CN107266404A - 一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物及其制备方法 - Google Patents

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程利平
王天池
黄金文
谢达
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物及其制备方法。与以往的扎那米韦衍生物合成路线不同的是，本发明首次以扎那米韦作为起始原料，制备得到衍生物；其一步反应得到产物，大大简化了合成步骤；所制备化合物均为新化合物分子，具有较高的预测生物活性。

Description

一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物及其制备方法。
背景技术
流感是由流感病毒引起的一种严重危害人类健康的急性病毒性呼吸道传染病，特别是在儿童、老年人、慢性心血管疾病和呼吸道疾病的人群之中具有较好的发病率和死亡率。历史上曾有多次流感大规模流行，给人类的带来了巨大的灾难。据世界卫生组织统计，北半球每年1亿人感染流感，500万次就诊，30万次住院，1万人死于流感，每年经济损失超过100亿美元。
疫苗接种是保护宿主免受流感病毒感染的主要手段之一。但是疫苗不仅在使用范围上有一定的局限制，而且常规的季节性流感疫苗不能足够有效地防治持续不断突变的流感病毒。要遏制流感病毒的蔓延，减少流感病毒对宿主的危害，抗流感病毒药物的使用是目前最常用的方法。当前，在美国被批准用于治疗流感病毒的药物有四个，即属于神经氨酸酶抑制剂的奥司他韦和扎那米韦以及M2离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺。
神经氨酸酶是流感病毒表面的具有相同单体亚基的四聚体，主要催化水解成熟的流感病毒与宿主靶细胞之间的2-6或2-3糖苷键使病毒释放子代病毒颗粒，感染新的细胞并促进病毒在呼吸道的传播。目前，研制新类型的NA抑制剂已经成为抗流感药物研究的热点和重点。扎那米韦和奥司他韦是通过抑制病毒的Neu5Ac2en和NAs的蛋白功能而抑制流感病毒的抑制剂，分别于1999年和2000年并被美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用。奥司他韦被公认为抗禽流感病毒最有效的药物之一。2009年H1N1流感期间，扎那米韦作为储备药物之一通过绿色通道在中国上市。而随后研发的NA抑制剂帕拉米韦(peramivir)在2013年的抗H7N9禽流感病毒过程中显现出了很好的治疗作用。NA抑制剂R125489酯化形成的前体药物CS-8958是一种长效制剂，每周只需要给药一次就能有效的抗季节性流感。相较于奥司他韦的治疗效果，单剂量CS-8958对感染的H5N1的小鼠具有更好的疗效，而且对耐奥司他韦的突变株也有很好的抑制作用。该药目前已经在日本进入了审批阶段。
随着生命学科的飞速发展，NA三维结构的阐明，基于结构的药物设计和计算机辅助药物设计，一类新型抗流感病毒药物NIs的研究取得了突破与成功，并引起了各国设计、合成NIs的热潮。
发明内容
为了克服现有技术不足，本发明提供一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物及其制备方法。
本发明主要应用计算机辅助药物设计手段设计新型神经氨酸酶抑制剂并合成。首先建立可靠的3D-QSAR模型设计新化合物，预测其pIC50值为8.838(计算可得其半数抑制浓度IC50值为0.0015μmol/L)，其中参考分子扎那米韦pIC50为7.921(文献：.J.Med.Chem.,2013,56:671-684)，接着用分子对接技术探讨新化合物在受体蛋白活性口袋中的作用模式，扎那米韦对接打分值为7.1514，所设计化合物对接打分值为8.4382(结果表明本发明目标化合物与受体蛋白形成更强的氢键相互作用，并能更好的结合于活性口袋中)，最后通过分子动力学模拟的方法计算得到本发明目标新化合物结合自由能为-39.2318kcal/mol，而扎那米韦其结合自由能为-21.1814kcal/mol(其中分子动力学模拟方法最具参考价值，结合自由能越小，表明化合物分子与受体蛋白结合的越稳定，活性越好)。
本发明提供一种新的神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物，其具有如下所示结构：
本发明还提供一种上述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物的制备方法；其通过以扎那米韦和4-氟苯乙酸为原料，在碱和缩合剂作用下，在溶剂中，室温下进行缩合反应神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物。
优选的，碱采用三乙胺；缩合剂采用二环己基碳二亚胺DCC；同时添加催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP。
优选的，溶剂为二甲亚砜DMSO。
优选的，扎那米韦与4-氟苯乙酸的摩尔比为1:1.95～1:2.05。
优选的，扎那米韦与DCC的摩尔比为1:1.6～1：1.8，扎那米韦与三乙胺的摩尔比为1:2～1:3，扎那米韦与DMAP的摩尔比为1：0.04～1:0.06。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：与以往文献报道的此类扎那米韦衍生物制备方法相比，以往文献其合成步骤需要5到6步反应才能得到产物，而本发明的制备方法，一步便能得到目标化合物，简化了其制备过程的同时大大的节省了时间。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细阐述。
实施例中，合成神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物的化学方程式如下所示：
实施例1
(1)准确称取4-氟苯乙酸118.2mg(0.767mmol)、DCC 186.1mg(0.902mmol)置于圆底烧瓶中，然后加入3.0mL无水二甲亚砜溶解混合，搅拌均匀，抽真空，氮气保护，室温下反应1小时，得到活性酯。
(2)准确称取扎那米韦150.0mg(0.451mmol)，用2ml二甲亚砜溶解，缓慢滴加到活性酯反应液中，然后滴加0.13mL三乙胺和2.75mg(0.022mmol)DMAP，混合，搅拌均匀，抽真空，氮气保护，室温下反应15小时，TLC(己酸乙酯：甲醇：水＝4：2：1)监测反应完全。
(3)反应结束后，用中速滤纸抽滤，去除大部分脲类副产物；向滤液中加二氯甲烷及水，萃取，去除未反应完全的4-氟苯乙酸及活性酯，得到水相，中速滤纸抽滤，去掉脲类副产物，滤液室温下旋转蒸发处理去除二氯甲烷，然后置于-80摄氏度冰箱中冷冻12小时，然后置于冻干机中冷冻干燥2天，得到白色粉末状产物，最终产率为71.5％。
所得目标化合物进行高分辨质谱及核磁分析，结果如下：1H NMR(500MHz,H2O-d6):δ7.90(d,J＝6.0Hz,1H),δ7.22(dd,J＝19.5Hz,2H),δ7.02(dd,J＝16.5Hz,2H),δ6.76(d,J＝6.0Hz,1H),δ5.57(d,1H),δ4.37-4.32(m,1H),δ4.30(d,J＝10.0Hz,1H),δ4.19(m,1H),δ4.89-4.84(m,1H),δ4.81-4.70(m,1H),δ4.60(s,2H),δ4.57-4.51(m,2H),δ1.94(s,3H).13CNMR(125MHz,H2O-d6):δ177.16,174.43,168.54,157.14,148.79,138.07,131.28,115.47,106.83,104.50,75.57,69.92,68.19,63.09,51.09,47.81,40.16,22.07.19F NMR(470MHz,H2O-d6):δ-116.42.HRMS(ESI)calcd for C20H25FN4O8[M+H]+:469.1729；Found:469.1725.
实施例2
(1)准确称取4-氟苯乙酸118.2mg(0.767mmol)、EDC 172.9mg(0.902mmol)、HoBt121.9mg(0.902mmol)置于圆底烧瓶中，然后加入3.0mL无水二甲亚砜溶解混合，搅拌均匀，抽真空，氮气保护，室温下反应1小时，得到活性酯。
(2)准确称取扎那米韦150.0mg(0.451mmol)，用2mL二甲亚砜溶解，缓慢滴加到活性酯反应液中，然后滴加0.13mL三乙胺和2.75mg(0.022mmol)DMAP，混合，搅拌均匀，抽真空，氮气保护，室温下反应15小时，TLC(己酸乙酯：甲醇：水＝4：2：1)监测反应完全。
(3)反应结束后，向反应液中加二氯甲烷及水，萃取，去除未反应完全的4-氟苯乙酸及活性酯，得到水相，滤液室温下旋转蒸发处理去除二氯甲烷，然后置于-80摄氏度冰箱中冷冻12小时，然后置于冻干机中冷冻干燥2天，得到白色粉末状固体，白色粉末状固体用水溶解，反相硅胶柱分离，旋转蒸发去除溶剂，得到产物，最终产率为31.5％。
实施例3
同实施例1，在第一步反应生成活性酯的反应液中，氮气保护，室温下反应半小时，得到活性酯，最终产物产率为61.5％。
实施例4
同实施例1，同扎那米韦、4-氟苯乙酸与DCC的摩尔比变为1：1.5：1.2，最终产物产率为52.0％。
实施例5
同实施例1，将缩合剂DCC改为CDI，最终产物产率为45.0％。

Claims (6)

1.一种神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物，其特征在于，具有如下所示结构：
2.一种根据权利要求1所述的神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物的制备方法，其特征在于，其通过以扎那米韦和4-氟苯乙酸为原料，在碱和缩合剂作用下，在溶剂中，室温下进行缩合反应神经氨酸酶抑制剂扎那米韦衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，碱采用三乙胺；缩合剂采用二环己基碳二亚胺DCC；同时添加催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂为二甲亚砜DMSO。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，扎那米韦与4-氟苯乙酸的摩尔比为1:1.95～1:2.05。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，扎那米韦与二环己基碳二亚胺DCC的摩尔比为1:1.6～1：1.8，扎那米韦与三乙胺的摩尔比为1:2～1:3，扎那米韦与4-二甲氨基吡啶DMAP的摩尔比为1：0.04～1:0.06。
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CN107929724A (zh) * 2017-11-27 2018-04-20 中国药科大学 神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗肺纤维化和肾纤维化的药物中的应用
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