CN107952067A - 神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用 - Google Patents

神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用。已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又证明丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；体内试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂可以有效抑制血管内皮细胞中神经氨酸酶活性发挥抗血栓作用。因此，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备抗血栓的药物，可以用于治疗脑中风或冠心病。

Description

神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及酶和酶抑制剂的应用，具体涉及神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用。
背景技术
神经氨酸是广泛存在于生物体内的一类天然糖酸类化合物。现在确定神经氨酸有五十多种天然衍生物，N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸是其中较为常见的衍生物。神经氨酸通常以短链残基的形式链接在糖蛋白、糖脂等糖缀合物的末端。神经氨酸是重要的生物信息传递分子，细胞表面糖蛋白和糖脂的神经氨酸化修饰在许多生物过程中发挥着至关重要的作用，包括细胞粘附、抗原识别和信号传导等。
在生物体内，神经氨酸酶是一种与神经氨酸相关的酶，在生物体内许多重要的生理过程中发挥着不可或缺的作用。神经氨酸酶可以断裂糖缀合物末端与神经氨酸残基相连接的糖苷键从而水解神经氨酸糖缀合物使得神经氨酸游离。
神经氨酸酶抑制剂是一类可以抑制神经氨酸酶活性的物质，如扎那米韦和磷酸奥司他韦。扎那米韦和磷酸奥司他韦是临床常用的治疗流感的药物。流感病毒通过其表面的红血球凝集素与宿主细胞表面的神经氨酸残基结合，继而侵入宿主细胞。随后，其基因在宿主细胞内复制和表达，形成新的流感病毒。在新病毒的释放阶段，神经氨酸酶催化水解成熟的流感病毒表面红血球凝集素与宿主细胞神经氨酸残基之间相连接的神经氨酸糖苷键，使得新病毒颗粒脱离被感染细胞，进一步在宿主体内扩散。扎那米韦和磷酸奥司他韦通过抑制神经氨酸酶的活性抑制新病毒颗粒脱离被感染细胞，抑制其在宿主体内扩散，达到治疗目的。
申请人于2016年3月22日提交了申请号为“201610166253.5”、发明名称为“神经氨酸酶及其抑制剂在心肌缺血及心肌梗死中的应用”的专利申请，该申请公开了神经氨酸酶及其抑制剂在心肌缺血及心肌梗死中的应用，提供了神经氨酸酶与心肌缺血损伤的关联性，证明通过抑制神经氨酸酶的活性可以缓解心肌缺血损伤，神经氨酸酶可以作为筛选预防、缓解和/或治疗心肌缺血损伤药物的靶标；该申请还证明了神经氨酸酶抑制剂对心肌缺血损伤的缓解作用，神经氨酸酶抑制剂通过降低神经氨酸酶的水平改善心肌缺血损伤。
申请人在随后的研究中还发现神经氨酸酶与多种疾病相关，经过检索，未发现现有技术公开过神经氨酸酶与这些疾病的相关性。
发明内容
本发明的目的在于提供神经氨酸酶及抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
神经氨酸酶在制备抗血栓的药物中的应用。
神经氨酸酶抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用。
黄连碱或丹酚酸B及其可药用盐用于制备神经氨酸酶抑制剂的用途。
扎那米韦、磷酸奥司他韦、黄连碱或丹酚酸B及可药用盐用于制备抗血栓药物的用途。
神经氨酸酶及神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗脑中风药物的用途。
神经氨酸酶及神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗冠心病药物的用途。
已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又证明丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；体内试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂可以有效抑制血管内皮细胞中神经氨酸酶活性发挥抗血栓作用。因此，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备抗血栓的药物，可以用于治疗脑中风或冠心病。
附图说明
图1为模型组和各给药组与健康对照组静脉内皮细胞神经氨酸酶活性比值。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：
一、实验方法
取清洁级雄性SD大鼠，体重250-300g，随机分为5组，即假手术组(对照组)、模型组和扎那米韦、磷酸奥司他韦、黄连碱、丹酚酸B给药组，每组10只。给药组大鼠分别给予0.2mg/kg/d的扎那米韦(i.v.)、5mg/kg/d磷酸奥司他韦(p.o.)、40mg/kg/d黄连碱(p.o.)、40mg/kg/d丹酚酸B(p.o.)，对照组和模型组灌胃等体积溶媒0.5％CMC-Na，连续给药2周。
每组取6只大鼠于末次给药1h后，以3％戊巴比妥钠麻醉，腹部正中切口打开腹腔，分离下腔静脉，用细丝线结扎，缝合腹腔，结扎4h后，处死大鼠，打开腹腔，在结扎下方2cm处用动脉夹夹闭下腔静脉管腔，将结扎段血管剪下，剖开血管，轻轻取出血栓，放于滤纸上，吸干血液，用微量电子天平称取血栓湿重。
每组剩余4只大鼠末次给药后禁食、自由饮水24h，称体质量，以1％戊巴比妥钠(30～40mg/kg)麻醉，腹主动脉取血，分离血浆和血清。测定血清中N-乙酰神经氨酸含量，测定方法按照试剂盒(N-乙酰神经氨酸含量检测试剂盒，齐一生物)要求操作。
二、实验结果
模型组大鼠出现明显血栓，与模型组相比，各给药组血栓湿重显著降低。与模型组相比，各给药组大鼠血清中N-乙酰神经氨酸含量显著降低。结果如表1所示。
表1各组大鼠血栓湿重和N-乙酰神经氨酸含量比较
血栓湿重(mg) 给药组与模型组N-乙酰神经氨酸含量比值
模型组 26.17 /
扎那米韦给药组 7.32 0.59
磷酸奥司他韦给药组 6.88 0.51
黄连碱给药组 9.45 0.69
丹酚酸B组 7.96 0.62
实施例2：
一、实验方法
将人脐静脉内皮细胞株(HUVEC-c)培养于环境为10％胎牛血清、1％双抗的高糖DMEM培养液中，条件37℃、5％CO2。隔天换液，以0.25％胰酶消化传代后，按条件培养基不同分别转种于培养皿中，分组为空白对照组、模型组、扎那米韦组、磷酸奥司他韦组、黄连碱组、丹酚酸B组。条件培养基配制按照实验分组配制如下：
①空白对照组：含血清的正常培养基；
②模型组：含血清及1μg/ml LPS的正常培养基；
③扎那米韦组：模型组培养基基础上添加20nmol/L扎那米韦；
④磷酸奥司他韦组：模型组培养基基础上添加20nmol/L磷酸奥司他韦；
⑤黄连碱组：模型组培养基基础上添加200nmol/L黄连碱；
⑥丹酚酸B组：模型组培养基基础上添加200nmol/L丹酚酸B。
各组细胞采用不同条件的培养基，培养24h，将上清遗弃后，用磷酸盐缓冲液冲洗两遍，收集细胞裂解，用神经氨酸酶检测试剂盒P0306测定各组静脉内皮细胞的神经氨酸酶活性。
二、实验结果
结果显示，与空白对照组相比，模型组静脉内皮细胞的神经氨酸酶活性显著升高；与模型组相比，各药物干预组静脉内皮细胞的神经氨酸酶活性显著降低。模型组和各给药组与空白对照组静脉内皮细胞的神经氨酸酶活性的比值如表2和图1所示。
表2模型组和各给药组与对照组静脉内皮细胞神经氨酸酶活性比值
模型组或给药组与对照组静脉内皮细胞神经氨酸酶活性比值
模型组 1.79
扎那米韦组 1.27
磷酸奥司他韦组 1.21
黄连碱组 1.40
丹酚酸B组 1.35
实施例1和实施例2结合可以证明，扎那米韦、磷酸奥司他韦、黄连碱、丹酚酸B可以抑制血管内皮细胞的神经氨酸酶活性，通过抑制神经氨酸酶的活性发挥抗血栓的作用。
实施例3：
采用市售的神经氨酸酶抑制剂筛选试剂盒P0309(碧云天，Beyotime)对丹酚酸B进行体外抑制活性测试，阳性对照药为磷酸奥司他韦。在96孔板上每孔加入70μL缓冲液和10μL神经氨酸酶溶液，再加入10μL不同浓度的待测液，振动混匀，在37℃孵育5min，加入10μL含荧光底物的溶液，振动混匀，在37℃孵育30min，进行荧光测定，其中激发波长为322nm，发射波长为450nm。根据荧光读数计算出不同待测液的抑制率，并进一步获得阳性对照药磷酸奥司他韦和丹酚酸B的IC50值。结果如表3所示。
表3阳性对照药磷酸奥司他韦和丹酚酸B的IC50值
磷酸奥司他韦 丹酚酸B
IC50值(nmol/L) 13.5 195.5
上述实施例证明，丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，表现出中等强度的神经氨酸酶抑制活性，为神经氨酸酶的抑制剂。
已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又证明丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；体内试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂可以有效抑制血管内皮细胞中神经氨酸酶活性发挥抗血栓作用。因此，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备抗血栓的药物，可以用于治疗脑中风或冠心病。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (6)

1.神经氨酸酶在制备抗血栓的药物中的应用。
2.神经氨酸酶抑制剂在制备抗血栓的药物中的应用。
3.黄连碱或丹酚酸B及其可药用盐用于制备神经氨酸酶抑制剂的用途。
4.扎那米韦、磷酸奥司他韦、黄连碱或丹酚酸B及可药用盐用于制备抗血栓药物的用途。
5.神经氨酸酶及神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗脑中风药物的用途。
6.神经氨酸酶及神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗冠心病药物的用途。
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