CN104017019A

CN104017019A - 一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法

Info

Publication number: CN104017019A
Application number: CN201410259557.7A
Authority: CN
Inventors: 李新松; 方硕
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2014-06-12
Publication date: 2014-09-03

Abstract

本发明公开了一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法，以氮芥类化合物和甘油磷脂酰胆碱为原料，N,N'-羰基二咪唑和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，以非质子性溶剂作为反应溶剂，在室温下进行反应，制得氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物，本发明的方法操作简单，反应条件温和，收率高。

Description

一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法。

背景技术

氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物是一类将氮芥类药物的烷基化部分作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连所形成的新型化合物。它们具有抗肿瘤活性以及可形成脂质体的特性，在癌症治疗领域具有极大的发展潜力。目前氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法以酸酐法和酰氯法为主，反应温度较高、时间较长，反应效率较低。因此，需要发明新的方法和工艺，制备得到高产率氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物。

N,N'-羰基二咪唑(CDI)是咪唑的衍生物，具有较强的化学反应活性，能与氨、醇、酸等官能团反应，合成许多用一般化学方法难以得到的化合物。近年来，通过对CDI作为活化剂的研究发现，它具有较强的反应活性，温和的反应条件，过程低毒，产物纯化简单等特点，特别是对不同的官能团具有高度选择性，在药物合成与改性中具有明显的优势。

发明内容

本发明目的在于提供一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法。

技术方案：一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法，是将氮芥化合物溶于非质子性溶剂中，加入N,N'-羰基二咪唑，室温反应0.5～3小时，然后再加入甘油磷脂酰胆碱和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，继续反应1～6小时后分离得到氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物。

上述合成方法中，所述氮芥化合物与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.5～2，氮芥化合物与甘油磷脂酰胆碱的摩尔比为1:0.2～0.5，氮芥化合物与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:0.8～1.2。

所述的氮芥化合物为苯甲酸氮芥、苯丁酸氮芥中任一种。

所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中任意一种或任意几种的任意比混合物。

本发明合成的氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物为如下结构：

有益效果：

1.本发明所涉及的合成路线反应条件温和、反应时间短、节省溶剂，便于工业化生产。

2.采用本发明方法，氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物产率高，达到60％-95％。

具体实施方式

本发明提出的氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法，以氮芥化合物(苯甲酸氮芥或苯丁酸氮芥)和甘油磷脂酰胆碱(GPC)为原料，N,N'-羰基二咪唑(CDI)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，以非质子性溶剂作为反应溶剂，在室温下进行反应，制得产物，其合成路线如下：

具体步骤如下：

氮芥化合物溶于非质子性溶剂中，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)，氮芥化合物(苯甲酸氮芥或苯丁酸氮芥)与CDI的摩尔比为：1:0.5～2，室温反应0.5-3小时，然后向体系内加入甘油磷脂酰胆碱(GPC)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，氮芥化合物与GPC的摩尔比为：1:0.2～0.5，氮芥化合物与DBU的摩尔比为：1:0.8～1.2，反应1-6小时，分离得到氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物，其结构式为：

或

本发明中，所述的氮芥类化合物为苯甲酸氮芥、苯丁酸氮芥中任一种。

本发明中，所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中任意一种或几种的混合。

下述通过实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。

实施例1：

化合物I的合成

向圆底烧瓶中加入苯甲酸氮芥(1mol)、CDI(0.5mol)，二氯甲烷作溶剂，室温反应0.5小时，TLC(薄层色谱法)显示反应完成后，向体系内加入GPC(0.2mol)和DBU(0.8mol)，反应1小时，TLC显示反应完成后，通过沉淀和柱分离得白色或类黄色产物，收率90％。

实施例2：

化合物II的合成

向圆底烧瓶中加入苯丁酸氮芥(1mol)、CDI(1.3mol)，四氢呋喃作溶剂，室温反应1小时，TLC显示反应完成后，向体系内加入GPC(0.2mol)和DBU(1.1mol)，反应4小时，TLC显示反应完成后，通过沉淀和柱分离得白色或类黄色产物，收率80％。

实施例3：

化合物I的合成

向圆底烧瓶中加入苯甲酸氮芥(1mol)、CDI(1mol)，二氯乙烷作溶剂，室温反应3小时，TLC显示反应完成后，向体系内加入GPC(0.5mol)和DBU(1mol)，反应3小时，TLC显示反应完成后，通过沉淀和柱分离得白色或类黄色产物，收率92％。

实施例4：

化合物II的合成

向圆底烧瓶中加入苯丁酸氮芥(1mol)、CDI(1.7mol)，二甲基甲酰胺作溶剂，室温反应2小时，TLC显示反应完成后，向体系内加入GPC(0.4mol)和DBU(1.2mol)，反应5小时，TLC显示反应完成后，通过沉淀和柱分离得白色或类黄色产物，收率85％。

实施例5：

化合物I的合成

向圆底烧瓶中加入苯甲酸氮芥(1mol)、CDI(0.8mol)，三氯甲烷作溶剂，室温反应2小时，TLC显示反应完成后，向体系内加入GPC(0.3mol)和DBU(0.9mol)，反应2小时，TLC显示反应完成后，通过沉淀和柱分离得白色或类黄色产物，收率85％。

实施例6：

化合物II的合成

向圆底烧瓶中加入苯丁酸氮芥(1mol)、CDI(2mol)，二甲亚砜作溶剂，室温反应3小时，TLC显示反应完成后，向体系内加入GPC(0.5mol)和DBU(1mol)，反应6小时，TLC显示反应完成后，通过沉淀和柱分离得白色或类黄色产物，收率80％。

实施例7：

化合物I和II的抗肿瘤作用实验：

将MCF-7乳腺癌细胞接种在96孔板中，用含10％的小牛血清(PAA)培养液，置于5％CO₂培养箱内37℃培养至细胞贴壁，弃去培养液，加入含化合物I(II)的培养液200mL，设5个浓度梯度，每一个浓度设5个浓度复孔，每一个浓度分别加入到对应空中，5％CO₂，37℃培养箱内培养24小时，加入20mL的5mg/mL的MTT。37℃孵育4小时候，吸弃上清液，加入100mLDMSO溶解，选择450nm，使用酶联免疫检测仪器测定各孔吸收值，经过计算化合物I的半数生长抑制浓度IC₅₀值为50μg/mL；化合物II的半数生长抑制浓度IC₅₀值为30μg/mL。由上述结果可得，化合物I和II对乳腺癌细胞均具有抑制作用。

Claims

1.一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法，其特征在于，将氮芥化合物溶于非质子性溶剂中，加入N,N'-羰基二咪唑，室温反应0.5～3小时，然后再加入甘油磷脂酰胆碱和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，继续反应1～6小时后分离得到氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物。

2.根据权利要求1所述的合成氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的方法，其特征在于，所述的氮芥化合物与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.5～2，氮芥化合物与甘油磷脂酰胆碱的摩尔比为1:0.2～0.5，氮芥化合物与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:0.8～1.2。

3.根据权利要求1所述的合成氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的方法，其特征在于，所述的氮芥化合物为苯甲酸氮芥、苯丁酸氮芥中任一种。

4.根据权利要求1所述的合成氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种的混合物。