CN104225615B - 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104225615B
CN104225615B CN201410493199.6A CN201410493199A CN104225615B CN 104225615 B CN104225615 B CN 104225615B CN 201410493199 A CN201410493199 A CN 201410493199A CN 104225615 B CN104225615 B CN 104225615B
Authority
CN
China
Prior art keywords
straight
branched
carbonyl
alkyl
paclitaxel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410493199.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104225615A (zh
Inventor
李新松
方硕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southeast University
Original Assignee
Southeast University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southeast University filed Critical Southeast University
Priority to CN201410493199.6A priority Critical patent/CN104225615B/zh
Publication of CN104225615A publication Critical patent/CN104225615A/zh
Priority to PCT/CN2015/089202 priority patent/WO2016045506A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104225615B publication Critical patent/CN104225615B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms

Abstract

本发明公开了一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用。该药物组合物包括紫杉醇类磷脂化合物或紫杉醇类磷脂化合物和药效学上可接受的载体的组合药用组合物，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂。该药物组合物是紫杉醇类磷脂化合物或紫杉醇类磷脂化合物和助剂制成的脂质体纳米颗粒，粒径10‑1000纳米。该紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤高效治疗。

Description

一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明是一种具有抗肿瘤作用的紫杉醇类磷脂化合物和其药物组合物与用途，涉及医药技术领域。
背景技术
紫杉醇是一种生物碱，可以从植物中提取，也可进行化学合成。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。研究表明,紫杉醇结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ期临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
紫杉醇虽然具有良好的抗肿瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能导致过敏反应，患者用药前需预服抗过敏药物。有研究表明，聚氧乙烯蓖麻油的应用降低了紫杉醇的抗肿瘤活性，同时紫杉醇由于选择性差，具有较强的毒性作用；易产生耐药性，无法透过血脑屏障等缺点。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
紫杉醇及其类似物可以从植物中提取，也可进行化学合成或半合成。紫杉醇或其类似物用于肿瘤治疗的最大缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。为了改善紫杉醇的缺陷，许多研究机构和企业对紫杉醇的化学结构进行了改性，或者制成脂质体等。另一方面，紫杉醇及其衍生物的用于肿瘤治疗存在副反应大等缺陷。因此有必要通过对紫杉醇及其衍生物进行结构修饰，或者采用高效的载体系统，以达到提高药物溶解性、靶向性，提高疗效，降低毒性的目的，也一直是药物领域的研究热点。
脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。由于天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏水尾部进行结构修饰以提高其稳定性逐渐成为研究热点。作为载体时，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。
本发明利用2分子的紫杉醇或其类似物化学结构部分作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连，制备紫杉醇类磷脂化合物，溶解性显著优于紫杉醇及其衍生物；本发明将紫杉醇类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种紫杉醇类磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是紫杉醇类药物全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的紫杉醇类药物的前药，在体内经酯酶水解发挥药效，具有较低的毒副作用。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提供一种提高紫杉醇或其类似物溶解性的紫杉醇类磷脂化合物，同时提供一种基于该紫杉醇类磷脂化合物的药物组合物，以及该紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术方案：为了对化合物命名和定位，定义紫杉醇各原子的位置如下：
本发明涉及的所有紫杉醇及其类似物或其磷脂化合物的母环均按照式(A)中的位置进行定义，且母核主要碳原子的构型为：1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S,2’R,3’S。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物，为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
式(1)中，R1和R2为间隔臂，是亚烃基，所述亚烃基定义为碳原子数为1～20的直链或支链的亚烷烃基/亚烯烃基或碳原子数为6～10的芳烃基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3-二羟基丙基或分子量为200-2000的N-聚乙二醇-氨基乙基；
Rx和Ry是结构为下列式(2)的紫杉醇类似物2’位取代基、式(3)的紫杉醇类似物7位取代基或式(4)的紫杉醇类似物10位取代基，其中各碳原子的构型均为：1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S,2’R,3’S：
式(2)、(3)、(4)中，R3是氢；R4是以下基团中的任一种：苯甲酰基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基；R5是以下基团中的任一种：乙酰基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基；R6是氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基/烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R7是氢、乙酰基、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R8是氢、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是苯甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、氢、C1-C18的直链或支链的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的/烷基羰基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基或二十二碳六烯羰基。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物中，Rx和Ry优选紫杉醇2’位取代基、紫杉醇7位取代基、紫杉醇10位取代基、多烯紫杉醇2’位取代基、多烯紫杉醇7位取代基、多烯紫杉醇10位取代基。
本发明紫杉醇类磷脂化合物的优选方案中，抗衡离子是质子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子、氯离子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子的任一种或任两种的组合，优选质子、钠离子、氯离子。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物可以按照以下方法制备，首先将紫杉醇或紫杉醇类似物的羟基与二酸酐或羧酸反应，制备得到含有羧基的中间体，然后进一步将所述中间体与亲水部分进行在缩合试剂作用下缩合反应，即得到紫杉醇类磷脂化合物。该制备方法中，可使用缩合试剂优选1，3二环己基碳二亚胺、二吡啶碳酸酯、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐、1，3-二异丙基碳酰亚胺或N,N-羰基二咪唑中的一种和三级胺，三级胺优选4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。
本发明的药物组合物，包括上述的紫杉醇类磷脂化合物或所述的紫杉醇类磷脂化合物与药效学上可接受的载体。
本发明的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米颗粒，该药物组合物中还包括助剂。
本发明药物组合物的上述优选方案中，助剂是磷脂、胆甾醇的一种或两种的组合。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，将紫杉醇类磷脂化合物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。
本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
本发明化合物可存在不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物或本发明化合物和常规药物助剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-100重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物或本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
由本发明化合物制成脂质体纳米颗粒，颗粒粒径10-1000纳米。
由本发明化合物和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米，使用的助剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱DMPC，二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC，二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC，L-α-磷脂酰胆碱-β-花生四烯酰-γ-硬脂酰，二癸酰基甘油-3-磷酸胆碱DDPC，1,2-二油酰基磷脂酰胆碱DOPC，2-油酰-1-棕榈酰甘油-3-磷酸胆碱POPC，1-硬脂酰-2-油酰甘油-3-磷酸胆碱SOPC，1-硬脂酰-2-棕榈酰甘油-3-磷酸胆碱SPPC，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱MSPC，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱PMPC，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱PSPC，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱SMPC，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱MOPC，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱POPC，1-油酰-2-棕榈酰甘油-3-磷酸胆碱OPPC，1-油酰-2-硬脂酰甘油-3-磷酸胆碱OSPC，1,2-二月桂酰磷脂酰胆碱DLPC，1,2-二花生四烯酰基磷脂酰胆碱DAPC，1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰基-甘油-3-磷酸胆碱PMPC，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰甘油-3-磷酸胆碱MSPC，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰甘油-3-磷酸胆碱MPPC，1-棕榈酰-2花生四烯酰-甘油-3-磷酸胆碱PAPC，1-硬脂酰-2-花生四烯酰甘油-3-磷酸胆碱SAPC，1-油酰-2-肉豆蔻酰基甘油-3-磷酸胆碱OMPC，1-棕榈酰基-2-硬脂酰甘油-3-磷酸胆碱HSPC，二芥酰基甘油-3-磷酸胆碱DEPC，1,2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺,二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺DMPE，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE，二油酰基磷脂酰乙醇胺DOPE，二芥酰基磷脂酰乙醇胺DEPE，1-棕榈酰基-2-油酰基基磷脂酰乙醇胺DLPE，1-棕榈酰基-2-油酰基基磷脂酰乙醇胺POPE，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇DSPE-PEG2000(聚乙二醇分子量400-3000)，二硬脂酰磷脂酰聚乙二醇单甲醚(聚乙二醇分子量400-3000)或胆固醇中的一种或多种。助剂还含有一种靶向基团叶酸、半乳糖、抗体、生物素或多肽。
本发明的药物组合物脂质体纳米颗粒，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物表现良好的抗肿瘤活性。试验表明本发明化合物的体内毒性，小于紫杉醇、多烯紫杉醇。因此可作为抗肿瘤药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物脂质体纳米颗粒表现良好的抗肿瘤活性。试验表明本发明化合物的体内毒性远小于紫杉醇、多烯紫杉醇。因此可作为抗肿瘤药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物脂质体纳米颗粒的制备方法，是由本发明化合物紫杉醇类磷脂化合物或本发明化合物与助剂的混合物，通过薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、超声波分散法、喷雾干燥法、膜挤压法、或高压均质法等方法制备。
本发明利用2分子的紫杉醇或紫杉醇类似物作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连，制备紫杉醇类磷脂化合物，溶解性显著优于紫杉醇或紫杉醇类似物；本发明将紫杉醇类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种紫杉醇类磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是紫杉醇类药物全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的紫杉醇类药物的前药，也是药物载体，在体内经酯酶水解发挥药效，具有低毒副作用。
本发明的通式(1)的紫杉醇类磷脂化合物以及这些化合物所形成的药学上可接受的含有抗衡离子的盐，具有良好的水溶性，具有抗肿瘤作用，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明的紫杉醇类磷脂化合物具有如下结构通式(1)：
其中，R1和R2为间隔臂，是亚烃基，所述亚烃基定义为碳原子数为1～20的直链或支链的亚烷烃基/亚烯烃基或碳原子数为6～10的芳烃基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、分子量为200-2000的N-聚乙二醇-氨基乙基或2、3-二羟基丙基，Rx和Ry是紫杉醇或紫杉醇类似物的取代基，具体见技术方案。
式(1)结构中含有亲水头部分，使磷脂化合物水溶性显著优于紫杉醇、多烯紫杉醇，具有低毒性和优异的抗肿瘤活性。
式(1)中Rx和Ry是紫杉醇或紫杉醇类似物的取代基，通过酯键与磷脂亲水头相连，在人体中由酯酶水解该酯键，一分子紫杉醇类磷脂化合物释放出两个分子的紫杉醇或紫杉醇类似物，从而使紫杉醇或紫杉醇类似物磷脂化合物的抗肿瘤药效达到紫杉醇或紫杉醇类似物的2倍；Rx和Ry取代基具有疏水作用，相互协同，直接构成稳定的脂质体，是脂质体结构的一部分，克服了通用脂质体包裹紫杉醇或其类似物疏水药物时药物易于泄漏的缺点，同时提高药物包裹的效率。
式(1)中R1和R2为间隔臂，该间隔臂和相邻的两个酯键具有增强疏水头部疏水性的作用，对紫杉醇类磷脂化合物的整齐排列并自组装成脂质体纳米颗粒非常有利，形成稳定的脂质体颗粒，从而延长紫杉醇或类似物药物的释放和抗肿瘤作用时间，同时使紫杉醇类磷脂化合物通过脂质体形式易于加入细胞内，发挥药效。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物结构中含两分子紫杉醇或紫杉醇类似物活性分子，抗肿瘤药效是紫杉醇、多烯紫杉醇的2倍左右；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物可以采用薄膜法等非常容易地自组装成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物可以与磷脂组成复合体系，采用薄膜法等非常容易地自组装成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物脂质体纳米颗粒的脂质体结构与细胞膜结构具有相似性，易于被细胞吞噬，并释放活性药物分子紫杉醇或紫杉醇类似物，发挥抗肿瘤作用；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物脂质体纳米颗粒具有被动靶向作用，这是脂质体释药系统的共同特征；而紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉醇类似物均不具备这种特性；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒是一种全新的紫杉醇类药物的释放载体，也是一种前药；
本发明的化合物或本发明的化合物和常规药物载体的药物组合物，含有0.1-100重量％的本发明化合物，具有低毒性和优异的抗肿瘤活性；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，可在水、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等水相体系下形成脂质体；
本发明的紫杉醇类磷脂化合物脂质体结合含有靶向基团的助剂，具有主动靶向作用；
本发明所涉及式(1)的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒制备工艺简单；
本发明所涉及式(1)的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的紫杉醇类药物的前药，在体内经酯酶水解发挥药效，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用，抗肿瘤作用显著优于紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉醇类似物。
附图说明
图1为紫杉醇-2’-磷脂化合物合成路线图。
图2为紫杉醇-7-磷脂化合物合成路线图。
图3为多烯紫杉醇-10-磷脂化合物合成路线图。
图4为多烯紫杉醇-2’-磷脂化合物合成路线图。
图5.Carbazitaxel-2’-磷脂化合物合成路线图。
图6.DHA-紫杉醇-7-磷脂化合物合成路线图，式中R为二十二碳六烯酸酯基。
图7.紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺化合物合成路线图
图8.紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺聚乙二醇化合物合成路线图
图9.紫杉醇-2’-磷脂酰甘油化合物合成路线图
图10.紫杉醇-2’-磷脂酰丝氨酸化合物合成路线图
图11紫杉醇-2’-磷脂化合物的合成路线图
图12为紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体的粒径分布。
图13为紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒的形态(透射电镜图)。
具体实施方式
下面结合说明书附图和实施例对本发明的的技术方案做进一步详细说明。
本发明的一种紫杉醇类磷脂化合物，是下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
式(1)中，R1和R2为间隔臂，是亚烃基，所述亚烃基定义为碳原子数为1～20的直链或支链的亚烷烃基/亚烯烃基或碳原子数为6～10的芳烃基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3-二羟基丙基或分子量为200-2000的N-聚乙二醇-氨基乙基；
Rx和Ry是结构为下列式(2)的紫杉醇类似物2’位取代基、式(3)的紫杉醇类似物7位取代基或式(4)的紫杉醇类似物10位取代基，其中各碳原子的构型均为：1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S,2’R,3’S：
式(2)、(3)、(4)中，R3是氢；R4是苯甲酰基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基；R5是乙酰基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基；R6是氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基/烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R7是氢、乙酰基、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R8是氢、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是苯甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、氢、C1-C18的直链或支链的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的/烷基羰基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、或二十二碳六烯羰基。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物中，Rx和Ry优选紫杉醇2’位取代基、紫杉醇7位取代基、紫杉醇10位取代基、多烯紫杉醇2’位取代基、多烯紫杉醇7位取代基、多烯紫杉醇10位取代基。
抗衡离子是阳离子质子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子、阴离子氯离子、硫酸根离子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子的任一种或任两种的组合，优选质子、钠离子、氯离子。
制备所述的紫杉醇类磷脂化合物的方法，该方法首先将紫杉醇或紫杉醇类似物的羟基与酸酐或羧酸反应，制备得到含有羧基的中间体。然后，将所述中间体与甘油磷酸胆碱进行缩合反应，即得到紫杉醇类磷脂酰胆碱化合物；或者，将所述中间体与单羟基保护甘油缩合，经脱保护，并与三氯氧磷反应后，与甘油缩丙酮缩合反应，经脱丙酮，即得到紫杉醇类磷脂酰甘油；或者，所述中间体与单羟基保护甘油缩合，经脱保护，并与三氯氧磷反应后，与叔丁氧羰基Boc保护的氨基乙醇的羟基缩合反应，经脱保护基，即得到紫杉醇类磷脂酰乙醇胺；或者，所述中间体与单羟基保护甘油缩合，经脱保护，并与三氯氧磷反应后，与氨基和羧基均保护的丝氨酸的羟基缩合反应，经脱保护基，即得到紫杉醇类磷脂酰丝氨酸。
另一方法是将紫杉醇或紫杉醇类似物的羟基与单羟基保护的甘油基二羧酸二单酯的二个羧基缩合，脱羟基保护基，进一步与三氯氧磷反应活化，然后，或者与氨基保护的氨基乙醇的羟基缩合反应，经脱保护基，即得到紫杉醇类磷脂酰乙醇胺；或者与甘油缩丙酮缩合反应，经脱丙酮，即得到紫杉醇类磷脂酰甘油；或者与二甲基氨基乙醇反应，并甲基化，即得到紫杉醇类磷脂酰胆碱化合物；或者与氨基和羧基均保护的丝氨酸的羟基反应，经脱保护基，即得到紫杉醇类磷脂酰丝氨酸。
使用缩合试剂优选1，3二环己基碳二亚胺、二吡啶碳酸酯、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐、1，3-二异丙基碳酰亚胺或N,N-羰基二咪唑中的一种和三级胺，三级胺优选4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。
本发明的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明的药物组合物，是粒径10-1000纳米的脂质体纳米颗粒，由具有通式(1)结构的紫杉醇类磷脂化合物自组装构成。
由具有通式(1)结构的紫杉醇类磷脂化合物与磷脂共同自组装构成粒径10-1000纳米的脂质体纳米颗粒。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用其特征在于，该方法将所述紫杉醇类磷脂或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。可将本发明化合物或本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。通常本发明药物组合物含有0.1-100重量％的本发明化合物。
本发明化合物或含有它的药物组合物给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。可为注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
本发明的药物组合物采用的载体是，例如稀释剂、吸收剂、湿润剂、粘合剂、崩解抑制剂、润滑剂等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
由本发明化合物和助剂制成脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米，使用的助剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等磷脂或胆固醇中的一种或多种。助剂还含有一种靶向基团叶酸、半乳糖、抗体、生物素或多肽。
从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物表现良好的抗肿瘤活性。试验表明本发明化合物的体内毒性，小于紫杉醇、拓扑替康。因此可作为抗肿瘤药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物脂质体纳米颗粒表现良好的抗肿瘤活性。试验表明本发明化合物的体内毒性远小于紫杉醇、拓扑替康。因此可作为抗肿瘤药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明的紫杉醇类磷脂化合物脂质体纳米颗粒的制备方法，是由本发明化合物紫杉醇类磷脂化合物或本发明化合物与助剂的混合物，通过薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、超声波分散法、喷雾干燥法、膜挤压法、或高压均质法等方法制备。
本发明利用2分子的紫杉醇或紫杉醇类似物作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连，制备紫杉醇类磷脂化合物，溶解性显著优于紫杉醇或紫杉醇类似物；本发明将紫杉醇类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种紫杉醇类磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是紫杉醇类药物全新的药物释放载体，具有靶向功能；本发明的紫杉醇类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的紫杉醇类药物的前药，也是药物载体，在体内经酯酶水解发挥药效，，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用。
以下为制备过程中使用的部分试剂代号：
DMAP 4-二甲氨基吡啶
CDI N,N'-羰基二咪唑
DMSO 二甲亚砜
GPC 磷酰胆碱甘油
DBU 1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯
EDCI N,N'-硫代羰基二咪唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
下述通过实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1：
紫杉醇-2’-磷脂化合物的合成(路线见图1)
紫杉醇(Paclitaxel)0.3g，丙二酸叔丁酯0.3g，DCC 0.3g,DMAP 0.1.5g，加入二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，40℃反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加甲醇溶解，4℃放置12h，过滤，取滤饼，干燥，得中间产物紫杉醇-2’-丙二酸叔丁酯，加入乙酸,二氯甲烷，室温反应12小时，脱除叔丁基，得到紫杉醇-2’-丙二酸单酯。
取中间产物紫杉醇-2’-丙二酸单酯0.22g，加入CDI 0.3g，加入二氯甲烷，三氯甲烷或者DMSO作为反应溶剂，加入GPC 0.15g和DBU 0.2g室温反应，所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-2’-磷脂化合物0.16g。
1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ8.10-7.49(20H,m)，7.25-6.93(10H,m)，5.98(2H,d)，5.62(2H,s)，4.93(4H,s)，4.71(1H,m)，4.59(2H,t)，4.30-4.15(4H,dd)，3.94(2H,d)，3.68(2H,t)，3.41(4H,m)，3.20(9H,s)，3.09(4H,s)，2.83(2H,d)，2.33(4H,d)，2.18(2H,m)，1.99(12H,s)，1.62(8H,d)，1.51(6H,s)，1.28(6H,s)，1.02(12H,s)。[M+H]+m/z，2097.54。
实施例2：
紫杉醇-7-磷脂化合物的合成(合成路线见图2)
巴卡亭III(baccatin III)0.5g,DCC 0.5g和DMAP 0.3g,丙二酸叔丁酯1g，以二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，室温反应24h。进一步在DCC 1g和DMAP 0.2g存在下，与1g N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸反应；加入乙酸,二氯甲烷，室温反应12小时，脱除叔丁基，得到紫杉醇-7’-丙二酸单酯。
取中间产物紫杉醇-7-丙二酸单酯0.43g，加入CDI 0.4g，加入二氯甲烷，三氯甲烷或者DMSO作为反应溶剂，加入GPC 0.3g和DBU 0.6g室温反应，所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-7-磷脂化合物0.35g。
1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ7.96-7.58(20H,m)，7.25-6.93(10H,m)，5.68(2H,d)，5.27(2H,d)，4.96(4H,s)，4.74(1H,m)，4.51-4.19(8H,m)，3.74(2H,t)，3.42(2H,t)，3.23(9H,s)，3.09(2H,s)，2.93(2H,d)，2.34(2H,d)，2.16(4H,d),1.91(12H,s)，1.79(4H,dd)，1.65(6H,s)，1.26(6H,s)，0.99(12H,s)。[M+H]+m/z，2102.10。
紫杉醇-7-磷脂化合物溶于0.1M氯化钠水溶液中，冻干得到含有抗衡离子氯离子和钠离子的紫杉醇-7-磷脂化合物固体粉末。
实施例3：
多烯紫杉醇-10-磷脂化合物的合成(合成路线见图3)
多烯紫杉醇(Docetaxel)0.3g，乙酸1g，DCC 1g,DMAP 0.1g，加入二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，室温反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加甲醇溶解，4℃放置12h，过滤，取滤饼，干燥，得中间产物多烯紫杉醇-2’,7-二乙酸酯。中间产物0.22g，丁二酸酐1g，DMAP 0.1g，三乙胺1g，加入二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，回流反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加甲醇溶解，4℃放置12h，过滤，取滤饼，干燥，得中间产物多烯紫杉醇-2’,7-二乙酸酯-10-丁二酸单酯。
多烯紫杉醇-2’,7-二乙酸酯-10-丁二酸单酯0.18g，加入CDI 0.4g，加入二氯甲烷，三氯甲烷或者DMSO作为反应溶剂，加入GPC 0.2g和DBU 0.5g室温反应，所得反应液通过柱层析纯化，得产物多烯紫杉醇-10-磷脂化合物0.12g。
1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ8.20-7.74(10H,m)，7.49-7.12(10H,m)，6.38(2H,d)，6.04(2H,d)，5.83(2H,s)，5.29(4H,s)，4.96(1H,m)，4.77(2H,t)，4.62-4.49(4H,dd)，4.29(2H,t)，4.10(2H,d)，3.78(2H,t)，3.53(9H,s)，3.37(2H,t)，3.01(2H,d)，2.81(8H,tt)，2.59(4H,d)，2.31(2H,m)，2.14(12H,s)，1.84(4H,m)，1.65(6H,s)，1.47(18H,s)，1.31(6H,s)，1.21(12H,s)。[M+H]+m/z，2202.30。
多烯紫杉醇-10-磷脂化合物溶于生理盐水中，冻干得到含有抗衡离子钠离子和氯离子的多烯紫杉醇-10-磷脂化合物固体粉末。
实施例4：
多烯紫杉醇-2’-磷脂化合物的合成(合成路线见图4)
多烯紫杉醇(Docetaxel)0.3g，丙二酸叔丁酯0.3g，DCC 0.3g,DMAP 0.2g，加入二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，35℃反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加甲醇溶解，4℃放置12h，过滤，取滤饼，干燥，得中间产物紫杉醇-2’-丙二酸叔丁酯，加入乙酸,二氯甲烷，室温反应12小时，脱除叔丁基，得到多烯紫杉醇-2’-丙二酸单酯。
取中间产物多烯紫杉醇-2’-丙二酸单酯0.2g，加入CDI 0.4g，加入二氯甲烷，三氯甲烷或者DMSO作为反应溶剂，加入GPC 0.2g和DBU 0.2g室温反应，所得反应液通过柱层析纯化，得产物多烯紫杉醇-2’-磷脂化合物0.12g。
1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ7.95-7.58(10H,m)，7.37-7.14(10H,m)，5.78(2H,d)，5.54(2H,d)，4.91(1H,m)，4.74(2H,m)，4.59(2H,t)，4.46-4.21(4H,m)，4.05(2H,d)，3.71(2H,t)，3.46(2H,t)，3.31(2H,t)，3.19(9H,s)，3.03(4H,s)，2.76(2H,d)，2.43(4H,d)，2.18(4H,t)，1.77(8H,m)，1.63(6H,m)，1.39(24H,s)，1.19(18H,s)。
[M+H]+m/z，2006.10。
实施例5：
Carbazitaxel-2’-磷脂化合物的合成(合成路线见图5)
紫杉醇类似物Carbazitaxel(结构见合成路线图5)0.2g，丙二酸叔丁酯0.4g，DCC0.5g,DMAP 0.2g，加入二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，40℃反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加甲醇溶解，4℃放置12h，过滤，取滤饼，干燥，得中间产物紫杉醇-2’-丙二酸叔丁酯，加入乙酸,二氯甲烷，室温反应12小时，脱除叔丁基，得到紫杉醇-2’-丙二酸单酯。
取中间产物Carbazitaxel-2’-丙二酸单酯0.14g，加入CDI 0.5g，加入二氯甲烷，三氯甲烷或者DMSO作为反应溶剂，加入GPC 0.1g和DBU 0.5g室温反应，所得反应液通过柱层析纯化，得产物Carbazitaxel-2’-磷脂化合物0.11g。
1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ8.12-7.57(10H,m)，7.26-6.88(10H,m)，5.95(2H,d)，5.67(2H,s)，4.83(4H,s)，4.65(1H,m)，4.50(2H,t)，4.30-4.09(4H,dd)，3.97(2H,d)，3.64(2H,t)，3.43(4H,m)，3.25(9H,s)，3.01(4H,s)，2.86(2H,d)，2.35(4H,d)，2.16(2H,m)，1.96(12H,s)，1.60(8H,d)，1.44(6H,s)，1.22(6H,s)，0.96(30H,s)。
[M+H]+m/z，2062.20。
实施例6：
2’-DHA(二十二碳六烯酸)-紫杉醇-7-磷脂化合物的合成(路线见图6)
2’-DHA-紫杉醇(见合成路线图6，图中R为二十二碳六烯酸酯基)0.3g，丙二酸叔丁酯0.5g，DCC 0.5g,DMAP 0.2g，加入二氯甲烷或三氯甲烷为反应溶剂，60℃反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加甲醇溶解，4℃放置12h，过滤，取滤饼，干燥，得中间产物DHA-紫杉醇-7-丙二酸叔丁酯，加入乙酸,二氯甲烷，室温反应12小时，脱除叔丁基，得到DHA-紫杉醇-7-丙二酸单酯。
取中间产物DHA-紫杉醇-7-丙二酸单酯0.23g，加入CDI 0.3g，加入二氯甲烷，三氯甲烷或者DMSO作为反应溶剂，加入GPC 0.15g和DBU 0.3g室温反应，所得反应液通过柱层析纯化，得产物2’-DHA-紫杉醇-7-磷脂化合物0.16g。[M+H]+m/z，2723.04。
实施例7：
紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺化合物的合成(合成路线见图7)
取3-(4-甲氧基苄氧基)丙烷-1,2-二醇0.5g，丁二酸酐0.5g，DMAP 0.1g，三乙胺0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，加入回流反应，反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加入CDI 0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，室温反应2h；加入紫杉醇0.6g，DBU 0.6g，室温反应12h，旋蒸干溶剂；加入稀醋酸，室温反应2h，除去溶剂；加入三氯氧磷0.5g，三乙胺0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或THF为反应溶剂，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入氨基乙醇0.5g，三乙胺0.3g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入异丙醇，醋酸水溶液，加热反应24h。所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-磷脂酰乙醇胺化合物0.32g。1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ8.12-7.63(10H,m)，7.41-7.22(10H,m)，5.83(2H,d)，5.66(2H,d)，4.97(1H,m)，4.78(2H,m)，4.62(2H,t)，4.59-4.26(4H,m)，4.11(2H,d)，3.76(2H,t)，3.48(2H,t)，3.35(2H,t)，3.25(9H,s)，3.13(4H,s)，2.79(2H,d)，2.38(4H,d)，2.17(4H,t)，1.83(8H,m)，1.59(6H,m)，1.40(24H,s)，1.10(9H,s)。[M+H]+m/z，2098.33。
紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺化合物溶于0.1M的醋酸水溶液中，冻干得到含有乙酸根、氢离子抗衡离子的二紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺化合物固体粉末。
紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺化合物溶于0.1M的醋酸钠水溶液中，冻干得到含有乙酸根、钠离子抗衡离子的二紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺化合物固体粉末。
实施例8：
紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺聚乙二醇化合物的合成(合成路线见图8)
取mPEG2000 1g，CDI 0.2g，二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，室温反应2h；加入实施例7中的紫杉醇-磷脂酰乙醇胺化合物0.2g，DBU 0.4g，加热反应12h。所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-2’-磷脂酰乙醇胺聚乙二醇化合物0.12g。
实施例9：
紫杉醇-2’-磷脂酰甘油化合物的合成(合成路线见图9)
取3-(4-甲氧基苄氧基)丙烷-1,2-二醇0.5g，辛二酸酐0.5g，DMAP 0.2g，三乙胺0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，加入回流反应，反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加入CDI 1g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，室温反应2h；加入紫杉醇0.5g，DBU 0.5g，室温反应12h，旋蒸干溶剂；加入稀醋酸，室温反应2h，除去溶剂；加入三氯氧磷0.5g，三乙胺0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或THF为反应溶剂，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入甘油缩丙酮0.5g，三乙胺0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，10℃反应24h，旋蒸干溶剂；加入异丙醇，醋酸水溶液，加热反应12h。所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-2’-磷脂酰甘油化合物0.27g。1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ8.17-7.66(10H,m)，7.43-7.25(10H,m)，5.83(2H,d)，5.67(2H,d)，4.94(1H,m)，4.79(2H,m)，4.65(2H,t)，4.61-4.27(4H,m)，4.13(2H,d)，3.77(2H,t)，3.44(3H,t)，3.39(2H,t)，3.10(4H,s)，2.68(2H,d)，2.37(4H,d)，2.10(4H,t)，1.82(8H,m)，1.53(14H,m)，1.40(32H,s)，1.11(9H,s)。[M+H]+m/z，2450.73。
紫杉醇-2’-磷脂酰甘油化合物溶于0.01M的氢氧化钠和0.01氢氧化钾水溶液中，冻干得到含有钾离子、钠离子抗衡离子的紫杉醇-2’-磷脂酰甘油化合物固体粉末。
实施例10：
紫杉醇-2’-磷脂酰丝氨酸化合物的合成(合成路线见图10)
取紫杉醇0.2g，己二酸酐0.5g，DMAP 0.1g，三乙胺0.5g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，加热回流反应，反应12h；稀盐酸洗涤三遍，过滤稀盐酸层，取滤饼；加入CDI 1g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，室温反应2h；加入3-(4-甲氧基苄氧基)丙烷-1,2-二醇0.6g，DBU 1g，室温反应8h，旋蒸干溶剂；加入稀醋酸，室温反应2h，除去溶剂；加入化合物A和B，过氧化叔丁醇为反应溶剂，加热反应；钯碳催化加氢还原。所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-2’-磷脂酰丝氨酸化合物0.13g。1H NMR(500MHz,CD3OD:CDCl3 1:1):δ7.97-7.51(10H,m)，7.39-7.22(10H,m)，5.75(2H,d)，5.58(2H,d)，4.96(1H,m)，4.78(2H,m)，4.62(2H,t)，4.51-4.29(4H,m)，4.11(2H,d)，3.78(2H,t)，3.47(2H,t)，3.35(2H,t)，3.22(9H,s)，3.12(4H,s)，2.79(2H,d)，2.45(4H,d)，2.23(4H,t)，1.73(8H,m)，1.56(6H,m)，1.30(24H,s)，0.99(9H,s)。[M+H]+m/z，2284.13。
紫杉醇-2’-磷脂酰丝氨酸化合物溶于0.1M的氯化钾水溶液中，冻干得到含有钾离子、氯离子抗衡离子的紫杉醇-2’-磷脂酰丝氨酸化合物固体粉末。
实施例11：
紫杉醇-2’-磷脂化合物的合成(合成路线见图11)
取辛二酸0.5g，加入CDI 1g，加入二氯甲烷、三氯甲烷或DMSO为反应溶剂，室温反应2h；加入紫杉醇0.1g，DBU 0.3g，室温反应2h；加入GPC 0.3g，DBU 0.3g，室温反应8h；再次加入紫杉醇0.1g，DBU 0.3g，室温反应4h。所得反应液通过柱层析纯化，得产物紫杉醇-2’-磷脂化合物0.12g。[M+H]+m/z，1571.35。
紫杉醇-2’-磷脂化合物溶于0.1M磷酸钠水溶液中，冻干得到含有抗衡离子硫酸根和钠离子的紫杉醇-2’-磷脂化合物固体粉末。
实施例12：
紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体的制备
取紫杉醇-2’-磷脂化合物1mmol，加入三氯甲烷20ml，60℃旋蒸干溶剂；加入20mlPBS(pH＝7.4)60℃起膜，200nm滤膜过滤，得紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果如下图12，平均粒径160nm。透射电镜测量纳米颗粒的形态如图13
实施例13：
紫杉醇-7-磷脂化合物脂质体的制备
由实施例2得到的紫杉醇-7-磷脂化合物1mmol，加入三氯甲烷20ml，60℃旋蒸干溶剂；加入20ml PBS(pH＝7.4)60℃起膜，200nm滤膜过滤，得紫杉醇-7-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果显示平均粒径70nm。将紫杉醇-7-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液冻干，得到粉状纳米颗粒。
实施例14：
多烯紫杉醇-10-磷脂化合物脂质体的制备
由实施例3得到的多烯紫杉醇-10-磷脂化合物1mmol，加入三氯甲烷20ml，60℃旋蒸干溶剂；加入20ml PBS(pH＝7.4)60℃起膜，得多烯紫杉醇-10-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析结果显示，平均粒径260nm。
实施例15：
紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体B的制备
取紫杉醇-2’-磷脂化合物0.5mmol，二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC 0.5mmol，加入三氯甲烷20ml，60℃旋蒸干溶剂；加入20ml PBS(pH＝7.4)60℃起膜，得紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析显示，平均粒径210nm。
实施例16：
紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体C的制备
取紫杉醇-2’-磷脂化合物0.5mmol，二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC 0.5mmol，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(聚乙二醇平均分子量1500)0.1mmol，加入三氯甲烷20ml，60℃旋蒸干溶剂；加入20ml PBS(pH＝7.4)60℃起膜，得紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析显示，平均粒径560nm。冷冻干燥紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液，得到粉末状纳米颗粒。
实施例17：
紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体D的制备
取紫杉醇-2’-磷脂化合物0.5mmol，二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC 0.5mmol，胆甾醇0.2mmol，加入三氯甲烷20ml，60℃旋蒸干溶剂；加入20ml PBS(pH＝7.4)60℃起膜，得紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液。粒径分析显示，平均粒径480nm。冷冻干燥紫杉醇-2’-磷脂化合物脂质体纳米颗粒溶液，得到粉末状纳米颗粒。
药理实验
实验例18：
MTT法人癌细胞杀伤试验
药品及试剂：小牛血清为南京生兴生物技术有限公司产品；DMSO分析纯；RPMI1640为GIBCO产品。
仪器：BIORAD 680型酶标仪。收集生长良好的肿瘤细胞，用含10％小牛血清的RPMI1640培养基配制成1×10-4/mL细胞悬液，于96孔培养板内接种，每空100μL(含1000个肿瘤细胞)，置37℃，5％CO2温箱内培养24小时后加药，实验设空白对照及溶剂对照，受试样品设4个浓度，每浓度3个平行孔，置37℃，5％CO2温箱内培养4天。弃去培养液，每孔加入MTT溶液(0.4mg/mL，RPMI1640配制)100μL，37℃孵育4小时。弃去上清液，每孔加入MTT溶液150μL，溶解颗粒，轻度振荡后，用380型酶标仪在检测波长540nm，参考波长450nm下测定OD值。
结果计算：以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出半数抑制浓度(IC50)。
本发明衍生物对人肿瘤细胞株的抗肿瘤活性结果见表1.从体外抗肿瘤活性筛选来看，本发明化合物的半数抑制浓度均小于紫杉醇或多烯紫杉醇，说明其活性优于紫杉醇。大约是紫杉醇或多烯紫杉醇的一半，可能是因为紫杉醇类磷脂化合物含有两个紫杉醇类分子结构单元。
表1.本发明化合物对人肿瘤细胞株的抗肿瘤活性结果
Hep G2：人肝癌细胞；MCF-7：人乳腺癌细胞；A2780：人卵巢癌细胞；HCT-8：人结肠癌细胞；A549：人肺腺癌细胞；EC-304：人血管内皮正常细胞；ND：未试验。
实验例19：
紫杉醇类磷脂化合物在小鼠体内毒性试验
动物：ICR小鼠，雄性，18-22g，购自维通利华实验动物技术有限责任公司。
本发明化合物紫杉醇-2’-磷脂化合物、紫杉醇-7-磷脂化合物、多烯紫杉醇-10-磷脂化合物的体内毒性试验的结果表明，其最大耐受剂量大于100mg/kg，表明其毒性远小于紫杉醇、多烯紫杉醇。
表2紫杉醇类磷脂化合物在小鼠体内毒性试验结果
上述实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同替换，这些对本发明权利要求进行改进和等同替换后的技术方案，均落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种紫杉醇类磷脂化合物，其特征在于，该磷脂化合物为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
式(1)中，R1和R2为间隔臂，是亚烃基，所述亚烃基定义为碳原子数为1～20的直链或支链的亚烷烃基/亚烯烃基或碳原子数为6～10的芳烃基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子或2、3-二羟基丙基；
Rx和Ry是结构为下列式(2)的紫杉醇类似物2’位取代基、式(3)的紫杉醇类似物7位取代基或式(4)的紫杉醇类似物10位取代基，其中各碳原子的构型均为：1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S,2’R,3’S：
式(2)、(3)、(4)中，R3是氢；R4是以下基团中的任一种：苯甲酰基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基；R5是以下基团中的任一种：乙酰基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基；R6是氢、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基/烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R7是氢、乙酰基、C1-C6的直链或支链的烷基、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链烷氧基亚甲基、苯氧基亚甲基或苯甲酯基亚甲基；R8是氢、C1-C6的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是氢、苯甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、C1-C18的直链或支链的烷基羰基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基羰基、C1-C6的直链或支链的含羟基的烷基羰基、C1-C6的直链或支链烯烃基羰基或二十二碳六烯羰基。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇类磷脂化合物，其特征在于，所述抗衡离子是氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、铁离子、镁离子、铵离子、锌离子、氯离子、硫酸根离子、硝酸根离子、羧酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子的任一种或任两种的组合。
3.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包括权利要求1或2所述的紫杉醇类磷脂化合物或所述的紫杉醇类磷脂化合物与药效学上可接受的载体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、缓释制剂或控释制剂。
5.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米颗粒，该药物组合物中还包括助剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的助剂是磷脂、胆甾醇的任一种或两种的组合。
7.一种权利要求1或2所述紫杉醇类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，该应用将所述紫杉醇类磷脂化合物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。
CN201410493199.6A 2014-09-24 2014-09-24 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用 Expired - Fee Related CN104225615B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410493199.6A CN104225615B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
PCT/CN2015/089202 WO2016045506A1 (zh) 2014-09-24 2015-09-08 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410493199.6A CN104225615B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104225615A CN104225615A (zh) 2014-12-24
CN104225615B true CN104225615B (zh) 2017-02-01

Family

ID=52215085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410493199.6A Expired - Fee Related CN104225615B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104225615B (zh)
WO (1) WO2016045506A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104225615B (zh) * 2014-09-24 2017-02-01 东南大学 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105037429A (zh) * 2015-06-03 2015-11-11 东南大学 一种鬼臼毒素类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105233298A (zh) * 2015-09-18 2016-01-13 东南大学 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105131039B (zh) * 2015-09-18 2017-09-15 东南大学 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105288646A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 东南大学 一种光敏剂磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105288648B (zh) * 2015-10-14 2018-11-06 东南大学 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN106083769A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 南京医科大学 一种还原响应的紫杉醇前药及制备纳米胶束载体方法
US11198670B2 (en) * 2016-09-30 2021-12-14 Daikin Industries, Ltd. Hydrocarbon-containing carboxylic acid, hydrocarbon-containing sulfonic acid, hydrocarbon-containing sulfuric acid ester or salt thereof, and surfactant
CN109336850A (zh) * 2018-11-15 2019-02-15 南京友怡医药科技有限公司 烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN109574960B (zh) * 2018-11-15 2023-03-21 南京友怡医药科技有限公司 一种多西他赛衍生物及其制备方法和应用
CN110974972B (zh) * 2019-12-03 2023-01-20 沈阳药科大学 难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂
CN110981837A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 沈阳药科大学 紫杉醇弱酸性衍生物主动载药脂质体及其制备与应用
CN112250647A (zh) * 2020-06-30 2021-01-22 浙江大学 紫杉烷类药物前体、制备方法和应用
CN114437128B (zh) * 2022-01-28 2023-12-19 中国科学院长春应用化学研究所 一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
FR2922107B1 (fr) * 2007-10-10 2010-02-26 Aventis Pharma Sa Nouvelles compositions a base de taxoides
CN103193820B (zh) * 2013-04-27 2015-02-11 东南大学 一种氮芥磷脂化合物及其制备方法
CN103989636A (zh) * 2014-06-12 2014-08-20 东南大学 一种氮芥脂质体及其制备方法
CN104017019A (zh) * 2014-06-12 2014-09-03 东南大学 一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法
CN104225615B (zh) * 2014-09-24 2017-02-01 东南大学 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104225615A (zh) 2014-12-24
WO2016045506A1 (zh) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104225615B (zh) 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN104306332B (zh) 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105288648B (zh) 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105457038A (zh) 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物
WO2017162108A1 (zh) 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN110072522A (zh) 提高癌细胞对顺铂的敏感性的物质和方法
CN101721350B (zh) 一种叶酸介导靶向的聚合物胶束
CN105233298A (zh) 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN108578711B (zh) 一种乙酰化糖酯-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺共轭物及其制备方法与应用
CN107335060A (zh) 一类基于rgd多肽-化疗药物的小分子偶联物及其纳米前药系统
CN106946975B (zh) 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂
CN106916177A (zh) 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
CN106214640A (zh) 一种肿瘤靶向递药的脂质体递药系统及制备方法和应用
CN106139151A (zh) 抗坏血酸棕榈酰酯与抗肿瘤药物协同作用的药物组合物
WO2020177748A1 (zh) 季铵化修饰紫杉烷衍生物、其药物组合物和用途
Lu et al. Multiple targeted doxorubicin-lonidamine liposomes modified with p-hydroxybenzoic acid and triphenylphosphonium to synergistically treat glioma
CN110025789A (zh) 一种药物磷脂化合物及其药物组合物和应用
CN104368011B (zh) 一种药物甜菜碱缀合物、其药物组合物及应用
CN105131039A (zh) 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN105037429A (zh) 一种鬼臼毒素类磷脂化合物、其药物组合物及应用
CN102952151B (zh) 3位双β‑咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
CN106631957A (zh) 一种靶向FAP‑alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
Lee et al. Antibreast cancer activity of aspirin-conjugated chalcone polymeric micelles
JP2008528640A (ja) バイカレインとバイカリンとの抗腫瘍相乗医薬組成物
WO2007134533A1 (fr) Intermédiaire médical soluble de 20(r)-ginsenoside rg3 et procédé correspondant

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170201

Termination date: 20210924

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee