WO2012175044A1 - 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 - Google Patents

用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 Download PDF

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WO2012175044A1
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刘阳
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天津谷堆生物医药科技有限公司
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    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Definitions

  • the present invention relates to a water-soluble platinum complex, and more particularly to a water-soluble platinum complex for use in tumor treatment and a preparation method. Background technique
  • Platinum anticancer drugs are a representative class of drugs in the field of cancer therapy. It belongs to the cell cycle non-specific drug and has therapeutic effects on sarcoma, malignant epithelial tumor, lymphoma and germ cell tumor.
  • Representative platinum-based anticancer drugs currently widely used in clinical treatment in the world include cisplatin, carboplatin and oxaliplatin.
  • the platinum compound containing metal atoms is more affected by the water solubility especially in the excretion of the drug, and is accumulated in the kidney tissue and Platinum drugs in the blood can not be discharged by the body in time to form a platinum drug generally has a strong toxic side effect.
  • the following are examples of pharmaceuticals in which various platinum-based antitumor drugs with novel chemical structures are forced to suspend clinical trials due to the inability to improve water solubility and the resulting side effects of heavy drug abuse:
  • a second object of the invention is to provide an intermediate for the preparation of a water soluble platinum complex for the treatment of tumors.
  • a third object of the present invention is to provide a process for the preparation of a water-soluble platinum complex for use in the treatment of tumors.
  • a water-soluble platinum complex for tumor treatment as shown by formula (I):
  • X and Y are ligands, and X and Y are the same or different and each represents an NH 3 , a sulfhydryl primary amine, a (-( 8 cyclic thiol primary amine, an aromatic amine, and at least one a dC 4 fluorenyl substituted aromatic amine, a secondary amine of the formula RfNH-R, wherein ? ⁇ and the same or different respectively represent a dC 8 chain fluorenyl group or RfNH-R together form a C 4 -C 8 cyclic fluorenyl group a secondary amine, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound having a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound or at least one dC 4 fluorenyl group, a sulfur-containing aromatic heterocyclic compound or a sulfur-containing non-aromatic heterocyclic compound, or X and Y—started with structural formula (VIII) -
  • D is C. Or an anthracene group
  • B is a C 2 - C 8 anthracene group
  • n is 1-6; preferably 1-4; preferably 2 or 3;
  • R is preferably a monosaccharide group in which the monosaccharide 1-position is substituted with ⁇ or ⁇ or a mixture of the two:
  • X and Y are trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine, trans-(1S, 2S)-cyclohexanediamine, cis-(1R, 2S)-cyclohexanediamine , cis-(1S, 2R)-cyclohexanediamine, racemic trans-1, 2-cyclohexanediamine or racemic cis-1,2-cyclohexanediamine.
  • trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine Preferably: trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine.
  • ⁇ represents a hydrogen atom or a metal atom of Group IA of the periodic table; or two M atoms collectively represent a metal atom of a steroid;
  • n is 1-6; preferably 1-4; preferably 2 or 3;
  • R is selected from the group consisting of a monosaccharide group, a monosaccharide 1-position substitution of ⁇ or ⁇ or a mixture of the two:
  • R preferably has a 1-position substitution of ⁇ or ⁇ or both
  • a method for preparing a water-soluble platinum complex (I) for tumor treatment comprising the following steps:
  • X and Y are ligands, and X and Y are the same or different and each represents an NH 3 , a sulfhydryl primary amine, a (-( 8 cyclic thiol primary amine, an aromatic amine, and at least one A dc 4 fluorenyl substituted aromatic amine, a secondary amine of the formula RfNH-R, wherein ! ⁇ and the same or different respectively represent a dC 8 chain fluorenyl group or RfNH-R together form a C 4 -C 8 cyclic fluorenyl group a secondary amine, a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound having a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound or at least one dC 4 fluorenyl group, a sulfur-containing aromatic heterocyclic compound or a sulfur-containing non-aromatic heterocyclic compound, or X and Y—start with the structural formula (VIII): (VIII)
  • D is C. Or an anthracene group
  • B is a C 2 - C 8 anthracene group
  • X and Y are each NH 3 , isopropylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine; or one of X and Y is NH 3 and the other is isopropylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine, Cyclopentylamine, cyclohexylamine, 2-methylpyridine; 1, 2-ethylenediamine, 1, 3-propanediamine, 2-methyltetramethylenediamine, 1, 2-cyclobutanediamine, 1, 2-cyclopentanediamine, 1, 2-cyclohexanediamine, 1, 2-cycloheptanediamine, 1, 2-cyclooctanediamine, 1-amino-2-aminomethylcyclohexanide, 1 , 1-diaminomethylcyclohexanide, 5, 5-diaminomethyl-1, 3-dioxin, 2-aminomethyl-pyrrole and 2-aminomethylpyridine;
  • M represents a hydrogen atom or a metal atom of Group IA of the periodic table; or two M atoms collectively represent a metal atom of a steroid; M is preferably a hydrogen atom, a sodium atom, a potassium atom, a lithium atom or a ruthenium atom; or two M Together represent a cesium atom;
  • n is 1-6; preferably 1-4; preferably 2 or 3;
  • R is selected from the group consisting of a monosaccharide group, a monosaccharide 1-position substitution of ⁇ or ⁇ or a mixture of the two:
  • R is preferred:
  • the 1-position of the monosaccharide is substituted with alpha or beta or a mixture of the two.
  • the inorganic base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, barium hydroxide or barium hydroxide.
  • Preferred X and oxime are trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine, trans-(1S, 2S)-cyclohexanediamine, cis-(1R, 2S)-cyclohexanediamine, Cis-(1S, 2R)-cyclohexanediamine, racemic trans-1,2-cyclohexanediamine or racemic cis-1,2-cyclohexanediamine.
  • trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine Preferably: trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine.
  • the present invention achieves high water solubility which has hitherto not been possessed by metal-containing platinum complexes by introducing a water-soluble sugar molecule substituent into the conventional platinum malonate complex structure.
  • the presence of 2-position active hydrogen of platinum malonate is liable to form enol tautomerism, which leads to problems in the stability of the conventional platinum malonate complex, especially as Under the physiological pH conditions of drug use, the occurrence of this enol tautomerization directly leads to the decomposition of platinum complexes in the body (Kresge, AJ Ingold lecture. Reactive intermediates: Carboxyl ic acid enols and other unstable species. Chem. Soc. Rev. 1996, 25, 275-280. )
  • the platinum complex of the present invention can achieve an increase in water solubility of more than one hundred times compared to the clinical drug oxaliplatin.
  • the stability of the chlorine atom-substituted platinum complex obtained by the present invention is also significantly improved as compared with the clinical drug oxaliplatin.
  • the animal model efficacy test proves that the sugar-containing platinum complex provided by the present invention containing chlorine atoms is superior to oxaliplatin in suppressing the tumor for a long period of time, and fully embodies the water-soluble platinum complex of the present invention. Tumor targeting effect.
  • the water-soluble platinum complex for tumor treatment provided by the present invention can not only solve the problem of poor stability of the existing platinum-based drug due to lack of water solubility, but also the inconvenience of clinical use, and It can improve and improve the existing clinical drugs in the treatment of tumors.
  • Figure 1 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 1.
  • Figure 2 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 1.
  • Figure 3 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 5.
  • Figure 4 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 5.
  • Figure 5 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 9.
  • Figure 6 is a graph showing the antitumor effect of the complex prepared in Example 9.
  • Figure 7 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 10.
  • Figure 8 is a graph showing the antitumor efficacy of the complex prepared in Example 10.
  • Figure 9 is an antitumor efficacy of the complexes prepared in Example 6, Example 18 and Example 25 in an animal tumor model. detailed description
  • a water-soluble platinum complex for tumor treatment represented by the formula (I) provided by the present invention a representative example of a preferred compound can also be listed in Table 1 below, but the present invention is encompassed by the present invention.
  • the therapeutic water-soluble platinum complex is not limited to the following examples.
  • R in formula (I) is D-glucose, D-galactose or D-mannose substituent, respectively; n and X, Y are shown in Table 1: Table 1 :
  • the ligand 1, 2-cyclohexanediamine in Table 1 may be trans-(1R, 2R)-cyclohexanediamine, trans-(1S, 2S)-cyclohexanediamine, cis- (R, S) - cyclohexanediamine or cis-(S, R)-cyclohexanediamine, racemic trans-1, 2-cyclohexanediamine, racemic cis-1, 2-cyclohexanediamine Any of them.
  • the water-soluble platinum complex for tumor treatment represented by the formula (I) provided by the present invention is completed by the following method, See reaction formula:
  • the reaction when M in the (III) is a hydrogen atom, the reaction can be carried out by using a suitable inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide and hydroxide.
  • a suitable inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide and hydroxide.
  • the preparation of the complex represented by the formula (I) is carried out by adjusting the pH of the aqueous solution to be maintained between 7 and 9; when M is the metal atom, for example, a sodium atom, a potassium atom, a hafnium atom or a hafnium atom, The reaction can be carried out smoothly in an aqueous solution. If necessary, a small amount of an aqueous solution of the above inorganic base is used to maintain the pH of the reaction solution between 7 and 9 to complete the synthesis of the complex represented by the formula (I).
  • the reaction when M is a hydrogen atom, the reaction can be carried out by using an equivalent amount of cesium hydroxide as an inorganic base, and a condensation reaction with a metal platinum sulfate compound represented by the formula ( ⁇ ) is carried out in an aqueous solution to prepare a formula ( I) The complex shown.
  • the complex of the present invention is prepared by the method B, it is also possible to use a previously prepared phosphonium salt, that is, two M together represent a deuterium atom, and the metal platinum sulfate complex represented by the formula (II) is reacted in an aqueous solution. The preparation process of the complex is completed.
  • the solvent for the above reaction is preferably deionized water, and the reaction temperature is usually carried out at room temperature or if necessary, by heating to 60 to 90 °C.
  • the compounds represented by the formula (II) in the methods A and B can be prepared by reacting the corresponding cis-platinum chloride with a complex of X and Y with silver nitrate or silver sulfate, for example: cis-dichloro-(1) 2-Diaminocyclohexanium)platinum is prepared by reacting 2 equivalents of silver nitrate or 1 equivalent of silver sulfate.
  • the reaction is preferably carried out in an aqueous solution, and the water used is preferably deionized water.
  • the reaction temperature is suitably at room temperature.
  • the compound (?) thus obtained is reacted with the previously prepared compound (III) by using distilled water or deionized water as a solvent.
  • the compound (11) is used in an amount of from 0.5 to 4 equivalents, preferably from 1 to 2 equivalents.
  • the reaction conditions are carried out at a pH of from 7 to 9, which can be achieved by maintaining the reaction medium with a suitable base.
  • the type of the base is preferably an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogencarbonate. It is preferred to use an aqueous solution of approximately equivalent concentration (1 N) of these bases.
  • the reaction can be carried out over a relatively wide temperature range, for example, by selecting a temperature range of from 0 to 100 ° C to carry out the above reaction. It is preferably from room temperature to 90 ° C with stirring at the same time.
  • the range of time required for the reaction according to the different target products is also wide. Depending on the nature of the different reactants, it usually takes from 1 hour to 30 days to complete. In more cases, it takes 10 hours to 15 days.
  • the mixture after the reaction is completed can The precipitate which may be formed is removed by filtration, and then concentrated by distillation under reduced pressure, and then an organic solvent is added to precipitate a desired target (I).
  • an organic solvent which is miscible with water such as an alcohol (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, etc.) or an ether which is mutually miscible with water (for example, diethyl ether, methyl unbranched) is generally selected.
  • the butyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, etc., are finally collected, and the desired complex represented by the formula (I) can be obtained, for example, by filtration.
  • the product (I) obtained by purifying and purifying the above reaction can also be subjected to a method such as chromatography. For example, using an ion exchange resin, or using preparative liquid chromatography. Liquid chromatography separation and purification are generally carried out using methanol and water as the mobile phase.
  • the compound of the present invention ( ⁇ ⁇ ) can be produced by any of the methods C, D or E, F given by glucose in the following reaction formula - Method C:
  • a chlorine-containing 2-position-substituted malonate derivative which reacts with a sugar a halogenated mercapto alcohol and a chloromalonate compound such as chloromalonic acid can be used.
  • Dimethyl ester, diethyl chloromalonate, diphenylmethyl chloromalonate, cyclic chloro-malonate, etc. according to general methods known in the literature (for example: Journal of the American Chemical Society, 131 (8), 2786-2787; 2009) to prepare.
  • the obtained chloromalonate-2-mercaptool derivative and D_glucose can be subjected to a condensation reaction in a solvent in the presence of a Lewis acid to obtain a glucose of 2-chloro-2-indenyl substituted malonate. Glycoside compound.
  • the condensed reaction is carried out using 0.1 to 50 equivalents of a chloromalonic acid derivative for the glucose compound. Or alternatively, 0.1 to 50 equivalents of glucose is used for the chloromalonic acid derivative.
  • the Lewis acid used may be BF 3, SnCl 4, FeCl 3 , A1C1 3, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc., Lewis acid relative to the amount of glucose equivalents may be 0.
  • the solvent to be used may be tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or the like.
  • the reaction may also be carried out using any one of the two reactants as a solvent.
  • the temperature of the reaction can be from 0 ° to 100 ° ⁇ , and the reaction can be generally completed by heating at 60-80 ° C.
  • the time required for the reaction varies depending on the reactants, and can usually be completed in 1 hour to 7 days.
  • the obtained reaction product can be purified by a series of purification conditions, and generally, a silica gel chromatography method or a liquid chromatography column separation method can be used.
  • the obtained product can be finally subjected to the desired compound represented by the formula (III) by removing the protective group of malonic acid.
  • the method of deprotection varies depending on the protecting group used. If a chlorobenzylmalonic acid compound is used, it can be deprotected using a hydroreduction method, if diethyl chloromalonate or chlorinated is used. When the cyclohexanoic acid lactone is reacted, the deprotection reaction can be carried out using an inorganic base in methanol-water or a THF-water solvent, and the ratio of the organic solvent to water is generally 1:1-4:1.
  • the inorganic base to be used may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, lithium hydroxide or the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 60 ° C, and the reaction time is usually from 1 to 24 hours.
  • the purification of the compound formed by deprotection can be carried out by silica gel chromatography or ion exchange resin filtration, or by liquid chromatography. If the reaction solvent is directly removed by distillation, the resulting product will be the corresponding metal carboxylate. Acid salt.
  • D-glucose can also be converted into the corresponding acetylated glucose, and then subjected to a condensation reaction with a chlorine-containing 2-position malonate derivative.
  • the acetylation of D-glucose can be reported in the literature. The method is carried out, for example, by using acetic anhydride as an acetylating reagent in pyridine at room temperature or at 60 ° C for 1 to 24 hours.
  • the reaction conditions of the respective steps other than acetylation in the method D are the same as those described in the method C.
  • the preparation methods shown in the methods E and F are to first condense a halohydrin with glucose or acetylated glucose in the presence of a Lewis acid, and then carry out a substitution reaction with a malonate derivative to obtain a preparation route of the compound (III). .
  • the dichloro substitution reaction of the obtained malonic acid ester can be carried out using a representative chlorine-substituted reaction reagent NCS.
  • the reaction is generally carried out by treating the malonate in an aliquot or an excess of a base in THF or DMF or an ether solvent, and then adding the above-mentioned chlorine-substituted reagent.
  • the base to be used may be sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate or the like, and the equivalent of the chlorine substitution reagent is 1-3 times that of the malonic ester, and the reaction temperature is generally from 0 ° to 60 ° 0. It is best to stir at room temperature.
  • the above preparation route involves acetylation of glucose, condensation reaction in the presence of Lewis acid, 2-position thiolation substitution reaction of malonate and final deprotection reaction, reaction conditions and method and method C and method D The same as described in the article.
  • the organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 ⁇ 100 mL), distilled water (1 ⁇ 100 ml), saturated sodium chloride solution (1 ⁇ 100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated.
  • EtOAc EtOAc m.
  • the organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 ⁇ 100 ml), distilled water (1 ⁇ 100 ml), saturated aqueous sodium chloride (IX 100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness
  • the yellow oil was purified by silica gel column chromatography (EtOAc:EtOAcEtOAc
  • EtOAc EtOAc m.
  • the organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 ⁇ 100 ml), distilled water (1 ⁇ 100 ml), saturated aqueous sodium chloride (IX 100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness
  • the yellow oil was purified by silica gel column chromatography (EtOAc (EtOAc)
  • the product obtained in the previous step was dissolved in pyridine and acetic anhydride (7 ml: 7 ml), and the mixture was stirred overnight, and the reaction was monitored by TLC. end. After completion of the reaction, 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 5% aqueous hydrochloric acid (2 ⁇ 25 ml), and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 25 ml).
  • the organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (1 ⁇ 100 ml), distilled water (1 ⁇ 100 ml), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (1 ⁇ 100 ml), saturated aqueous sodium chloride (IX 100 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated to dryness using a rotary evaporator to give a pale yellow crude product.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl ether: ethyl acetate, 3:1).
  • EtOAc EtOAc m.
  • the organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 ⁇ 100 ml), distilled water (1 ⁇ 100 ml), saturated aqueous sodium chloride (IX 100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness
  • the yellow oil was purified by silica gel column chromatography (EtOAc (EtOAc:EtOAc)
  • Example 2 The same operation method as in the preparation of 1-0-(2,3,4,6-tetraacetyl-D-glucoside)-butyl hydrazine-4-chloro-4,4-dicarboxylate was carried out in Example 2. , replacing 1-0- (2, with 1-0-(2, 3, 4, 6-tetraacetyl-D-galactoside)-butyl sulfonium-4,4-dicarboxylate in the reaction conditions.
  • reaction solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes, then slowly warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, then the reaction solution was heated to 80 ° C and reacted at 80 V for 5 hours.
  • Mannose (1.8 g) was added to 3-bromopropanol (10 mL) at room temperature, cooled to 0 ° C, and the air in the flask was replaced with nitrogen, and the ether of boron trichloride was slowly added dropwise under the protection of nitrogen. Solution (98%, 1 mL). The reaction solution was stirred at 0 ° C for 15 minutes, stirred at room temperature for 30 minutes, then heated to 80 ° C and reacted at 80 ° C for 5 hours.
  • V-10 Dissolve 1-0-(2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannosidin)-3-bromo-propionamidine (V-10) (2.3g) in 15ml of dry N, N-dimethyl To the reaction mixture, potassium carbonate (2.7 g) and diethyl malonate (1.5 g) were added and stirred at room temperature overnight. The end of the reaction was monitored by TLC. After the reaction was completed, ethyl acetate (100 mL) was evaporated.
  • EtOAc EtOAc m.
  • the organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 ⁇ 100 ml), distilled water (1 ⁇ 100 ml), saturated aqueous sodium chloride (IX 100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness
  • the yellow oil was purified by silica gel column chromatography (EtOAc:EtOAc:EtOAc m.
  • Glucose (2.7 g) was added to 1-hydroxy-acetamidine-2,2-dicarboxylate (prepared according to the literature Kogyo KagakuZasshi, 1954, vol. 57, p.l40) at room temperature (5 ml) After cooling to 0 ° C, the air in the flask was replaced with nitrogen, and 1 ml of a boron trichloride-diethyl ether complex was slowly added dropwise under a nitrogen atmosphere.
  • the above experimental results show that the solubility of the platinum complex for tumor treatment provided in the present invention can be increased by 400 to 900 times compared with the clinical drug cisplatin per ml of water, compared with the clinical drug oxaliplatin.
  • the solubility of the drug in water is increased by 70 to 160 times.
  • a mass percentage of 5% mannitol aqueous solution was used, and for cisplatin, a corresponding injection solution was prepared using a mass percentage of 5% mannitol physiological saline solution.
  • the drug was injected intraperitoneally on days 1 and 4 after tumor cell transplantation, and the number of animals in each group was 6.
  • the above experimental animals were purchased from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd., and the tumor cell L1210-mouse leukemia cells were purchased from Shanghai Anzhen Trading Co., Ltd.
  • Animal life extension is calculated as follows:
  • St the weighted median number of days of survival of the treated animals
  • Su the weighted median of the days of survival of the untreated animals
  • the inhibition and killing effect of the chlorine-containing water-soluble platinum complex of the present invention for tumor treatment on the tumor cells is that the deuterated conjugate produced by the drug of the present invention acts on the DNA of the tumor cells to form intrachain and interchain crosslinks. Thereby inhibiting the synthesis and replication of tumor cell DNA.
  • MCO-15A carbon dioxide incubator (SANYO, Japan), inverted phase contrast microscope (Olympus, Japan), automatic microplate reader (BioTEK ELX808, USA), low temperature refrigerator (Japan MDF-V5410), ultra-clean workbench (Suzhou Medical Instrument Factory), micro pipette (Gilson, France), automatic pure water distiller (Shanghai 1810B).
  • MTS CellTiter96 Aqueous MTS Reagent Powder, Promega
  • PMS Phenazine methosulfate (PMS), Sigma-Aldrich
  • Human tumor cells used in the following activity test experiments dul45 - human prostate cancer; MCF-7 - human breast cancer; SKOV3 - human ovarian cancer; HT-29 - human colon cancer; A549 - human non-small cell lung cancer (adenocarcinoma) H460 - human non-small cell lung cancer (large cell carcinoma), and animal tumor cells: L1210 - mouse leukemia cells were purchased from Shanghai Anzhen Trading Co., Ltd.
  • Cytotoxicity test The cytotoxicity test was performed using the MTS test method. Collect log phase tumor cells, adjust the cell suspension concentration, add 10 per well (ply, adjust the density of the cells to be measured to 1000-10000/well, (edge pores filled with sterile PBS). At 5% CO 2, 37 ° C Incubate, until the cell monolayer is covered with the bottom of the well (96-well flat bottom plate), add different concentrations of the drug, ⁇ per well, set 5 ⁇ L. Incubate for 96 hours at 5% C02, 37 °C, Observe under an inverted microscope.
  • Control group The active ingredient was not added under the same conditions as above, and finally the tumor cells were examined for OD at 490 nm.
  • the tumor cell names represented by various symbols in the figure are as follows: dul45 - human prostate cancer; MCF-7 - human breast cancer; SKOV3 - human ovarian cancer; HT-29 - human colon cancer; A549 - human non Small cell lung cancer (adenocarcinoma); H460 - human non-small cell lung cancer (large cell carcinoma)
  • the antitumor efficacy of the platinum complex prepared in Example 1 is shown in FIG. 1 and FIG. 2; the antitumor efficacy of the platinum complex prepared in Example 5 is shown in FIG. 3 and FIG. 4; the antiplate resistance of the platinum complex prepared in Example 9.
  • the tumor efficacy is shown in Figures 5 and 6; the antitumor efficacy of the platinum complex prepared in Example 10 is shown in Figures 7 and 8.
  • the average standard error mark is omitted from the curves in all the figures.
  • Test method Nu/nu male nude mice were used for 5-6 weeks, and experimental animals were purchased from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd. Animals were housed in an IVC system in an SPF environment. All experimental animals were given free access to food and water, room temperature 20 to 25 ° C, humidity 40% to 70%, alternating day and night light and dark 12 h / 12 h.
  • mice Human colorectal tumor DLD-1 cells were collected, and a cell suspension was injected subcutaneously into the ankle of each nude mouse to establish a tumor-bearing mouse model.
  • the mice were divided into 5 groups according to tumor volume and body weight, the physiological saline group, the complex group prepared in Example 6, the complex group prepared in Example 18, and the preparation of Example 25.
  • the complex group oxaliplatin group, 10 in each group.
  • the drug was administered intraperitoneally once a week at a dose of 10 mL/kg. After four weeks of administration, the drug was stopped and the growth of the tumor was stopped after the administration was stopped. After the drug was stopped, the animals were normally reared, and the tumor diameter was measured every other day. Methods, dynamic observation of the trend of animal tumors and the anti-tumor effect of the test drugs. The experiment was observed until the 61st day after grouping.
  • Dosing amount According to the results of the maximum drug resistance dose pre-measured against similar nude mice, 70% of the maximum drug resistance dose of each drug was taken as the drug dosage of the drug effect experiment.
  • the oxaliplatin clinical drug is administered in an amount of 7.5 mg per kilogram of body weight, the compound of Example 6 is 45 mg per kilogram of body weight, and the compound of Example 18 is 28 mg per kilogram of body weight.
  • the compound of Example 25 was 20 mg per kg of body weight.
  • the drug is dissolved in sterilized distilled water before use, and the drug is sufficiently dissolved by ultrasonic wave and then administered by injection.
  • a drug for preventing and treating a tumor can be prepared by using the metal platinum complex of the present invention.
  • the preparation of these drugs is usually accomplished by using one or several effective doses of the metal platinum complexes provided herein in conjunction with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or diluent such as starch, glucose, dextrin, fructose and maltose, lactose, gelatin, sucrose, hydroxycellulose, hydroxypropylmethylcellulose, silica, sodium starch glycolate stearate , water, ethanol, sodium chloride, etc.
  • these pharmaceutical excipients may also include a small amount of an acid-base regulator, a stabilizer, etc., depending on the needs of the preparation of the drug.
  • the chlorine-containing water-soluble platinum complex provided by the present invention is useful for an antitumor efficacy test for intestinal cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, and the like, and an antitumor test for a tumor-bearing nude mouse model.
  • the anti-tumor activity is comparable to that of cisplatin, carboplatin or oxaliplatin, which is currently widely used, and its activity is even higher than these existing platinum-based anticancer drugs.
  • the complexes provided by the present invention have a more potent killing effect on the murine L eU kemi a -L1210 tumor cells which are capable of forming a strong drug resistance against the anticancer action of cisplatin.
  • the complexes provided by the present invention have a water solubility of several tens of times to hundreds of times compared with the existing platinum antitumor drugs, and this high water solubility characteristic can theoretically increase and enhance the drug in Excretion of the kidneys alleviates the high renal toxicity side effects of platinum drugs, and this high water solubility makes these compounds easy to formulate and more convenient for clinical application.
  • the complex of the present invention is not particularly limited in its administration route because of its extremely high water solubility, and the dose depends not only on the age, weight and condition of the patient but also on the type, nature and severity of the tumor. In general, however, it is best for adult patients to use between 10 mg and 1 gram per day. It is usually administered once or three times a week or several times.

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗肿瘤的水溶性铂配合物及其制备方法，该配合物如式（I）所示：本发明的铂配合物在长期抑制肿瘤的效果方面优于奥沙利铂，并提高了制剂的稳定性和水溶性，利于临床使用。

Description

用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种水溶性铂配合物，特别涉及一种用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及制备 方法。 背景技术
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。 其属于细胞周期非特异性药物， 对 肉瘤， 恶性上皮肿瘤， 淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。 目前世界上广泛应用于临 床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有， 顺铂， 卡铂和奥沙利铂。
铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。 另外由于此类药物是金属有机化合物， 所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性， 下表 是上述三种上市临床药物的水溶性数据：
Figure imgf000002_0002
由于过低的水溶性不仅给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响， 比如很 难把它们顺利地配制成一种方便和具有合适浓度的临床药剂。 不仅如此， 过低的药物水溶性 还直接影响到药物在身体内的积蓄和代谢， 含有金属原子的铂类化合物尤其在药物的排泄等 方面受水溶性的影响更为显著， 积蓄在肾脏组织和血液里的铂类药物不能被身体及时排出形 成了铂类药物普遍具有很强毒副作用的特点。 以下是各种具有新型化学结构的铂类抗肿瘤药 物由于水溶性不能得到改善以及由此导致的重笃药物积 副作用而被迫中止临床试验的 药品案例：
Figure imgf000002_0001
(参考文献： Status of platinum drugs in the clinic and in clinical trials, Daiion. T'ransaciions, 2010, 39, 8113-8127. )
综上所述， 解决铂类药物的水溶性问题是目前世界上铂类抗癌药研发领域专注的最重要 课题之一 ( Galanski, Markus； Keppler, Bernhard K Searching for the Magic Bul let： Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue. An ti-Cancer Agen ts in Medicinal Chemistry, ( 2007 )， 7， 55-73)。 增加铂类药物的水溶 性， 一方面可望增加药物在生物体内的稳定性， 降低药物针对各种人体脏器和组织以及细胞 中普遍存在的亲核基团的反应性， 降低毒副作用。 另一方面， 增加药物的水溶性可以帮助药 物在肾脏的有效排泄， 从而减少药物在体内的积蓄和对肾脏等组织器官的毒副作用。 发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足， 提供一种能够实质性地改变铂类药物水溶性问 题的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物。
本发明的第二个目的是提供制备用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物的中间体。
本发明的第三个目的是提供用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 是式 （I ) 所示：
Figure imgf000003_0001
X和 Y是配位体，所述 X和 Y相同或不同并且各自代表一个 NH3、一个 状垸基伯胺、 一个（ -( 8环状垸基伯胺、 一个芳香胺、 一个至少有一个 d-C4垸基取代的芳香胺、 一个 分子式为 RfNH-R的仲胺，其中！^和 相同或者不同分别表示 d-C8链状垸基或 RfNH-R共同 组成 C4-C8的环状垸基仲胺、 一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个 d-C4垸基取代的 含氮芳香族杂环化合物、 一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物， 或 X 和 Y—起用结构式 （VIII ) 所示-
Figure imgf000003_0002
其中 D为 C。或 的亚垸基； B为 C2- C8的亚垸基；
n是 1-6; 优选 1-4; 最好是 2或 3;
R 1-位取代为 α或者 :
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
R优选下述单糖基， 单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物:
Figure imgf000004_0002
优选的是 X和 Y—起为反式- (1R， 2R) -环己二胺， 反式- (1S， 2S) -环己二胺， 顺式- (1R， 2S) -环己二胺， 顺式- (1S， 2R) -环己二胺， 消旋反式 -1， 2-环己二胺或消旋顺式 -1， 2-环己二胺。 最好是： 反式- (1R， 2R) -环己二胺。
用于制备式 （I) 所示 ， 是式 （III) 所示：
Figure imgf000004_0003
Μ代表氢原子或者元素周期表第 IA族的金属原子； 或者两个 M共同代表一个第 ΠΑ族的 金属原子；
n是 1-6; 优选 1-4; 最好是 2或 3;
R选自下述单糖基， 单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物：
Figure imgf000004_0004
o
HO' \、 Z
«、' ' Z、、 ，'
Figure imgf000005_0001
R优选下 1-位取代为 α或者 β或者两者
Figure imgf000005_0002
用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物 （I) 的制备方法， 包括如下步骤：
将式（II)化合物与调节了 pH为 7-9的式（III)化合物的水溶液进行反应，或将式（II) 化合物与式（III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应， 即制成用于肿瘤治疗的水溶 性铂配合物 （I); 所述 （Π) 的结构式为：
Figure imgf000005_0003
式 （II) 中：
X和 Y是配位体，所述 X和 Y相同或不同并且各自代表一个 NH3、一个 状垸基伯胺、 一个（ -(8环状垸基伯胺、 一个芳香胺、 一个至少有一个 d-c4垸基取代的芳香胺、 一个 分子式为 RfNH-R的仲胺，其中！^和 相同或者不同分别表示 d-C8链状垸基或 RfNH-R共同 组成 C4-C8的环状垸基仲胺、 一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个 d-C4垸基取代的 含氮芳香族杂环化合物、 一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物， 或 X 和 Y—起用结构式 （VIII) 所示：
Figure imgf000005_0004
(VIII)
其中 D为 C。或 的亚垸基； B为 C2- C8的亚垸基；
本发明的 X和 Y所表示的最佳的例子包括但不限于：
X和 Y各为 NH3， 异丙胺， 环丙胺， 环丁胺， 环戊胺， 环己胺； 或者 X和 Y其中之一为 NH3， 另一个为异丙胺， 环丙胺， 环丁胺， 环戊胺， 环己胺， 2-甲基吡啶； 1， 2-乙二胺， 1， 3-丙 二胺， 2-甲基四亚甲基二胺， 1， 2-环丁二胺， 1， 2-环戊二胺， 1， 2-环己二胺， 1， 2-环庚 二胺， 1， 2-环辛二胺， 1-氨基 -2-氨甲基环己垸， 1， 1-二氨甲基环己垸， 5， 5-二氨甲基 -1， 3-二噁垸， 2-氨甲基-吡咯垸和 2-氨甲基吡啶； 当上述配体化合物中含有手性中心时， 可以 是其中任一光学异构体或者消旋体混合物； 和 相同或者不同， 各自代表羟基， 硝基， 高氯酸根， 或者 ^和 A共同代表硫酸根， 碳酸根；
( III ) 的结构式为-
Figure imgf000006_0001
式 （III ) 中：
M代表氢原子或者元素周期表第 IA族的金属原子； 或者两个 M共同代表一个第 ΠΑ族的 金属原子； M优选氢原子、 钠原子、 钾原子、 锂原子或铯原子； 或两个 M共同代表一个钡原 子；
n是 1-6; 优选 1-4; 最好是 2或 3;
R选自下述单糖基， 单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物：
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
R优选:
Figure imgf000006_0004
单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物。
所述无机碱为氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 氢氧化锂， 氢氧化钡 或氢氧化铯。
优选的 X和 Υ—起为反式- ( 1R， 2R) -环己二胺， 反式- ( 1S， 2S) -环己二胺， 顺式- ( 1R， 2S) -环己二胺， 顺式- ( 1S， 2R) -环己二胺， 消旋反式 -1， 2-环己二胺或消旋顺式 -1， 2-环己二胺。 最好是： 反式- ( 1R， 2R) -环己二胺。
本发明通过在传统的丙二酸铂配合物结构中引入水溶性糖分子取代基， 实现了迄今含金 属铂配合物所未有的高水溶性。 另外， 如下式所示， 丙二酸铂 2-位活泼氢的存在由于容易形 成烯醇互变异构现象， 从而导致传统的丙二酸铂类配合物出现稳定性方面的问题， 尤其在作 为药物使用的生理 pH条件下，这种烯醇互变异构的发生会直接导致铂类配合物在体内的分解 (Kresge, A. J. Ingold lecture. Reactive intermediates： Carboxyl ic acid enols and other unstable species. Chem. Soc. Rev. 1996， 25， 275—280. )
Figure imgf000007_0001
本发明中所提供的铂配合物结构中由于在丙二酸 2-位引入氯原子， 不仅能够有效地避免 上述烯醇互变异构的发生， 而且由于在生物体内存在高浓度的氯负离子， 含有氯原子取代的 铂配合物作为药物使用时能够大大提高药物在生物体内的稳定性。
试验证明本发明的铂配合物、 与临床药物奥沙利铂相比其水溶性的增加可以达到超过一 百倍。 另外， 本发明所取得的氯原子取代铂配合物的稳定性与临床药物奥沙利铂相比也得到 了明显改善。 第三， 动物模型药效实验证明， 含有氯原子的本发明所提供的含糖铂配合物在 长期抑制肿瘤的效果方面亦优于奥沙利铂， 充分体现了本发明水溶性铂配合物的肿瘤靶向效 果。 综上所述， 本发明所提供的用于肿瘤治疗的水溶性铂类配合物， 不仅能够解决现存铂类 药物因为缺乏水溶性而存在的制剂稳定性差的问题以及临床使用不方便的缺陷， 而且能够改 善和提高现有临床药物在肿瘤治疗效果方面存在的不足。 附图说明
图 1为实施例 1制备的配合物抗肿瘤药效 -1。
图 2为实施例 1制备的配合物抗肿瘤药效 -2。
图 3为实施例 5制备的配合物抗肿瘤药效 -1。
图 4为实施例 5制备的配合物抗肿瘤药效 -2。
图 5为实施例 9制备的配合物抗肿瘤药效 -1。
图 6为实施例 9制备的配合物抗肿瘤药效 -2。
图 7为实施例 10制备的配合物抗肿瘤药效 -1。
图 8为实施例 10制备的配合物抗肿瘤药效 -2。
图 9为实施例 6、 实施例 18和实施例 25制备的配合物在动物肿瘤模型中的抗肿瘤药效。 具体实施方式
本发明的实施例是为了使本领域的技术人员更好地理解本发明， 但不以任何方式限制本 发明。
作为本发明所提供的由式（I)所表示的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 其优选化合物 的代表性举例亦可以由下述表 1列出， 但本发明所涵盖用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物不限 于以下的举例。
Figure imgf000008_0001
当式（I) 中的 R分别为 D-葡萄糖、 D-半乳糖或者 D-甘露糖取代基时； n和 X、 Y见表 1: 表 1:
Figure imgf000008_0002
表 1 中的配体 1， 2-环己二胺可以是反式- (1R， 2R) -环己二胺， 反式- (1S， 2S) -环 己二胺， 顺式- (R， S) -环己二胺或顺式- (S， R) -环己二胺， 消旋反式 -1， 2-环己二胺， 消旋顺式 -1， 2-环己二胺之中的任意一种。
本发明所提供的式 （I) 所示的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 用下述的方法来完成， 见反应式：
方法 A:
Figure imgf000009_0001
方法 B:
Figure imgf000009_0002
(π)
在方法 A中， 当 （III ) 中 M是氢原子时， 反应可以通过使用适当的无机碱， 例如氢氧化 钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸氢钠， 碳酸钾， 氢氧化锂以及氢氧化铯等来调节反应水溶液的 pH维持在 7-9之间来完成式 （I ) 所示配合物的制备； 当 M为所述金属原子时， 例如钠原子、 钾原子、 钡原子或铯原子， 反应可在水溶液中顺利进行， 必要时使用少量的上述无机碱的水 溶液维持反应溶液的 pH在 7-9之间即可完成式 （I ) 所示配合物的合成。
在方法 B中， 当 M是氢原子时， 反应可以通过使用等当量的氢氧化钡作为无机碱， 在水 溶液中完成与式 （Π ) 所示的金属铂硫酸盐化合物的缩合反应来制备式 （I ) 所示的配合物。 由方法 B制备本发明配合物时， 亦可以使用事先制得的钡盐， 即两个 M共同代表一个钡原子， 与式 （II ) 所示的金属铂硫酸盐配合物在水溶液中进行反应来完成配合物的制备过程。
上述反应的溶剂最好使用去离子水， 反应温度一般在室温或者根据需要加热到 60-90°C 进行反应。
方法 A和 B中式 （II ) 所表示的化合物可以通过相应的顺 -二氯化铂与 X和 Y的配合物， 与硝酸银或硫酸银反应而制备， 例如： 顺 -二氯 _ ( 1， 2-二氨基环己垸）合铂与 2当量的硝酸 银或 1当量的硫酸银反应而制备。 该反应最好在水溶液中进行， 使用的水最好是去离子水。 反应温度在室温比较合适。
如此所得到的化合物（Π )与事先制备好的化合物（III )用蒸馏水或者去离子水作溶剂 进行反应。 每当量的化合物 （III ) 选用 0. 5 - 4当量的化合物 （11 )， 优选条件是 1至 2当 量。反应条件是在 pH在 7-9的条件下完成， 该条件可以通过使用适当的碱来维持反应介质而 达到。 该碱的种类最好是无机碱， 例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢氧化钡， 碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸氢钠。 最好是使用这些碱的大约当量浓度 （1N) 的水溶液。 反应可以在一个比较宽的温 度范围内来进行， 例如选择在 0-100°C的温度范围来进行上述反应。 最好是从室温到 90°C， 并同时伴随搅拌为好。 根据不同的目标产物反应需要的时间变化范围也很宽。 根据不同反应 物的性质， 一般需要 1小时到 30天来完成。 更多的情况下需要 10小时至 15天的时间。
很多方法可以被用来精制上述反应中得到的生成物 （1 )。 例如反应完成后的混合物可以 先通过过滤除去可能生成的沉淀物， 然后通过减压蒸馏浓缩， 然后加入有机溶剂， 使所要的 目标 （I )沉淀析出。 一般选择能够与水互溶的有机溶剂， 例如一种醇 （例如甲醇， 乙醇， 丙 醇， 丁醇， 异丙醇等）， 或者与水有一定互溶的一种醚（例如二乙醚， 甲基叔丁基醚， 四氢呋 喃， 乙二醇二乙醚， 乙二醇二甲醚等）， 最后将得到的沉淀收集起来， 例如通过过滤， 就可以 得到所需要的式 （I ) 所表示的配合物。 提纯和精制上述反应中得到的生成物 （I ) 也可以用 色谱等的方法。 例如用离子交换树脂， 或者用制备液相色谱。 液相色谱分离精制一般使用甲 醇和水作为移动相来进行。
本发明化合物 （Π Ι ) 可以由下述的反应式所给出的以葡萄糖为例的方法 C， D或者方法 E，F中的任意一种来进行制备- 方法 C:
Figure imgf000010_0001
方法 E:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
以葡萄糖为例， 在方法 C中， 作为与糖反应的含氯 2-位取代丙二酸酯衍生物， 可以通过使 用卤代垸基醇与氯代丙二酸酯化合物例如氯代丙二酸二甲酯， 氯代丙二酸二乙酯， 氯代丙二 酸二苯甲酯， 氯代丙二酸环异内酯等按照文献已知的一般方法 （例如： Journal of the American Chemical Society, 131 (8), 2786-2787; 2009 )来制备。得到的含氯丙二酸 -2-垸基醇衍生物与 D_葡萄 糖可以在路易斯酸存在下在溶剂中进行缩合反应，从而得到 2-氯代 -2-垸基取代丙二酸酯的葡 萄糖苷化合物。 缩合反应的条件是针对葡萄糖化合物使用 0. 1-50当量的含氯丙二酸衍生物， 或者相反针对含氯丙二酸衍生物使用 0. 1-50当量的葡萄糖。使用的路易斯酸可以是 BF3， SnCl4， FeCl3， A1C13， 盐酸， 对甲苯磺酸， 樟脑磺酸等， 路易斯酸的量相对于葡萄糖可以是 0. 1_10 当量。 所使用的溶剂可以是四氢呋喃， 二氯甲垸， 甲苯， 乙二醇二甲醚， 乙二醇二乙醚等也 可以使用两种反应物中的任意一种当作溶剂来进行该反应。 反应的温度可以从零 °0到100°〇， —般可以在 60-80°C加热完成该反应。 反应所需要的时间根据反应物的不同而不同， 一般 1小 时至 7天可以完成。得到的反应产物可以通过一系列的提纯条件来进行精制，一般可以使用硅 胶层析分离法， 或者液相色谱柱分离法。 得到的该产物， 经过除去丙二酸的保护基就可以最 后得到所需要的式 （III ) 所表示的化合物。 脱保护的方法根据使用的保护基的不同而不同， 如果使用氯代苯甲基丙二酸化合物， 可以使用加氢还原的方法进行脱保护， 如果使用氯代丙 二酸二乙酯或者氯代丙二酸环异内酯进行反应时， 脱保护反应可以使用无机碱在甲醇 -水， 或 者 THF-水溶剂中来进行， 有机溶剂与水的比例一般为 1 : 1-4 : 1。所使用的无机碱可以是氢氧化 钠， 氢氧化钾， 氢氧化钡， 氢氧化锂等。 反应温度一般为室温至 60°C， 反应时间一般为 1-24 小时。 脱保护生成的化合物的提纯可以使用硅胶层析法或者离子交换树脂过滤法， 或者使用 液相色谱法来完成， 如果用蒸馏法直接除去反应溶剂， 所得到的生成物将会是相应的金属羧 酸盐。
如方法 D所示， D-葡萄糖亦可以先转化成相应的乙酰化葡萄糖， 然后再实施与含氯 2-位 取代丙二酸酯衍生物的缩合反应， D-葡萄糖的乙酰化可以按照文献报道的方法实施， 例如在 吡啶中采用乙酸酐作为乙酰化试剂在室温或者在 60°C加热 1-24小时即可完成。 方法 D中除 乙酰化以外的各个步骤的反应条件与方法 C中所描述的相同。
方法 E和 F所示的制备方法是将卤代醇先与葡萄糖或者乙酰化葡萄糖在路易斯酸存在下 进行缩合， 然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应最后获得化合物（III ) 的制备路线。 所得 到的丙二酸酯的二位氯取代反应， 可以使用代表性的氯取代反应试剂 NCS来进行。 反应一般 在 THF或者 DMF或者乙醚溶剂中将丙二酸酯用等当量或者过量的碱处理后， 加入上述氯取代 反应试剂来完成。 所使用的碱可以是氢化钠， 碳酸钾， 碳酸钠， 碳酸铯， 碳酸氢钠等， 氯取 代试剂的当量为丙二酸酯的 1-3倍， 反应温度一般在零 °0至60°0， 最好在室温条件下搅拌完 成。 上述制备路线中涉及葡萄糖的乙酰化， 路易斯酸存在下的缩合反应， 丙二酸酯的 2-位垸 基化取代反应以及最后的脱保护反应， 其反应条件和实施方法与方法 C和方法 D中所叙述的 相同。
主要实验仪器：
核磁共振谱仪： BRUKER AVANCE III， 400MHz; 分析液相色谱仪： 北京创新通恒 LC3000 型 高效液相色谱仪， SPD-lOATvp 双波长紫外检测器， 7725i 手动进样器， CLASS-VP 色谱工作 站； 分析色谱柱： DaisoGel, C18, 4. 6 X 250cm, 5 y m KNAUER德国； 半制备液相色谱仪： 创新通恒 LC3000 半制备液相色谱， SPI001 ; 半制备色谱柱： DaisoGel 250 X 20mmID, C18, ΙΟ μ πΐ; 质谱仪： Agilent 6310 Ion Trap LC/MS; 冷冻干燥机： FD-lc-50冻干机 （北京博医 康实验仪器有限公司）。
实施例 1 :
( 1 ) 1-0-D-葡萄糖苷 -2-溴 -乙垸 (IV-1 ) 制备：
Figure imgf000013_0001
1) 在室温条件下将葡萄糖 （2.7g) 加入到 2-溴乙醇 （10ml) ， 冷却到 0°C， 用氮气 置换烧瓶内空气， 在氮气保护下慢慢滴加 1ml三氟化硼-乙醚配合物；
2) 将反应液在 0°C搅拌 15分钟， 然后慢慢升温到室温并搅拌 30分钟， 然后将反应 液加热到 80°C， 在 80°C反应 5小时； 反应完成后， 旋蒸除去溶剂， 使用硅胶柱色谱（二氯甲 垸： 甲醇， 6 : 1) 对反应生成物实施简单纯化,得到粗产品 2.3g (IV-1) 。 质谱： MS， m/z: 287.23 [M+H]+
(2) 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -2-溴 -乙焼 (V-1) 的制备：
Figure imgf000013_0002
在室温条件下， 将上一步反应得到的产品 1-0-D-葡萄糖苷 -2-溴 -乙垸（IV-1) 2.3g溶解于 吡啶与乙酸酐 （7ml : 7ml) 中， 搅拌过夜， 用 TLC监测反应终点。 反应完成后， 加入 100ml 乙酸乙酯， 用体积浓度为 5%的盐酸水溶液 （2x25ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯 （2><25ml) 萃取， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （IxlOOml), 蒸馏水 （IxlOOml), 饱 和碳酸氢钠水溶液 （IxlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （IxlOOml) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到微黄色粗产品。 得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到无色油状目的产物 2.5g (V-l)。
核磁共振谱 （400 MHz， CDC13), ppm: 5.45 ( 1H， 三重峰， J=9.6Hz); 5.15 ( 1H， 双重峰, J=4Hz); 5.02 (1Η， 三重峰， J=9.6Hz); 4.80-4.83 ( 1H， 多重峰）； 4.19-4.23 ( 1H， 多重峰）； 4.04-4.15 (2H， 多重峰）； 3.92-4.00 ( 1H， 多重峰）； 3.75-3.85 ( 1H， 多重峰）； 3.49 (2H， 三重峰， J=6Hz); 1.91-2.11 (12H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 455.15 [M+H]+ (3) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙 -D-葡萄糖苷) -丙垸 _3， 3-二甲酸二乙酯 (VI-1) 的制备：
Figure imgf000013_0003
将上一步反应得到的产品 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -2-溴 -乙垸（V-1) (2.5g) 溶解于 5ml 干燥的 N， N-二甲基甲酰胺中， 向反应液中加入碳酸钾 （3g)， 丙二酸二乙酯 (1.76g)， 室温搅拌过夜。 用 TLC监测反应终点， 待反应完成后， 向反应液中加入 100ml乙 酸乙酯， 然后用饱和氯化铵水溶液 （1x50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2x25ml)， 合 并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （IxlOOml), 蒸馏水 （IxlOOml), 饱和氯化钠 溶液（IxlOOml)洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油 状物用硅胶柱色谱纯化（石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)，得到无色透明油状目的产物 2.6g(VI-l)。 核磁共振谱 (400 MHz ， CDC13), ppm: 5.42 ( 1H， 三重峰， J=9.6Hz); 4.96-5.10 (2H， 多重峰）； 4.78-4.90 (1Η， 多重峰）； 4.03-4.33 (5H， 多重峰）； 3.92-4.02 ( 1H， 多重峰）； 3.71-3.87 (1H， 多重峰）； 3.71-3.87 ( 1H， 多重峰）； 3.55 (1H， 三重峰， J=8Hz); 3.40-3.50 (1Η， 多重峰）； 2.13-2.28 (2H， 多重峰）； 1.94-2.14 (12H, 多重峰）； 1.15-1.35 (6H， 多重 峰）。 质谱： MS， m/z: 535.34 [M+H]+
(4) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷) -丙垸 _3_氯 -3， 3-二甲酸二乙酯 (VII-1) 的制备
Figure imgf000014_0001
将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丙垸 _3， 3-二甲酸二乙酯 2.6g溶解在 20mL 干燥的四氢呋喃中， 冷却到 0°C。 用氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下缓慢加入 235mg氢化 钠固体 （60%)。 反应液升温至室温， 搅拌 1小时。 加入 780mgN-氯代丁二酰亚胺，反应液室温 反应 2小时， 旋蒸除去溶剂。 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然后用饱和氯化铵水溶液（1 X50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2X25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化 铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （IX 100ml) 洗涤， 然后用 无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化 （石油 醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到无色透明油状目的产物 2.6g (VII-1 )。
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.29 ( 1H， 三重峰， J=9.6Hz); 4.90-5.00 (2H， 多重峰）； 4.67-4.78 (1H， 多重峰）； 4.15-4.35 (5H， 多重峰）； 3.97-4.05 (2H， 多重峰） 3.85-3.95 ( 1H，多重峰）； 3.45-3.55 ( 1H，多重峰）； 2.48-2.65 (2H，多重峰）； 1.85-2.05
(12H， 多重峰）； 1.10-1.30 (6H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 569.19 [M+H]+
(5) 1-0- (D-葡萄糖 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸 （III-1) 的制备
Figure imgf000014_0002
1) 将 1_0-(2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸二乙酯（2.6g， ) 溶解于 5mL甲醇中。 将氢氧化钠 （1.5g)溶解于 10mL水中， 室温下加入到反应液中， 然后升 温至 60°C反应 24小时。 用 TLC监测反应终点。
2) 待反应完成后， 用旋转蒸发仪除去甲醇， 使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。 用水洗脱得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体 1.5g， 粗产品直接用于下步 反应。 质谱： MS， m/z: 345.11 [M+H]+
(6) 顺-【反式- (1R， 2R) -二胺基环己垸】铂 （II) ( l-O-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3，
3-二甲酸酯） （1-1) 的制备-
Figure imgf000015_0001
(I— 1)
1) 将 1-0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品 （1.5g) 溶解于 15mL水中， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 7， 室温搅拌 30分钟；
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) 环己二胺硫酸铂 （1.7g) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 的反应液中， 用氢氧化钡水溶液调节 pH到 7， 室温避光搅拌过夜。
3) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC分离并使用冷冻 干燥机冻干， 得到 1.5g最终产品 （1-1) ， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20) ， ppm: 5.76 ( 1H， 单峰） ； 5.67 ( 1H， 单峰） ； 5.15 (1H， 单峰）； 4.96 (1H， 单峰）； 4.84 (0.8H， 双重峰， J=3.6Ηζ， α-异构体)； 4.40 (0.2Η， 双重峰， J=7.2Ηζ， β-异构体）； 3.20-4.00 (風 多重峰）； 2.20-2.45 (2Η， 单峰）； 1.95 (2Η， 两重峰， J=12Hz)； 1.48 (2H， 两重峰， J=8Hz)； 1.12-1.30 (2H， 单峰）； 0.95-1· 10 (2H， 多重峰） 。 质谱： MS, m/z: 652.36 [M+H]+
实施例 2:
(1) 1-0-D-葡萄糖苷 -3-溴 -丙垸 （IV-2) 的制备-
Figure imgf000015_0002
(IV-2)
在室温条件下将葡萄糖 （1.8g) 加入到 3-溴丙醇 （8mL)， 冷却到 0°C， 用氮气置换烧瓶 内空气， 在氮气保护下以慢慢滴入 0.7mL三氟化硼-乙醚配合物； 将反应液在 0°C搅拌 15分 钟， 升至室温搅拌 30分钟， 然后加热到 80°C， 在 80°C反应 5小时。 反应完成后， 旋蒸除去 溶剂，使用硅胶柱色谱（二氯甲垸： 甲醇，体积比 6： 1)进行简单纯化后,得到粗产品 2g(IV-2)。 质谱： MS， m/z: 301.23 [M+H]+
(2) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -3-溴 -丙垸 （V-2) 的制备：
Figure imgf000015_0003
(V-2)
在室温条件下， 将上一步反应得到的 1-0-D-葡萄糖苷 -3-溴 -丙垸 （IV-2) 粗产品 2g溶解 于吡啶与乙酸酐（6ml： 6ml)中，搅拌过夜， 用 TLC监测反应终点。反应完成后，加入 100ml 乙酸乙酯， 用体积浓度为 5%的盐酸水溶液 （2x25ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯 （2><25ml) 萃取， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （lxlOOml), 蒸馏水 （lxlOOml), 饱 和碳酸氢钠水溶液 （lxlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （lxlOOml) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到微黄色粗产品。 得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到无色油状目的产物 2.1g (V-2)。
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.47 (1H， 三重峰， J=9.6Hz); 5.00-5.15 (2H， 多重峰）； 4.85-4.95 (1H， 多重峰）； 4.20-4.40 ( 1H， 多重峰）； 4.07-4.18 ( 1H， 多重峰）； 4.00-4.07 (1H， 多重峰）； 3.80-3.95 (1H， 多重峰）； 3.40-3.70 (3H， 多重峰）； 1.90-2.30 (14H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 469.15 [M+H]+
(3) 1-0- (2， 3， 4， 6- -D-葡萄糖苷） -丁垸 _4， 4-二甲酸二乙酯 （VI-2) 的制备：
Figure imgf000016_0001
将上一步反应得到的产品 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -3-溴 -丙垸（V-2) (2.1g) 溶解于 15ml 干燥的 N， N-二甲基甲酰胺中， 向反应液中加入碳酸钾 （2.5g)， 丙二酸二乙酯 (1.45g)， 在室温搅拌过夜。 用 TLC监测反应终点， 待反应完成后， 向反应液中加入 100ml 乙酸乙酯， 用饱和氯化铵水溶液 （1x50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2x25ml)， 合并 有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （IxlOOml), 蒸馏水 （IxlOOml), 饱和氯化钠溶 液（IxlOOml)洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状 物用硅胶柱色谱纯化（石油醚： 乙酸乙酯， 3： 1)， 得到无色透明油状目的产物 2.2g (VI-2)o 核磁共振谱 （400 MHz ， CD3C13), ppm: 5.45 ( 1H， 三重峰， J=9.6Hz); 4.95-5.15 (2H， 多重峰）； 4.75-4.93 (1H， 多重峰）； 4.13-4.35 (5H， 多重峰）； 4.03-4.11 ( 1H， 多重峰）； 3.93-4.02 (1H， 多重峰）； 3.60-3.80 ( 1H， 多重峰）； 3.39-3.50 ( 1H， 多重峰）； 3.25-3.38 (1H， 三重峰， J=8Hz); 1.80-2.30 (14H， 多重峰）； 1.50-1.75 (2H， 多重峰）； 1.10-1.45 (6H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 549.50 [M+H]+
(4) 1-0- (2， 3， 4， 6- -D-葡萄糖苷） -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸二乙酯 （VII-2)
Figure imgf000016_0002
将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷) -丁垸 -4， 4-二甲酸二乙酯 2.2g溶解在 20mL 干燥的四氢呋喃中， 冷却到 0°C。 用氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下缓慢加入 193mg氢化 钠固体 （60%)。 反应液升温至室温， 搅拌 1小时。 加入 643mgN-氯代丁二酰亚胺，反应液室温 反应 2小时， 旋蒸除去溶剂。 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然后用饱和氯化铵水溶液（1 X50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2X25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化 铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （IX 100ml) 洗涤， 然后用 无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化 （石油 醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到无色透明油状目的产物 2.2g ( VII-2 )o
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.44 ( 1H， 三重峰， J=6Hz); 5.00-5.10 (2H， 多重峰）； 4.80-4.88 (1H， 多重峰）； 4.20-4.25 (5H， 多重峰）； 4.05-4.10 ( 1H， 多重峰）； 3.95-4.03 (1H， 多重峰）； 3.68-3.78 ( 1H， 多重峰）； 3.40-3.50 ( 1H， 多重峰）； 2.20-2.40 (2H， 多重峰）； 1.90-2.15 (12H， 多重峰）； 1.60-1.80 (2H， 多重峰）； 1.23-1.35 (6H， 多 重峰）。 质谱： MS， m/z: 583.19 [M+H]+
(5) 1_0-0-葡萄糖苷-丁垸-4-氯-4，4-二甲酸 （ΠΙ-2) 的制备-
Figure imgf000017_0001
(III— 2)
1) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸二乙酯 （2.2g)溶解 于 5mL甲醇中。 将氢氧化钠 （1.2g) 溶解于 10mL水中， 在室温慢慢加入到反应液中， 然后 升温至 60°C反应 24小时。 用 TLC监测反应终点。
2) 待反应完成后， 用旋转蒸发仪除去甲醇， 使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。 将 得到的水溶液使用冷冻干燥机干燥， 得到 1.3g无色粘稠状液体 （ΠΙ-2) 。 粗产品直接用于 下一步反应。 质谱： MS， m/z: 359.15 [M+H]+
(6) 顺-【反式- (1R， 2R) -二氨基环己垸】铂 (II) (1-0-D-葡萄糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) (1-2) -
Figure imgf000017_0002
1)将 1-0-D-葡萄糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸粗产品 （1.3g) 溶解于 15mL水中， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 8， 在室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) 环己二胺硫酸铂 （1.4g) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中的反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 8， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC分离并使用冷冻 干燥机冻干， 得到 1.4g最终产品， 白色固体 （1-2)。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.88 ( 1H，双重峰， J=3.6Ηζ， α-异构体）； 3.65-3.85
(5Η， 多重峰）； 3.55-3.63 ( 1Η， 多重峰）； 3.45-3.53 ( 1Η， 多重峰）； 3.25-3.40 (2Η， 多重峰）； 2.80-3.00 (1H, 多重峰）； 2.25-2.45 (2Η， 多重峰）； 1.85-2.05 (2Η， 多重峰）； 1.56-1.73 (2Η， 多重峰）； 1.49 (2Η，两重峰， J=8Hz); 1.13-1· 33 (2H，多重峰）； 0.92-1· 11 (2H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 666.65 [M+H]+
实施例 3: 二氨基铂（II) (1-0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸酯）（1-3) 的制备：
Figure imgf000018_0001
(1-3)
1) 将 lOOmg的 1-0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5ml的去离子水， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二氨基硫酸铂 （llOmg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 8， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 lOOmg最终产品 （1-3)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.88 (0· 8H， 双重峰， J=3.6Ηζ， α-异构体） 4.42 (0·2Η， 双重峰， J=7.2Ηζ， β—异构体） 3.15-3.95 (10Η， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 572.11 [M+H]+
实施例 4: 二氨基铂 II) (1-0-D-葡萄糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) (1-4):
Figure imgf000018_0002
1) 将 lOOmg的 1-0-D-葡萄糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二氨基硫酸铂 （120mg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 llOmg最终产品 （1-4)， 白色固体。
核磁共振谱 (400 MHz ， D20)， ppm: 4.87 ( 1H，双重峰， J=3.6Ηζ， α-异构体）; 3.64-3.83 (5Η， 多重峰）； 3.55-3.63 ( 1Η， 多重峰）； 3.43-3.53 ( 1Η， 多重峰）； 3.26-3.40 (2Η， 多重峰）； 2.80-2.98(1Η， 多重峰）； 1.60-1.75 (2Η， 多重峰）。质谱： MS， m/z: 586.56 [Μ+Η]+ 实施例 5:
(1) 1-0-D-半乳糖苷 -2-溴 -乙垸 （IV-5) 制备：
Figure imgf000018_0003
(IV-5)
1) 在室温条件下将半乳糖 （2.7g， 15mmol) 加入到 2-溴乙醇 （10ml) ， 冷却到 0°C， 用氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下慢慢滴加 1ml三氟化硼-乙醚配合物。
2) 将反应液在 0°C搅拌 15分钟， 然后慢慢升温到室温并搅拌 30分钟， 然后将反应液加 热到 80°C， 在 80°C反应 5小时。 反应完成后， 旋蒸除去溶剂， 使用硅胶柱色谱（二氯甲垸： 甲醇， 6： 1)对反应生成物实施简单纯化,得到粗产品 2.4g (IV-5) 。 质谱： MS， m/z: 287.03 [M+H]+
(2) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -2-溴 -乙垸 （V-5) 的制备：
Figure imgf000019_0001
在室温条件下，将上一步反应得到的产品 1-0-D-半乳糖苷 -2-溴 -乙垸 2.4g溶解于吡啶与 乙酸酐 （7ml : 7ml) 中， 搅拌过夜， 用 TLC监测反应终点。 反应完成后， 加入 50ml乙酸乙 酯， 用体积浓度为 5%的盐酸水溶液 （2X25ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯 （2X25ml) 萃取， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和碳 酸氢钠水溶液（lXlOOml), 饱和氯化钠水溶液（IX 100ml)洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 用旋 转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到微黄色粗产品。 得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化 （石油醚： 乙酸 乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.6g (V-5)。
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.46 ( 1H， 两重峰， J=4Hz); 5.33-5.45 ( 1H， 多重峰）； 5.19 (1H，两重峰， J=4Hz); 5.07-5.15 ( 1H， 多重峰）； 4.33 ( 1H， 三重峰， J=6Hz);
4.06-4.13 (2H， 多重峰）； 3.95-4.05 ( 1H， 多重峰）； 3.77-3.88 ( 1H， 多重峰）； 3.51 (2H， 三重峰， J=4Hz); 1.95-2.20 (12H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 455.16 [M+H]+
(3) 1-0- (2， 3， 4， 6-四 -D-半乳糖苷) -丙垸 _3， 3-二甲酸二乙酯 (VI-5) 的制备:
Figure imgf000019_0002
(VI-5)
将上一步反应得到的产品 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -2-溴 -乙垸（V-5) (2.6g) 溶解于 15ml 干燥的 N， N-二甲基甲酰胺中， 向反应液中加入碳酸钾 （3g， 22mmol)， 丙二 酸二乙酯 （1.8g)， 室温搅拌过夜。 用 TLC 监测反应终点， 待反应完成后， 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液（1x50ml)洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取（2><25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （IxlOOml), 蒸馏水 （IxlOOml), 饱和氯化 钠溶液（IxlOOml)洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色 油状物用硅胶柱色谱纯化（石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.8g (VI-5)o 核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.40 ( 1H， 两重峰， J=4Hz); 5.23-5.33 ( 1H， 多重峰）； 5.00-5.15 (2H， 多重峰）； 4.20-4.40 (5H， 多重峰）； 3.90-4.10 (2H， 多重峰）； 3.73-3.90 (1H， 多重峰）； 3.53-3.65 ( 1H， 多重峰）； 3.49 (1H， 三重峰， J=4Hz); 1.90-2.20 (14H， 多重峰）； 1.20-1.40 (6H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 535.26 [M+H]+
(4) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷) -丙垸 _3_氯 -3， 3-二甲酸二乙酯 (VII-5)
Figure imgf000020_0001
将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷) -丙垸 -3， 3-二甲酸二乙酯 2.8g溶解在 20mL 干燥的四氢呋喃中， 冷却到 0°C。 用氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下缓慢加入 250mg氢化 钠固体 （60%)。 反应液升温至室温， 搅拌 1小时。 加入 700mgN-氯代丁二酰亚胺，反应液室温 反应 2小时， 旋蒸除去溶剂。 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然后用饱和氯化铵水溶液（1 X50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2X25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化 铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （IX 100ml) 洗涤， 然后用 无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化 （石油 醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.7g ( VII-5 )o
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.42 ( 1H， 单峰）； 5.25-5.33 ( 1H， 多重峰）； 5.03-5.10 (2H， 多重峰）； 4.18-4· 40 (5H， 多重峰）； 4.00-4· 15 (2H， 多重峰）； 3.83-3· 95
(1H， 多重峰）； 3.45-3.58 (1H， 多重峰）； 2.52-2.60 ( 1H， 多重峰）； 2.45- 2.50 ( 1H， 多重峰）； 1.90-2.20 (12H，多重峰）； 1.25-1· 35 (6H，多重峰）。质谱： MS, m/z: 569.26 [M+H]+ (5) 1_0-0-半乳糖苷- -3-氯-3，3-二甲酸 （ΠΙ-5)
Figure imgf000020_0002
(III— 5)
1) 将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷) -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸二乙酯 (2.7g) 溶解于 5mL甲醇中。 将氢氧化钠 （1.5g) 溶解于 10mL水中， 室温下加入到反应液中， 然后 升温至 60°C反应 24小时。 用 TLC监测反应终点。
2) 待反应完成后， 用旋转蒸发仪除去甲醇， 使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。 将 过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体 1.7g (III-5) ， 粗产品直接用于 下步反应。 质谱： MS， m/z: 345.25 [M+H]+
(6) 顺-【反式- (1R， 2R) -二氨基环己垸】铂 (II) (1-0-D-半乳糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸酯） （1-5) 的制备-
Figure imgf000020_0003
1) 将 1-0-D-半乳糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品 （1.6g) 溶解于 15mL水中用氢氧 化钡水溶液调节反应液 pH到 7， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) -环己二胺硫酸铂 （1.8g) 溶解于 5ml水中， 加入到 1) 的反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 7， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备高压液相色谱分离， 使 用冷冻干燥机冻干得到 1.7g最终产品 （1-5) 。
核磁共振谱 （400 MHz, D20) , ppm: 4.90 (1H， 两重峰， J=3.6Hz) ； 4.10-4.30 ( 1H，多 重峰） ； 3.50-4.00 (8H，多重峰) ； 2.80-3.40 ( 1H， 多重峰） ； 2.28-2.45 (2H，多重峰) ； 1.90-2.00 (2H，多重峰) ； 1.40-1.60 (2H， 多重峰） ； 1.16-1.30 (2H， 宽峰） ； 1.00-1.15 (2H， 多重峰） 。 质谱： MS, m/z: 652.33 [M+H]+
实施例 6:
(1) 1-0-D-半乳糖苷 -3-溴 -丙垸 （IV-6) 的制备：
采用实施例 2中与制备 1-0-D-葡萄糖苷 -3-溴-丙垸相同的操作方法， 用半乳糖取代反应 条件中的葡萄糖，从 1.8g半乳糖最后制得 2.05g目的粗产物。质谱： MS, m/z: 301.03 [M+H]+ (2) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -3-溴 -丙垸 （V-6) 的制备：
Figure imgf000021_0002
(V-6)
采用实施例 2 中与制备 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） _3_溴-丙垸相同的操作 方法， 用 1-0-D-半乳糖苷 -3-溴-丙垸取代反应条件中的 1-0-D-葡萄糖苷 -3-溴-丙垸， 从 2.05gl-0-D-半乳糖苷 -3-溴-丙垸最后制得 2.2g白色固体目的产物 （V-6)。 质谱： MS， m/z: 469.25 [M+H]+
(3) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -丁垸 _4， 4-二甲酸二乙酯 （VI-6) 的制备：
Figure imgf000021_0003
(VI-6)
采用实施例 2 中与制备 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丁垸 _4， 4-二甲酸二乙 酯相同的操作方法， 用 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -3-溴-丙垸取代反应条件中 的 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷) -3-溴-丙垸， 从 2.2gl- 0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 _D_ 半乳糖苷） -3-溴-丙垸最后制得 2.3g白色固体目的产物（VI-6)。质谱： MS，m/z:549.33 [M+H]+
(4) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷) -丁垸 _4_氯 -4， 4-二甲酸二乙酯 (VII-6) 的制备-
Figure imgf000022_0001
采用实施例 2中与制备 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丁垸 _4_氯 -4， 4-二甲酸 二乙酯相同的操作方法， 用 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -丁垸 -4， 4-二甲酸二乙 酯取代反应条件中的 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丁垸 -4， 4-二甲酸二乙酯， 从 2.3gl-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -丁垸 _4， 4-二甲酸二乙酯最后制得 2.2g白色固 体目的产物 (VII-6)o 质谱： MS, m/z: 583.26 [M+H]+
(5) 1-0- (D-半乳糖苷) -丁 -4-氯 -4， 4-二甲酸 (III- 6) 的制备：
Figure imgf000022_0002
采用实施例 2中与制备 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丁垸 _4_氯 -4， 4-二甲酸 相同的操作方法， 用 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -丁垸 _4_氯 -4， 4-二甲酸二乙酯 取代反应条件中的 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸二乙酯， 从 2.2gl-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-半乳糖苷） -丁垸 _4_氯 -4， 4-二甲酸二乙酯最后制得 1.3g 无色粘稠状液体目的产物 (111-6)。 质谱： MS, m/z: 359.26 [M+H]+
(6) 顺-【反式- (1R， 2R) -二氨基环己垸】铂 (II) (1-0-D-半乳糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) (1-6)
Figure imgf000022_0003
(1-6)
1)将 1-0-D-半乳糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸粗产品 (III- 6) (1.3g) 溶解于 15mL水 中， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 8， 在室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) -环己二胺硫酸铂 （1.4g) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中的反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 8， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC分离并使用冷冻 干燥机冻干， 得到 1.4g最终产品 （1-6)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.90 (1H， 双重峰， J=4Hz); 3.62-4.00 (7H， 多 重峰）； 3.50-3.60 (1H, 多重峰）； 2.70-3.00 (2H， 多重峰）； 2.20-2.40 (2H， 多重峰）； 1.90-2.10 (2H， 多重峰）； 1.60-1.70 (2H， 多重峰）； 1.50 (2H，两重峰， J=6Hz); 1.18-1.30 (2H， 多重峰）； 1.00-1.16 (2H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 666.20 [M+H]+ 实施例 7: 二氨基铂 3， 3-二甲酸酯）（1-7) 的制备:
Figure imgf000023_0001
(1-7)
1) 将 lOOmg的 1-0-D-半乳糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二氨基硫酸铂 （lOOmg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 102mg最终产品 （1-7)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.89 ( 1H， 两重峰， J=3.6Hz); 3.50-4.20 (9H， 多重峰）； 2.80-3.40 (1H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 572.21 [M+H]+
实施例 8: 二氨基铂 -0-D-半乳糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) (1—8):
Figure imgf000023_0002
1) 将 lOOmg的 1-0-D-半乳糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水用 氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二氨基硫酸铂 （95mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用 氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 89mg最终产品 （1-8)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.90 (1H， 双重峰， J=4Hz); 3.50-4.00 (8H， 多 重峰）； 2.68-3.10 (2H， 多重峰）； 1.55-1.75 (2H， 多重峰）。质谱： MS， m/z: 586.19 [M+H]+ 实施例 9:
(1) 1-0-D-甘露糖苷 -2-溴-乙垸制备 （IV-9) 制备：
Figure imgf000023_0003
(IV-9)
1) 在室温条件下将甘露糖 （1.8g， 15mmol) 加入到 2-溴乙醇 （8ml) ， 冷却到 0°C， 用 氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下慢慢滴加 1ml三氟化硼-乙醚配合物。
2) 将反应液在 0°C搅拌 15分钟， 然后慢慢升温到室温并搅拌 30分钟， 然后将反应液加 热到 80 °C， 在 80 V反应 5小时。
3) 反应完成后， 旋蒸除去溶剂， 使用硅胶柱色谱 （二氯甲垸： 甲醇， 体积比 6： 1) 对 反应生成物实施简单纯化，得到粗产品 2. lg。 质谱： MS， m/z: 287.05 [M+H] (2) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙 -D-甘露糖苷） -2-溴 -乙垸 （V-9) 的制备：
Figure imgf000024_0001
在室温条件下， 将上一步反应得到的产品 1-0-D-甘露糖苷 -2-溴 -乙垸 （IV-9) 2.1g溶解 于吡啶与乙酸酐（7ml： 7ml)中，搅拌过夜， 用 TLC监测反应终点。反应完成后，加入 100ml 乙酸乙酯， 用体积浓度为 5%的盐酸水溶液 （2X50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯 （2X25ml) 萃取， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和碳酸氢钠水溶液（lXlOOml),饱和氯化钠水溶液（IX 100ml)洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到微黄色粗产品。 得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体 2g (V-9)。
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.18-5.40 (3H， 多重峰）； 4.90 ( 1H， 单峰）； 4.20-4.40 (1H, 多重峰）； 4.08-4.18 (2H， 多重峰）； 3.95-4.05 ( 1H， 多重峰）； 3.80-3.94 (1H， 多重峰）； 3.53 (2H， 三重峰， J=6Hz); 1.95-2.20 (12H， 多重峰）
质谱： MS， m/z: 455.09 [M+H]+
(3) 1-0- (2， 3， 4， 6-四 ， 3-二甲酸二乙酯 （VI-9) 的制备：
Figure imgf000024_0002
(VI-9)
将上一步反应得到的产品 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷） -2-溴 -乙垸 （2g) 溶 解于 15ml 干燥的 N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾（2.4g)，丙二酸二乙酯（1.4g)， 室温搅拌过夜。 用 TLC监测反应终点， 待反应完成后， 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然 后用饱和氯化铵水溶液 （lX50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2X25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和氯化钠溶液 （1 X 100ml)洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用 硅胶柱色谱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.1g (VI-9)o
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.28 (2H，两重峰， J=4Hz); 5.20-5.25 ( 1H， 多重峰）； 4.79 (1H，单峰）； 4.15-4· 35 (5H， 多重峰）； 4.05-4· 13 ( 1H， 多重峰）； 3.90-4· 03 (1H， 多重峰）； 3.70-3.85 ( 1H， 多重峰）； 3.40-3.58 (2H， 多重峰）； 2.17-2.35 (2H， 多重峰）； 1.95-2.15(12H， 多重峰）； 1.20-1.35(6H，多重峰）。质谱： MS， m/z: 535.18 [M+H]+
(4) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷) -丙垸 _3_氯 -3， 3-二甲酸二乙酯 (VII-9) 的制备-
Figure imgf000025_0001
(VII-9)
将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷) -丙垸 -3， 3-二甲酸二乙酯 (VI-9) 2. lg溶解 在 20mL干燥的四氢呋喃中，冷却到 0°C。用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下缓慢加入 188mg 氢化钠固体 （60%)。 反应液升温至室温， 搅拌 1小时。 加入 630mgN-氯代丁二酰亚胺，反应液 室温反应 2小时， 旋蒸除去溶剂。 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然后用饱和氯化铵水溶 液（lX50ml)洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取（2X25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和 氯化铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （IX 100ml) 洗涤， 然 后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化（石 油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.1g ( VII-9
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.26 ( 1H， 三重峰， J=8Hz); 5.10-5.23 (2H， 多重峰）； 4.73 (1H， 单峰）； 4.25-4.40 (5H， 多重峰）； 4.00-4· 15 (3H，多重峰）； 3.55-3.65 (1H， 多重峰）； 2.63-2.75 ( 1H， 多重峰）； 2.50-2.60 ( 1H， 多重峰）； 1.90-2.20 (12H， 多 重峰）； 1.25-1.35 (6H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 569.20 [M+H]+
(5) 1_0-0-甘露糖苷
Figure imgf000025_0002
1) 将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷） -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸二乙酯（VII-9) (2.1g， ) 溶解于 5mL甲醇中。 将氢氧化钠 （1.2g) 溶解于 10mL水中， 室温下加入到反应液 中， 然后升温至 60 °C反应 24小时。 用 TLC监测反应终点。
2)待反应完成后， 用旋转蒸发仪除去甲醇， 使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。 将用 水洗脱得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体 l.lg (ΙΠ-9) ， 粗产品直接用 于下步反应。 质谱： MS， m/z: 345.19 [M+H]+
(6) 顺-【反式- (1R， 2R) -二氨基环己垸】铂 (II) (1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸酯) (1-9) 的
Figure imgf000025_0003
(1-9)
1) 将 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品（ΠΙ-9) (l.lg)溶解于 15mL 水中， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 7， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) -环己二胺硫酸铂 （1.2g) 溶解于 5ml 水中， 加 入到 1) 的反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 7， 室温避光搅拌过夜。 3) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备高效液相色谱分离 并使用冷冻干燥机冻干， 得到 1.3g最终产品 （1-9) ， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.89 ( 1H， 单峰） ； 3.30-4.00 (9H， 多重峰） ； 2.90-3.20 (1H， 多重峰） ； 2.20-2.45 (2H， 多重峰） ； 1.90-2.05 (2H， 多重峰） ； 1.50 (2H， 两重峰， J=8Hz) ； 1.16-1.30 (2H， 多重峰） ； 1.00-1.15 (2H， 多重峰） 。 质谱： MS, m/z: 652.16 [M+H]+
实施例 10:
(1) 1-0-D-甘露糖苷 -3-溴 -丙垸 （IV-10) 的制备：
Figure imgf000026_0001
(IV-10)
在室温条件下将甘露糖 （1.8g)加入到 3-溴丙醇 （10mL)， 冷却到 0°C， 用氮气置换烧瓶 内空气， 在氮气保护下以慢慢滴入三氯化硼的乙醚溶液 （98%， lmL)。 将反应液在 0°C搅拌 15分钟， 升至室温搅拌 30分钟， 然后加热到 80°C， 在 80°C反应 5小时。 反应完成后， 旋蒸 除去溶剂， 使用硅胶柱色谱 （二氯甲垸： 甲醇， 体积比 6： 1) 进行简单纯化后,得到粗产品 2g (IV-lO)o 质谱： MS, m/z: 301.11 [M+H]+
(2) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷） -3-溴 -丙垸 （V-10) 的制备：
Figure imgf000026_0002
在室温条件下， 将上一步反应得到的 1-0-D-甘露糖苷 -3-溴 -丙垸（IV-10)粗产品 2g溶解 于吡啶与乙酸酐（6ml： 6ml)中，搅拌过夜， 用 TLC监测反应终点。反应完成后，加入 100ml 乙酸乙酯， 用体积浓度为 5%的盐酸水溶液 （2x50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯 （2><25ml) 萃取， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化铵水溶液 （lxlOOml), 蒸馏水 （lxlOOml), 饱 和碳酸氢钠水溶液 （lxlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （lxlOOml) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到微黄色粗产品。 的到得粗产品经硅胶柱色谱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.3g (V-10)o
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.30-5.55 (3H， 多重峰）； 4.93 ( 1H， 单峰） 4.20-4.38 ( 1H, 多重峰）； 4.05-4.18 ( 1H， 多重峰）； 4.00-4.04 (1H， 多重峰）； 3.81-3.95
(1Η， 多重峰）； 3.45-3.70 (3H， 多重峰）； 1.90-2.30 (14H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 469.16 [M+H]+
(3) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷) -丁垸 _4， 4-二甲酸二乙酯 (VI-10)的制备：
Figure imgf000027_0001
将 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-甘露糖苷） -3-溴 -丙垸 (V-10) (2.3g) 溶解于 15ml 干燥的 N, N-二甲基甲酰胺中， 向反应液中加入碳酸钾 （2.7g)， 丙二酸二乙酯 （1.5g)， 在室温搅拌 过夜。 用 TLC监测反应终点， 待反应完成后， 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 用饱和氯化 铵水溶液 （1x50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2x25ml)， 合并有机相。 将有机相依次 用饱和氯化铵水溶液 （lxlOOml), 蒸馏水 （lxlOOml), 饱和氯化钠溶液 （1x100ml) 洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化 (石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.4g (VI-10)。
核磁共振谱 (400 MHz， CDC13), ppm: 5.15-5.40 (3H， 多重峰）； 4.78 ( 1H， 单峰）； 4.25-4.36 ( 1H， 多重峰）； 4.15-4.19 (4H， 多重峰）； 4.05-4.13 ( 1H， 多重峰）； 3.90-4.03 (1Η， 多重峰）； 3.65-3.80 (1Η， 多重峰）； 3.43-3.58 ( 1H， 多重峰）； 3.36(1H,三重峰， J=6Hz); 1.88-2.20 (14H， 多重峰）； 1.60-1.75 (2H， 多重峰）； 1.10-1.35 (6H， 多重峰）。 质 谱： MS， m/z: 549.23 [M+H]+
(4) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷) -丁垸 _4_氯 -4， 4-二甲酸二乙酯 (VII-10) 的制备-
Figure imgf000027_0002
将 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷) -丙垸 -3， 3-二甲酸二乙酯 2.4g溶解在 20mL 干燥的四氢呋喃中， 冷却到 0°C。 用氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下缓慢加入 210mg氢化 钠固体 （60%)。 反应液升温至室温， 搅拌 1小时。 加入 700mgN-氯代丁二酰亚胺，反应液室温 反应 2小时， 旋蒸除去溶剂。 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然后用饱和氯化铵水溶液（1 X50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2X25ml)， 合并有机相。 将有机相依次用饱和氯化 铵水溶液 （lXlOOml), 蒸馏水 （lXlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （IX 100ml) 洗涤， 然后用 无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化 （石油 醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到白色固体目的产物 2.3g (VII-lO
核磁共振谱 （400 MHz ， CDC13), ppm: 5.20-5.40 (3H， 多重峰）； 4.83 ( 1H， 单峰）；
4.20-4.40 (5H, 多重峰）； 4.05-4.15 ( 1H， 多重峰）； 3.93-4.03 ( 1H， 多重峰）； 3.65-3.80 (1H， 多重峰）； 3.45-3.58 (1H， 多重峰）； 2.27-2.38 (2H， 多重峰）； 1.95-2.20 ( 12H， 多重峰）
1.65-1.85 (2H， 多重峰）； 1.25-1.40 (6H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 583.23 [M+H]+ (5) 1-0-D-甘露糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸 （111-10) 的制备：
Figure imgf000028_0001
1) 1-0- (2， 3， 4， 6-四乙酰基 -D-甘露糖苷） -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸二乙酯 （2.3g) 溶解 于 5mL甲醇中。 将氢氧化钠 （1.2g) 溶解于 10mL水中， 在室温慢慢加入到反应液中， 然后 升温至 60°C反应 24小时。 用 TLC监测反应终点。
2) 待反应完成后， 用旋转蒸发仪除去甲醇， 使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将得 到的水溶液使用冷冻干燥机干燥， 得到 1.3g无色粘稠状液体。 粗产品直接用于下一步反应。 质谱： MS， m/z: 359.13 [M+H]+
(6) 顺-【反式- (1R， 2R) -二氨基环己垸】铂 (II) (1-0-D-甘露糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) (1-10) 的制备-
Figure imgf000028_0002
(1-10)
1)将 1-0-D-甘露糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸粗产品 （1.3g) 溶解于 15mL水中， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 8， 在室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) -环己二氨基硫酸铂 （1.5g) 溶解于 5ml水中， 加入 到 1) 中的反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 8， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC分离并使用冷冻 干燥机冻干， 得到 1.4g最终产品， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.86 ( 1H， 单峰）； 3.50-3.96 (8H， 多重峰）； 2.80-3.20 (2H， 多重峰）； 2.20-2· 45 (2H， 多重峰）； 1.96 (2H， 两重峰， J=12Hz); 1.61-1· 75 (2H， 多重峰）； 1.51 (2H， 两重峰， J=6Hz); 1.13-1.30 (2H， 多重峰）； 0.95-1.12 (2H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 666.18 [M+H]+
实施例 11: 二氨基铂 (ID (1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸酯) (1-11) 的制 备-
Figure imgf000028_0003
(1-11)
1) 将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二氨基硫酸铂 （lOOmg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 90mg最终产品 （1-11)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.50-3.95 (9H， 多重峰）； 2.80-3.20 (1H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 572.21 [M+H]+
实施例 12: 二氨基铂 （II) (1-0-D-甘露糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯） （1-12) 的制
Figure imgf000029_0001
(1-12)
1) 将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二氨基硫酸铂 （90mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用 氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 80mg最终产品 （1-12)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.90 ( 1H， 单峰）； 3.50-4.00 (8H， 多重峰）； 2.80-3.20 (2H， 多重峰）； 1.60-1.73 (2H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 586.17 [M+H]+ 实施例 13:
二异丙胺基铂 （Π 3) 的制备-
Figure imgf000029_0002
1)将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用 氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （140mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3)待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 90mg最终产品 （1-13)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.40-4.10 (9H， 多重峰）； 2.95-3.20 (1H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 656.21 [M+H]+
实施例 14:
二异丙胺基铂 (II) (1-0-D-葡萄糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) (1-14) 的制备-
Figure imgf000030_0001
1 )将 lOOmg的 1-O-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用 氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （150mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 )待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 112mg最终产品 （1-14)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.40-4.10 (9H， 多重峰）； 2.95-3.20 ( 1H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 670.28 [M+H]+
实施例 15:
二异丙胺基铂 （Π) -15) 的制备-
Figure imgf000030_0002
1 ) 将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水，， 用氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （140mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 )待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 91mg最终产品 （1-15)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.40-4.10 (9H， 多重峰）； 2.95-3.20 ( 1H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 656.23 [M+H]+
实施例 16:
二异丙胺基铂 (ID -0-D-半乳糖苷 -丁垸 -4-氯 -4， 4-二甲酸酯) ( 1-16) 的制备-
Figure imgf000030_0003
1 )将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用 氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （150mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 )待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 113mg最终产品， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.40-4.10 (9H， 多重峰）； 2.95-3.20 ( 1H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 670.21 [M+H]+
实施例 17:
二异丙胺基铂 （Π 17) 的制备-
Figure imgf000031_0001
1 )将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用 氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （140mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 )待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 97mg最终产品， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.40-4.10 (9H， 多重峰）； 2.95-3.20 ( 1H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 656.21 [M+H]+
实施例 18:
二异丙胺基铂 （Π) -18) 的制备-
Figure imgf000031_0002
1 )将 lOOmg的 1-0-D-甘露糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用 氢氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2)在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （150mg)溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 )待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 116mg最终产品 （1-18 )， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20)， ppm: 4.85 ( 1H， 单峰）； 3.40-4.10 (9H， 多重峰）； 2.95-3.20 ( 1H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 670.28 [M+H]+
实施例 19:
( 1 ) 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -乙垸 -2,2-二甲酸二乙酯（VI-19) 的制备： Ac0、、、、 Y
(VI-19)
1) 在室温条件下将葡萄糖 （2.7g)加入到 1-羟基 -乙垸 -2,2-二甲酸二乙酯 （依据文献 KogyoKagakuZasshi, 1954,vol.57, p.l40制备而得） (5ml) ， 冷却到 0°C， 用氮气置换烧瓶内 空气， 在氮气保护下慢慢滴加 1ml三氯化硼-乙醚配合物。
2) 将反应液在 0°C搅拌 15分钟， 然后慢慢升温到室温并搅拌 30分钟， 然后将反应 液加热到 60°C， 在 60°C反应 5小时。 反应完成后， 旋蒸除去溶剂， 使用硅胶柱色谱（二氯甲 垸： 甲醇， 6 : 1) 对反应生成物实施简单纯化，得到粗产品 3.3g (VI-19) 。 质谱： MS， m/z: 521.25 [M+H]+
(2) 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -乙垸 -2-氯 -2,2-二甲酸二乙酯（VII-19) 的制备
Figure imgf000032_0001
将 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -乙垸 -2,2-二甲酸二乙酯 3.0g溶解在 20mL干燥 的四氢呋喃中， 冷却到 0°C。 用氮气置换烧瓶内空气， 在氮气保护下缓慢加入 235mg氢化钠 固体 （60%)。 反应液升温至室温， 搅拌 12小时。 向反应液中加入 1.5当量的 N-氯代丁二酰 亚胺，反应液室温反应 4小时， 旋蒸除去溶剂。 向反应液中加入 100ml乙酸乙酯， 然后用饱和 氯化铵水溶液 （1x50ml) 洗涤， 将水相用乙酸乙酯萃取 （2x25ml)， 合并有机相。 将有机相 依次用饱和氯化铵水溶液 （lxlOOml), 蒸馏水 （lxlOOml), 饱和氯化钠水溶液 （1x100ml) 洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥， 用旋转蒸发仪将溶剂蒸干， 得到的淡黄色油状物用硅胶柱色 谱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯， 3 : 1)， 得到无色透明油状目的产物 2.6g (VII-19 )o 质谱： MS， m/z: 555.203 [M+H]+
(3) l-O- (D-葡萄糖 -乙烧 -2-氯 -2,2-二甲酸 (111-19) 的制备
Figure imgf000032_0002
1) 将 1-0- (2,3,4,6-四乙酰基 -D-葡萄糖苷） -乙垸 -2-氯 -2,2-二甲酸二乙酯 （1.3g， ) 溶解 于 5mL甲醇中。 将氢氧化钠 （lg) 溶解于 10mL水中， 室温下加入到反应液中， 然后升温至 60 V反应 24小时。 用 TLC监测反应终点。
2)待反应完成后， 用旋转蒸发仪除去甲醇， 使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。 将过 滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体 1.2g (111-19) ， 粗产品直接用于下 步反应。 质谱： MS， m/z: 331.12 [M+H]+
(4) 顺-【反式- (1R， 2R) -二氨基环己垸】 铂 (II) (1-0-D-葡萄糖苷 -乙垸 -2-氯 -2， 2- 二甲酸酯）（1-19) 的制
Figure imgf000033_0001
1) 将 1-0-D-葡萄糖苷 -乙垸 -2-氯 -2,2-二甲酸粗产品 （lg) 溶解于 10mL水中， 用氢 氧化钠水溶液调节反应液 pH到 7， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将反式- (1R， 2R) -环己二胺二硝酸铂 （1.3g) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 的反应液中， 用氢氧化钠水溶液调节 pH到 7， 室温避光搅拌过夜。
3) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 使用冷冻干燥机冻干， 用半 制备高压液相色谱分离得到 l.Og最终产品 （1-19) ， 白色固体。
核磁共振谱 (400 MHz， D20), ppm: 4.87 (0肌 双重峰， J=3.6Hz); 4.43 (0.2H, 双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.50 (8H， 多重峰）； 2.20-2.45 (2H， 多重峰）； 1.96 (2H， 两重 峰， J=12Hz); 1.49 (2H， 两重峰， J=8Hz); 1.12-1.30 (2H， 单峰）； 0.95-1.10 (2H， 多重 峰）。 质谱： MS， m/z: 638.16 [M+H]+
实施例 20:
二氨基铂 (II) (1-0- -20) 的制备-
Figure imgf000033_0002
1) 将 lOOmg的 1-0- (D-葡萄糖苷） -乙垸 -2-氯 -2,2-二甲酸溶于 5ml的去离子水， 用氢氧化 钠水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二氨基二硝酸铂 （120mg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1) 中反应液中， 用氢氧化钠水溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 97mg最终产品 （1-20)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz， D20), ppm: 4.88 (0.8H， 双重峰， J=3.6Hz); 4.45 (0.2H, 双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.50 (8H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 558.13 [M+H] +
实施例 21:
二氨基铂 (II) (1-0-D-葡萄糖苷 -乙垸 -2-氯 -2， 2-二甲酸酯) (1-21) 的制备-
Figure imgf000034_0001
1 ) 将 lOOmg的 1-0- (D-葡萄糖苷） -乙垸 -2-氯 -2,2-二甲酸溶于 5ml的去离子水， 用氢氧化 钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二异丙胺硫酸铂 （140mg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡水溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 ) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 llOmg最终产品 （1-21 )， 白色固体。
核磁共振谱 (400 MHz， D20), ppm: 4.88 (0肌 双重峰， J=3.6Hz); 4.83 (4H， 宽 峰） 4.44 (0.2H，双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.30 (8H， 多重峰）； 2.41 (2H， 七重峰）； 1.15-1.30 ( 12H， 多重峰）。 质谱： MS， m/z: 642.21 [M+H] +
实施例 22
氨基， 异丙胺基铂 （ ）（1-22) 的制备-
Figure imgf000034_0002
1 ) 将 lOOmg的 1-0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将氨基， 异丙胺硫酸铂 （llOmg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液 中， 用氢氧化钡水溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 ) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 llOmg最终产品 （1-22)， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz， D20), ppm: 4.87 (0.8H， 双重峰， J=3.6Hz); 4.42 (0.2H, 双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.10 ( 10H， 多重峰）； 2.40-2.45 ( 1H， 七重峰）； 1.15-1.30 (6H， 多 重峰）。 质谱： MS， m/z: 614.23 [M+H] +
实施例 23 :
二甲胺基铂 (II) ( 1- -23) 的制备-
Figure imgf000034_0003
1 ) 将 lOOmg的 1-0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二甲胺硫酸铂 （120mg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用 氢氧化钡水溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 ) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 115mg最终产品 （1-23 )， 白色固体。
核磁共振谱 （400 MHz ， D20), ppm: 4.87 (0.8H， 双重峰， J=3.6Hz); 4.42 (0.2H, 双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.10 ( 10H， 多重峰）； 2.47 (6H， 单峰）。 质谱： MS, m/z: 599.21 [M+H] +
实施例 24:
二辛胺基铂 (II) -0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸酯) ( 1-24) 的制备-
Figure imgf000035_0001
1 ) 将 lOOmg的 1-O-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二辛胺硫酸铂 （120mg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用 氢氧化钡水溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 ) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 160mg最终产品 （1-24)， 白色固体。
核磁共振谱 (400 MHz ， D20), ppm: 4.87 (0肌 双重峰， J=3.6Hz); 4.42 (0.2H, 双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.15 ( 10H， 多重峰）； 2.40-2.47 (4H， 多重峰）； 1.50-1.55 (4H， 多 重峰）； 1.10-1.40 (20H, 多重峰）； 0.85-0.88 (6H， 多重峰）。质谱： MS, m/z: 796.41 [M+H] + 实施例 25:
二环丙胺铂 （Π) ( 1- -D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸酯） （1-25 ) 的制备-
Figure imgf000035_0002
1 ) 将 lOOmg的 1-0-D-葡萄糖苷 -丙垸 -3-氯 -3， 3-二甲酸粗产品溶于 5 ml的去离子水， 用氢 氧化钡水溶液调节反应液 pH到 9， 室温搅拌 30分钟。
2) 在氮气保护下将二环丙胺硫酸铂 （llOmg) 溶解于 2ml水中， 加入到 1 ) 中反应液中， 用氢氧化钡水溶液调节 pH到 9， 室温避光搅拌过夜。
3 ) 待反应完成后， 使用离心机除去沉淀， 收集上清液， 用半制备 HPLC精制分离并使用 冷冻干燥机冻干， 得到 90mg最终产品 （1-25 )， 白色固体。
核磁共振谱 (400 MHz ， D20), ppm: 4.87 (0.8H， 双重峰， J=3.6Hz); 4.83 (4H， 宽 峰）； 4.42 ( 0.2H， 双重峰, J=7.2Hz); 3.00-4.15 ( 10H， 多重峰）； 2.68-2.79 (2H， 多重峰）； 0.75-0.95 ( 8H， 多重峰）。 质谱： MS, m/z: 652.31 [M+H] +
实验例 1
为了比较本发明铂配合物与上市药物顺铂， 卡铂以及奥沙利铂在水溶性方面的不同， 在 下述试验中， 分别针对本发明代表性的铂配合物以及三种上市药物进行了室温下 lg水中各种 药物的饱和溶液溶质质量测定，表 2列举了本发明抗肿瘤金属铂配合物在水中的溶解度以及与 铂类抗肿瘤临床药物顺铂， 卡铂以及奥沙利铂的差别。 表 2:
Figure imgf000036_0001
上述实验结果显示， 本发明中所提供的用于肿瘤治疗的铂配合物的水溶性与临床药物顺 铂相比每毫升水中的溶解度可提高 400至 900倍， 与临床药物奥沙利铂相比药物在水中的溶解 度提高了 70至 160倍。
实验表明在传统的丙二酸铂配合物结构中引入水溶性糖分子取代基， 实现了迄今同类含 金属铂配合物所未有的高水溶性。
实验例 2
在下述试验中， 使用 8-9周龄的雌性 CDF1种鼠， 动物体重平均为 20-25克。 用 L1210肿瘤 细胞 （约 105个细胞每只老鼠） 在腹膜内进行接种。 针对制作的肿瘤动物模型， 使用本发明水 溶性金属铂配合物实施治疗， 并与临床使用的铂类抗肿瘤药物进行比较， 验证本发明用于肿 瘤治疗的水溶性铂配合物对肿瘤动物的治疗效果以及本发明用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物 对实验动物的毒副作用。 对于本发明的水溶性铂配合物和卡铂， 使用质量百分比为 5%甘露糖 醇水溶液， 对于顺铂则使用质量百分比为 5%甘露糖醇生理盐水溶液制备相应的注射液。 在肿 瘤细胞移植后第 1， 4天经由腹腔内注射药物， 每组实验动物数目为 6。
上述实验动物购自北京维通利华实验动物技术有限公司， 肿瘤细胞 L1210 -小鼠白血病 细胞购自上海安妍商贸有限公司。
动物寿命延长 （ILS ) 的计算方法如下：
ILS % = [ ( St/Su) - 1] X 100%
其中， St =接受治疗的动物存活日的加权中间数； Su = 未接受治疗的动物存活日的加 权中间数
实验结果列于表 -3中- 表 3:
Figure imgf000037_0001
注 * 第 1天到第 7天的体重变化
实验例 3 : 本发明水溶性铂配合物有效成分对癌细胞的增殖抑制作用
本发明的用于肿瘤治疗的含氯水溶性铂配合物对肿瘤细胞的抑制和杀伤作用是通过本发 明药物产生的垸化结合物作用于肿瘤细胞的 DNA， 形成链内和链间交联， 从而抑制肿瘤细胞 DNA的合成及复制而实现的。
以下实验针对本发明方法中水溶性铂配合物有效成分对不同种类的人肿瘤细胞的增殖抑 制效果进行了实验验证。
( 1 ) 试验方法：
细胞培养液：
使用含有 10%牛胎仔血清（fetal bovine serum), ImM丙酮酸钠， 2mML-谷氨酰胺， 50U/ml 盘尼西林， 5(^ g/ml链霉素 （streptomycin) 的细胞培养液。
主要实验仪器： MCO-15A型二氧化碳培养箱 （日本 SANYO公司） 、 倒置相差显微镜 (Olympus, 日本)、 全自动酶标仪（美国 BioTEK ELX808 ) 、 低温冰箱（日本 MDF-V5410) 、 超净工作台（苏州医疗器械厂）、微量移液器 (法国 GILSON)、自动纯水蒸馏器（上海 1810B)。
实验试剂：
MTS:CellTiter96 Aqueous MTS Reagent Powder, Promega公司
PMS: Phenazine methosulfate(PMS), Sigma- Aldrich公司
DPBS: Sigma- Aldrich公司
肿瘤细胞：
以下活性测试实验中所使用的人肿瘤细胞： dul45 -人前列腺癌； MCF-7 -人乳腺癌； SKOV3 -人卵巢癌； HT-29 -人结肠癌； A549 -人非小细胞肺癌 （腺癌） ； H460 -人非 小细胞肺癌（大细胞癌）， 以及动物肿瘤细胞： L1210 -小鼠白血病细胞均购自上海安妍商贸 有限公司。
细胞毒性测试: 细胞毒性实验采用 MTS测试方法。 收集对数期肿瘤细胞， 调整细胞悬液浓度， 每孔加入 10( ，铺板使待测细胞调密度至 1000-10000/孔，（边缘孔用无菌 PBS填充）。 在 5%C02， 37°C 孵育， 至细胞单层铺满孔底 （96孔平底板）， 加入不同浓度梯度的药物， 每孔 Ιθθμΐ, 设 5个复 孑 L。 在 5% C02， 37°C条件下孵育 96小时， 倒置显微镜下观察。 向 2ml MTS(2mg/ml, DPBS配 制)溶液中加入 100 y l PMS(lmg/ml,DPBS配制)，混匀， 制成 MTS工作液。 上述细胞培养板离心 后弃去培养液， 小心用 PBS冲 2-3遍后， 在检测吸光度前， 向 96孔板中每孔加入 100 μ ΐ培养基， 再加入 20 lMTS工作液， 在 37°C， 5%C02条件下孵育 2h后， 在 490nm处检测 OD值 （光密度 值）。
对照组： 在上述同样条件下不添加被测活性成分， 最后取得肿瘤细胞在 490nm处检测 OD 值。
药物对肿瘤细胞的抑制活性 IC50:
细胞抑制率计算： 按下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
1 ) 细胞存活率 （％) =治疗组 OD值 /对照组 OD值 X 100%
2)求出各药物浓度下的细胞存活率， 用此对药物浓度作图。 在所得的曲线上， 细胞存活率为 50%时所对应的浓度就是 IC50值。
上述每个药物浓度的实验重复 5组， 取平均 0D值计算细胞存活率。
(2) 实验结果- 图中各种符号代表的肿瘤细胞名称如下： dul45 - 人前列腺癌； MCF-7 - 人乳腺癌； SKOV3 - 人卵巢癌； HT-29 - 人结肠癌； A549 - 人非小细胞肺癌（腺癌）； H460 -人非 小细胞肺癌 （大细胞癌）
实施例 1制备的铂配合物的抗肿瘤药效见图 1和图 2; 实施例 5制备的铂配合物的抗肿 瘤药效见图 3和图 4; 实施例 9制备的铂配合物的抗肿瘤药效见图 5和图 6; 实施例 10制备 的铂配合物的抗肿瘤药效见图 7和图 8。 为了更清晰地显示配合物的药效趋势， 所有图中的 曲线均省略了平均标准误差标记。
实验例 4: 本发明水溶性铂配合物有效成分在动物肿瘤模型中的抗肿瘤药效
( 1 )试验方法： 使用 5-6周 Nu/nu雄性裸小鼠， 实验动物购自北京维通利华实验动物技 术有限公司。动物饲养于 SPF级环境下 IVC系统中。所有实验动物自由摄食、饮水，室温 20〜 25°C， 湿度 40%〜70%， 昼夜明暗交替时间 12 h/12 h。
收集人结直肠肿瘤 DLD-1细胞， 每只裸鼠腋部皮下注入细胞悬液， 建立荷瘤小鼠模型。 待肿瘤长到 150〜300 mm3时， 根据肿瘤体积和体重将小鼠均衡分成 5组， 生理盐水组、实施 例 6制备的配合物组， 实施例 18制备的配合物组， 实施例 25制备的配合物组， 奥沙利铂组， 每组 10只。 间隔一周腹腔注射给药 1次， 给药体积 10 mL/kg, 连续四周给药后停止给药观 察肿瘤在停止给药后的增长情况， 停止给药后动物正常饲养， 采用隔日测量瘤径的方法， 动 态观察动物肿瘤的回长趋势和受试药的抗肿瘤作用。 实验观察至分组后第 61天。
肿瘤体积 （tumor volume, TV) 的计算公式为： V = l/2xaxb2 。 其中 a和 b分别表示肿瘤 长和宽， 根据测量结果计算出肿瘤体积。 相对肿瘤体积增长百分比 （％) =(Vt- Vo) / V0X100o Vo为分笼给药时 （即 dQ) 测量所得肿瘤体积， Vt为每一次测量时的肿瘤体积 。
(2)投药剂量： 根据预先针对同类裸鼠进行的最大耐药剂量实验结果， 取各种药物最大 耐药剂量的 70%作为药效实验的投药量。 其中奥沙利铂临床药物的投药量为 7.5毫克每千克 体重， 实施例 6化合物为 45毫克每千克体重， 实施例 18化合物为 28毫克每千克体重， 实施 例 25化合物为 20毫克每千克体重。 药物在使用前溶解于灭菌蒸馏水中， 使用超声波将药物 充分溶解后注射给药。
(3 )实验结果： 实验结果显示， 本发明所提供的水溶性铂配合物与临床对比药物奥沙利 铂相比具有更优越的肿瘤抑制效果。 尤其表现在能够在停止给药后长时间抑制肿瘤的回长， 充分显示了本发明铂配合物在肿瘤细胞及肿瘤组织内的选择性积蓄和肿瘤靶向性的提高。（见 图 9) 。 为了更清晰地显示配合物的药效趋势， 所有图中的曲均省略了平均标准误差标记。
利用本发明的金属铂配合物， 可以制备预防和治疗肿瘤的药物。 这些药物的制备通常使 用一种或者几种有效剂量的本发明所提供的金属铂配合物， 配合药学可接受的载体或稀释剂 而完成。 这些药学上可接受的药用辅料例如淀粉， 葡萄糖、 糊精、 果糖和麦芽糖， 乳糖， 明 胶， 蔗糖， 羟基纤维素， 羟丙基甲基纤维素， 二氧化硅， 硬脂酸羟基乙酸淀粉钠， 水， 乙醇， 氯化钠等可根据不同的剂型需要加以选择。 另外， 根据药物制备上的需要， 这些药用辅料还 可以包括少量的酸碱调节剂， 稳定剂等。
实验证明： 本发明提供的铂配合物具有良好的抗肿瘤活性。 本发明所提供的含氯水溶性 铂配合物在针对包括肠癌， 乳腺癌， 前列腺癌， 肺癌等的抗肿瘤药效试验， 以及针对荷瘤裸 鼠动物模型所进行的抗肿瘤试验中， 其抗肿瘤活性可以与目前被广泛应用的顺铂， 卡铂或奥 沙利铂相媲美， 其活性甚至高于这些现存的铂类抗癌药物。 另外， 本发明所提供的配合物针 对顺铂的抗癌作用能够形成强烈抗药性的鼠 LeUkemia-L1210 肿瘤细胞具有更有效的杀伤作 用。 这是因为本发明所提供的配合物在水溶性方面与现有铂类抗肿瘤药品相比， 都具有几十 倍至上百倍的提高， 这种高水溶性特点在理论上能够增加和提高药物在肾脏的排泄， 减轻铂 类药物一般存在的高肾毒副作用， 同时这种高水溶性特性使这些化合物容易制剂化和在临床 上的应用更方便。
本发明的配合物， 由于具备极高的水溶性其给药途径没有特别的限制， 其剂量不仅取决 于病人的年龄， 体重以及病情， 还取决于肿瘤的种类， 性质和严重程度。 但一般来说， 对于 成年病人， 最好每天使用的量为 10毫克至 1克之间。 一般为每一至三周一次或几次用药。

Claims

权 利 要 求
1. 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 其特征是式 （I ) 所示:
Figure imgf000040_0001
X和 Υ是配位体， 所述 X和 Υ相同或不同并且各自代表一个 ΝΗ3、 一个（^-(8链状垸基 伯胺、 一个（ -( 8环状垸基伯胺、 一个芳香胺、 一个至少有一个 d-C4垸基取代的芳香胺、 一个分子式为 RfNH-R的仲胺，其中 和 相同或者不同分别表示 d-C8链状垸基或 RfNH-R 共同组成 C4-C8的环状垸基仲胺、 一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个 d-C4垸基 取代的含氮芳香族杂环化合物、 一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合 物， 或 X和 Y—起用结构式 （VIII
Figure imgf000040_0002
其中 D为 C。或 的亚垸基； B为 C2- C8的亚垸基；
n是 1-6;
R选自下述 -位
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
2. 根据权利要求 1所述的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 其特征是所述 n是 1-3。
3. 根据权利要求 1所述的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 其特征是所述 R选自下述单 糖基， 单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物：
Figure imgf000041_0001
4. 根据权利要求 1所述的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物， 其特征是所述 X和 Y—起为 反式- ( 1R， 2R) -环己二胺， 反式- ( 1S， 2S) -环己二胺， 顺式- ( 1R， 2S) -环己二胺或 顺式- ( 1S， 2R) -环己二胺， 消旋反式 -1， 2-环己二胺或消旋顺式 -1， 2-环己二胺。
5. 制备权利要求 1-4之一的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物的中间体， 其特征是式（III ) 所示-
Figure imgf000041_0002
Μ代表氢原子或者元素周期表第 ΙΑ族的金属原子；或者两个 Μ共同代表一个第 ΠΑ族 的金属原子；
η是 1-6;
R 1-位取代为 α或者 β或
Figure imgf000041_0003
、.、.z、
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000042_0001
6. 权利要求 1-4之一的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物 （I) 的制备方法， 其特征是包括 如下步骤：
将式 （II) 化合物与调节了 ρΗ为 7-9的式 （III) 化合物的水溶液进行反应， 或将式 (II) 化合物与式 （III) 化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应， 即制成用于肿瘤 治疗的水溶性铂配合物 （I); 所述 （Π) 的结构式为：
Figure imgf000042_0002
式 （II) 中：
X和 Υ是配位体， 所述 X和 Υ相同或不同并且各自代表一个 ΝΗ3、 一个（^-(8链状垸基 伯胺、 一个（ -(8环状垸基伯胺、 一个芳香胺、 一个至少有一个 d-C4垸基取代的芳香胺、 一个分子式为 RfNH-R的仲胺，其中 和 相同或者不同分别表示 d-C8链状垸基或 RfNH-R 共同组成 C4-C8的环状垸基仲胺、 一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个 d-C4垸基 取代的含氮芳香族杂环化合物、 一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合 物， 或 X和 Y—起用结构式 （VIII) 所示-
Figure imgf000042_0003
其中 D为 C。或 的亚垸基； B为 C2- C8的亚垸基；
和 相同或者不同， 各自代表羟基，硝基， 高氯酸根， 或者 Α^ΡΑ2共同代表硫酸根， 碳酸根；
所述 （III) 的结构式为-
Figure imgf000042_0004
式 （III) 中: M代表氢原子或者元素周期表第 IA族的金属原子；或者两个 M共同代表一个第 ΠΑ族 的金属原子；
n是 1-6;
R选自下述单糖基， 单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物： $ ,■、、、·
；ί: ϋ 「
Figure imgf000043_0001
,Ά、 、 ，..'■ 、、、z、 :
Figure imgf000043_0002
！
7. 根据权利要求 6所述的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物的制备方法，其特征是所述 M为 氢原子、 钠原子、 或两个 M共同代表一个钡原子， 所述 n是 1-3。
8. 根据权利要求 6所述的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物的制备方法， 其特征是所述 R选自下述单糖基， 单糖 1-位取代为 α或者 β或者两者的混合物：
、丫 Ζ . Η 丫 '
Figure imgf000043_0003
9. 根据权利要求 6 所述的用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物的制备方法， 其特征是所述无 机碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 氢氧化锂、 氢氧化钡或氢氧化 铯。
10. 根据权利要求 6所述的用于肿瘤治疗的含氯水溶性铂配合物的制备方法， 其特征是所 述 X和 Y—起为反式- ( 1R， 2R) -环己二胺， 反式- ( 1S， 2S) -环己二胺， 顺式- ( 1R， 2S) -环己二胺， 顺式- ( 1S， 2R) -环己二胺， 消旋反式 -1， 2-环己二胺或消旋顺式 -1，
2-环己二胺。
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