DK161833B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK161833B DK161833B DK541882A DK541882A DK161833B DK 161833 B DK161833 B DK 161833B DK 541882 A DK541882 A DK 541882A DK 541882 A DK541882 A DK 541882A DK 161833 B DK161833 B DK 161833B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- vinblastine
- derivatives
- preparation
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 161833 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bisindolalkaloider, nærmere betegnet N-(vinblastinoyl-23)-derivater med den i krav 1 2 5 1's indledning viste formel II, hvor R, R , R og R har de 5 sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De omhandlede derivater af vinblastin kan anvendes til behandling af leukæmi og maligne tumorer hos mennesker.
10 Bisindolalkaloider af vinblastintypen er velkendte for bindelser med kulstofskelettet med den almene formel uk /kr 15 oh 1
CHq0oC i 3 i I
20 Uv, \A J
I I
ch3° l /Cx°*b JH0 v o oC—0
25 23 L
Ra
Som eksempler på disse forbindelser kan nævnes vinca-leukoblastin (US patentskrift nr. 3.097.137), leurocristin eller vineristin og leurosidin (US patentskrift nr. 3.205.220), 30 vinglycinat (BE patentskrift nr. 659.112) og vindesin (BE patentskrift nr. 813.168). Den sidstnævnte forbindelse vindes g ved kemisk modifikation af naturligt vinblastin (I, R = OCH^, Ru = COCH^), der kan vindes ved ekstraktion fra blade af Catharanthus roseus.
35 Vinblastin, vineristin og vindesin er tilgængelige i handelen til brug i humanterapien, navnlig til behandling af leukæmi og visse faste tumorer.
2
DK 161833 B
Imidlertid har disse lægemidler~vist sig at have ugunstige bivirkninger. Vineristin har neurotoxiske virkninger og vinblastin har en høj toxicitet med hensyn til de hæmatopo-etiske væv.
^ Virkningsmekanismen af disse lægemidler minder om den mekanisme der er postuleret for- den antimitotiske virkning af colchicin. Disse lægemidler vil virke ved inhibering af polymerisationen af tubulin til dannelse af mikrotubuler og påfølgende standsning af celledelingen i metafasen.
1q Udnyttelsen af 1:1 komplekser af antitumorale tubilin- bisindolalkaloider er beskrevet i BE patentskrift nr. 854.053.
* I nogle tilfælde er der angivet lavere toxicitet og mere effektiv kemoterapeutisk virkning end for de tilsvarende frie alkaloider.
1^ Andre kemiske modifikationer af vinblastin er blevet afprøvet. Således er vinglycinat-sulfat (formel I, sulfat,
Ra = 0CH3, Rb = COCH2N(CH3)2; Cancer Research 1967, 27, 221-227) også blevet afprøvet ved kliniske forsøg men har alment ikke vist sig at være bedre end vinblastin eller vineristin.
2q BE patentskrift nr. 813.168 beskriver vindesin (formel I, Ra = NH2, Rb = H) og andre vinblastin-C3 karboxamidderiva-ter. Senere rapporter fastslår den terapeutiske interesse for vindesin eller 3-karboxamid-4-0-desacetylvinblastin, men denne forbindelse har vist sig at være inaktiv ved behandling af 25 mus induceret med murin 1210 leukæmi (C.J. Barnett et al., J. Med. Chem. 21, 88, 1978).
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser er i stand til i væsentligt omfang at forsinke dødsfald hos mus der intravenøst er podet med P 388 og L 1210 leu- 3q kæmier.
Virkninger på eksperimentelt fremkaldte P 388 tumorer har overraskende vist sig at være langt overlegne i forhold til vincaalkaloider. Der er iagttaget talrige totale afhjælpninger deraf.
3^ De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser andre vigtige og uventede fordele sammenlignet med vinblastin og kendte analoger dertil, navnlig vindesin.
Nærmere bestemt er den toxicitet der er blevet iagttaget 3
DK 161833 B
generelt lavere end den tilsvarende toxicitet hos vindesin eller vineristin.
Fortrinsvis er ifølge opfindelsen nitroseringsrea-genset natriumnitrit i nærværelse af metanolisk HC1.
5 Således fremstilles ætyl-N-(4-0-deacetyl-41-deoxy- vinblastin-23-oyl B)-tryptofanat ifølge opfindelsen ved at omsætte azidet af 4-0-deacetyl-deoxy-4'-vinblastin-23-onsyre med en til fem ækvivalenter af ætyl-L-tryptofanat.
En eventuel beskyttelse af tryptofanesteren kan op-10 nås ved kondensering med en benzyl-, t-butyl-, benzyloxy-karbonyl-, t-butoxytrifluoracetylkarbonyl- eller trityl-gruppe.
Ved opbygning af sidekæden med tryptofangruppen kan man gå frem på konventionel måde ud fra tilsvarende deriva-15 ter af vinblastin, ved hydrazinolyse efterfulgt af nitrose-ring og omsætning med aminosyreesteren i overensstemmelse med reaktionsskemaet I: Γ-* N2H4 Γ-ΓΊ NaN02 20 CH30H HC1 >f*0C0CH3 o°c
°“ COOCH ψ\ °H
C00CH3 HO^ c_nh.n HO C-N3 S 0 25 rh aminosyreester CH2C12 °H 30 HO C-N-d-CO-OR4 / i
Reaktionsskema I
hvor R2 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger.
DK 161833B
4
Det første trin ved fremgangsmåden er at sætte vandfrit hydrazin i overskud til en opløsning af vinblastinbase i vandfrit metanol. Opløsningen opvarmes under en inaktiv atmosfære i 12 timer til 12 dage ved en temperatur mellem ca. 30°C og ^ 70°C. Det foretrækkes navnlig at holde temperaturen omkring 60°C.
Hydrazidet af bisindolderivatet isoleres derpå ved tilsætning af vand, ekstraktion med diklormetan og koncentrering. Forbindelsen kan senere renses ved præparativ kromato-.
1q grafi (neutralt siliciumdioxyd). I tilfælde af vineristin er . det vundne produkt 4-0-deacetyl-deformyl-vincristin-karboxhy-drazid.
Under det andet trin omdannes hydrazidgruppen i det modificerede vinblastin til en acylazidgruppe. Denne omdannel-^ se opnås på kendt måde ved at sætte natriumnitrit til hydrazidet opløst i en vandig-sur-metanolblanding.
Den anvendte syre kan være saltsyre.
Reaktionstemperaturen holdes mellem 0°C og 5°C. Efter ekstraktion med et ikke-vandblandbart aprotisk opløsningsmid- Ί 2Q del, fortrinsvis metylenklorid, koncentreres den organiske fase delvis.
Acylazidet isoleres fortrinsvis ikke men sættes direkte til tryptofanesteren eller eventuelt et beskyttet derivat deraf, opløst i metylenklorid.
25 Den mængde tryptofan der skal anvendes er ca. 1-5 ækvi valenter af det modificerede vinblastinkarboxazid.
Reaktionsblandingen holdes mellem ca. -3°C og +10°C i 8 til 72 timer og almindeligvis i ca. 15 timer. Overvågning af reaktionen opnås let ved tyndlagskromatografi. Efter kon-2Q centrering kan forbindelsen med formel II omdannes til et sul-fatsalt eller et andet salt afledt af en mineralsk eller organisk syre ved krystallisation fra en metanolisk opløsning af den tilsvarende syre.
De fremstillede forbindelser kan renses ved konventio-nelle metoder til kromatografi og omkrystallisation.
Om nødvendigt kan det således vundne 4-0-deacetylvinblastin- derivat genacyleres enten direkte til dannelse af vinblastinde- . .2 rivatet med formel II, hvori R er COCH^ (J. Med. Chem. 22, 5
DK 161833 B
391, 1979),eller under forudgående dannelse af 3,4-diacetoxy-derivatet efterfulgt af selektiv hydrolyse af 3-acetoxygrup-pen i stilling 3. Hydroxygruppen i stilling 4 kan på konventionel måde forestres med andre aktiverede syrederivater inde-^ holdende 2-9 kulstofatomer. 0-4-formylderivaterne vindes ved formylering (myresyre-eddikesyreanhydrid) af de tilsvarende 0-4-deacetylforbindelser (se BE patentskrift nr. 660.843).
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte bis-indolalkaloider kan anvendes til industrielle og navnlig far-1Q maceutiske formål.
De omhandlede forbindelser udviser navnlig yderst nyttige antitumoregenskaber hvilket kan udnyttes ved den humane terapi.
De omhandlede tryptofanderivater kan anvendes til be-1 c- handling af L 1210, P 388 type leukæmi, gliomer, lymfosarcomer og andre leukæmier eller maligne tumorer. I den humane medicin kan de være nyttige til behandling af Hodgkin's syge og mod andre faste tumorer som er tilgængelige for behandling med vinblastin, vineristin eller vindesin. De omhandlede forbindel-2Q ser er også nyttige i veterinærmedicinen til behandling af tumorer hos dyr.
Der kan også komme andre terapeutiske anvendelser i betragtning for de omhandlede hidtil ukendte derivater af bis-indolalkaloider. Det er beskrevet at vinblastin kan anvendes 2^ til behandling af nogle former for arthritis (US patentskrift nr. 4.208.411) og at vineristin kan anvendes til behandling af psoriasis (US patentskrift nr. 3.749.784).
Til deres terapeutiske anvendelse indgives de omhandlede forbindelser, eventuelt i frysetørret form, fortrinsvis 2Q ad parenteral vej, opløst i et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel i form af en base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Blandt syreadditionssaltene foretrækkes ugiftige og farmaceutisk acceptable salte såsom salte med uorganiske syrer såsom saltsyre, fosforsyre og svovlsyre eller salte med organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, oxalsyre, metansulfonsyre og benzensulfonsyre.
Passende opløsningsmidler er fysiologisk vand eller andre saltopløsninger som er blevet pufrede, fx med et fosfat.
DK 161833 B
7 ! | (s,2H), 2,51 (s,lH), 0,93 (2t, 2x3H).
Massespektrum (elektronisk ionisationssammenstød): 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 739, 755 (M + 1) -768, 769, 782 beregnet for C42H54Ng°7 754,942.
5 2. Fremstilling af syreazid af modificeret vineristin
En opløsning af 850 mg vineristin-monohydrazid A i 20 ml metanol behandles med 63 ml IN HC1 og 175,5 mg natriumnitrit i 15 minutter ved 0°C. Opløsningen holdes ved 0°C og neu-10 traliseres derpå med NaHCO^ ved 0°C og ekstraheres derefter tre gange med diklormetan. De opsamlede organiske faser tørres over Na2S0^, filtreres og koncentreres under vakuum uden opvarmning indtil der opnås en opløsning på ca. 10 ml.
15 3. Omsætning med ætyltryptofanat 300 mg ætyltryptofanat tilsættes derpå under omrøring ved ca. 4°C og reaktionen efterprøves ved tic. Efter 10 dage renses reaktionsproduktet ved kromatografisk adskillelse (40 g silikagel 60, elueringsopløsningsmiddel æter/NH^-mættet me-20 tanol i rumfangsforholdet 96:4). Der opsamles fraktioner på 15 ml og disse afprøves ved tic. Den ikke omsatte aminosyre opsamles først (fraktion 30-40). Der skiftes elueringsmiddel (æter/NH^-mættet metanol i rumfangsforholdet 86:14) og de omsatte derivater opsamles som tre fraktioner: fraktion 44 og 25 45: 30 mg? fraktion 46-53: 257 mg? fraktion 54-60: 115 mg).
Den anden del var ætyl-N-(0-4-deacetyldeformylvincri-stin-23-oyl)-tryptofanat(la) som var homogent ifølge tic.
Massespektrum: 984, 970, 956 (M+ + 1) 913, 912, 899 (DCJ isobutan), beregnet for 955,181.
30 UV-spektrum (CH^OH): max: 282 (4,20) - 290 (4,18) - " 322 (3,96). min: 254 - 287 - 305.
IR-spektrum, (cm^1): 3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 -1485 - 1450 - 1370 - 13^5 - 1330 - 1290 - 1220 - 1165 - 1130 -1025 - 1005 - 920 - 885 - 830 - 740.
35 NMR-spektrum (CDCl^) 360 MHz (ppm): 8,50 (s,IH), 8,03 (s,2H), 7,77 (d,IH), 7,60 (d,IH), 7,57 (d,IH), 6,95 (s,IH), 6,35 (s,IH), 5,89 (d.d,lH), 5,78 (d,lH), 4,75 (q,lH), 3,88 (s,3H), 3,67 (s,3H), 1,23 (t,3H>, 0,98 (t,3H), 0,89 (t,3H).
6
DK 161833 B
I almindelighed kan forbindelserne anvendes i humanterapien på analog måde med den teknik og med de begrænsninger der er for anvendelsen af andre alkaloider af vincatypen.
Det aktive stof distribueres i almindelighed ved en 5 dosologi der varierer mellem 0,01 mg til ca. 5 mg/kg i afhængighed af derivatet og det terapeutiske skema der tilpasses.
De samlede doser over en uge vil i almindelighed variere mellem 0,1 og ca. 35 mg/kg.
Forbindelserne kan indarbejdes i præparater i form af 1q enhedsdoser på 2-900 mg.
De omhandlede forbindelser kan anvendes alene eller i kombination med andre carcinostatiske midler indbefattet fx alkyleringsmidlerne, antimetaboliterne såsom metotrexat, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, cystosinarabino-j,. siderne og antibiotika såsom actinomycin D, daunorubicin, ad-riamycin og cis-diaminodiklorplatin. Navnlig kan de hidtil ukendte vinblastinderivater anvendes i kombination.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
20
Eksempel 1 1
Fremstilling af 0-4-deacetyl-N-deformyl-vincristin-mono- hydrazid A___ 985 mg vincristinbase opløses i en blanding af 10 ml 25 vandfri hydrazin og 10 ml metanol. Reaktionsblandingen holdes på 60°C under omrøring i 22 timer. Derpå behandles reaktionsblandingen med vand og derefter med vand mættet med NaCl. Den vandige opløsnings ekstraheres otte gange med 15 ml diklorme- tan. De forenede organiske faser behandles-med 20 ml vand, 30 derefter med 25 ml vand mættet med NaCl og tørres til sidst på Na2S0^. Efter filtrering og koncentrering under vakuum er der vundet 900 mg 0-4-deacetylvincristin-monohydrazid (renhed over 90%).
NMR-spektrum (CDC13, 360 MHz): 9,76 (s,lH), 8,37 (s,IH), 35 8,06 (s,IH), 7,53 (d,lH), 7,24 og 7,07 (m,3H), 6,82 (s,lH), 6,22 (s,1), 5,87 (dd,lh), 5,67 (d,lH), 5,43 (s,IH),4,03 (s,lH), 3,94 (s,3H), 3,86 (s,IH), 3,73 (s,3H), 3,52 (s, 3H), 2,82 .
- . .: -i : DK 161833 B j 8 | | Ætyl-N-(0-4-deacetylvincristin-23-oyl)-tryptofanat(Ib)
Detdeformylerede derivat la (257 mg) genformyleres ved anvendelse af den fremgangsmåde der er beskrevet i BE patentskrift nr. 811.110.
5 Det således vundne råprodukt renses ved kromatografisk adskillelse under anvendelse af en 20 cm's kolonne (silikagel, 30 g) og efter hinanden tre elueringsmidler: æter/NH^-mættet metanol i rumfangsforholdene henholdsvis 92:8, 88:12 og 86:14.
Effluenten opsamles som fraktioner på 15 ml. Fraktionerne 44- 1 q 54 (34,1 mg) indeholdt det N-genformylerede derivat (Ib).
Massespektrum (isobutan DCI): 1011,997, 983 (M+ + 1), 970, 982, 996, 998, 999, 1012 beregnet for C56Hg6Ng°io = 983,192.
UV-spektrum (CH^OH): max: 270 (4,18) - 290 (4,11) 1 c plateau 280 (4,12) skulder (4,03).
rij IR-spektrum (KBr): bånd ved 3400 - 3040 - 2960 - 2920 -2880 - 2850 - 1735 - 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 -1450 - 1225 - 745.
2g Eksempel 2 Ætyl-N-(0-4-deacetyldeoxy-4'-vinblastin-23-oyl-B)-tryptofanat (Ic)_ O-4-Deacetyldeoxyvinblastinhydrazidet fremstilles ved den fremgangsmåde der er beskrevet i US patentskrift nr.
^ 4.203.898 (spalte 24 linje 51 og følgende).
500 mg af hydrazidet i 12 ml metanol behandles derefter med 37 ml IN HC1 og 104 mg NaNC^ i 15 minutter ved 0°C. Opløsningen neutraliseres derefter med NaHCOg og.ekstraheres seks gange med 15 ml diklormetan. De organiske faser tørres på ^ Na2S0^ og koncentreres til et rumfang på ca. 10 ml.
Azidet i opløsning bringes derpå i kontakt med 300 mg ætyltryptofanat ved 4°C under omrøring. Reaktionen afprøves ved tic (æter, metanol). Efter 6 dage er reaktionen tilendebragt og reaktionsproduktet renses ved søjlekromatografi på silikagel (18 cm, 30 g) eluering med fraktioner på 15 ml.
Der anvendes følgende elueringsmidler i rækkefølge:
DK 161833B
9 æter/NH^-mættet metanol i rumfangsforholdet 96/4: fraktionerne 1-49 - - - - - 92/8: - 50-57 - - - - - 86/14: - 71-90 5 Fraktionerne 50-57 indeholder det ønskede reaktionspro dukt Ic (108 mg).
Sulfatet fremstilles ved æterudfældning (2% HjSO^/æta- nol) .
UV-spektrum af sulfat (CH^OH): max: 224 (4,63) - 272 10 (4,32). min: 247 (4,03). skulder: 286 (4,22) - 312 (3,72).
IR-spektrum (KBr) af sulfat: 3420 - 3060 - 2960 - 2930 -2880 - 2600 (svag) - 1725 - 1660 - 1615 - 1500 - 1455 - 1430 -1375 - 1230 - 1105 - 1060 - 1015 - 920 - 745 cm"1.
NMR-spektrum (CDCl^) 360 MHz af basen i ppm: 9,46 (s,lH), 15 8,34 (s,IH), 7,92 (s,IH), 7,67 (d,lH), 7,59 (d,lH), 7,53 (d,lH), 7,30 (d,lH), 6,51 (s,lH), 6,04 (s,lH), m. omkring s. centre ret ved 5,81, 4,94 (q,lH), 4,18 (d,lH), 4,05 (q,2H), 3,77 (s,3H), 3,58 (s,RH), 3,47 (s,lH), 2,82 (s,2H), 2,77 (s,3H), 2,59 (S,IH), 1,14 (t,3H), 0,95 (t,3H), 0,87 (t,3H).
+ 2Q Massespektrum af basen: DCI isobutan, M + 1 ved 954, M + 14 + 1+ ved 968, M + 28 + 1+ ved 982, ioner ved 153 - 155 - 157 - 171 - 172 - 185 - 186 - 199 - 213 - 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281 - 283 - 285 - 349 - 398 - 459 - 516 - 569 - 952 - 953 - 955 - 967 - 969 - 981 - 983, beregnet for 25 C56H68N6°8= ”3, 208.
Akut toxicitet - bestemmelse af LDcn -O u
Den akutte toxicitet af den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse: ætyl-N-(0-4-deacetyldeoxy-41-vinblastin-23-30 oyl-B)-tryptofanat er bestemt på NMRI-hunmus. Stigende doser er blevet indgivet intravenøst i en enkelt indsprøjtning. Den procentuelle dødelighed er bestemt som funktion af tiden. LDsQ-værdierne for den ovennævnte forbindelse (deoxy-VTrpE) og et referenceprodukt: deoxyvinblastin (deoxy VBL) er angivet 35 nedenfor.
i 10
DK 161833 B
Lægemiddel —50
Deoxy VBL 20
Deoxy VTrpE (dvs. forbindelse Ic) 91,5 : 5 !
Forbindelsen deoxy VTrpE er således mindre toxisk end referenceforbindelsen.
Antitumoral virkning 10 Den kemoterapeutiske virkning af sulfatsaltet af deoxy- VTrpE er blevet undersøgt på lymfoblastisk leukæmi L 1210 og P 388.
1. L 1210 15 DBA2 hunmus er blevet podet med 10^ leukæmiceller. Pro duktet indgives ad intravenøs vej dagen efter podningen i en dosis på 50 mg/kg. Dødeligheden hos dyrene iagttages som funktion af tiden. Den nedenfor viste tabel 1 angiver de vundne 20 resultater med forbindelsen ifølge eksempel 2 (Ic). I den afprøvede dosis er forbindelsen mere aktiv end vinblastin. Denne overlegenhed er blevet fastslået ved sammenligning med deoxy-vinblastin.
25 2. P 388 4 DBA2 hunmus podes intravenøst med 10 leukæmiceller. Produkterne indgives intravenøst dagen efter podningen. Dødeligheden hos dyrene iagttages som funktion af tiden. Resultatet fremgår i tabel 1. Deoxy VTrpE er tydeligt mere aktiv end 30 referenceforbindelsen og viser en højere procentuel mængde overlevende individer i lang tid.
11
DK 1618.33 B
H g < O ^ f1 ϋ
Ir1 w (D ro g cn 1-3 u. oj H p
to oo fo O
di5 II H· 00 H l-i
O
II P & C
μ· ro 3 name o- & < p· < < ^ 0 ro 3 en ro ro rø (Droro i oh-lq o o ro o ro ro o a> o η· ό x x x p* 3 < < o 'c ·< '•c 3 ro CD 3 p. .. . 5 3 ro ro ro << < n- CD μ· en i-3 W >-3 h ro a ro ro ro <03 Ό T3
en CD en p· Μ M
ro H (D
μ- οι 3 πια ro · 3 „ 3 tn ro g1 η· ro ro oi ui ui ^ w en μ* o 3 μ. oj ουιοοσοοιΡ» o o oo oi 03 Pi < H· . a> m μ· 3 M 01
(D
<J <J
φ Π) μι I—1 I—1 Η I—1 l-'HH Pi > r+ - i_i. o O en un o en en o O O "<3 ro) μ. ro r+ 3 01 3 3 er
.ft H CD
Pj H
h ro
o U) S
^ eo oo eo eo μ1 μ* i—1 μ oro o o o o o en en μ· en o i-3 ( i Qj
(D Ul 00 CTi N) CO ^ P
3 æ 3 H· 0 W Ni Μ Η I I ro tti μι μι to eo en en \i w w o\°ro μ· w w μ> μ· oo tu o oi-J'J ro l~-J ** ·« ^ tti ^ o o ro oo μ· dc> tro o3 » * S19 ip μ· <
CD Pj < (D
3 eo oo oo o 3 μ· ro η- o o -o -j o o o o o o rot CL μ
Cl Φ Φ μι ro < CD 3 μ Pi 3 3 ro pi cd 3 ro μ· 3
Pi tp σι μ·# μ. '03 < ’ S' 9 ro μ· < 01 ΟΟ Ο -J ΟΠ pi<ro ooeocoooo o o o 3 n· ro pi - in 3 π
Pj ro ro ro ^ ro < μ. ro 3 Pi 3 ft ro Pi ro 3 ro 3 <! ro 3 01
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(vinbla- j i stinoyl-23)-derivater med formlen 5 10 ** ; ii CO„CH-j I 2 «5 i 15 \!>^J or2 ch3o-^^i5 γ OH "C-R R3 I 4 3 hvor R er en gruppe -NH-CH-COOR hvor R er en gruppe f^X—νΗ2" 25. jrj H 4 og R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 kulstofatomer eller en benzylgruppe, R er et 2 30 hydrogenatom eller en hydroxygruppe, R er et hydrogenatom, en formylgruppe eller en Calkanoyl-gruppe, R3 er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en formylgruppe, med det forbehold at R3 ikke kan være metyl i dersom R er en Ø-hydroxygruppe, eller farmaceutisk accep-35 table additionssalte deraf med mineralske eller organiske syrer, kendetegnet ved at man omsætter et vin-blastinderivat med den ovenfor viste formel, hvori R er DK 161833 B en metoxygruppe, med vandfri hydrazin, hvorpå det vundne modificerede 3-karboxhydrazidvinblastin omsættes med et nitroseringsmiddel i et surt medium, hvorpå det vundne tilsvarende 3-karboxazid omsættes med 1-5 ækvivalenter af 5 den tilsvarende, om ønsket beskyttede L-tryptofanester, hvorpå man. om nødvendigt acylerer eller formylerer det således vundne N-desmetylvinblastinderivat på i og for sig kendt måde til dannelse af den tilsvarende forbin-2 delse, hvor R er en C2_g-alkanoylgruppe eller en for-10 mylgruppe, fjerner en eventuel tryptofanbeskyttelses-gruppe og om ønsket omdanner det opnåede produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man _som nitroseringsmiddel anvender natriumnitrit i nærværelse af metanolisk HCl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af ætyl-N-(0-4-deacetyl-4'-deoxyvinblastin-23-oyl-B)-tryp-tofanat, kendetegnet ved at azidet af O-4-deace-tyldeoxy-4'-vinblastin-23-oinsyre omsættes med 1-5 ækviva-20 lenter ætyl-L-tryptofanat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU83822A LU83822A1 (fr) | 1981-12-08 | 1981-12-08 | Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique |
| LU83822 | 1981-12-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK541882A DK541882A (da) | 1983-06-09 |
| DK161833B true DK161833B (da) | 1991-08-19 |
| DK161833C DK161833C (da) | 1992-01-20 |
Family
ID=19729780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK541882A DK161833C (da) | 1981-12-08 | 1982-12-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58116491A (da) |
| AT (1) | AT390958B (da) |
| AU (1) | AU564951B2 (da) |
| BE (1) | BE895262A (da) |
| CA (1) | CA1198422A (da) |
| CH (1) | CH655727A5 (da) |
| DD (1) | DD205906A5 (da) |
| DE (1) | DE3245269A1 (da) |
| DK (1) | DK161833C (da) |
| ES (1) | ES517942A0 (da) |
| FR (1) | FR2517680B1 (da) |
| GB (1) | GB2111055B (da) |
| GR (1) | GR77280B (da) |
| HU (1) | HU187803B (da) |
| IE (1) | IE55283B1 (da) |
| IL (1) | IL67366A (da) |
| IT (1) | IT1157126B (da) |
| LU (1) | LU83822A1 (da) |
| NL (1) | NL8204711A (da) |
| NZ (1) | NZ202708A (da) |
| OA (1) | OA07270A (da) |
| PT (1) | PT75949B (da) |
| SE (1) | SE452622B (da) |
| ZA (1) | ZA828823B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR81790B (da) * | 1983-04-29 | 1984-12-12 | Omnichem Sa | |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| CA1335686C (fr) * | 1986-01-13 | 1995-05-23 | Rao K. S. P. Bhushana | Vinblastine et composition pharmaceutique les contenant |
| US4906086A (en) * | 1987-06-19 | 1990-03-06 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Rearview mirror device for motorcycles |
| FR2626882B1 (fr) * | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3 |
| EP2987794B1 (en) * | 2013-04-19 | 2018-05-30 | Jinan University | Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204004A1 (es) | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| US3848234A (en) * | 1973-04-04 | 1974-11-12 | Sperry Rand Corp | Multi-processor system with multiple cache memories |
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| OA06421A (fr) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides. |
-
1981
- 1981-12-08 LU LU83822A patent/LU83822A1/fr unknown
-
1982
- 1982-11-24 AU AU90847/82A patent/AU564951B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 IL IL67366A patent/IL67366A/xx unknown
- 1982-12-01 ZA ZA828823A patent/ZA828823B/xx unknown
- 1982-12-01 CH CH6980/82A patent/CH655727A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 NZ NZ202708A patent/NZ202708A/en unknown
- 1982-12-03 CA CA000416996A patent/CA1198422A/en not_active Expired
- 1982-12-06 GR GR69997A patent/GR77280B/el unknown
- 1982-12-06 ES ES517942A patent/ES517942A0/es active Granted
- 1982-12-06 NL NL8204711A patent/NL8204711A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-07 BE BE0/209661A patent/BE895262A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 AT AT0444982A patent/AT390958B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 HU HU823919A patent/HU187803B/hu unknown
- 1982-12-07 PT PT75949A patent/PT75949B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 FR FR828220476A patent/FR2517680B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 SE SE8206981A patent/SE452622B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 JP JP57214573A patent/JPS58116491A/ja active Granted
- 1982-12-07 DE DE19823245269 patent/DE3245269A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-07 IT IT68431/82A patent/IT1157126B/it active
- 1982-12-07 DK DK541882A patent/DK161833C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 IE IE2906/82A patent/IE55283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 OA OA57864A patent/OA07270A/xx unknown
- 1982-12-08 DD DD82245703A patent/DD205906A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 GB GB08234965A patent/GB2111055B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185261B (en) | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides | |
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| DK147484B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid | |
| WO2012175044A1 (zh) | 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 | |
| AU2022424212B2 (en) | Menin inhibitor and use thereof | |
| EP4043467A1 (en) | Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof | |
| JPH08337584A (ja) | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 | |
| DK161833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP2119720A1 (en) | Novel vinblastine derivatives, their preparation, use and pharmaceutical compositions comprising the said derivatives | |
| US4831038A (en) | Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| CS199615B2 (en) | Process for preparing derivatives of alkaloids | |
| CA2528223C (en) | Colchicoside analogues | |
| CN113563401A (zh) | 一种新型虫草素烷酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| Azab et al. | Synthesis of chiral macrocyclic candidates: IV. Synthesis and antimicrobial activity of some tricyclooctacosa (triaconta) hexaene bis-Schiff base derivatives | |
| JPS624398B2 (da) | ||
| CN102227410B (zh) | 二[o-(14-苯甲酰乌头宁-8-基)]酯 | |
| CS195344B2 (en) | Method of producing spirooxazolidindiones | |
| JP4615712B2 (ja) | ５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法 | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| EP4471025A1 (en) | Ezh1/2 inhibitor, preparation thereof, and use thereof in anti-tumor therapy | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| CN116102534A (zh) | 共价PARP PROTACs衍生物及其应用 | |
| JPS63238079A (ja) | キノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 | |
| WO1996031518A1 (en) | Novel tumor-inhibiting bisindole derivatives with calmodulin-liberator effect and pharmaceutical composition containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |