CN106928249A - 一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents

一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，其特征是在一定温度下，一定溶剂中，一定催化剂下，青蒿砜碘化物、二级胺和二硫化碳“一锅煮”反应，生成青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯，而其他官能团不受影响。该方法的主要特点是没有经过多步反应制备目标产物，而采用了“一锅煮”的方法，副产物较少，分离纯化简单。该方法具有反应条件温和、实验操作简便、高效等特点，具有很高的应用前景。

Description

一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制 备方法
技术领域
本发明涉及一种简便、高效的以青蒿砜、二级胺和CS2为原料制备青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成方法。
背景技术
目前对青蒿素类化合物的研究主要有以下两个方面：一是为了提高抗疟活性，在保留过氧桥键的基础上，引入一些亲水亲脂基团，来增加其活性，已合成了几百种新型青蒿素类衍生物；二是针对已有青蒿素衍生物进行其他生理活性方面的研究，并已发现青蒿素类衍生物具有多种生物活性，如抗孕、抗肿瘤、抗吸血、提高免疫力和抗心律失常等多种药理活性。青蒿素及其衍生物虽然在临床上应用多年，但仍存在油溶性和水溶性不佳、对热不稳定、易受湿、热和还原性物质的影响而分解、临床复发率高等缺点使其应用受到限制。
在有机合成中，氨基硫代甲酸酯类衍生物是一类含硫且结构特殊的重要有机合成中间体，经常被用于合成各种杂环类化合物，在药物合成方面，氨基硫代甲酸酯类衍生物也被用于抗菌、抗氧化、抗病毒等药物的研发中。在农业方面，氨基硫代甲酸酯类衍生物是除草剂、杀虫剂等农药的有效成分之一，可以用于防治70余种农作物的相关病原体，病原体数目可达400多种。
发明内容
本发明的目的是提供一种在温和的条件下，青蒿砜、二硫化碳与二级胺“一锅煮”的方法，简便、高效地制备氨基二硫代甲酸酯。
本发明通过如下方式实现：
本发明提供了一种青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯的制备方法，以含碘的青蒿砜化合物、二硫化碳和二级胺为原料，使用甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃中的一种或他们不同比例的混合物作为反应溶剂，在温度为：0 ℃～60 ℃的条件下，加入催化剂反应制得青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯。
优选地，催化剂含三乙胺、三甲胺、三丁胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、咪唑中的一种。
优选地，使用的二级胺是哌嗪、二乙胺、二丙胺、二丁胺中一种。
优选地，使用的溶剂是甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃中的一种或他们不同比例的混合物。
优选地，使用的温度为0℃至60℃。
优选地，反应的时间是0.5小时至3小时。
优选地，含碘的青蒿砜与哌嗪的摩尔比是1：1至1：10。
本发明有如下效果：
反应条件温和，反应时间简短；实验操作简便，降低了能耗；具有较高的底物转化率。
具体实施方式
在不背离本发明精神或基本特征的前提下，本发明可以以几种形式实施。本发明的范围由所附权利要求确定，而并非由具体说明确定。因此落在权利要求书等同特征的意图和范围内的所有实施例应被权利要求书包含。
实施例1：青蒿砜碘化物与N—甲基哌嗪制备氨基二硫代甲酸酯，反应方程式如下：
室温下，向圆底烧瓶中依次加入0.25 mmol N—甲基哌嗪、1 mL二硫化碳、1 mL无水氯仿以及0.25 mmol三乙胺，搅拌三分钟后，加入0.5 mmol青蒿砜碘化物，加热升温至回流，反应3 h，TLC跟踪，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除溶剂后经硅胶柱层析 [洗脱剂：V（二氯甲烷）：V（甲醇）= 15：1]纯化得到黄色液体，产率60%； [а] +140 (c0.50, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.29 (s, J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (s,2H), 4.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.42– 3.34 (m, 2H), 3.34 – 3.26 (t, 4H), 3.11 – 2.96 (t, 1H), 2.87 (d, J = 13.4Hz, 1H), 2.60 – 2.46 (m, 5H), 2.39 – 2.31 (m, 4H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.91– 1.83 (dd, 1H), 1.76 – 1.67 (t, 4H), 1.62 – 1.55 (t, 1H), 1.49 – 1.42 (m,4H), 1.37 (m, J = 9.2 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz,3H), 0.80 ppm (d, J= 8.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:197.32, 104.04,91.80, 90.96, 80.02, 60.68, 54.19, 53.30, 51.29, 45.46, 45.41, 37.23, 36.90,36.01, 34.02, 29.52, 29.19, 28.95, 28.82, 28.34, 28.32, 25.75, 24.61, 23.23,22.52, 21.44, 20.06, 13.94 ppm; IR (KBr) ν: 2940, 2844, 1686, 1467, 1375,1258, 1100, 1014, 734 cm-1; HRMS m/z: calcd for C31H53N3NaO6S：682.2982, found682.2989 [M+Na]+。
实施例2：青蒿砜碘化物与N—乙基哌嗪制备氨基二硫代甲酸酯，反应方程式如下：
室温下，向圆底烧瓶中依次加入0.25 mmol N—乙基哌嗪、1 mL二硫化碳、1 mL无水氯仿以及0.25 mmol三乙胺，搅拌三分钟后，加入0.5 mmol青蒿砜碘化物，加热升温至回流，反应3 h，TLC跟踪，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂后经硅胶柱层析 [洗脱剂：V（二氯甲烷）：V（甲醇）= 15：1]纯化得到黄色液体，产率55%；[а] +100 (c0.50, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.27 (s, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (s,2H), 4.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.71 – 3.57 (m, 1H), 3.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.38 – 3.24 (m, 5H), 3.10 – 2.99 (t, 1H), 2.85 (d, J = 13.4Hz, 1H), 2.67 – 2.39 (m, 7H), 2.39 – 2.27 (t, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 2H), 1.90– 1.80 (m, 1H), 1.73 – 1.65 (m, 4H), 1.60 – 1.51 (m, 3H), 1.45 – 1.39 (m,4H), 1.36 (m, 4H), 1.23 (t, J = 8.6 Hz, 5H), 1.13 – 1.08 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 1.13-1.08 (m, 3H), 0.93 (d, 3H),0.77 ppm (d, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.55, 104.27, 92.03, 91.17,80.53, 52.16, 51.98, 51.50, 45.68, 37.45, 37.11, 36.32, 34.24, 29.74, 29.17,29.04, 28.55, 26.54, 25.99, 20.99, 13.55 ppm; IR (KBr) ν: 2925, 2848, 1674,1478, 1410, 1379, 1276, 1121, 1008, 743 cm-1; HRMS m/z: calcd forC32H55N3NaO6S3 696.3140, found 696.3145 [M+Na]+。
实施例3：青蒿砜碘化物与N—吡啶基哌嗪制备氨基二硫代甲酸酯，反应方程式如下：
室温下，向圆底烧瓶中依次加入0.25 mmol N—吡啶基哌嗪、1 mL二硫化碳、1 mL无水氯仿以及0.25 mmol三乙胺，搅拌三分钟后，加入0.5 mmol青蒿砜碘化物，加热升温至回流，反应3 h，TLC跟踪，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂后经硅胶柱层析 [洗脱剂：V（二氯甲烷）：V（甲醇）= 15：1]纯化得到黄色液体，产率56.5%； [а] +233(c 0.50, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H),7.51 (m, J = 8.8, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 6.72 – 6.57 (m, 2H), 5.28 (s, J = 5.0 Hz,1H), 4.44 (m, J = 16.7, 7.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 – 3.57(m, 5H), 3.42 – 3.20 (m, 4H), 3.11 – 2.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H),2.63 – 2.50 (m, 1H), 2.00 (m, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 1.91 – 1.80 (m, 1H), 1.71(m, J = 13.7, 7.0 Hz, 3H), 1.58 – 1.49 (m, 3H), 1.49 – 1.31 (m, 8H), 1.24 (m,J = 11.3, 5.2 Hz, 2H), 0.96 (dd, J = 19.0, 4.8 Hz, 2H), 0.77 ppm (d, J = 7.1Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 197.83, 158.68, 148.21, 148.17, 137.95,137.88, 114.27, 114.03, 107.14, 107.01, 104.38, 92.13, 91.27, 80.33, 61.00,51.60, 45.78, 44.71, 37.55, 37.15, 36.32, 34.34, 29.26, 29.15, 28.66, 28.63,26.65, 26.09, 24.93, 23.56, 21.76, 20.39, 13.66 ppm; IR (KBr) ν: 2933, 2846,1734, 1675, 1588, 1559, 1472, 1419, 1309, 1262, 1221, 1105, 1023, 988, 918,755 cm-1; HRMS m/z: calcd for C35H54 N 4 NaO6S3 745.3098, found 745.3085 [M+Na]+。
实施例4：青蒿砜碘化物与N—叔丁氧羰基哌嗪制备氨基二硫代甲酸酯，反应方程式如下：
室温下，向圆底烧瓶中依次加入0.25 mmol N—吡啶基哌嗪类化合物、1 mL二硫化碳、1mL无水氯仿以及0.25 mmol三乙胺，搅拌三分钟后，加入0.5 mmol青蒿砜碘化物，加热升温至回流，反应3 h，TLC跟踪，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂后经硅胶柱层析 [洗脱剂：V（二氯甲烷）：V（甲醇）= 15：1]纯化得到黄色液体，产率60.0%；[а] +250 (c 0.50, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 – 5.20 (s, 1H),4.13 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.54 – 3.44 (m, 4H), 3.35 – 3.19 (m, 4H), 3.04 –2.93 (m, 1H), 2.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.58 – 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, J =14.1, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (m, J = 14.5, 4.8 Hz, 2H), 1.85 – 1.78 (m, 1H), 1.66(m, J = 14.9, 7.6 Hz, 3H), 1.57 – 1.47 (m, 2H), 1.46 – 1.40 (m, 10H), 1.32(d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.21 (m, J = 15.8, 5.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 10.0 Hz,3H), 0.75 ppm (t, J = 8.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 198.19, 145.71,104.47, 92.20, 91.53, 80.79, 80.42, 61.09, 51.67, 45.85, 37.64, 37.30, 36.40,34.41, 29.34, 28.72, 28.66, 28.58, 26.74, 26.17, 25.01, 23.64, 21.84, 20.48,13.74 ppm; IR (KBr) ν: 2933, 2864, 1698, 1448, 1402, 1268, 1215, 1157, 1111,1046, 1005, 936, 738 cm-1; HRMS m/z: calcd for C35H59N3NaO8S3 768.3346, found768.3356 [M+Na]+。

Claims (4)

1.一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法仅有一步反应完成：
以青蒿砜、二级胺和二硫化碳为原料，在温度为0℃～60℃的条件下，以甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃中的一种或他们不同比例的混合物作为反应溶剂，加入催化剂反应生成青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯；
其中，催化剂为：三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，咪唑中的一种或者他们不同比例的混合物。
2.如权利要求1所述的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，二级胺是哌嗪、二乙胺、二丙胺、二丁胺中的一种或他们不同比例的混合物。
3.如权利要求1所述的简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，反应的时间是0.5小时至3小时。
4.如权利要求1所述的简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，含碘的青蒿砜化合物与二级胺的摩尔比是1：1至1：10。
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