CN103980341B - 一种氨基酸丹参酮酚酯衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种氨基酸丹参酮酚酯衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种氨基酸丹参酮酚酯衍生物及其制备方法，该类衍生物通过对丹参酮类化合物还原后与氨基酸进行酯化修饰成前药获得。其中的丹参酮类化合物为存在于丹参中具有邻醌结构的菲醌类化合物；而酯化的氨基酸为α-氨基酸。该类氨基酸丹参酮酚酯衍生物为具有下述通式(I)结构的化合物或者其可药用盐：其中R1及R2表示H或α-氨基酸酰基及其盐，R1及R2不同时为H。本发明的有益效果在于：首先提供了一种新的丹参酮类衍生物，该类新物质对一些重大疾病如肿瘤等具有潜在的治疗作用；其次，本发明的氨基酸丹参酮酚酯衍生物具备较好的水溶性，因此，除可以制成各种口服制剂外，还可较方便地制成注射剂型，从而在疾病的治疗上快速起效。其作为一类重要前药，在临床上具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种氨基酸丹参酮酚酯衍生物及其制备方法及其应用。
背景技术
丹参是一味常用的传统中药材，丹参的主要活性成分为丹参酮，是一组脂溶性菲醌类成分。按其不同的化学结构分为丹参酮I、二氢丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、丹参新酮等多种成分，总称为丹参酮。这一系列化合物具有抗炎、抗菌、抗组织纤维化、抗肿瘤、抗氧化、抗突变及抗血小板聚集等多种活性(XihongWang,SusanL.Morris-Natschke,Kuo-HsiungLee.NewDevelopmentsintheChemistryandBiologyoftheBioactiveConstituentsofTanshen.MedicinalResearchReviews.2007,27(1):133-148.)。天然中药成分丹参酮具有广谱抗肿瘤作用，能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，如多种肝脏肿瘤细胞(肝癌J5细胞、BEL-7402细胞)、宫颈癌Hela细胞、肺癌A549细胞等，可以通过对肿瘤细胞的杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移的机制发挥抗肿瘤作用(袁淑兰，王修杰，魏于全。丹参酮抗肿瘤作用及其机理的研究，癌症，2003,22(12)，1363-1366)。其作用机制可能与抑制癌细胞DNA的合成,影响肿瘤细胞增殖、分化和凋亡相关的多种基因表达,抑制癌细胞端粒酶活性，改变肿瘤细胞表面抗原表达等有关(张萌涛，钱亦华，唐安琪。医学综述，2010，16(17)，2661-2664.)。丹参酮不仅可抑制BT-20、MDA-MB-231、monocyteU937等多种乳腺癌细胞的增殖，而且对雌激素反应阳性和阴性的乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231都有较好的抑制作用，推测其治疗乳腺癌的分子机制可能是通过雌激素抑制和MAPK途径的凋亡诱导作用和增殖抑制作用。研究还表明，其抗肿瘤作用是多路径多靶点的综合作用(李光强，李济洋，张玉杰，徐文清。丹参酮抗肿瘤研究新进展，天然产物研究与开发，2013，25(8)，1160-1165.)。目前临床常用的化疗药物主要是通过细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，但因大多数化疗药物毒性大，许多患者难以承受；另一方面，某些肿瘤细胞因对化疗药物或放射线不敏感而导致治疗效果不理想。因此，临床急需开发毒性小、治疗效果好的新型抗肿瘤药物，以降低肿瘤患者死亡率，并提高其生存质量。基于丹参在我国悠久的药用历史及丹参酮的广谱抗肿瘤活性，将丹参酮类化合物开发成临床抗肿瘤药物具有良好的前景。
对于药物来说，较好的溶解性是保证其被吸收利用并发挥作用的关键。然而，由于天然存在的丹参酮类化合物溶解度不佳，其口服生物利用度极低，给开发成临床用药带来很大困难。如：丹参酮IIA在经口给药后进入血液循环的血药浓度极低，其生物利用度小于3.5％(HaipingHao,GuangjiWang,NanCui,etal.Pharmacokinetics,AbsorptionandTissueDistributionofTanshinoneIIASolidDispersion.PlantaMedica.2006.72:1311-1317.)。这是由于在结构上，丹参酮类化合物是疏水性很强的菲醌类平面分子，在水中几乎不溶，在甲醇、乙醇中溶解度也不大，只在一些弱极性有机溶剂如氯仿、苯、乙醚中具有较好的溶解度。因此，如何通过修饰提高其溶解性进而提高活性，以及通过修饰提高细胞选择性是进一步开发丹参酮类化合物的关键。
目前丹参酮结构修饰的研究进展，大致分为三类：1)邻醌结构修饰成环状胺类的研究(梅文杰；尹鹏。一种丹参酮ⅡA衍生物及其制备方法和应用。发明专利ZL201010193221.7)；2)在丹参酮分子A环的不同位置上引入各种类型的取代基(金辉；李慧；毛声俊；马伟从；陈叶桐；刘诗雨。一种丹参酮I类衍生物及其合成方法和应用。发明专利，申请号201210184490.6)；3)在丹参酮呋喃环上α氢位置引入亲水性基团，如丹参酮IIA磺酸钠盐的制备。前二类结构修饰主要针对提高其抗肿瘤活性，虽然经结构改造的化合物其体内外抗肿瘤活性较原化合物有了一些提高，然而无论是体外还是体内动物抗肿瘤试验，由于没有解决溶解度问题，均需用DMSO溶解后给药，显然不符合临床用药要求；而第三类结构修饰的目的虽然显著增加了其水溶性，但由于磺酸钠盐为离子型化合物，难以通过以脂质及蛋白质成分为基础的生物膜结构系统，这可能是它的药效低于丹参酮IIA的原因之一(石远，李秀英，王天怡，常笛，郑力，王思玲。丹参酮ⅡA与丹参酮IIA磺酸钠体内药动学与药效学。中国药剂学杂志，2009,7(3)，143-153.)。
因此，对丹参酮类化合物进行结构改造，既保持它原有的活性，又能将其改造成具有一定水溶性的化合物是进行新药创制的关键。基于此，可以借鉴天然药物结构修饰中遵循的“最小变动原则”，其中做成水溶性的“前药”无疑是有效的方法。与原药相比,前药在保持或增强原药药效的同时，又可克服原药的缺点。因此，本发明将丹参酮修饰成水溶性的前药，既可提高其溶解度和生物利用度，又适合注射给药，能在临床上最大限度保持丹参酮原有的药效。
发明内容
本发明一方面提供了一种氨基酸丹参酮酚酯衍生物，其为具有如下式(1)结构的化合物或者其可药用盐，
其中，R1和R2表示H或具有下式(2)结构的氨基酸酰基，R1和R2不同时为H；
所述式(1)化合物的可药用盐是指式(2)化合物中的氨基酸酰基中的碱性氨基与酸进行反应生成的可药用盐。
所述“式(1)化合物的可药用盐”中的可药用盐，其为不引起药理上的副作用的、且常规使用的盐形式，没有特别的限制，包括但不限于以下盐形式，例如，可与无机酸成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，也可与有机酸成盐，诸如乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐等饱和脂肪酸盐，诸如苯甲酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐等芳香酸，诸如亚油酸盐、亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐等不饱和脂肪酸盐等，根据需要，还包括与不同摩尔比的酸成盐。
本发明另一方面还提供了上述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物的制备方法，该制备方法至少包含以下依次进行的步骤：
第一步，还原反应，起始原料丹参酮经过还原反应生成丹参酮二酚衍生物；
第二步，酰化反应，所述第一步获得的丹参酮二酚衍生物与具有如下通式(3)结构的氨基酸进行酰化反应生成具有如下通式(4)、(5)或(6)结构的任意一种化合物或其中任意几种的混合物；其中R3氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)；芴甲氧羰基(Fmoc)；苄氧羰基(Cbz)等。
第三步，脱保护基反应，所述第二步所获得产物经脱保护基反应，生成的产物为具有如下通式(7)、(8)或(9)结构的任意一种化合物或其中任意几种的混合物；
或者，
该制备方法还包含如下步骤，
第四步，成盐反应，所述第三步骤获得产物的氨基与无机酸或者有机酸反应生成相应的盐。
在本发明的一个具体实施方案中，所述式(1)化合物的氨基酸丹参酮酚酯衍生物，其母体化合物为具有邻醌结构的丹参酮类化合物，包括但不限于丹参酮I、丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参新酮等；
在本发明的一个具体实施方案中，所述式(1)化合物的氨基酸R1和R2为构成生物体蛋白质的氨基酸，包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、络氨酸、赖氨酸、组氨酸等；
在本发明的一个具体实施方案中，所述与氨基成盐的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等；
在本发明的一个具体实施方案中，所述与氨基成盐的有机酸包括但不限于草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、二十二碳六烯酸盐等；
在本发明的一个优选实施方案中，所述R3保护基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)；芴甲氧羰基(Fmoc)；苄氧羰基(Cbz)等。
本发明再一方面还提供了一种抗肿瘤的治疗药物，该药物中包含权利要求1所述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物。
在本发明的一个实施方案中，该抗肿瘤药物中可以单独添加本发明的氨基酸丹参酮酚酯衍生物；也可以共同添加氨基酸丹参酮酚酯衍生物和其他已知的抗肿瘤药物活性成分。
在本发明的另一个实施方案中，该抗肿瘤药物中，作为活性成分的氨基酸丹参酮酚酯衍生物的含量范围为0.1％-99.9％。优选50％～99.9％。本领域技术人员可以根据该药物的使用剂量、剂型、给药方式选择该药物中氨基酸丹参酮酚酯衍生物的含量。
该抗肿瘤药物的制剂可以为片剂、胶囊剂、口崩片、滴丸、喷雾剂、气雾剂、注射剂等。优选注射剂型。
该注射剂型的药物中，药物载体的选择可以为葡萄糖、乳糖、甘露醇等，优选甘露醇。该注射剂型药物中，氨基酸丹参酮酚酯衍生物的含量为1-99％；临床使用剂量范围1mg～50mg/kg(体重)。
本发明的有益效果在于，首先提供了一种新的丹参酮的衍生物，且该新物质可用作抗肿瘤治疗药物；其次，本发明的氨基酸丹参酮酚酯衍生物具备较好的水溶性，可以较方便地制成注射剂型。经动物试验表明，小鼠腹腔注射给药，本发明的氨基酸丹参酮酚酯衍生物对小鼠Lewis肺癌瘤重有显著的抑制作用，可望开发成治疗肿瘤的新药，特别是开发注射剂型的抗肿瘤药物。其作为一类重要前药，在临床上具有很高的应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明下述实施例是用于更好地说明本发明而不是对本发明的限制。
实施例1
a：还原反应：称取丹参酮IIA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在500ml反应瓶中，加入1.8g碳酸氢钠，180ml水，冰浴搅拌下加入1.7g的甘氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入200ml乙醚萃取三次，乙醚层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基甘氨酸(Cbz甘氨酸)产物。
c：将Cbz甘氨酸溶于50ml无水THF中，在搅拌下加入N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入20ml乙酸乙酯、50ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz甘氨酸丹参酮IIA酚酯产物。
e：将d产物溶于50ml甲醇中，加入5％Pd/C约300mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤，减压蒸去溶剂，得甘氨酸丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物1)。其化学结构式如下：
化合物1的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝411.5[M+H]+；821.4[2M+H]+；409.1[M-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.43(4H,br.s),8.11(1H，d,J＝8.8Hz),8.00(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.41(4H,br.s),2.25(3H,s),1.81(2H,m),1.67(2H,m),1.34(6H,s)。
实施例2
a：还原反应：称取丹参酮IIA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入甘氨酸1.7g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c：在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到甘氨酸盐酸盐丹参酮IIA酚酯目标化合物(化合物2)。其化学结构式如下：
化合物2的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝523.6[M+K]+,411.5[M-2HCl+H]+；444.50[M-HCl-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.86(6H,br.s),8.11(1H，d,J＝8.8Hz),7.99(1H,s),7.78(1H,d,J＝8.8Hz),4.49(4H,br.s),2.27(3H,s),1.81(2H,m),1.66(2H,m),1.34(6H,s)。
实施例3
a：还原反应：称取丹参酮IIA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入5％Pd/C约300mg，以无水乙酸乙酯约50ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：称取2.2g的L-丙氨酸,将其溶解于30ml10％的Na2C03溶液中,冰浴搅拌；称取5.7g芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)溶解于20ml丙酮中，滴加到丙氨酸溶液体系中，滴加完毕，冰浴搅拌30min，然后室温搅拌2.0h。反应完毕，倒入400ml水中，乙醚萃取两次，冷却并用浓盐酸调节pH2左右，析出大量白色固体，用50ml乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚析出，结晶得到Fmoc丙氨酸产品。
c：在b中加入二氯甲烷适量，将Fmoc丙氨酸及等当量的1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中,然后加入等当量的二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌10min，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜。加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到产物。
e：将d产物溶于50ml甲醇中，加入哌啶10ml，室温下搅拌15hrs，减压浓缩至干，水混漩溶解后以乙酸乙酯萃取，有机层分出后以无水硫酸钠干燥脱水，加入HCl饱和的乙酸乙酯溶液，直到产生的沉淀不再增多，过滤，以丙酮重结晶，得到丙氨酸盐酸盐丹参酮IIA酚酯目标化合物(化合物3)。其化学结构式如下：
化合物3的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝402.0[M-(CO)-CHCH3NH2HCl-H]-,m/z＝877.3[2(M-2HCl)+H]+,439.7[M-2HCl+H]+。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.00(6H,br.s),8.12(1H，d,J＝8.8Hz),8.01(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.96(2H,br.s),2.25(3H,s),1.79(2H,m),1.77(3H,d,J＝7.4Hz),1.75(3H,d,J＝7.4Hz),1.68(2H,m),1.34(3H,s),1.33(3H,s)。
实施例4
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入5％Pd/C约300mg，以无水乙酸乙酯约50ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在500ml反应瓶中，加入3.6g碳酸氢钠，250ml水，冰浴搅拌下加入2.8g的L-缬氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入400ml乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基缬氨酸(Cbz缬氨酸)产物。
c：将Cbz缬氨酸溶于100ml无水乙腈中，搅拌10min，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP600mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中，然后加入DCC4.6g。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入40ml乙酸乙酯、100ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz缬氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于100ml甲醇中，加入10％Pd/C约600mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤，减压蒸去溶剂至20ml，加入HCl饱和的乙酸乙酯溶液，直到产生的沉淀不再增多，过滤，得缬氨酸盐酸盐丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物4)。经鉴定，其结构如下所示。
目标产物的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝991.2[2(M-2HCl)+H]+,m/z＝529.0[M-HCl)-H]-,493.1[M-2HCl-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.01(6H,br.s),8.13(1H，d,J＝8.4Hz),8.03(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),4.81(2H,br.s),2.64(2H,m),2.26(3H,s),1.76(2H,m),1.68(2H,m),1.34(3H,s),1.33(3H,s),1.32(3H,d,J＝6.6Hz),1.29(3H,d,J＝6.6Hz),1.07(6H,d,J＝6.8Hz)。
实施例5
a：还原反应：称取丹参酮IIA原料2.94g于100ml三颈瓶中，以无水乙醚约50ml溶解，加入50mg兰尼镍，室温下通入氢气搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在50Oml反应瓶中，加入3.6g碳酸氢钠，250ml水，冰浴搅拌下加入3.6g的L-苯丙氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入200ml乙醚萃取三次，乙醚层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基苯丙氨酸(Cbz苯丙氨酸)产物。
c：将Cbz苯丙氨酸溶于50ml无水THF中，在搅拌下加入N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入20ml乙酸乙酯、50ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz苯丙氨酸丹参酮IIA酚酯产物。
e：将d产物溶于50ml甲醇中，加入10％Pd/C约300mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤，减压蒸去溶剂至20ml，加入HCl饱和的乙酸乙酯溶液，直到产生的沉淀不再增多，过滤，得苯丙氨酸盐酸盐丹参酮IIA酚酯目标化合物(化合物5)。其化学结构式如下：
化合物5的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝626.1[M-2HCl-H]-,m/z＝589.3[M-2HCl-H]-,477[M-PheHCl-H]-,442.2[M-PheHCl-HCl-H]-,884.7[2(M-PheHCl-HCl)-H]-；591.5[M-2HCl+H]+,444.5[M-PheHCl-HCl+H]+,887.6[2(M-PheHCl-HCl+H)+H]+。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.16(3H,br.s),9.05(3H,br.s),8.10(1H，d,J＝8.7Hz),7.99(1H,s),7.75(1H,d,J＝8.7Hz),7.54(2H,d,J＝8.8Hz),7.44(2H,br.s),7.34(4H,m),7.28(2H,m),5.15(1H,br.s),4.88(1H,br.s),3.59(1H,dd,J＝13.7,5.2Hz),3.42(4H,m),2.62(1H,m),2.20(3H,s),1.64(2H,m),1.59(2H,m),1.30(3H,s),1.29(3H,s)。
实施例6
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入锌粉3g，DMAP488mg，冰醋酸1ml。以无水四氢呋喃(THF)30ml溶解，氮气保护下加热回流1小时左右，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在500ml反应瓶中，加入1.8g碳酸氢钠，180ml水，冰浴搅拌下加入3.3g的蛋氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入200ml乙醚萃取三次，乙醚层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基蛋氨酸(Cbz蛋氨酸)产物。
c：将Cbz蛋氨酸溶于50ml无水THF中，在搅拌下加入N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入20ml乙酸乙酯、50ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz蛋氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于50ml甲醇中，加入5％Pd/C约300mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤，减压蒸去溶剂至20ml，加入HCl饱和的乙酸乙酯溶液，直到产生的沉淀不再增多，过滤，得蛋氨酸盐酸盐丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物6)。其化学结构式如下：
化合物6的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝559.6[M-2HCl+H]+，m/z＝428.5[M-2HCl-Met+H]+，m/z＝592.9[M-HCl-H]-，m/z＝557.1[M-2HCl-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.12(6H,br.s),8.13(1H，d,J＝8.8Hz),8.02(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),4.89(2H,br.s),3.06(2H,br.s),2.90(4H,m),2.46(2H,m),2.37(2H,m),2.25(3H,s),2.16(3H,s),2.14(3H,s),1.81(2H,m),1.69(2H,m),1.35(3H,s),1.34(3H,s)。
实施例7
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入脯氨酸2.5g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c：在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Boc脯氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到脯氨酸盐酸盐丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物7)。其化学结构式如下：
化合物7的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝859.5[2(M-Pro)+H]+，m/z＝430.6[M-Pro+H]+，m/z＝563.6[M+H]+，m/z＝856.8[2(M-Pro)-H]-，m/z＝428.1[M-Pro-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.60(2H,br.s),9.41(2H,br.s),8.14(1H，d,J＝8.8Hz),8.04(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.8Hz),5.23(1H,br.s),5.13(1H,br.s),3.41(4H,m),2.67(2H,m),2.25(3H,s),2.21(2H,m),2.15(4H,m),1.81(2H,m),1.68(2H,m),1.35(3H,s),1.34(3H,s)。
实施例8
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％Pd/C约200mg，以无水四氢呋喃(THF)30ml溶解，氢气球保护下室温搅拌1小时左右，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在500ml反应瓶中，加入1.8g碳酸氢钠，180ml水，冰浴搅拌下加入3.3g的赖氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入200ml乙醚萃取三次，乙醚层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基赖氨酸(Cbz赖氨酸)产物。
c：将Cbz赖氨酸溶于50ml无水THF中，在搅拌下加入N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入20ml乙酸乙酯、50ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz赖氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于50ml无水乙酸乙酯中，加入10％Pd/C约300mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤，通入新制的HCl气体，待沉淀不再增多时，过滤，得赖氨酸盐酸盐丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物8)。其化学结构式如下：
化合物8的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝720.5[M+Na]+，m/z＝553.6[M-4HCl+H]+，m/z＝425.6[M-Lys-4HCl+H]+，m/z＝458.9[M-Lys-2HCl-H]-，m/z＝423.2[M-Lys-4HCl-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.11(6H,br.s),8.24(6H,br.s),8.13(1H，d,J＝8.7Hz),8.02(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.7Hz),4.87(2H,br.s),2.84(6H,br.s),2.25(3H,s),2.23(2H,m),2.08(2H,m),1.75(12H,m),1.35(3H,s),1.34(3H,s)。
实施例9
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入异亮氨酸2.8g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c：在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Boc亮氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到亮氨酸丹参酮ⅡA酚酯盐酸盐目标化合物(化合物9)。经鉴定，其具有如下化学结构式：
化合物9的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝523.8[M-2HCl+H]+,m/z＝557.1[M-HCl-H]-,m/z＝521.1[M-2HCl-H]-,m/z＝521.1[M-2HCl-L-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.00(6H,br.s),8.12(1H，d,J＝8.8Hz),8.01(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.62(1H,br.s),4.50(1H,br.s),3.06(2H.m),2.24(3H,s),2.03(6H,m),1.79(2H,br.s),168(2H,br.s),1.34(6H,s),1.04(6H,d,J＝6.3Hz),1.02(6H,d,J＝6.1Hz)。
实施例10
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入异亮氨酸2.8g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c：在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Boc异亮氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到异亮氨酸丹参酮ⅡA酚酯盐酸盐目标化合物(化合物10)。经鉴定，其具有如下化学结构式：
化合物10的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝523.7[M-2HCl+H]+,m/z＝410.6[M-Ile-2HCl+H]+,m/z＝557.1[M-HCl-H]-,m/z＝408.2[M-Ile-2HCl-H]-。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.99(6H,br.s),8.13(1H，d,J＝8.7Hz),8.03(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.7Hz),4.90(1H,br.s),4.80(1H,br.s),2.39(1H,m),2.30(1H,m),2.24(3H,s),1.83(1H,m),1.74(2H,m),1.61(1H,m),1.51(1H,m),1.39(3H,m),1.35(3H,s),1.33(3H,s),1.30(3H,d,J＝6.9Hz),1.28(3H,d,J＝6.2Hz),0.99(3H,d,J＝7.1Hz),0.95(3H,d,J＝7.3Hz)。
实施例11
a：还原反应：称取隐丹参酮原料2.96g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b:氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入甘氨酸1.7g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c:在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Boc甘氨酸隐丹参酮酚酯产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到甘氨酸盐酸盐隐丹参酮酚酯目标化合物(化合物11)。其化学结构式如下：
化合物11的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝825.4[2(M-2HCl)+H]+；m/z＝413.5[M-2HCl+H]+；m/z＝356.6[M-Gly-2HCl+H]+；m/z＝447.0[M-HCl-H]-；m/z＝390.0[M-Gly-HCl-H]-；m/z＝354.1[M-Gly-2HCl-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.68(6H,br.s),7.72(1H，d,J＝8.9Hz),7.59(1H,d,J＝8.9Hz),4.91(1H,t,J＝9.0Hz),4.40(4H,m),4.36(1H,dd,J＝9.0,6.2Hz),3.73(1H,m),1.76(2H,br.s),1.62(2H,br.s),1.30(3H,s),1.29(3H,s),1.23(3H,d,J＝7.1Hz)。
实施例12
a：还原反应：称取丹参酮I原料2.76g于100ml三颈瓶中，加入5％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入甘氨酸1.7g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c：在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Boc甘氨酸丹参酮I酚酯产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到甘氨酸盐酸盐丹参酮I酚酯目标化合物(化合物12)。其化学结构式如下：
化合物12的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝671.7[2(M-2HCl-Gly)+H]+；m/z＝393.6[M-2HCl+H]+；m/z＝426.9[M-HCl-H]-；m/z＝391.0[M-2HCl-H]-；m/z＝334.1[M-Gly-2HCl-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.83(1H,d,J＝7.2Hz),8.81(6H,br.d,J＝5.6Hz),8.32(1H，d,J＝9.2Hz),8.28(1H，d,J＝9.2Hz),8.14(1H，s),7.70(1H，t,J＝7.4Hz),7.61(1H,d,J＝7.4Hz),4.74(2H,br.s),4.56(2H,br.s),2.77(3H,s),2.33(3H,s)。
实施例13：
a：还原反应：称取丹参新酮原料2.82g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在单口瓶中加入甘氨酸1.7g，氢氧化钠0.4g，水和二氧六环各10ml，冷却至冰浴，缓慢滴加Boc酸酐1.1当量，滴完后慢慢升至室温反应6hrs以上。以乙酸乙酯萃取除去过量酸酐，水层用2NHCl调Ph至3-4，EA萃取，干燥，蒸干得到Boc氨基酸待用。
c：在b中加入THF适量，N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，加入50ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Boc甘氨酸丹参新酮酚酯产物。
e：将d产物溶于乙酸乙酯饱和氯化氢中搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤得到甘氨酸盐酸盐丹参新酮酚酯目标化合物(化合物13)。其化学结构式如下：
化合物13的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝399.7[M-2HCl+H]+；797.5[2(M-2HCl)+H]+；397.2[M-2HCl-H]-；433.1[M-HCl-H]-；340.1[M-2HCl-Gly-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.73(6H,br.s),7.87(1H,s),7.79(1H,d,J＝8.8Hz),7.61(1H,d,J＝8.8Hz),4.45(4H,br.s),3.08(1H,m),1.79(2H,br.s),1.64(2H,br.s),1.31(6H,s),1.23(6H,d,J＝6.8Hz)。
实施例14
a：还原反应：称取丹参酮IIA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入5％Pd/C约300mg，以无水乙酸乙酯约50ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：称取0.8g的甘氨酸，将其溶解于20ml10％的Na2C03溶液中，冰浴搅拌；称取2.8g芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)溶解于15ml丙酮中，滴加到甘氨酸溶液体系中，滴加完毕，冰浴搅拌30min，然后室温搅拌2.0h。反应完毕，倒入200ml水中，乙醚萃取两次，冷却并用浓盐酸调节pH2左右，析出大量白色固体，用30ml乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚析出，结晶得到Fmoc甘氨酸产品。
c：在b中加入二氯甲烷适量，将Fmoc甘氨酸及等当量的1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于二氯甲烷中,然后加入等当量的二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌10min，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP150mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜。加入30ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到单Fmoc甘氨酸丹参酮IIA酚酯产物。
e：将d产物溶于50ml甲醇中，加入哌啶10ml，室温下搅拌15hrs，减压浓缩至干，水混漩溶解后以乙酸乙酯萃取，有机层分出后以无水硫酸钠干燥脱水，加入HCl饱和的乙酸乙酯溶液，直到产生的沉淀不再增多，过滤，以乙酸乙酯-丙酮(1:1)重结晶，得到单甘氨酸盐酸盐丹参酮IIA酚酯目标化合物(混合物，化合物14)。其化学结构式如下：
化合物14的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝706.9[2(M-HCl)+H]+；353.7[M-HCl+H]+；387.6[M-H]-；351.7[M-HCl-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.81(1H,br.s),9.35(1H,br.s),8.65(3H,br.s),8.65(3H,br.s),7.94(1H,d,J＝8.2Hz),7.93(1H,d,J＝8.8Hz),7.82(1H,s),7.77(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.8Hz),7.49(1H,d,J＝8.2Hz),4.31(4H,br.s),4.20(1H,q,J＝7.1Hz),3.06(2H,br.s),3.05(2H,br.s),2.38(3H,s),2.20(3H,s),1.77(2H,br.s),1.76(2H,br.s),1.65(2H,br.s),1.64(2H,br.s),1.32(6H,s),1.31(6H,s)。
实施例15
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在500ml反应瓶中，加入1.8g碳酸氢钠，180ml水，冰浴搅拌下加入1.7g的甘氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入200ml乙醚萃取三次，乙醚层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基甘氨酸(Cbz甘氨酸)产物。
c：将Cbz甘氨酸溶于50ml无水THF中，在搅拌下加入N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，
将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入20ml乙酸乙酯、50ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz甘氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于50ml乙酸乙酯中，加入5％Pd/C约300mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤。称取苹果酸2.0当量，以少量甲醇溶解后在搅拌下滴加到乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌1.0hr，浓缩干燥，得甘氨酸苹果酸盐丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物15)。其化学结构式如下：
化合物15的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝527.2[M-Ma-H2O+H]+；m/z＝411.20[M-2Ma+H]+；m/z＝485.6[M-Ma-Gly-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.08(6H,br.s),8.10(1H，d,J＝8.8Hz),7.97(1H,s),7.76(1H,d,J＝8.8Hz),4.13(2H,br.s),4.08(2H,br.s),4.01(2H,dd,J＝7.2,5.4Hz),3.10(2H,br.s),2.55(2H,dd,J＝15.6,8.2Hz),2.36(2H,dd,J＝15.6,5.4Hz),2.23(3H,s),1.74(2H,m),1.65(2H,m),1.33(6H,s)。
实施例16
a：还原反应：称取丹参酮ⅡA原料2.94g于100ml三颈瓶中，加入10％钯碳(Pd/C)约160mg，以无水THF约30ml溶解，氢气保护下室温搅拌，至溶液颜色褪去。
b：氨基酸中间体制备：在500ml反应瓶中，加入1.8g碳酸氢钠，180ml水，冰浴搅拌下加入1.7g的甘氨酸，将3.8g氯甲酸苄酯溶于40ml乙醚中，然后滴加至氨基酸反应瓶中，加毕慢慢升至室温搅拌4h，倒入冰水中，用盐酸调节pH＝1.5，室温搅拌15min，加入200ml乙醚萃取三次，乙醚层再以饱和食盐水洗涤3次，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析得到N-苄氧羰基甘氨酸(Cbz甘氨酸)产物。
c：将Cbz甘氨酸溶于50ml无水THF中，在搅拌下加入N-甲基吗啉1.1当量，于-10℃加入特戊酰氯1.05当量，插上干燥管低温搅拌30mins待用。
d：将a反应氢气置换成氮气，在a反应液中加入DMAP300mg，后冷却至-10℃以下，将c反应液注入反应中。低温反应2hrs后，升至室温反应过夜，过滤除去不容物。加入20ml乙酸乙酯、50ml水萃取分层，以饱和食盐水洗涤三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析得到Cbz甘氨酸丹参酮ⅡA酚酯产物。
e：将d产物溶于40ml乙酸乙酯中，加入5％Pd/C约300mg，氢气保护下室温搅拌12hrs，过滤。称取苹果酸1.0当量，以少量甲醇溶解后在搅拌下滴加到乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌1.0hr，浓缩干燥，得甘氨酸单苹果酸盐丹参酮ⅡA酚酯目标化合物(化合物16)。其化学结构式如下：
化合物16的波谱数据如下：
ESI-MS：m/z＝410.7[M-Ma+H]+；m/z＝485.6[M-Gly-H]-。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.08(3H,br.s),8.59(2H,br.s),8.09(1H，d,J＝8.7Hz),7.94(1H,s),7.75(1H,d,J＝8.7Hz),4.16(2H,br.s),4.08(2H,br.s),4.01(2H,dd,J＝7.2,5.4Hz),3.16(2H,br.s),2.55(2H,dd,J＝15.6,8.2Hz),2.36(2H,dd,J＝15.6,5.4Hz),2.23(3H,s),1.74(2H,m),1.65(2H,m),1.31(6H,s)。
实施例17、抗肿瘤作用
1对人肺腺癌细胞A549的体外抗肿瘤活性实验
1.1实验方法
消化单层培养的细胞，制成单细胞悬液，细胞计数，以每孔3×104细胞接种于已准备好的96孔培养板中，每孔体积200uL。将培养板放入37℃，5％CO2孵箱中培养24h。换液，加入不同浓度测试化合物4(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为1umol/L、5umol/L、10umol/L、20umol/L、50umol/L和100umol/L)，放入37℃，5％CO2，孵箱中培养24h。将MTT加入96孔板中，每孔10uL，培养箱中反应4h。吸去上清液，每孔加入DMSO150uL，室温下将培养板置于振荡器上振荡10min，使其充分溶解。选择492nm波长，使用酶标仪测定各孔光吸收值(OD值)，并计算IC50值。
1.2实验结果
结果见表1。化合物4对A549的抗瘤活性较同等剂量的丹参酮Ⅱa高，其IC50为23.5uM。
表1化合物4对A549的IC50
2对肺癌荷瘤小鼠的体内实验
2.1小鼠Lewis肺癌模型制备
小鼠Lewis肺癌细胞常规培养于RPMI-1640完全培养液中(含10％胎牛血清，青霉素100u/ml，链霉素100u/ml)，经0.25％胰蛋白酶溶液消化传代，细胞培养在37℃饱和湿度及含5％CO2的培养箱中进行。收集处于对数生长期的肿瘤细胞，1500prm离心3分钟。细胞沉淀用无血清无抗生素的培养基洗一次，进行台盼蓝细胞计数。用无血清、无抗生素培养基调整细胞浓度为1×107/ml。
选取50只健康C57BL/6J小鼠，将上述肿瘤细胞接种于小鼠左右侧后肢皮下，每只小鼠接种100ul，即1×106个肿瘤细胞，待瘤形成后备用(7d后接种部位可触及肿瘤组织，3周后可见直径1.5～2cm肿块)。
2.2对小鼠Lewis肺癌的影响
小鼠随机分为5组，每组10只：阴性对照组每天腹腔注射生理盐水0.05ml/10g；化合物4的低、中、高剂量组(4-L、4-M、4-H)：每天腹腔注射5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg；阳性对照药顺铂组(Cisplatin)隔天腹腔给予0.5mg/ml药液0.05ml/10g，于接种后第15天处死小鼠，取瘤块称重，计算肿瘤抑制百分率。
2.3.实验结果
结果见表2。由实验结果可知，各组动物Lewis肺癌在接种后一周开始形成，随后进入快速生长期。但各组动物的lewis肺癌形成速度不尽相同。实验结束时各实验组别动物的lewis肺癌体积有不同程度的减少。化合物4对Lewis肺癌的瘤重有明显的抑制作用。其中高剂量组小鼠瘤重、瘤重指数明显低于对照组(P<001)。
表2化合物4对小鼠Lewis肺癌的影响(n＝10)
与阴性对照组比较：*P<0.05，**P<0.01
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种氨基酸丹参酮酚酯衍生物，其为具有如下通式(I)结构的化合物或者其可药用盐，
其中，R1及R2表示H或具有下式(1)结构的α-氨基酸酰基，R1及R2不同时为H；
所述式(I)化合物的可药用盐是指式(1)化合物中的氨基酸酰基中的碱性氨基与酸进行反应生成的一元及多元的可药用盐；所述通式(I)结构的母体化合物选自丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参新酮；所述式(1)结构的α-氨基酸酰基来自于构成生物体蛋白质的氨基酸。
2.如权利要求1所述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物，其特征在于：所述式(I)化合物的可药用盐包括式(I)化合物与任何无机酸或有机酸反应所生成的盐。
3.如权利要求1所述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物，其特征在于：所述构成生物体蛋白质的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、赖氨酸、组氨酸。
4.如权利要求1所述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法至少包含以下依次进行的步骤：
第一步，还原反应，起始原料丹参酮经过还原反应生成丹参酮二酚衍生物；
第二步，酰化反应，所述第一步获得的丹参酮二酚衍生物与具有如下通式(2)结构的氨基酸进行酰化反应生成具有如下通式(3)、(4)或(5)结构的任意一种化合物或其中任意几种的混合物；其中R3为氨基保护基，为叔丁氧羰基；芴甲氧羰基；苄氧羰基；所述通式(2)结构的氨基酸来自于构成生物体蛋白质的氨基酸；
第三步，脱保护基反应，所述第二步所获得产物经脱保护基反应，生成的产物为具有如下通式(6)、(7)或(8)结构的任意一种化合物或其中任意几种的混合物；
或者，
该制备方法还包含如下步骤，
第四步，成盐反应，所述第三步获得的产物的氨基与无机酸或者有机酸反应生成相应的一元或多元盐。
5.一种治疗肿瘤疾病的药物，其特征在于，该药物中包含权利要求1所述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物。
6.如权利要求5所述治疗肿瘤疾病的药物，其特征在于，该药物的制剂可以为口服剂型或注射剂型。
7.权利要求1所述的氨基酸丹参酮酚酯衍生物在制备肿瘤疾病药物方面的用途。
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