 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 95 mg (88%) bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 0,60 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,19 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,81 (m, 4H); 4,04 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 7,04 (d,7= 8,5 Hz, 1H); 7,14 (d, 7= 8,5 Hz, 2H); 7,73 (d, 7= 8,7 Hz, 2H); 7,90 (d, 7= 8,7 Hz, 2H); 8,63 (s, 1H); 10,20 (s, 1H);
-6CZ 304112 B6
11,06 (s, IH); 12,00 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C39H53N3O7: Vypočteno % C: 69,31; H: 7,90; N: 6,22. Nalezeno % C: 69,27; H: 7,97; N: 6,24. ESI-MS m/z = 676, [M+H]+.
Příklad 6. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-(2-hydroxy-5-methyIbenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyd (28 mg; 0,2 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:3 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:3 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 89 mg (84%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 33H); 3,17 (m, IH); 3,59 (m, IH); 3,78 (m, IH); 4,02 (m, IH); 4,12 (m, IH); 4,31 (m, IH); 6,81 (d, J= 8,4 Hz, IH); 7,08 (d, J= 8,4 Hz, IH); 7,31 (s, 1H); 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 8,56 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 11,08 (s, IH); 12,00 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C39H53N3O6: Vypočteno % C: 70,99; H: 8,10; N: 6,37. Nalezeno % C: 70,93; H: 8,12; N: 6,39. ESI-MS m/z = 660, [M+H]+.
Příklad 7. Příprava 4-(cholylamido)-.Y-(2-hydroxy-5-methoxybenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (47 mg; 0,3 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:3 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:3 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 91 mg (84%) bílé pevné látky.
‘HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75-2,50 (m, 30H); 3,17 (m, IH); 3,59 (m, IH); 3,71 (s, 3H); 3,78 (m, IH); 4,02 (m, IH); 4,13 (m, IH); 4,32 (m, IH); 6,85 (s, IH); 6,88 (d, J= 2,8 Hz, IH); 7,09 (d, J= 2,8 Hz, 2H); 7,71 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,60 (s, IH); 10,19 (s, IH); 10,74 (s, IH); 12,01 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C39H53N3O7: Vypočteno % C: 69,31; H: 7,90; N: 6,22. Nalezeno % C: 69,28; H: 7,94; N: 6,19. ESI-MS m/z = 676, [M+H]+.
Příklad 8. Příprava 4-(cholylamido)-yV-(5-brom-2-hydroxybenzyIiden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 5-brom—2-hydroxybenzaldehyd (100 mg; 0,5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropanol (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:1 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 97 mg (84%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, IH); 3,59 (m, IH); 3,78 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,13 (m, IH); 4,32 (m, IH); 6,88 (d, J= 8,7 Hz, IH); 7,41 (d, J=9,0 Hz, IH); 7,71 (d, 7=8,4 Hz, 2H); 7,77 (s, IH); 7,88 (d,7=8,6 Hz, 2H); 8,57 (s, IH); 10,18 (s, IH); 11,33 (s, IH); 12,08 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C38H50BrN3O6: Vypočteno % C: 62,98; H: 6,95; N: 5,80. Nalezeno % C: 63,02; H: 6,99; N: 5,77. ESI-MS m/z = 724, [M+H]+.
-7CZ 304112 B6
Příklad 9. Příprava 4-(cholylamido)-/V’-(2^-dihydroxybenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2,5-dihydroxybenzaldehyd (22 mg; 0,16 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropanol (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethyletherem (3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 80 mg (76%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 6,72 (m, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,96 (s, 1H); 10,16 (s, 1H); 10,42 (s, 1H); 11,88 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C38H51N3O7: Vypočteno % C: 68,96; H: 7,77; N: 6,35. Nalezeno % C: 68,90; H: 7,82; N: 6,33. ES1-MS m/z = 662, [M+H]+.
Příklad 10. Příprava 4-(cholylamido)-V'-[5-(ře/'c-butyl)-2-hydroxybenzyliden]benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4_(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 5-(ř-butyl)-3-methoxybenzaldehyd (29 mg; 0,16 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 87 mg (77%) bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 39H); 3,17 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H); 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,72 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 7,87 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 8,60 (s, 1H); 10,17 (s, 1H); 11,12 (s, 1H); 11,98 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C42H59N3O6; Vypočteno % C: 71,87; H: 8,47; N: 5,99. Nalezeno % C: 71,80; H: 8,49; N: 6,02. ESI-MS m/z = 702, [M+H]+.
Příklad 11. Příprava 4-(cholylamido)-/V7-(2-hydroxy-5-nitrobenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (84 mg; 0,5 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (5 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:1 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 102 mg (92%) světle žluté pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,16 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 12,17 (s, 1H); 12,37 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C38H5oN408; Vypočteno % C: 66,07; H: 7,30; N: 8,11. Nalezeno % C: 66,03; H: 7,35; N: 8,08. ESI-MS m/z = 579, [M+H]+.
-8CZ 304112 B6
Příklad 12. Příprava 4-(cholylamido)-,V-[5-(methoxykarbonyl)-2-hydroxybenzyliden]benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a methyl-3-formyM-hydroxybenzoát (29 mg; 0,16 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropanol (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:1 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 91 mg (81%) bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 7,01 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,18 (s, 1H); 11,87 (s, 1H); 12,06 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C40H53N3O8; Vypočteno % C: 68,26; H: 7,59; N: 5,97. Nalezeno % C: 68,30; H: 7,66; N: 5,89. ESI-MS m/z = 704, [M+H]+.
Příklad 13. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-[(l-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec 1.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a l-hydroxynaftalen-2-karbaldehyd (53 mg; 0,3 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 81 mg (72%) nažloutlé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,17 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 7,49 (m, 4H); 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,89 (m, 3H); 8,28 (d, J= 7,0 Hz, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,20 (s, 1H); 12,20 (s, 1H); 12,98 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C42H53N3O6; Vypočteno % C: 72,49; H: 7,68; N: 6,04. Nalezeno % C: 72,41; H: 7,73; N: 6,01. ESI-MS m/z = 696, [M+H]+.
Příklad 14. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxynaftalen-l-karbaldehyd (28 mg; 0,16 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 86 mg (77%) nažloutlé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 7,40 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,91 (m, 4H); 8,19 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 9,46 (s, 1H); 10,20 (s, 1H); 12,09 (s, 1H); 12,82 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C42H53N3O6; Vypočteno % C: 72,49; H: 7,68; N: 6,04. Nalezeno % C: 72,42; H: 7,71; N: 6,00. ESI-MS m/z = 696, [M+H]+.
-9CZ 304112 B6
Příklad 15. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-(5-allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec 1.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 5-allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (73 mg; 0,36 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropanol (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 85 mg (74%) bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,17 (m, IH); 3,29 (m, 2H); 3,60 (m, IH); 3,78 (m, 4H); 4,02 (m, IH); 4,11 (m, IH); 4,32 (m, IH); 5,06 (m, 2H); 5,95 (m, IH); 6,84 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,59 (s, 1H); 10,17 (s, IH); 10,72 (s, IH); 11,92 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C42H57N3O7; Vypočteno % C: 70,46; H: 8,03; N: 5,87. Nalezeno % C: 70,49; H: 8,07; N: 5,82. ESI-MS m/z = 716, [M+H]+.
Příklad 16. Příprava 4-(cholylamido)-JV'-(5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzyliden), spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (37 mg; 0,16 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 89 mg (74%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, IH); 3,60 (m, IH); 3,78 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 4,12 (m, IH); 4,32 (m, IH); 7,15 (d, J = 2,2 Hz, IH); 7,37 (d, J= 2,2 Hz, IH); 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 8,58 (s, IH); 10,17 (s, IH); 10,96 (s, IH); 12,04 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C39H52BrN3O7; Vypočteno % C: 62,06; H: 6,94; N: 5,57. Nalezeno % C: 61,98; H: 7,03; N: 5,60. ESI-MS m/z = 754, [M+H]+.
Příklad 17. Příprava 4-(cholylamido)-/V’-(2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (40 mg; 0,2 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (15 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena téměř do sucha, byl přidán isopropanol (5 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt směsí diethylether/petrolether (1:1 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 89 mg (74%) nažloutlé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 -2,50 (m, 30H); 3,17 (m, IH); 3,60 (m, IH); 3,78 (m, 4H); 3,94 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 4,13 (m, IH); 4,32 (m, IH); 7,74 (m, 3H); 7,89 (d, J= 7,6 Hz, 2H); 8,26 (s, IH); 8,72 (s, IH); 10,19 (s, IH); 12,11 (s, IH); 12,18 (s, IH) ppm. Elementární analýza: C39H52N4O9; Vypočteno % C: 64,98; H: 7,27; N: 7,77. Nalezeno % C: 65,01; H: 7,30; N: 7,75. ESI-MS m/z = 721, [M+H]+.
-10CZ 304112 B6
Příklad 18. Příprava 4-(cholyIamido)-yV'-[3,5'-di-(fórc-butyl)-2-hydroxy-benzyliden]benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec I.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 3,5-di(f-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (48 mg; 0,2 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (14 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:3 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:3 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 84 mg (69%) bílé pevné látky.
'HNMR(DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75-2,50 (m, 48H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 4H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,73 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 8,56 (s, 1H); 10,21 (s, 1H); 12,15 (s, 1H); 12,32 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C46H67N3O6; Vypočteno % C: 72,88; H: 8,91; N: 5,54. Nalezeno % C: 72,84; H: 8,95; N: 8,88. ESI-MS m/z = 759, [M+H]+.
Příklad 19. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)benzhydrazidu (derivát BrBrSA), spadající pod obecný vzorec 1.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 3,5-dibrom-2-hydroxybenzaldehyd (127 mg; 0,45 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (18 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán isopropanol (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:1 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:1 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 109 mg (85%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,17 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 7,67 - 7,98 (m, 6H); 8,53 (s, 1H); 10,24 (s, 1H); 12,49 (s, 1H); 12,82 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C38H49Br2N3O6; Vypočteno % C: 56,79; H: 6,15; N: 5,23. Nalezeno % C: 56,73; H: 6,20; N: 5,20. ESI-MS m/z = 802, [M+H]+.
Příklad 20. Příprava 4-(cholylamido)-V'-(pyrid-2-ylmethyliden)benzydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a pyridin-2-karbaldehyd (52 mg; 0,48 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 80 mg (79%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,86 (m, 5H); 8,45 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,18 (s, 1H); 11,94 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C37H50N4O5; Vypočteno % C: 70,45; H: 7,99; N: 8,88. Nalezeno % C: 70,39; H: 8,05; N: 8,90. ESI-MS m/z = 631, [M+H]+.
-11 CZ 304112 B6
Příklad 21. Příprava 4-(cholylamido)-2V'-[(6-methylpyrid-2-yl)methyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 6-methylpyridin-2-karbaldehyd (38 mg; 0,3 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (12 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 85 mg (82%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 33H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,34 - 8,10 (m, 7H); 8,51 (s, 1H); 10,22 (s, 1H); 12,15 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C38H52N4O5; Vypočteno % C: 70,78; H: 8,13; N: 8,69. Nalezeno % C: 70,75; H: 8,19; N: 8,10. ESI-MS m/z = 645, [M+H]+.
Příklad 22. Příprava 4-(cholylamido)-JV'-[(6-methoxypyrid-2-yl)methyliden)benzydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
4-(ChoIylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 6-methoxypyridin-2-karbaldehyd (55 mg; 0,4 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 85 mg (80%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75-2,50 (m, 30H); 3,17 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,49 - 7,92 (m, 7H); 8,40 (s, 1H); 10,15 (s, 1H); 11,89 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C38H52N4O6; Vypočteno % C: 69,06; H: 7,93; N: 8,48. Nalezeno % C: 69,00; H: 7,97; N: 8,43. ESI-MS m/z = 661, [M+H]+.
Příklad 23. Příprava 4-(cholylamido)-A?'-[di(pyrid-2-y])methyliden)benzydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a 2,2'-dipyrídylketon (88 mg; 0,48 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (14 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 91 mg (80%) bílé pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 0,57 (s, 3H); 0,75-2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 7,76 (m, 9H); 8,61 a 8,99 (2xm, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,06 (s, 1H); 10,23 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C42H53N5O5; Vypočteno % C: 71,26; H: 7,55; N: 9,89. Nalezeno % C: 71,20; H: 7,63; N: 9,91. ESI-MS m/z = 708, [M+H]+.
Příklad 24. Příprava 4-(cholylamido)-W'-(chinolin-2-ylmethyliden)benzydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a chinolin-2-karbaldehyd (25 mg; 0,16 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu
- 12CZ 304112 B6
h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 81 mg (74%) bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 - 2,50 (m, 30H); 3,16 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 7,62 (t, 7=7,4 Hz, 1H); 7,91 (m, 8H); 8,41 (m, 1H); 8,58 (m, 1H); 10,19 (s, 1H); 12,08 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C41H52N4O5; Vypočteno % C: 72,32; H: 7,70; N: 8,23. Nalezeno % C: 72,27; H: 7,78; N: 8,23. ES1-MS m/z = 681, [M+H]+.
Příklad 25. Příprava 4-(cholylamido)-/V'-[l-(pyrazin-2-yl)ethyliden)benzydrazidu, spadající pod obecný vzorec II.
4-(Cholylamido)benzhydrazid (87 mg; 0,16 mmol) a acetylpyrazin (59 mg; 0,48 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Poté byla směs odpařena do sucha, byl přidán chloroform (3 ml) a směs diethylether/petrolether (1:2 v/v; 50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt diethylether/petrolether (1:2 v/v; 3x10 ml) a sušen za vakua olejové pumpy při 50 °C. Bylo získáno 82 mg (79%) bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 0,58 (s, 3H); 0,75 -2,50 (m, 33H); 3,16 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,01 - 4,35 (m, 3H); 7,73 (m, 6H); 8,64 (m, 1H); 10,19 (s, 1H) ppm. Elementární analýza: C37H51N5O5; Vypočteno % C: 68,81; H: 7,96; N: 10,84. Nalezeno % C: 68,77; H: 8,01; N: 10,90. ESI-MS m/z = 646, [M+H]+.
Příklad 26. Stabilita benzoylhydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze na výchozí komponenty. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu (obvykle 1 až 7 dní) stabilní ve vodě či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 2-25 v čisté vodě a ve směsí dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH - 7,4 po dobu více než 2 dny při laboratorní teplotě (« 20 °C) a po dobu více než 7 dní při teplotě do 5 °C (jejich UV-Vis spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky uvedené v příkladech 2 až 25 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu při laboratorní teplotě (« 20 °C) po dobu více než 30 dní (jejich 'H NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází kjejich rozkladu).
Příklad 27. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů. Jejich chelatace způsobuje inhibici enzymové aktivity příslušných metaloproteinů.
UV/Vis titrace 4-(cholylamido)-7V'-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II s kobaltnatými (Co2+), měďnatými (Cu2+) a nikelnatými (Ni2+) ionty ukazují, že chelátor tvoří s kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým a nikelnatým iontem komplex 1:1, které se
-13CZ 304112 B6 však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (3:7 v/v) při pH = 7,4 (fosfátový pufr). Stechiometrický poměr byl stanoven z absorbancí při vlnové délce 295 nm. Obrázek 2 znázorňuje titraci 4-(cholylamido)-V7-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu spadající pod obecný vzorec II kobaltnatými ionty (tzn. změnou UV spekter hydrazonu v závis5 losti na množství přidaných Co2+ iontů; 0-3 ekv.). Obrázek 3 znázorňuje titracní křivku pro titraci 4-(cholylamido)-'V'-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II kobaltnatými ionty (0-3 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu. Obrázek 4 znázorňuje titraci 4-(cholylamido)-V<-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II měďnatými ionty (tzn. změnu UV spekter chelátoru v závislosti na množství přidaných Cu2+ ío iontů; 0-3 ekv.). Obrázek 5 znázorňuje títrační křivku pro titraci 4-(cholylamido)-jV’-(pyrid-2ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II měďnatými ionty (0-3 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu. Obrázek 6 znázorňuje titraci 4-(cholylamido)-2V’-(pyrid-2ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II nikelnatými ionty (tzn. změnu UV spekter hydrazonu v závislosti na množství přidaných Ni2+ iontů; 0-3 ekv.). Obrázek 7 znázorňu15 je títrační křivku pro titraci 4-(cholylamido)-'V'-(pyrid-2-ylmethyliden)benzhydrazidu, spadající pod obecný vzorec II nikelnatými ionty (0-3 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.
Příklad 28. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy 4-(cholylamido)benzhydrazonů na dvou rakovinných liniích: promyelocytámí leukémii HL60 a karcinomu mléčné žlázy 4T1. V Tabulce 1 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace 4-(cholylamido)benzhydrazonů inhibující buněčnou viabilitu nádorových buněčných linií na 50 % během 48 h inkubace uvedená jako IC50 (μΜ) ± SD.
- 14CZ 304112 B6
Tabulka 1. IC5o (μΜ) pro vybrané 4-(cholylamido)benzhydrazony
| 1 H 1 M | |||
| 1 N | Y | R4 | |
| H | |||
| s. X -N. <X | |||
| 1 pg OH | ΊΓ N | γΎ | |
| P OH (I) | 0 | k\X | |
| HO | γ R2 | ||
| OH | Rí | ||
| HL6O | 4T1 | ||
| IC50±SD(pM) | IC50 | ± SD (μΜ) | |
| Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | 3,6 ± 0,29 | 6,0 ± 0,55 | |
| Y=H; Rl = CH3; R2 = R3 = R4 = H | 5,6 ± 0,5 | 5,9 ± 0,26 | |
| Y = H; Rl = Allyl; R2 = R3 = R4 = H | 4,2 ± 0,63 | 3,0 ± 0,4 | |
| Y = H; Rl = OCH3; R2 = R3 = R4 = H | 2,0 ±0,26 | 11,9 ± 2,8 | |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = CH3 | 3,5 ± 0,5 | 10,5 ±2,6 | |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OCH3 | 4,1 ± 0,5 | >20 | |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br | 1,8 ± 0,18 | 5,3 ± 0,25 | |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OH | >20 | >20 | |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3=tBu | 1,9 ± 0,42 | 2,7 ± 0,53 | |
| Y= H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = NO2 | >20 | >20 | |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOCH3 | 6,1 ± 1,29 | 8,3 ± 1,0 | |
| Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | 1,4 ± 0,14 | 2,0 ±0,21 | |
| Y = H; Rl = R2 = H; R3, R4 - CH=CH-CH=CH | 1,9 ± 0,08 | 1,9 ± 0,17 | |
| Y = H; Rl = OCH3; R2 = R4 = H; R3 = Allyl | 2,4 ± 0,3 | 16,5 ± 1,23 | |
| Y = H; Rl = OCH3; R2 = R4 = H; R3 = Br | 3,8 ± 0,64 | >20 | |
| Y = H; Rl = OCH3; R2 = R4 = H; R3 = NO2 | >20 | >20 | |
| Y = H; Rl = R3 = tBu; R2 = R4 = H | 7,2 ± 0,79 | 5,1 ± 0,26 | |
| Y=H; Rl = R3 = Br; R2 = R4=H | >20 | >20 |
- 15CZ 304112 B6
| HL6O IC50±SD(pM) | 4T1 IC50±SD(pM) | |
| Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | >20 | >20 |
| Y = H; Rl = CH3; R2 = R3 = R4 = H | >20 | >20 |
| Y = H; Rl = OCH3; R2 = R3 = R4 = H | >20 | >20 |
| Y = 2-Py; Rl = R2 - R3 = R4 = H | 5,5 ± 0,53 | 7,0 ±0,21 |
| Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | 3,1 ± 0,36 | 1,4 ±0,1 |
| HL60 IC50±SD(pM) | 4T1 IC50±SD(pM) | |
| Y = CH3; Rl = R2 = R5 = H | 9,4 ± 0,89 | 17,7 ± 0,58 |
Testované látky lze podle jejich účinku na buněčnou viabilitu do následujících kategorií:
1) vysoce cytotoxické látky s IC50 nižší nebo blízkou 3 μΜ na obou buněčných liniích. Jedná se o deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu; Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = Η; Y = H; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH; derivát znázorněný obecným vzorcem II, kde Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H a deriváty znázorněné obecným vzorcem II, Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H.
io
2) cytotoxické látky s 1C5O v rozmezí 3 až 20 μΜ.
3) méně účinné látky vykazující inhibiční aktivitu při koncentracích vyšších než 20 μΜ.
4) látky se specifickým účinkem podle typu buněk, tedy látky inhibující buněčnou viabilitu jedné rakovinné linie (HL60) výrazně více než druhé (4T1). Jedná se o deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H; Rl = OCH3; R2 = R3 = R4 = Η; Y = H; Rl - R2 - R4 = H; R3 = CH3; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OCH3; Y = H; Rl = OCH3; R2 = R4 = H; R3 = Allyl; Y = H;
- 16CZ 304112 B6
Rl - OCH3; R2 = R4 - H; R3 = Br a derivát obecného vzorce III, kde Y = CH3; Rl = R2 = R5 = H.
Většina derivátů vykazovaly vyšší inhibiční aktivitu vůči promyelocytámí leukémii HL60 než vůči karcinomu mléčné žlázy 4T1.
Průmyslová využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě rakoviny.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-(Cholylamido)benzhydrazony obecného vzorce IOHR3R2 kdeYjeH, CH3,Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, nhch3, nhcoch3,Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH za vzniku přikondenzovaného benzenového jádra, kde Y je H, CH3 nebo 2-pyridyl,Rl, R2, R3, R4 mají vpředu uvedený význam, 4-(cholylamido)benzhydrazony obecného vzorce III-17 CZ 304112 B6Y R5OHR2R1 kde YjeH, CH3,Rl, R2 mají vpředu uvedený význam; R5 je H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halo- a jejich farmaceuticky využitelné soli.
- 2. Farmaceuticky využitelné soli látek obecného vzorce I, II a III podle nároku 1 jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami zvolenými z řady: hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany, maleáty, malonáty, maláty, besyláty, fumaráty, mandeláty, citráty, askorbáty, oxaláty, choláty, adipáty, benzoáty, salicyláty, sukcináty, hippuráty, skořicáty a sole přirozených aminokyselin.
- 3. Použití látek obecného vzorce 1, II a III a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva k léčbě nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120326A CZ304112B6 (cs) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120326A CZ304112B6 (cs) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012326A3 CZ2012326A3 (cs) | 2013-10-30 |
| CZ304112B6 true CZ304112B6 (cs) | 2013-10-30 |
Family
ID=49457287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120326A CZ304112B6 (cs) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304112B6 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305625B6 (cs) * | 2014-05-06 | 2016-01-13 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
| CZ308447B6 (cs) * | 2018-07-04 | 2020-08-26 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Transportéry nukleotidových struktur na bázi hydrazonů jako terapeutický nástroj pro cílení léku pro nádorovou imunoterapii |
| US20230183292A1 (en) * | 2020-03-16 | 2023-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2014305A3 (cs) * | 2014-05-06 | 2016-01-06 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií |
| CZ307201B6 (cs) * | 2015-06-24 | 2018-03-14 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Použití cholylhydrazonů k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch a onemocnění |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11106371A (ja) * | 1997-07-04 | 1999-04-20 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | アシルヒドラゾン誘導体 |
| WO2002089745A2 (en) * | 2001-05-10 | 2002-11-14 | Cytovia, Inc. | Substituted n'-(arylcarbonyl)-benzhydrazides, n'-(arylcarbonyl)-benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1612204A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-01-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrazone derivative |
| US20110098309A1 (en) * | 2007-07-12 | 2011-04-28 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting the formation of amyloid-beta diffusable ligands using acylhydrazide compounds |
| WO2012006475A1 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
-
2012
- 2012-05-18 CZ CZ20120326A patent/CZ304112B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11106371A (ja) * | 1997-07-04 | 1999-04-20 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | アシルヒドラゾン誘導体 |
| WO2002089745A2 (en) * | 2001-05-10 | 2002-11-14 | Cytovia, Inc. | Substituted n'-(arylcarbonyl)-benzhydrazides, n'-(arylcarbonyl)-benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1612204A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-01-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrazone derivative |
| US20110098309A1 (en) * | 2007-07-12 | 2011-04-28 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting the formation of amyloid-beta diffusable ligands using acylhydrazide compounds |
| WO2012006475A1 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 2010, 2307-2313 * |
| Journal of Controlled Release, 46, 1997, str. 17-30 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305625B6 (cs) * | 2014-05-06 | 2016-01-13 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
| CZ308447B6 (cs) * | 2018-07-04 | 2020-08-26 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Transportéry nukleotidových struktur na bázi hydrazonů jako terapeutický nástroj pro cílení léku pro nádorovou imunoterapii |
| US20230183292A1 (en) * | 2020-03-16 | 2023-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012326A3 (cs) | 2013-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3250238B1 (en) | Antibody drug conjugates | |
| CZ304112B6 (cs) | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika | |
| CN108530310A (zh) | 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用 | |
| Li et al. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen-containing derivatives of the natural product diphyllin | |
| KR20220139946A (ko) | C20 변형된 살리노마이신 유도체를 구성하는 화합물, 이를 수득하는 방법, 이를 함유하는 조성물, 상기 화합물의 용도, 및 중간체 생성물을 수득하는 방법 | |
| JP7681599B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬 | |
| JP2014520125A (ja) | １０−メトキシカンプトテシン誘導体、その製造方法及び使用 | |
| US8859533B2 (en) | Metalloinsertor complexes targeted to DNA mismatches | |
| ITMI20010426A1 (it) | Donatori di ossido di azoto basati su centri metallici | |
| US7488817B2 (en) | Metal complex protein kinase inhibitors | |
| US6093721A (en) | Amidino-camptothecin derivatives | |
| CN110105356B (zh) | 一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途 | |
| CZ2011681A3 (cs) | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti | |
| CZ305683B6 (cs) | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
| CN117777206A (zh) | 一种恩杂鲁胺衍生的四价铂抗癌前药及其制备方法和应用 | |
| CA2767130A1 (en) | Fluorinated derivatives of 3-hydroxypyridin-4-ones | |
| CN112279863A (zh) | Hsp90抑制剂与喜树碱衍生物的偶联物及其制备方法与应用 | |
| CN105732651B (zh) | 一种小分子肺靶向药物 | |
| JP7657222B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬 | |
| CN112442091B (zh) | 复制蛋白a靶向的铂类化合物 | |
| DK161833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CA2478867A1 (en) | Formulations of anthraquinone derivatives | |
| CN115260107B (zh) | 一种抗肿瘤药物前药、药物组合物及在肿瘤靶向治疗领域的应用 | |
| CZ2014305A3 (cs) | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií | |
| Bordes et al. | β‐Glucuronidase‐Responsive Albumin‐Binding Prodrug of Colchicine‐Site Binders for Selective Cancer Therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200518 |