CN102716146A - 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途 - Google Patents

水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102716146A
CN102716146A CN2012102060099A CN201210206009A CN102716146A CN 102716146 A CN102716146 A CN 102716146A CN 2012102060099 A CN2012102060099 A CN 2012102060099A CN 201210206009 A CN201210206009 A CN 201210206009A CN 102716146 A CN102716146 A CN 102716146A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
human
cyclohexanediamine
multiplet
coordination compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102060099A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102716146B (zh
Inventor
王以强
刘阳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN GUDUI BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
TIANJIN GUDUI BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN GUDUI BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD filed Critical TIANJIN GUDUI BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201210206009.9A priority Critical patent/CN102716146B/zh
Priority to PCT/CN2012/077397 priority patent/WO2012175046A1/zh
Priority to US14/369,715 priority patent/US20160256481A1/en
Publication of CN102716146A publication Critical patent/CN102716146A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102716146B publication Critical patent/CN102716146B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途，所述水溶性铂配合物如式（I）所示：

Description

水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
技术领域
本发明涉及一种预防和治疗肿瘤药物的用途，特别是涉及一种水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途。 
背景技术
癌症是由于细胞的DNA在一定条件下产生突然变异，形成细胞分裂失控，从而产生不断地增殖和转移最后导致宿主死亡的疾病。作为预防和治疗癌症的药物主要分为细胞DNA烷化剂，细胞代谢拮抗剂，抗肿瘤抗生素，植物碱，金属铂配合物，以及天门冬酰胺酶制剂和荷尔蒙治疗剂等。几乎所有的抗肿瘤药物，其目的在于在短时间内有效地阻止细胞的快速分裂，因此往往在区分正常细胞和肿瘤细胞方面很难达到高选择性地杀伤癌细胞的目的。 
铂类抗癌药是肿瘤预防和治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物，对实体瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤等都具有预防和治疗功效。目前世界上广泛应用于临床预防和治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有，顺铂，卡铂和奥沙利铂。顺铂是历史最悠久临床应用时间最长的铂类抗癌药（（1），Peyrone M.Ann Chemie Pharm（1845），51:129；（2），Rosenberg,B.&Van Camp,L.;Krigas,T.（1965），"Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode",Nature 205(4972):698–699），自1978年美国FDA批准顺铂作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机理的研究已经非常透彻，这也带动了铂类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展，对具有新的分子结构的铂类抗肿瘤药物的设计开发奠定了基础。 
铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把他们顺利地配制成一种方便合适的剂型。临床铂类抗肿瘤药物顺铂，卡铂和奥沙利铂的水溶性分别为1毫克/毫升，17毫克/毫升以及6毫克/毫升，药物如此低的水溶性加之药物本身与身体内各种碱基等亲核体的高反应性，导致了此类药物具有不可避免的致命缺点--严重的肾毒性等副作用以及临床制剂的稳定性问题（（1）,Canetta R,Rozencweig M,Carter SK.,Carboplatin:the clinical spectrum to date.,Cancer Treat Rev.（1985），Sep;12 Suppl A:125-36;（2）,Knox,RJ et al,Mechanism of cytotoxicity of anticancer platinum drugs:evidence that cis-diamminedichloroplatinum(II)and cis-diammine-(1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)differ only in the kinetics of their interaction with DNA.,Cancer Res.（1986），Apr;46:1972-9;（3）,Overbeck,T,et al."A comparison of the genotoxic effects of carboplatin and cisplatin in Escherichia Coli".Mutation Research/DNA Repair.（1996），Volume:362,Issue:3,April 2,pp.249-259;（4）,Schnurr,B.,Gust,Ronald."Investigations  on the decomposition of carboplatin in infusion solutions".Mikrochimica Acta.（2002），Volume:140,Issue:1-2,August,pp.69–76）。 
研究表明，铂类抗肿瘤药不仅单独使用时能够对癌细胞DNA形成有效伤害，为了进一步增强此类药物的药效或者减低其对身体可能产生的毒副作用，铂类药物与其他化疗成分配合使用来进行临床预防和治疗的方法也被广泛应用。例如，顺铂与氟尿嘧啶类抗肿瘤药物配合使用能够增强抗癌疗效的例子广为人知【Cancer Chemotherapy and Pharmacology,Vol.32,p167,1993】。顺铂与氟尿嘧啶类抗肿瘤药物配合使用能够增强抗肿瘤疗效的药理学机理是由于顺铂会减少蛋氨酸（Methionine）向细胞内部的转运，从而形成细胞内蛋氨酸缺乏而诱导细胞合成蛋氨酸，由此产生还原型叶酸在细胞内的积蓄和浓度上升。由于5-氟尿嘧啶的代谢产物与还原型叶酸能够与胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶形成三分子共价键结合，最终导致胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的作用受到抑制从而妨碍细胞DNA的复制与合成。基于这种机理，衍生出了顺铂与氟尿嘧啶类化疗药物配合用来预防和治疗各种固形肿瘤的临床预防和治疗方法。【癌と化学療法、Vol.18,p403,1991;癌と化学療法，Vol.27,p832,2000;Investigational New Drugs Vol.18,p315,2000】。 
然而，如上所述迄今所开发的铂类抗肿瘤药物，例如顺铂，卡铂以及奥沙利铂等均存在毒副作用极强以及水溶性极低的特性。迄今开发的低水溶性铂类药物在血液中的滞留时间过长以及很难被肾脏排除，是导致此类药物肾脏毒副作用的主要因素。解决铂类药物水溶性问题是目前世界上铂类抗癌药研发领域专注的最重要课题之一（Galanski,Markus;Keppler,Bernhard K Searching for the Magic Bullet:Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue.Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，（2007），7,55-73） 
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途。 
本发明的第二个目的是提供含一种水溶性铂配合物的组合物在制备防治肿瘤药物的用途。 
本发明的技术方案概述如下： 
一种水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途，其特征是所述水溶性铂配合物如式（I）所示： 
Figure BDA00001792375000021
其中: 
X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物，或X和Y一起用结构式（VIII）所示： 
Figure BDA00001792375000031
其中D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基； 
配位体X和Y所表示的最佳例子包括但不限于：X和Y各为NH3，异丙胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺；或者X和Y其中之一为NH3，另一个为异丙胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺，2-甲基吡啶；或者X和Y一起表示分子式为H2N-Z-NH2的二胺化合物，例如：1，2-乙二胺，1，3-丙二胺，2-甲基四亚甲基二胺，1，2-环己二胺，1，2-环庚二胺，1，2-环辛二胺，1-氨基-2-氨甲基环己烷，1，1-二氨甲基环己烷，5，5-二氨甲基-1，3-二噁烷，2-氨甲基-吡咯烷和2-氨甲基吡啶。当上述配体化合物中含有手性中心时，可以是其中任一光学异构体或者消旋体混合物； 
优选的是X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺，反式-（1S，2S）-环己二胺，顺式-（1R，2S）-环己二胺，顺式-（1S，2R）-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。最好是：反式-（1R，2R）-环己二胺。 
n是1-6；优选1-4；最好是2或3； 
R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物： 
Figure BDA00001792375000041
R优选下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物： 
Figure BDA00001792375000042
含水溶性铂配合物（式（I））的组合物在制备防治肿瘤药物的用途，该组合物由水溶性铂配合物与下述至少一种活性组分组成：顺铂，反铂，反式-二氨基四氯化铂，卡铂，奥沙利铂，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，替加氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，氯法拉滨，替莫唑胺，法呢酰基转移酶抑制剂lonafarnib，厄洛替尼，索拉非尼，舒尼替尼，伊马替尼，埃罗替尼，硼替佐米，吉马替康，威保啶，长春瑞滨Vinorelbine，亚叶酸，多柔比星，紫杉醇，多西他赛，及其衍生物，他莫昔芬，雷洛西芬，坦螺旋霉素，伊立替康；水溶性铂配合物如式（I）所示： 
Figure BDA00001792375000043
其中: 
X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、 一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物，或X和Y一起用结构式（VIII）所示： 
Figure BDA00001792375000051
其中D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基； 
优选的是X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺，反式-（1S，2S）-环己二胺，顺式-（1R，2S）-环己二胺，顺式-（1S，2R）-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。最优选的是X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺。 
n是1-6；优选1-4；最好是2或3； 
R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物： 
Figure BDA00001792375000052
R优选下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物： 
Figure BDA00001792375000053
优选的是含水溶性铂配合物的组合物在制备防治肿瘤药物的用途，其组合物由水溶性铂配合物与5-氟尿嘧啶组成；或由水溶性铂配合物与亚叶酸组成，或由水溶性铂配合物、5-氟尿嘧啶和亚叶酸组成。 
上述含水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途，所述肿瘤为人肺癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。 
最好是人大肠癌。 
本发明的优点是： 
实验证明：一种水溶性铂配合物能预防和治疗哺乳动物癌症，如预防或治疗哺乳类动物的肺癌，大肠癌，头颈癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，白血病，淋巴癌，皮肤癌，胰腺癌，肝癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，男性生殖器癌，骨癌等。特别是可以预防和治疗人肺癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。 
含水溶性铂配合物的组合物，由于配合物和活性组分组合在一起能产生协同作用，对哺乳类动物的肺癌，大肠癌，头颈癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，白血病，淋巴癌，皮肤癌，胰腺癌，肝癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，男性生殖器癌，骨癌的抑制作用和治疗作用更强。特别是对人肺癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌抑制作用和治疗作用更强。 
附图说明
图1为配合物3抗肿瘤药效-1。 
图2为配合物3抗肿瘤药效-2。 
图3为配合物6抗肿瘤药效-1。 
图4为配合物6抗肿瘤药效-2。 
图5为配合物9抗肿瘤药效-1。 
图6为配合物9抗肿瘤药效-2。 
图7为配合物9、配合物24和配合物29在动物肿瘤模型中的抗肿瘤药效。 
具体实施方式
本发明的实施例是为了使本领域的技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 
一种水溶性铂配合物如式（I）所示： 
Figure BDA00001792375000071
当式（I）中的R分别为D-葡萄糖、D-半乳糖或者D-甘露糖取代基时；n和X、Y见表1： 
表1 
表1中的配体X、Y为1，2-环己二胺时，可以是反式-（1R，2R）-环己二胺，反式-（1S，2S）-环己二胺，顺式-（R，S）-环己二胺或顺式-（S，R）-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺，消旋顺式-1，2-环己二胺之中的任意一种。 
实验证明，按下面公开的方法，本领域的技术人员能够制备出表1所述的各个配合物。 
本发明所提供的式（I）所示的水溶性铂配合物可以利用下述的方法来完成，见反应式： 
方法A： 
Figure BDA00001792375000081
方法B： 
Figure BDA00001792375000082
在方法A中，当（III）中M是氢原子时，反应可以通过使用适当的无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂以及氢氧化铯等来调节反应水溶液的pH维持在7-9之间来完成式（I）各个配合物的制备；当M为金属原子时，例如钠原子、钾原子、钡原子或铯原子，反应可在水溶液中顺利进行，必要时使用少量的上述无机碱的水溶液维持反应溶液的pH在7-9之间即可完成式（I）所示配合物的合成。 
在方法B中，当M是氢原子时，反应可以通过使用等当量的氢氧化钡作为无机碱，在水溶液中完成与式（II）所示的金属铂硫酸盐化合物的缩合反应来制备式（I）所示的配合物。由方法B制备本发明配合物时，亦可以使用事先制得的钡盐，即两个M共同代表一个钡原子，与式（II）所示的金属铂硫酸盐配合物在水溶液中进行反应来完成配合物的制备过程。 
上述反应的溶剂最好使用去离子水，反应温度一般在室温或者根据需要加热到60-90℃进行反应。 
方法A和B中式（II）所表示的化合物可以通过相应的顺-二氯化铂与X和Y的配合物与硝酸银或硫酸银反应而制备，例如：顺-二氯-（1，2-二氨基环己烷）合铂与2当量的硝酸银或1当量的硫酸银反应而制备。该反应最好在水溶液中进行，使用的水最好是去离子水。反应温度在室温比较合适。 
如此所得到的化合物（II）与事先制备好的化合物（III）用蒸馏水或者去离子水作溶剂进行反应。每当量的化合物（III）选用0.5–4当量的化合物（II），优选条件是1至2当量。反应条件是在pH在7-9的条件下完成，该条件可以通过使用适当的碱来维持反应介质而达到。该碱的种类最好是无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠。最好是使用这些碱的大约当量浓度（1N）的水溶液。反应可以在一个比较宽的温度范围内来进行，例如选择在0-100℃的温度范围来进行上述反应。最好是从室温到90℃，并同时伴随搅拌为好。根据不同的目标产物反应需要的时间变化范围也很宽。根据不同反应物的性质，一般需要1小时到30天来完成。更多的情况下需要10小时至15天的时间。 
很多方法可以被用来精制上述反应中得到的生成物（I）。例如反应完成后的混合物可以先通过过滤除去可能生成的沉淀物，然后通过减压蒸馏浓缩，然后加入有机溶剂，使所要的目标（I）沉淀析出。一般选择能够与水互溶的有机溶剂，例如一种醇（例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇等），或者与水有一定互溶的一种醚（例如二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，乙二醇二乙醚，乙二醇二甲醚等），最后将得到的沉淀收集起来，例如通过过滤，就可以得到所需要的式（I）所表示的配合物。提纯和精制上述反应中得到的生成物（I）也可以用色谱等的方法。例如用离子交换树脂，或者用制备液相色谱。液相色谱分离精制一般使用甲醇和水作为移动相来进行。 
本发明化合物（III）可以由下述的反应式所给出的以葡萄糖为例的方法C，D或者方法E,F中的任意一种来进行制备： 
方法C： 
Figure BDA00001792375000091
方法D： 
方法E： 
Figure BDA00001792375000101
方法F： 
Figure BDA00001792375000102
以葡萄糖为例，在方法C中，作为与糖反应的含氯2-位取代丙二酸酯衍生物，可以通过使用卤代烷基醇与氯代丙二酸酯化合物例如氯代丙二酸二甲酯，氯代丙二酸二乙酯，氯代丙二 酸二苯甲酯，氯代丙二酸环异内酯等按照文献已知的一般方法（例如：Journal of the American Chemical Society，131(8)，2786-2787：2009）来制备。得到的含氯丙二酸-2-烷基醇衍生物与D-葡萄糖可以在路易斯酸存在下在溶剂中进行缩合反应，从而得到2-氯代-2-烷基取代丙二酸酯的葡萄糖苷化合物。缩合反应的条件是针对葡萄糖化合物使用0.1-50当量的含氯丙二酸衍生物，或者相反针对含氯丙二酸衍生物使用0.1-50当量的葡萄糖。使用的路易斯酸可以是BF3，SnCl4，FeCl3，AlCl3，盐酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸等，路易斯酸的量相对于葡萄糖可以是0.1-10当量。所使用的溶剂可以是四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚等也可以使用两种反应物中的任意一种当作溶剂来进行该反应。反应的温度可以从零℃到100℃，一般可以在60-80℃加热完成该反应。反应所需要的时间根据反应物的不同而不同，一般1小时至7天可以完成。得到的反应产物可以通过一系列的提纯条件来进行精制，一般可以使用硅胶层析分离法，或者液相色谱柱分离法。得到的该产物，经过除去丙二酸的保护基就可以最后得到所需要的式（III）所表示的化合物。脱保护的方法根据使用的保护基的不同而不同，如果使用氯代苯甲基丙二酸化合物，可以使用加氢还原的方法进行脱保护，如果使用氯代丙二酸二乙酯或者氯代丙二酸环异内酯进行反应时，脱保护反应可以使用无机碱在甲醇-水，或者THF-水溶剂中来进行，有机溶剂与水的比例一般为1:1-4:1。所使用的无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化锂等。反应温度一般为室温至60℃，反应时间一般为1-24小时。脱保护生成的化合物的提纯可以使用硅胶层析法或者离子交换树脂过滤法，或者使用液相色谱法来完成，如果用蒸馏法直接除去反应溶剂，所得到的生成物将会是相应的金属羧酸盐。 
如方法D所示，D-葡萄糖亦可以先转化成相应的乙酰化葡萄糖，然后再实施与含氯2-位取代丙二酸酯衍生物的缩合反应，D-葡萄糖的乙酰化可以按照文献报道的方法实施，例如在吡啶中采用乙酸酐作为乙酰化试剂在室温或者在60℃加热1-24小时即可完成。方法D中除乙酰化以外的各个步骤的反应条件与方法C中所描述的相同。 
方法E和F所示的制备方法是将卤代醇先与葡萄糖或者乙酰化葡萄糖在路易斯酸存在下进行缩合，然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应最后获得化合物（III）的制备路线。所得到的丙二酸酯的二位氯取代反应，可以使用代表性的氯取代反应试剂NCS来进行。反应一般在THF或者DMF或者乙醚溶剂中将丙二酸酯用等当量或者过量的碱处理后，加入上述氯取代反应试剂来完成。所使用的碱可以是氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等，氯取代试剂的当量为丙二酸酯的1-3倍，反应温度一般在零℃至60℃，最好在室温条件下搅拌完成。上述制备路线中涉及葡萄糖的乙酰化，路易斯酸存在下的缩合反应，丙二酸酯的2-位烷基化取代反应以及最后的脱保护反应，其反应条件和实施方法与方法C和方法D中所叙述的相同。 
实施例1：水溶性铂配合物对癌细胞的增殖抑制作用 
以下实验针对本发明水溶性铂配合物对不同种类的人肿瘤细胞的增殖抑制效果进行了实验验证。 
（1）试验方法： 
细胞培养液： 
使用含有10%牛胎仔血清（fetal bovine serum），1mM丙酮酸钠，2mM-谷氨酰胺，50U/ml盘尼西林，50μg/ml链霉素（streptomycin）的细胞培养液。 
主要实验仪器：MCO-15A型二氧化碳培养箱（日本SANYO公司）、倒置相差显微镜(Olympus，日本)、全自动酶标仪（美国BioTEK ELX808）、低温冰箱（日本MDF-V5410）、超净工作台（苏州医疗器械厂）、微量移液器（法国GILSON）、自动纯水蒸馏器（上海1810B）。 
实验试剂： 
MTS:CellTiter96 Aqueous MTS Reagent Powder,Promega公司 
PMS:Phenazine methosulfate(PMS),Sigma-Aldrich公司 
DPBS:Sigma-Aldrich公司 
肿瘤细胞： 
以下活性测试实验中所使用的人肿瘤细胞：du145–人前列腺癌；MCF-7–人乳腺癌；SKOV3–人卵巢癌；HT-29–人结肠癌；A549–人非小细胞肺癌（腺癌）；H460-人非小细胞肺癌（大细胞癌）；DLD-1–人结直肠肿瘤，以及动物肿瘤细胞：L1210–小鼠白血病细胞均购自上海安妍商贸有限公司。 
细胞毒性测试： 
细胞毒性实验采用MTS测试方法。收集对数期肿瘤细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μl，铺板使待测细胞调密度至1000-10000个/孔，（边缘孔用无菌PBS填充）。在5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板），加入不同浓度梯度的药物，每孔100μl，设5个复孔。在5%CO2，37℃条件下孵育96小时，倒置显微镜下观察。向2ml MTS(2mg/ml,DPBS配制)溶液中加入100μl PMS(1mg/ml,DPBS配制),混匀，制成MTS工作液。上述细胞培养板离心后弃去培养液，小心用PBS冲洗3遍后，在检测吸光度前，向96孔板中每孔加入100μl细胞培养液，再加入20μlMTS工作液，在37℃，5%CO2条件下孵育2h后，在490nm处检测OD值（光密度值）。 
对照组：在上述同样条件下不添加被测活性成分，最后取得肿瘤细胞在490nm处检测OD值。 
上述每个药物浓度的实验重复5组，取平均OD值计算细胞存活率。 
药物对肿瘤细胞的抑制活性IC50： 
细胞抑制率计算：按下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率： 
1）细胞存活率（％）＝（治疗组OD值/对照组OD值）×100 
2）求出各药物浓度下的细胞存活率，用此对药物浓度作图。在所得的曲线上，细胞存活率为50％时所对应的浓度就是IC50值。 
（2）实验配合物： 
Figure BDA00001792375000131
表-2：实验配合物 
Figure BDA00001792375000132
Figure BDA00001792375000141
（3）实验结果： 
癌细胞种类：A549–人非小细胞肺癌（腺癌）；SKOV3–人卵巢癌；MCF-7–人乳腺癌；HT-29–人结肠癌；du145–人前列腺癌；H460-人非小细胞肺癌（大细胞癌） 
表-3：各配合物对不同人肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50（单位，μM） 
  肿瘤细胞   A549   SKOV3   MCF7   HT29   DU145   H460
  配合物2   0.821   10.000   1.999   1.876   5.186   22.010
  配合物5   1.100   5.037   0.525   2.046   9.909   22.130
  配合物8   10.260   22.100   1.065   1.325   4.943   10.070
配合物3的抗肿瘤药效见图1和图2；配合物6的抗肿瘤药效见图3和图4；配合物9的抗肿瘤药效见图5和图6；为了更清晰地显示配合物的药效趋势，所有图中的曲线均省略了平均标准误差标记。 
实施例2：水溶性铂配合物与其他化疗药物（活性组分）组成组合物时对人癌细胞的增殖抑制作用 
以下实验研究了将水溶性铂配合物与其他化疗药物（活性组分）组成组合物时，对不同种类人肿瘤细胞的增殖抑制增强或加乘效果。 
试验方法： 
细胞培养液： 
使用含有10%牛胎仔血清（fetal bovine serum），1mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺，50U/ml 盘尼西林，50μg/ml链霉素（streptomycin）的细胞培养液。 
主要实验仪器：MCO-15A型二氧化碳培养箱（日本SANYO公司）、倒置相差显微镜(Olympus，日本)、全自动酶标仪（美国BioTEK ELX808）、低温冰箱（日本MDF-V5410）、超净工作台（苏州医疗器械厂）、微量移液器（法国GILSON）、自动纯水蒸馏器（上海1810B）。 
实验试剂： 
MTS:CellTiter96 Aqueous MTS Reagent Powder,Promega公司 
PMS:Phenazine methosulfate(PMS),Sigma-Aldrich公司 
DPBS:Sigma-Aldrich公司 
肿瘤细胞： 
以下活性测试实验中所使用的人肿瘤细胞：du145–人前列腺癌；MCF-7–人乳腺癌；SKOV3–人卵巢癌；HT-29–人结肠癌；A549–人非小细胞肺癌（腺癌）；H460-人非小细胞肺癌（大细胞癌），以及动物肿瘤细胞：L1210–小鼠白血病细胞均购自上海安妍商贸有限公司。 
细胞毒性增强或加乘效果测试： 
实验采用MTS测试方法。收集对数期肿瘤细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μl，铺板使待测细胞调密度至1000-10000个/孔，（边缘孔用无菌PBS填充）。在5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板），加入一定浓度的水溶性含氯铂配合物与一定浓度的其他化疗药物（活性组分）组成组合物，每孔100μl，设5个复孔。在5%CO2，37℃条件下孵育96小时，倒置显微镜下观察。向2ml MTS(2mg/ml,DPBS配制)溶液中加入100μl PMS(1mg/ml,DPBS配制),混匀，制成MTS工作液。上述细胞培养板离心后弃去培养液，小心用PBS冲洗3遍后，在检测吸光度前，向96孔板中每孔加入100μl培养基，再加入20μlMTS工作液，在37℃，5%CO2条件下孵育2h后，在490nm处检测OD值（光密度值）。 
上述每个实验重复5组，取平均OD值计算细胞存活率。 
按下式计算细胞存活率：细胞存活率（％）＝（治疗组OD值/对照组OD值）×100 
对照组：在上述同样条件下不添加被测活性成分，最后取得肿瘤细胞在490nm处检测OD值。 
药物组-1：在上述条件下只添加水溶性铂配合物，最后取得肿瘤细胞存活率。 
药物组-2：在上述条件下只添加其他化疗药物（活性组分），最后取得肿瘤细胞存活率。 
并用组：在上述条件下同时添加水溶性铂配合物以及其他化疗药物（活性组分），最后取得肿瘤细胞存活率。 
（2）评价方法： 
药物并用效果： 
水溶性铂配合物与其他化疗药物（活性组分）配合使用时，对癌细胞的增殖抑制作用的增强或加乘效果，按下述公式计算： 
并用效果（%）={【（A1-X）+（A2-X）】/｜(A1-A2)｜}X100 
式中，A1为药物组-1的细胞存活率，A2为药物组-2的细胞存活率，X为并用组的细胞存活率，｜(A1-A2)｜为两组细胞存活率差值的绝对值。 
按照上式计算，其结果【并用效果（%）】>+100%时，表示对细胞增殖的抑制作用有增强或加乘效果。 
（3）实验结果： 
表-4：配合物2与其他化疗药物的并用效果 
Figure BDA00001792375000161
*表中◎表示并用效果>300%；○表示并用效果介于100%至300% 
表-5：配合物3与其他化疗药物的并用效果 
Figure BDA00001792375000162
*表中◎表示并用效果>300%；○表示并用效果介于100%至300% 
表-6：配合物5与其他化疗药物的并用效果 
*表中◎表示并用效果>300%；○表示并用效果介于100%至300% 
表-7：配合物6与其他化疗药物的并用效果 
Figure BDA00001792375000172
*表中◎表示并用效果>300%；○表示并用效果介于100%至300% 
实施例3 
在下述试验中，使用8-9周龄的雌性CDF1种鼠，动物体重平均为20-25克，实验动物购自北京维通利华实验动物技术有限公司。用L1210肿瘤细胞（105细胞每只老鼠）在腹膜内进行接种。针对制作的肿瘤动物模型，使用水溶性铂配合物实施治疗，并与临床使用的铂类抗肿瘤药物进行比较，验证本发明水溶性铂配合物对肿瘤动物的预防和治疗效果以及水溶性铂配合物对实验动物的毒副作用。对于水溶性铂配合物和卡铂，使用质量百分比为5%甘露糖醇 水溶液，对于顺铂则使用质量百分比为5%甘露糖醇生理盐水溶液制备相应的注射液。在肿瘤细胞移植后第1，4天经由腹腔内注射药物，每组实验动物数目为6。 
动物寿命延长（ILS）的计算方法如下： 
ILS%=[(St/Su)–1]X100% 
其中，St=接受治疗的动物存活日的加权中间数；Su=未接受治疗的动物存活日的加权中间数 
实验结果列于表-8中： 
表-8： 
Figure BDA00001792375000181
注*第1天到第7天的体重变化 
实施例4：水溶性铂配合物在动物肿瘤模型中的抗肿瘤药效 
（1）试验方法：使用5-6周Nu/nu雄性裸小鼠，实验动物购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物饲养于SPF级环境下IVC系统中。所有实验动物自由摄食、饮水，室温20～25℃，湿度40%～70%，昼夜明暗交替时间12h/12h。 
将人结直肠肿瘤DLD-1细胞的细胞悬液皮下注入每只裸鼠腋部，建立荷瘤小鼠模型。待肿瘤长到150～300mm3时，根据肿瘤体积和体重将小鼠均衡分成5组，生理盐水组，配合物9组，配合物24组，配合物29组，奥沙利铂组，每组10只。间隔一周腹腔注射给药1次，给药体积10mL/kg，连续四周给药后停止给药观察肿瘤在停止给药后的增长情况，停止给药后动物正常饲养，采用隔日测量瘤径的方法，动态观察动物肿瘤的回长趋势和受试药的抗肿瘤作用。实验观察至分组后第61天。 
肿瘤体积（tumor volume，TV）的计算公式为：V=1/2×a×b2。其中a和b分别表示肿瘤长和宽，根据测量结果计算出肿瘤体积。相对肿瘤体积增长百分比（%）=（(Vt-V0)/V0）X100。V0为分笼给药时（即d0）测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。 
（2）投药剂量：根据预先针对同类裸鼠进行的最大耐药剂量实验结果，取各种药物最大耐药剂量的70%作为药效实验的投药量。其中奥沙利铂临床药物的投药量为7.5毫克每千克体重，配合物9为45毫克每千克体重，配合物24为28毫克每千克体重,配合物29为20毫克每千克体重。药物在使用前溶解于灭菌蒸馏水中，使用超声波将药物充分溶解后注射给药。 
（3）实验结果：实验结果显示，水溶性铂配合物与临床对比药物奥沙利铂相比具有更优越的肿瘤抑制效果。尤其表现在能够在停止给药后长时间抑制肿瘤的回长，充分显示了本发明铂配合物在肿瘤细胞及肿瘤组织内的选择性积蓄和肿瘤靶向性的提高，见图7。 
选择式（I）所示的任意一种水溶性铂配合物与其他一种或多种化疗药物组成组合物，或与止吐药、解毒药、抗溃疡药等组成组合物使用。例如化疗药物为：顺铂，反铂，反式-二氨基四氯化铂，卡铂，奥沙利铂，5-FU，氟尿苷，替加氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，氯法拉滨，替莫唑胺，法呢酰基转移酶抑制剂lonafarnib，厄洛替尼，索拉非尼，舒尼替尼，伊马替尼，埃罗替尼，硼替佐米，吉马替康，威保啶，长春瑞滨Vinorelbine，亚叶酸，多柔比星，紫杉醇，多西他赛，他莫昔芬，雷洛西芬，坦螺旋霉素，伊立替康等。 
水溶性铂配合物对癌症的预防作用，是指式（I）所示的水溶性铂配合物或者与其他化疗药物配合使用时，能够对癌细胞的转移，或者对原发癌症初期少数癌细胞起到杀伤作用从而在癌细胞形成危害宿主健康和生命的肿瘤组织之前将其清除的作用。 
【治疗方法】 
利用式（I）所示的水溶性铂配合物，可以制备防治肿瘤药物用于肿瘤预防和治疗。这些药物的制备通常使用一种或者几种有效剂量的水溶性铂配合物，配合药学可接受的载体或稀释剂而完成。这些药学上可接受的载体或稀释剂如淀粉，葡萄糖、糊精、果糖和麦芽糖，乳糖，明胶，蔗糖，羟基纤维素，羟丙基甲基纤维素，二氧化硅，硬脂酸羟基乙酸淀粉钠，水，乙醇，氯化钠等可根据不同的剂型需要加以选择。另外，根据药物制备上的需要，这些药用辅料还可以包括少量的酸碱调节剂，稳定剂等。 
用式（I）所示的水溶性铂配合物预防和治疗癌症的方法中，根据治疗需要将水溶性铂配合物制备成注射剂的形式而使用。所制备的注射液需要无菌，并且保持与血液的等张性。使用水溶性铂配合物的冻干粉时，例如可以选用5%葡萄糖注射液，0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖生理盐水注射液，5%葡萄糖林格氏注射液等将本发明活性成分的冻干粉稀释成临床容许的量来实施治疗。必要的时候，除上述药用稀释剂以外，还可以添加缓冲剂，无痛化药剂等。 
【投药剂量】 
使用式（I）所示的水溶性铂配合物作为有效成分单独进行肿瘤预防或者治疗时，投药量根据患者的年龄，体重，性别以及患者所处的状态而有所区别，一般针对成年人注射的剂量为每次10毫克至1000毫克之间，每一至四周一次或几次用药。 
将式（I）所示的水溶性铂配合物的组合物与其他化疗药物配合使用时，所选择的其他化疗药物一般根据药物本身产品说明书中所规定的剂量而进行投药。 
各配合物的理化参数： 
主要实验仪器： 
核磁共振谱仪：BRUKER AVANCE III，400MHz；分析液相色谱仪：北京创新通恒LC3000型高 效液相色谱仪，SPD-10ATvp双波长紫外检测器，7725i手动进样器，CLASS-VP色谱工作站；分析色谱柱：DaisoGel,C18,4.6×250cm,5μm KNAUER德国；半制备液相色谱仪：创新通恒LC3000半制备液相色谱，SPI001；半制备色谱柱：DaisoGel 250×20mmID,C18,10μm；质谱仪：Agilent 6310 Ion Trap LC/MS；冷冻干燥机：FD-1c-50冻干机（北京博医康实验仪器有限公司）。 
配合物1： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.87（0.8H，双重峰,J=3.6Hz）；4.43（0.2H，双重峰,J=7.2Hz）；3.00-4.50（8H，多重峰）；2.20-2.45（2H，多重峰）；1.96（2H，两重峰，J=12Hz）；1.49（2H，两重峰，J=8Hz）；1.12-1.30（2H，单峰）；0.95-1.10（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：638.16[M+H]+
配合物2: 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：5.76（1H，单峰）；5.67（1H，单峰）；5.15（1H，单峰）；4.96（1H，单峰）；4.84（0.8H，双重峰,J=3.6Hz，α-异构体）；4.40（0.2H，双重峰,J=7.2Hz，β-异构体）；3.20-4.00（10H，多重峰）；2.20-2.45（2H，单峰）；1.95（2H，两重峰，J=12Hz）；1.48（2H，两重峰，J=8Hz）；1.12-1.30（2H，单峰）；0.95-1.10（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：652.36[M+H]+
配合物3： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.88（1H，双重峰,J=3.6Hz，α-异构体）；3.65-3.85（5H，多重峰）；3.55-3.63（1H，多重峰）；3.45-3.53（1H，多重峰）；3.25-3.40（2H，多重峰）；2.80-3.00（1H，多重峰）；2.25-2.45（2H，多重峰）；1.85-2.05（2H，多重峰）；1.56-1.73（2H，多重峰）；1.49（2H，两重峰，J=8Hz）；1.13-1.33（2H，多重峰）；0.92-1.11（2H，多重峰）。质谱：MS，m/z：666.65[M+H]+
配合物5： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.89（1H，单峰）；3.30-4.00（9H，多重峰）；2.90-3.20（1H，多重峰）；2.20-2.45（2H，多重峰）；1.90-2.05（2H，多重峰）；1.50（2H，两重峰，J=8Hz）；1.16-1.30（2H，多重峰）；1.00-1.15（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：652.16[M+H]+
配合物6： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.86（1H，单峰）；3.50-3.96（8H，多重峰）；2.80-3.20（2H，多重峰）；2.20-2.45（2H，多重峰）；1.96（2H，两重峰，J=12Hz）；1.61-1.75（2H，多重峰）；1.51（2H，两重峰，J=6Hz）；1.13-1.30（2H，多重峰）；0.95-1.12（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：666.18[M+H]+
配合物8： 
核磁共振谱（400MHz,D2O）,ppm：4.90（1H，两重峰,J=3.6Hz）；4.10-4.30（1H,多重峰）；3.50-4.00（8H,多重峰）；2.80-3.40（1H，多重峰）；2.28-2.45（2H,多重峰）；1.90-2.00（2H,多重峰）；1.40-1.60（2H，多重峰）；1.16-1.30（2H，宽峰）；1.00-1.15（2H，多 重峰）；质谱：MS，m/z：652.33[M+H]+
配合物9： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.90（1H，双重峰,J=4Hz）；3.62-4.00（7H，多重峰）；3.50-3.60（1H，多重峰）；2.70-3.00（2H，多重峰）；2.20-2.40（2H，多重峰）；1.90-2.10（2H，多重峰）；1.60-1.70（2H，多重峰）；1.50（2H，两重峰，J=6Hz）；1.18-1.30（2H，多重峰）；1.00-1.16（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：666.20[M+H]+
配合物10： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.88（0.8H，双重峰,J=3.6Hz）；4.45（0.2H，双重峰,J=7.2Hz）；3.00-4.50（8H，多重峰）；质谱：MS，m/z：558.13[M+H]+ 
配合物11： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.88（0.8H，双重峰,J=3.6Hz，α-异构体）4.42（0.2H，双重峰,J=7.2Hz，β-异构体）3.15-3.95（10H，多重峰）质谱：MS，m/z：572.11[M+H]+
配合物12： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.87（1H，双重峰,J=3.6Hz，α-异构体）；3.64-3.83（5H，多重峰）；3.55-3.63（1H，多重峰）；3.43-3.53（1H，多重峰）；3.26-3.40（2H，多重峰）；2.80-2.98（1H，多重峰）；1.60-1.75（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：586.56[M+H]+
配合物14： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.50-3.95（9H，多重峰）；2.80-3.20（1H，多重峰）。质谱：MS，m/z：572.21[M+H]+
配合物15： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.90（1H，单峰）；3.50-4.00（8H，多重峰）；2.80-3.20（2H，多重峰）；1.60-1.73（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：586.17[M+H]+
配合物17： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.89（1H，两重峰，J=3.6Hz）；3.50-4.20（9H，多重峰）；2.80-3.40（1H，多重峰）；质谱：MS，m/z：572.21[M+H]+
配合物18： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.90（1H，双重峰,J=4Hz）；3.50-4.00（8H，多重峰）；2.68-3.10（2H，多重峰）；1.55-1.75（2H，多重峰）；质谱：MS，m/z：586.19[M+H]+配合物19： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.88（0.8H，双重峰,J=3.6Hz）；4.83（4H，宽峰）4.44（0.2H，双重峰,J=7.2Hz）；3.00-4.30（8H，多重峰）；2.41（2H，七重峰）；1.15-1.30（12H，多重峰）；质谱：MS，m/z：642.21[M+H]+ 
配合物20： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.40-4.10（9H，多重峰）；2.95-3.20（1H，多重峰）；质谱：MS，m/z：556.28[M+H]+
配合物21： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.40-4.10（9H，多重峰）；2.95-3.20 （1H，多重峰）；质谱：MS，m/z：556.28[M+H]+
配合物23： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.40-4.10（9H，多重峰）；2.95-3.20（1H，多重峰）。质谱：MS，m/z：656.21[M+H]+
配合物24： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.40-4.10（9H，多重峰）；2.95-3.20（1H，多重峰）。质谱：MS，m/z：670.28[M+H]+
配合物26： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.40-4.10（9H，多重峰）；2.95-3.20（1H，多重峰）；质谱：MS，m/z：656.23[M+H]+
配合物27： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.85（1H，单峰）；3.40-4.10（9H，多重峰）；2.95-3.20（1H，多重峰）；质谱：MS，m/z：670.20[M+H]+
配合物29： 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：4.87（0.8H，双重峰,J=3.6Hz）；4.83（4H，宽峰）；4.42（0.2H，双重峰，J=7.2Hz）；3.00-4.15（10H，多重峰）；2.68-2.79（2H，多重峰）；0.75-0.95（8H，多重峰）；质谱：MS，m/z：652.31[M+H]+ 
实施例5：代表化合物的制备 
配合物2的制备： 
（1）1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷（IV-2）制备： 
Figure BDA00001792375000221
1）在室温条件下将葡萄糖（2.7g）加入到2-溴乙醇（10ml），冷却到0℃，用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下慢慢滴加1ml三氟化硼-乙醚配合物； 
2）将反应液在0℃搅拌15分钟，然后慢慢升温到室温并搅拌30分钟，然后将反应液加热到80℃，在80℃反应5小时；反应完成后，旋蒸除去溶剂，使用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇，6∶1）对反应生成物实施简单纯化，得到粗产品2.3g（IV-2）。质谱：MS，m/z：287.23[M+H]+
（2）1-O-（2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-2-溴-乙烷（V-2）的制备： 
Figure BDA00001792375000222
在室温条件下，将上一步反应得到的产品1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷（IV-1）2.3g溶解于吡啶与乙酸酐（7ml∶7ml）中，搅拌过夜，用TLC监测反应终点。反应完成后，加入100ml乙酸乙酯，用体积浓度为5%的盐酸水溶液（2×25ml）洗涤，将水相用乙酸乙酯（2×25ml） 萃取，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（1×100ml），蒸馏水（1×100ml），饱和碳酸氢钠水溶液（1×100ml），饱和氯化钠水溶液（1×100ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到微黄色粗产品。得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯，3∶1），得到无色油状目的产物2.5g（V-2）。 
核磁共振谱（400MHz，CDCl3），ppm：5.45（1H，三重峰,J=9.6Hz）；5.15（1H，双重峰，J=4Hz）；5.02（1H，三重峰，J=9.6Hz）；4.80-4.83（1H，多重峰）；4.19-4.23（1H，多重峰）；4.04-4.15（2H，多重峰）；3.92-4.00（1H，多重峰）；3.75-3.85（1H，多重峰）；3.49（2H，三重峰,J=6Hz）；1.91-2.11（12H，多重峰）。质谱：MS，m/z：455.15[M+H]+
（3）1-O-（2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3,3-二甲酸二乙酯（VI-2）的制备： 
Figure BDA00001792375000231
将上一步反应得到的产品1-O-（2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-2-溴-乙烷（V-2）（2.5g）溶解于5ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾（3g），丙二酸二乙酯（1.76g），室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液（1×50ml）洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取（2×25ml），合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（1×100ml），蒸馏水（1×100ml），饱和氯化钠溶液（1×100ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯，3∶1），得到无色透明油状目的产物2.6g（VI-2）。核磁共振谱（400MHz，CDCl3），ppm：5.42（1H，三重峰,J=9.6Hz）；4.96-5.10（2H，多重峰）；4.78-4.90（1H，多重峰）；4.03-4.33（5H，多重峰）；3.92-4.02（1H，多重峰）；3.71-3.87（1H，多重峰）；3.71-3.87（1H，多重峰）；3.55（1H，三重峰,J=8Hz）；3.40-3.50（1H，多重峰）；2.13-2.28（2H，多重峰）；1.94-2.14（12H，多重峰）；1.15-1.35（6H，多重峰）。质谱：MS，m/z：535.34[M+H]+
（4）1-O-（2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸二乙酯（VII-2）的制备 
Figure BDA00001792375000232
将1-O-（2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3,3-二甲酸二乙酯2.6g溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，冷却到0℃。用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下缓慢加入235mg氢化钠固体（60%）。反应液升温至室温，搅拌1小时。加入780mgN-氯代丁二酰亚胺,反应液室温反 应2小时，旋蒸除去溶剂。向反应液中加入100ml乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液（1×50ml）洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取（2×25ml），合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（1×100ml），蒸馏水（1×100ml），饱和氯化钠水溶液（1×100ml）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯，3∶1），得到无色透明油状目的产物2.6g（VII-2）。 
核磁共振谱（400MHz，CDCl3），ppm：5.29（1H，三重峰,J=9.6Hz）；4.90-5.00（2H，多重峰）；4.67-4.78（1H，多重峰）；4.15-4.35（5H，多重峰）；3.97-4.05（2H，多重峰）3.85-3.95（1H，多重峰）；3.45-3.55（1H，多重峰）；2.48-2.65（2H，多重峰）；1.85-2.05（12H，多重峰）；1.10-1.30（6H，多重峰）。质谱：MS，m/z：569.19[M+H]+
（5）1-O-（D-葡萄糖苷）-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸（III-2）的制备 
Figure BDA00001792375000241
1）将1-O-（2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸二乙酯（2.6g，）溶解于5mL甲醇中。将氢氧化钠（1.5g）溶解于10mL水中，室温下加入到反应液中，然后升温至60℃反应24小时。用TLC监测反应终点。 
2）待反应完成后，用旋转蒸发仪除去甲醇，使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。用水洗脱得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色粘稠状液体1.5g，粗产品直接用于下步反应。质谱：MS，m/z：345.11[M+H]+
（6）顺-【反式-（1R，2R）-二胺基环己烷】铂（II）（1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3-氯-3，3-二甲酸酯）（I-2）的制备： 
Figure BDA00001792375000242
1）将1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3-氯-3,3-二甲酸粗产品（1.5g）溶解于15mL水中，用氢氧化钡水溶液调节反应液pH到7，室温搅拌30分钟； 
2）在氮气保护下将反式-（1R，2R）环己二胺硫酸铂（1.7g）溶解于2ml水中，加入到1）的反应液中，用氢氧化钡水溶液调节pH到7，室温避光搅拌过夜。 
3）待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，用半制备HPLC分离并使用冷冻干燥机冻干，得到1.5g最终产品（I-2），白色固体。 
核磁共振谱（400MHz，D2O），ppm：5.76（1H，单峰）；5.67（1H，单峰）；5.15（1H，单峰）；4.96（1H，单峰）；4.84（0.8H，双重峰,J=3.6Hz，α-异构体）；4.40 （0.2H，双重峰,J=7.2Hz，β-异构体）；3.20-4.00（10H，多重峰）；2.20-2.45（2H，单峰）；1.95（2H，两重峰，J=12Hz）；1.48（2H，两重峰，J=8Hz）；1.12-1.30（2H，单峰）；0.95-1.10（2H，多重峰）。质谱：MS，m/z：652.36[M+H]+ 。

Claims (10)

1.一种水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途，其特征是所述水溶性铂配合物如式（I）所示：
其中:
X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物，或X和Y一起用结构式（VIII）所示：
Figure FDA00001792374900012
其中D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基；
n是1-6；
R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物： 
Figure FDA00001792374900021
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是所述R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物：
Figure FDA00001792374900022
。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征是所述X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺，反式-（1S，2S）-环己二胺，顺式-（1R，2S）-环己二胺，顺式-（1S，2R）-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征是所述X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺。
5.含水溶性铂配合物的组合物在制备防治肿瘤药物的用途，其特征是所述组合物由水溶性铂配合物与下述至少一种活性组分组成：顺铂，反铂，反式-二氨基四氯化铂，卡铂，奥沙利铂，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，替加氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，氯法拉滨，替莫唑胺，法呢酰基转移酶抑制剂lonafarnib，厄洛替尼，索拉非尼，舒尼替尼，伊马替尼，埃罗替尼，硼替佐米，吉马替康，威保啶，长春瑞滨Vinorelbine，亚叶酸，多柔比星，紫杉醇，多西他赛，及其衍生物，他莫昔芬，雷洛西芬，坦螺旋霉素，伊立替康；所述水溶性铂配合物如式（I）所示： 
Figure FDA00001792374900031
其中:
X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺、一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物，或X和Y一起用结构式（VIII）所示：
Figure FDA00001792374900032
其中D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基；
n是1-6；
R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α或者β或者两者的混合物：
Figure FDA00001792374900033
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是所述X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺，反式-（1S，2S）-环己二胺，顺式-（1R，2S）-环己二胺，顺式-（1S，2R）-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征是所述X和Y一起为反式-（1R，2R）-环己二胺。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征是所述活性组分为5-氟尿嘧啶和亚叶酸至少一种。
9.根据权利要求1或5所述的用途，其特征是所述肿瘤为人肺癌，人大肠癌，人头颈癌，人前列腺癌，人乳腺癌，人卵巢癌，人子宫颈癌，人白血病，人淋巴癌，人皮肤癌，人胰腺癌，人肝癌，人膀胱癌，人食道癌，人胃癌，人男性生殖器癌或人骨癌。
10.根据权利要求9所述的用途，特征是所述肿瘤为人大肠癌。 
CN201210206009.9A 2011-06-24 2012-06-20 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途 Active CN102716146B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210206009.9A CN102716146B (zh) 2011-06-24 2012-06-20 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
PCT/CN2012/077397 WO2012175046A1 (zh) 2011-06-24 2012-06-22 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
US14/369,715 US20160256481A1 (en) 2011-06-24 2012-06-22 Use of water soluble platinum complex in preparing drugs for prevention and treatment of cancers

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110171539XA CN102286049A (zh) 2011-06-24 2011-06-24 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法
CN201110171539.X 2011-06-24
CN201210206009.9A CN102716146B (zh) 2011-06-24 2012-06-20 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102716146A true CN102716146A (zh) 2012-10-10
CN102716146B CN102716146B (zh) 2014-10-29

Family

ID=45332825

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110171539XA Pending CN102286049A (zh) 2011-06-24 2011-06-24 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法
CN201210206009.9A Active CN102716146B (zh) 2011-06-24 2012-06-20 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
CN201210206008.4A Active CN102702293B (zh) 2011-06-24 2012-06-20 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110171539XA Pending CN102286049A (zh) 2011-06-24 2011-06-24 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210206008.4A Active CN102702293B (zh) 2011-06-24 2012-06-20 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20150051387A1 (zh)
CN (3) CN102286049A (zh)
WO (2) WO2012175046A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104840463A (zh) * 2015-05-13 2015-08-19 广州金域医学检验中心有限公司 一种促进肺癌细胞凋亡的药物组合物以及检测方法
CN110218231A (zh) * 2018-03-02 2019-09-10 天津谷堆生物医药科技有限公司 环丁烷二羧酸铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
CN112546066A (zh) * 2020-12-21 2021-03-26 中国科学院物理研究所 抗癌组合物、组合产品及其制备方法和应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276656A (zh) * 2011-06-24 2011-12-14 天津谷堆生物医药科技有限公司 用于肿瘤治疗的含氟水溶性铂配合物及其制备方法
CN102286049A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津谷堆生物医药科技有限公司 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法
CN106608898B (zh) * 2015-10-27 2019-05-28 天津大学 含脱氧葡萄糖水溶性铂配合物及制备方法及用途
CN106608897B (zh) * 2015-10-27 2019-05-31 天津大学 含氯水溶性铂配合物及制备方法及用途
CN106608892B (zh) * 2015-10-27 2019-06-14 天津大学 含氟水溶性铂配合物及制备方法及用途
CN105622673B (zh) * 2016-01-25 2018-11-06 南开大学 具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用
CN110218230B (zh) * 2018-03-02 2022-06-28 天津谷堆生物医药科技有限公司 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
EP4404939A1 (en) * 2021-09-24 2024-07-31 Flightpath Biosciences, Inc. Hygromycin a for treatment of diseases and infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091790A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Xenoport, Inc. Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use
CN101289468A (zh) * 2008-05-19 2008-10-22 昆明贵金属研究所 一种新型的奥沙利铂衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
EA002630B1 (ru) * 1997-02-05 2002-08-29 Фармация Энд Апджон Компани Способ получения липидных комплексов или липосом водонерастворимого диаминоциклогександикарбоксилата платины
CA2751068A1 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Igf Oncology, Llc Anti-cancer protein-platinum conjugates
CN101891769B (zh) * 2010-06-18 2013-01-16 河北大学 抗肿瘤药物铂配合物
CN102276657A (zh) * 2011-06-24 2011-12-14 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物及其制备方法
CN102276674A (zh) * 2011-06-24 2011-12-14 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物及其制备方法
CN102286050A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法
CN102286049A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津谷堆生物医药科技有限公司 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091790A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Xenoport, Inc. Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use
CN101289468A (zh) * 2008-05-19 2008-10-22 昆明贵金属研究所 一种新型的奥沙利铂衍生物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104840463A (zh) * 2015-05-13 2015-08-19 广州金域医学检验中心有限公司 一种促进肺癌细胞凋亡的药物组合物以及检测方法
CN110218231A (zh) * 2018-03-02 2019-09-10 天津谷堆生物医药科技有限公司 环丁烷二羧酸铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
CN110218231B (zh) * 2018-03-02 2023-03-24 天津谷堆生物医药科技有限公司 环丁烷二羧酸铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
CN112546066A (zh) * 2020-12-21 2021-03-26 中国科学院物理研究所 抗癌组合物、组合产品及其制备方法和应用
WO2022134325A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 中国科学院物理研究所 抗癌组合物、组合产品及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20150051387A1 (en) 2015-02-19
WO2012175044A1 (zh) 2012-12-27
CN102702293A (zh) 2012-10-03
US20160256481A1 (en) 2016-09-08
CN102702293B (zh) 2014-12-03
CN102716146B (zh) 2014-10-29
WO2012175046A1 (zh) 2012-12-27
CN102286049A (zh) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102716146B (zh) 水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
CN102716144B (zh) 一种含氟水溶性铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
CN106661077B (zh) 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN102286050A (zh) 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法
CN105753922A (zh) 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法
CN102276674A (zh) 用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物及其制备方法
CN102276657A (zh) 用于肿瘤靶向治疗的含甘露糖铂配合物及其制备方法
CN102716145A (zh) 含糖铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
CN102627685B (zh) 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途
KR102640022B1 (ko) 시클로부탄 디카르복실산 백금 착체, 그의 중간체, 그의 제조방법, 의약 조성물 및 사용
CN102617676B (zh) 齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肝癌之应用
CN106608892B (zh) 含氟水溶性铂配合物及制备方法及用途
CN106608898B (zh) 含脱氧葡萄糖水溶性铂配合物及制备方法及用途
CN106608897B (zh) 含氯水溶性铂配合物及制备方法及用途
CN104788498B (zh) 一种以手性双环二胺为载体配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用
RU2710013C2 (ru) Полиморфные формы икотиниба и их применения
CN103772435A (zh) 洛铂的一种水溶性、稳定衍生物
CN103980183B (zh) 取代哌啶氨荒酸铋(ⅲ)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103435586B (zh) 含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用
CN103739615B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的酮类化合物及其应用
CN104961794B (zh) 一种丹参酮iia衍生物及其制备和应用
CN104230997A (zh) 一种铂(ⅱ)配合物、其制备方法、药物组合物及应用
IE870245L (en) Platinum complexes
TW201836614A (zh) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 300384 room 725, block B, 5 Lan Yuan Road, Huayuan Industrial Zone, Tianjin.

Patentee after: Tianjin Gudui Biological Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: Alex Hua Tian Huayuan Industrial Zone Binhai Road 300384 Tianjin City No. 2 (Torch Hotel) room 2062

Patentee before: Tianjin Gudui Biological Medical Technology Co.,Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder