CN104961794B - 一种丹参酮iia衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种丹参酮iia衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种丹参酮IIA衍生物。本发明的丹参酮IIA衍生物的结构如式（I）所示。式中，R1和R2各自独立的选自H、烃基、被卤素、磺酸酯基、羟基、氨基、羧基和烷氧基取代的烃基、氨基、取代氨基、NO、C1‑C10酰基、杂环、各种芳香环。本发明还涉及该类化合物的制备方法及在肿瘤治疗中的用途。

Description

一种丹参酮IIA衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及丹参酮IIA的衍生物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
丹参酮IIA是丹参的主要有效成分。研究表明，丹参酮IIA对多种肿瘤细胞具有细胞毒性作用，并可诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭和转移。其擢用机制可能与抑制DNA合成、调节细胞周期、影响凋亡和原癌基因的表达等有关。丹参酮IIA的抗肿瘤作用目前在白血病、肝癌、胃癌等临床治疗中已有应用，且表现出较好的疗效。
环磷酰胺、丙卡巴肼和白消安等药物具有较好的抗肿瘤活性，其原因是它们结构中含有氮芥、N-甲基肼和亚乙基磺酸甲酯等活性结构片段，这些结构片段在体内能对DNA产生烷基化作用，起到抗肿瘤作用。本发明将具有生物烷化作用的氮芥、N-甲基肼和亚乙基磺酸甲酯等结构片段，拼合到丹参酮IIA的结构中，制备毒性低、作用良好的抗肿瘤的丹参酮IIA衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤效果好的的丹参酮IIA衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性较低。
本发明另一目的在于提供上述丹参酮IIA衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述丹参酮IIA衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种丹参酮IIA衍生物，其结构如式（I）所示，
式中，R1和R2各自独立的选自H、烃基、被卤素、磺酸酯基、羟基、氨基、羧基和烷氧基取代的烃基、氨基、取代氨基、NO、C1-C10酰基、杂环、各种芳香环。
作为优选方案，本发明丹参酮IIA衍生物选自如下化合物。
本发明丹参酮IIA衍生物的制备方法如下式所示：
式中，R1和R2各自独立的选自H、烃基、被卤素、磺酸酯基、羟基、氨基、羧基和烷氧基取代的烃基、氨基、取代氨基、NO、C1-C10酰基、杂环、各种芳香环。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）经体外实验证明，本发明的丹参酮IIA衍生物与其母体丹参酮IIA相比，增强了对肿瘤细胞的抑制作用；
（2）本发明的丹参酮IIA衍生物的制备方法简单易行，产率高，易纯化；
（3）本发明的丹参酮IIA衍生物结构新颖，对肿瘤细胞的生长具有抑制效果，为制备选择性抑制肿瘤细胞、对机体内毒性小的丹参酮IIA衍生物类药物打下基础，具有潜在的产业化开发价值。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
实施例1
化合物（1）的制备：
将2.92g(0.01mol)1，2-去氢丹参酮IIA加入到20mL乙醇中，搅拌，冷却至0℃，加入2.37g(0.015mol)KMnO4与95mL水的溶液和四丁基溴化铵10mg,用0.48g(0.012mol)NaOH控制反应体系pH 〉12，反应4小时，过滤，蒸除乙醇，乙酸乙酯提取（10mLх3）,干燥，浓缩，柱层析纯化，得到顺式-1，2-二羟基丹参酮IIA，收率50%。
将3.26g(0.01mol)顺式-1，2-二羟基丹参酮IIA溶于20mL氯仿，冷却至0℃，加入2.83g(0.011mol)氮芥磷酰二氯和2.22g(0.022mol)Et3N，自然升至室温，反应8小时，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化，得化合物（1），收率80%。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.70-7.60(m, 2H),7.22(s, 1H), 5.01(d,J = 6.2Hz,1H), 3.68-3.66(m, 8H), 3.60(m,1H), 2.10(m, 1H),2.05(s, 3H), 1.91(m, 1H), 1.40(s, 6H)。
实施例2
化合物（2）的制备：
用2.15g(0.011mol)2-氯乙胺基磷酰二氯代替实施例1中的2.83g(0.011mol)氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，得到化合物（2），收率77%。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.70-7.60(m, 2H), 7.22(s, 1H), 5.01(d, J = 6.2Hz, 1H), 3.68-3.66(m,4H), 3.59(m,1H), 2.11(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.0(br, 1H), 1.93(m, 1H), 1.40(s, 6H)。
实施例3
化合物（3）的制备：
用4.15g(0.011mol)双（亚乙基磺酸甲酯基）氨基磷酰二氯代替实施例1中的2.83g(0.011mol)氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，得到化合物（3），收率82%。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.71-7.59(m, 2H), 7.22(s, 1H), 5.00(d, J = 6.2Hz,1H), 3.87-3.68(m,8H),3.60(m,1H),3.14(s,6H),2.04(m, 1H),2.01(s, 3H), 1.93(m, 1H), 1.40(s, 6H)。
实施例4
化合物（4）的制备：
用1.78g(0.011mol)N-甲基肼基磷酰二氯代替实施例1中的2.83g(0.011mol)氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，得到化合物（4），收率72%。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.71-7.59(m, 2H), 7.22(s, 1H), 5.00(d, J = 6.2Hz, 1H), 3.61(m, 1H),2.47(s, 3H),2.03(m, 1H), 2.01(s, 3H), 2.0(br, 2H), 1.91(m, 1H), 1.40(s, 6H)。
实施例5
丹参酮IIA衍生物的体外抗肿瘤活性
化合物体外抗肿瘤活性用IC50值评定：将细胞按一定密度接种于含10体积% 小牛血清的RPMI1640培养基（内含适量青霉素、链霉素合谷氨酰胺）的96孔板中，5wt%CO2，37℃条件下培养24小时后，换用不同浓度授试药物（用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释）的新鲜培养基，不同稀释浓度的阳性对照药顺铂药液为阳性对照，每组设6个平行孔，继续培养48小时。取出96孔培养板，每孔加入20μL 5mg/mL的MTT，继续培养4小时。取出培养板，倒出培养基，每孔加入200μL DMSO，平板摇床震摇5分钟，待结晶溶解后，置酶联检测仪，于570nm波长下测定各孔的OD值。按下列公式求出生长抑制率，并用Bliss法求出半数抑制浓度IC50。
抑制率=（1-用药组平均OD值/对照组平均OD值）×100%。
丹参酮IIA衍生物对A549（人肺腺癌）肿瘤细胞株的抑制活性见表1。
实验结果表明，与丹参酮IIA相比，本发明的丹参酮IIA衍生物对人肺癌细胞（A549）均有显著的抑制作用。
实施例6
丹参酮IIA衍生物对小鼠肝癌22（H22）抑制活性
一、材料与方法
1.动物：ICR种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，由河北省实验动物中心提供。
2. 肿瘤细胞株：肝癌22（H22），由河北省实验动物中心提供。
3. 药品：环磷酰胺，由上海华联制药有限公司提供。
4．接种方法：无菌抽取接种H22瘤种8天的小鼠的腹水，以生理盐水稀释10倍，0.02%伊红（台盼蓝）染色，滴加到细胞计数板上计数后，调细胞浓度至2.5*107个/mL，于小鼠后肢腋窝下接种，每只0.2mL。
5.给药方法：按体重随机分组，将小鼠分成肿瘤阴性对照组，环磷酰胺阳性对照组20mg/Kg.d，丹参酮IIA衍生物和丹参酮IIA20mg/Kg.d，每组各10只，除环磷酰胺组外，其余每组在接种前一个星期开始经口灌胃给药，阴性对照组给予一定剂量的生理盐水。接种后次日各组均给药，连续9天，第10天处死小鼠后摘瘤称重，计算抑制率。
二、结果
丹参酮IIA衍生物对小鼠肝癌22（H22）有明显抑制作用(表1)。观察给药前后小鼠的体重变化，本发明的丹参酮IIA衍生物毒性明显低于环磷酰胺，抑瘤率与丹参酮IIA相比，有显著差异(表2)。

Claims (1)

1.一种丹参酮IIA衍生物的制备方法，所述丹参酮IIA衍生物具有如下式（I）的结构，
；
其特征在于：该方法包括以下步骤：
式中，R1和R2选用如下化合物⑴-⑷的基团结构：
。
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