CN101530409A - 丹酚酸b的抗血栓应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药产品的新用途，特别涉及丹参提取物丹酚酸B在治疗和预防血栓中的应用，本发明的实验数据表明，丹酚酸B能延长血栓起始时间，抑制光化学引发的肠系膜血栓。
Description
技术领域：
本发明涉及中药产品的新用途，特别涉及丹参提取物丹酚酸B在治疗和预防血栓中的应用。
背景技术：
丹参为中国的传统中药，其主要水溶性成分包括丹参酸甲酯，次甲丹参醌，丹参酚，乙，丙，β-谷甾醇，3，4-二羟基苯甲醛，丹酚酸A，丹酚酸B，儿茶精，芸香甙，原儿茶醛，原儿茶酸，紫草酸，乳酸，维生素E等.丹酚酸B是丹参的主要水溶性成分之一。
丹酚酸类化合物具有很强的抑制脂质过氧化、清除超氧阴离子和羟基自由基的作用。其中丹酚酸A和B活性最强。丹酚酸B对脑缺血-再灌注损伤所致线粒体损伤和神经细胞凋亡有明显抑制作用。可抗Caspase-3高表达PC12细胞的凋亡，还可抑制B淀粉样蛋白(Aβ1-40)纤维形成及Aβ1-40所致PC12细胞线粒体损伤和细胞凋亡。属强抗氧化药，且能消除细胞内钙超载。
血管中的血栓是心血管是心脑血管疾病发生与致命性的决定因素。对于易感人群来说，抗血栓药则被广泛地认为是一种降低这种风险有效的方法。临床上，阿斯匹林由于其可以抑制血小板聚集，因而已经普遍地应用于这种用途。然而，阿斯匹林易导致出血的副作用促使人们开发出新型抗血栓的治疗方案。
血栓主要由于血管内皮损伤所致，随着活性氧簇的产生而产生，而那些活性氧簇则促进血小板和白细胞表达出选择蛋白和粘附分子从而粘附于内皮。超氧化物歧化酶(SOD)，以及维生素C和E报道具有抗血栓的作用。抗粘附分子的单克隆抗体也发现具有抑制白细胞粘附于内皮细胞的作用。因此，可以设想：通过抑制活性氧簇的产生和粘附分子的表达可能在早期中断血栓形成的过程。
本发明人在对丹参中的提取物丹酚酸B进行的研究过程中，发现丹酚酸B具有延迟血栓发作的作用。
发明内容：
本发明提供一种丹参提取物的新的治疗用途。所述新的治疗用途，是用丹参提取物丹酚酸B治疗和预防血栓。
为此，本发明提供一种药物新用途，即用丹参提取物丹酚酸B制备一种治疗和预防血栓的药物。
本发明所述的丹酚酸B是现有技术，可以从市场上买到，也可以根据现有技术制备，符合药用标准即可。优选纯度>50％，更优选纯度>90％，最优选纯度>98％。
本发明所述制备的药物，是用上述丹参提取物丹酚酸B作为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。
本发明的药物制剂组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中丹酚酸B作为药物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的药物制剂组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。
本发明的药物制剂组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片，每剂1mg-1000mg。
以下通过实验数据证明本发明的有益效果：
丹酚酸B对于大鼠光化学反应引起的小静脉血栓的抑制作用
本研究采用微循环动态观察系统，以光化学反应引发的大鼠肠系膜小静脉血栓为模型考察了丹酚酸，简称：SAB，对于血栓形成以及过氧化物产生的动态过程。此外，还使用了流式细胞仪(荧光激活细胞分拣仪[FACS])，体外考察了SAB对于大鼠噬中性粒细胞表达CD11b/CD18的作用。血管周围肥大细胞脱颗粒也进行了研究，用以评价SAB的作用。在每一个实验中，均采用SOD作为抗氧剂进行平行对照。
材料和方法
动物
雄性SD大鼠重200~250g，购于北京大学医学部动物中心，证书号SCXK 2002-0001。大鼠喂标准鼠饲料(北京大学医学部动物中心)，温度保持在24±1℃，相对湿度50±1％。实验前，所有动物禁食12小时，但可以自由饮水。所有动物按照北京大学动物研究委员会的规则进行处理。
试剂
血卟啉(HMME)购于上海红绿光敏剂研究所(中国，上海)。DLA购于中国药品生物制品检定所(中国，北京)。SAB购于风山剑医药公司(中国，昆明)。二氢罗达明123(DHR)和苯甲胺蓝购于Sigma-Aldrich公司(美国)。FITC标记的小鼠抗大鼠CD11b单克隆抗体，FITC标记的小鼠抗大鼠CD18单克隆抗体，FITC标记的小鼠IGA，κ和FITC标记的小鼠IgG1和κ购于BD生物科学公司(美国)。所有使用的其它药物均为市售最高级别。
肠系膜微循环的观察
动物采用腹腔注射20％乌拉坦(10ml/kg体重)进行麻醉。右颈静脉和左股静脉进行插管以便注射药物。腹腔中线切2cm的切口打开腹腔，肠系膜回肠部分(距肠系膜尾端10～15cm的位置)轻轻外翻，挂在自制的透明塑料平台上。肠系膜在恒温槽保持37℃并通过不断灌注生理盐水保持湿润。使用倒置的显微镜(DM-IRB，Leica，Wetzlar，德国)通过透射照明法观察肠系膜微循环血流动力学。图像通过悬挂于显微镜上的摄像机(Jk—TU53H，东芝，东京，日本)传输至彩色监视器(J2118A，TCL，惠州，中国)上，并使用DVD(DVR—R25，万利达，厦门，中国)进行记录。在本研究中，选择那些单一的、无分支且无明显弯曲的、直径为25～45μm长度为200μm的血管测定各项参数。
血栓的诱发
本实验中采用了光化学血栓法。
简言之，进行10分钟基础观察后，通过股静脉注射光敏剂HMME(1mg/kg体重)。采用荧光显微镜的汞灯作光源(100W)照射波长488nm蓝光光线，通过20倍目镜聚焦于单个的血管上。透射于血管上的光束点直径大约为250μm。持续照射直至血栓的达到血管直径的一半，通过显微镜观察30分钟监视血栓形成的动态过程。
给药
大鼠随机分成5组，每组6只。对照组中，所有动物进行10分钟的基础观察后，通过右侧的颈静脉插管注射生理盐水(2ml/kg)，持续观察直至实验结束。光化学反应组，所有动物进行10分钟的基础观察后通过右侧的颈静脉插管注射生理盐水(2ml/kg)，进行20分钟的基础观察后通过左侧股静脉插管注射HMME(1mg/kg体重)并进行照射。在SAB+光化学反应和SOD+光化学反应组，所有进行10分钟的基础观察后通过右侧颈静脉注射SAB(10mg/kg体重)或SOD(12000单位/kg体重)代替生理盐水进行基础观察，10分钟后继续通过左侧股静脉注射HMME(1mg/kg体重)进行照射。DLA、SAB和SOD溶于生理盐水中。在照射开始后，持续观察30分钟。
血栓形成动态的评价
本实验中，测定了下列参数用以评价形成的血栓。(a)血栓起始时间，即从照射开始至血栓出现之间的间隔时间，后者通过粘附于血管壁上的血小板进行判断。(b)血栓的半体积时间，即从照射开始至血栓体积到达血管直径的一半的时间。(c)血栓/小静脉的面积比，即血栓与小静脉的面积比，使用Image-Pro-Plus软件(Media Cybemetrics公司，美国)，在200μm长的小静脉范围内，分别在照射前以及照射后10、20和30分钟时进行测定。
小静脉壁的氧化应激的可视化观察
如前所述，大鼠肠系膜小静脉壁的氧化应激在另外的动物中测定。简言之，肠系膜的灌流液中连续加入荧光探针二氢罗达明DHR(10μmol/l)，当其与过氧化氢(H2O2)反应便转化成罗达明123(505/533nm)并在488nm波长下激发产生荧光。观察到小静脉壁上二氢罗达明的荧光强度，分别在光化学反应前和反应后的30分钟时通过高灵敏的摄像机(EBCCD camera C7190，滨松，日本)进行记录，并采用IMAGE-PLUS软件进行分析。将光化学反应前小静脉壁和静脉外间质的荧光强度差作为基线值，“二氢罗达明(DHR)荧光强度比”为光化学反应后30分钟时小静脉壁与静脉外间质的荧光强度差与基线值的比值。肥大细胞脱颗粒在另外的动物中测定。
血管周围肥大细胞脱颗粒率的计数
在观察后30分钟时，大鼠肠系膜局部应用0.5％甲苯胺蓝进行活体染色来鉴定血管周围的肥大细胞。在20倍的目镜下，在光照区域的中心随机选择三个区域记录脱颗粒和未脱颗粒的肥大细胞，计算脱颗粒的肥大细胞与所记录肥大细胞总数的比值，表达为脱颗粒的肥大细胞百分率(％)。
统计
统计学差异采用单因素方差分析法进行计算。P<0.05为具有显著性。数据表示为平均值±标准差。
结果
图2表示当大鼠肠系膜小静脉暴露于光化学反应初始时，SAB和SOD对于血栓的作用。可以看到，对照组没有观察到血栓。经过光化学刺激形成血栓，光化学反应组血栓的起始时间为13.77±2.53s。显然，预先给予SAB和SOD可以延长光化学反应引发血栓的时间，它们的起始时间为别为：39.00±4.20s和52.85±6.08s。
图3表示了SAB和SOD对于光化学反应引发的大鼠肠系膜小静脉血栓半体积时间的影响。光化学组血栓半体积时间为50.14±3.85s，而预先给予SAB没有显著地延长血栓半体积时间。
图4描述了SAB和SOD对于光化学反应中大鼠肠系膜静脉的血栓/小静脉的面积比。左边的部分显示了面积比率的测定方法，右侧则是其量化的评价结果。在光化学反应组中，照射后10、20和30分钟时，面积比率分别为36.32±3.90和23.21±5.11。照射后20分钟时，预先给予SAB或SOD能显著减少血栓/小静脉的面积比，
大鼠肠系膜小静脉壁荧光强度的测定对于光化学反应诱发的氧化应激具有指示性的作用，结果见图5。如图所示，对照组没有观察到二氢罗达明荧光。相反在光化学反应组，荧光强度在照射后30分钟时显著增加，预先给予SAB和SOD则可以明显地抑制小静脉壁上光化学反应诱发的荧光强度。
观察30分钟后，对光化学反应诱发的大鼠肠系膜血管周围间质脱颗粒的肥大细胞百分率进行了测定。结果表明，光化学反应刺激能够明显增加脱颗粒的肥大细胞百分率(46.64±7.65)，而对照组则为28.75±2.27。预先给予SAB可以明显地抑制化学反应诱发的大鼠肠系膜中肥大细胞脱颗粒，而SOD则没有观察到该作用，见图6。
进行了体外实验测定了SAB或SOD对于光化学反应诱发的大鼠粒细胞中CD11b和CD18表达的作用，结果见图7。显然，体外光化学反应刺激能够引起大鼠粒细胞中CD11b和CD18表达的增加。预先给予SOD能够显著抑制光化学反应诱发的大鼠粒细胞中CD11b的表达，但是SAB没有这种作用(A部分)。另一方面，预先给予SAB和SOD能够显著抑制光化学反应诱发的大鼠嗜中性粒细胞中CD18的表达。
结论
丹酚酸B是丹参中主要的水溶性成份，为了说明其对于血栓的作用，本实验利用了大鼠肠系膜光化学反应诱发的血栓。同时，使用了微循环监视系统，保证了对于血栓的动态评价，说明了丹酚酸B延长血栓起始时间，可以抑制光化学引发的大鼠肠系膜血栓，该作用可能与其抑制过氧化物产生和抑制肥大细胞脱颗粒作用相关。表明丹酚酸B可以临床上应用于预防和治疗血栓。
附图说明：
图1，SAB的化学结构。
图2，SAB和SOD对于光化学反应刺激的大鼠肠系膜血栓初始时间的影响。PR代表所在组动物只受到光化学反应的刺激。SAB+PR和SOD+PR分别代表所在组动物光化学反应前预先给予SAB和SOD治疗。数据以“平均值±标准差”的方式表达。#P<0.05与光化学反应组比较。
图3，SAB和SOD对于光化学反应刺激的大鼠肠系膜血栓半体积时间的影响。PR代表所在组动物只受到光化学反应的刺激SAB+PR和SOD+PR分别代表所在组动物光化学反应前预先给予SAB和SOD治疗。数据以“平均值±标准差”的方式表达。#P<0.05与光化学反应组比较。
图4，SAB和SOD对于光化学反应中大鼠肠系膜静脉的血栓/小静脉的面积比的影响。左边的部分显示了血栓/小静脉面积比率的测定方法，右侧则是血栓/小静脉的时间进程。PR代表所在组动物只受到光化学反应的刺激。SAB+PR和SOD+PR分别代表所在组动物光化学反应前预先给予SAB和SOD治疗。数据以“平均值±标准差”的方式表达。*P<0.05与对照组比较，#P<0.05与光化学反应组比较。
图5，SAB和SOD对于光化学反应中大鼠肠系膜静脉的二氢罗达明荧光强度比率的影响。对照组动物不进行任何治疗。PR代表所在组动物只受到光化学反应的刺激。SAB+PR和SOD+PR分别代表所在组动物光化学反应前预先给予SAB和SOD治疗。数据以“平均值±标准差”的方式表达。*P<0.05与对照组比较，#P<0.05与光化学反应组比较。图6，SAB和SOD对于大鼠肠系膜周围间质脱颗粒的肥大细胞百分率的影响。对照组动物不进行任何治疗。PR代表所在组动物只受到光化学反应的刺激。SAB+PR和SOD+PR分别代表所在组动物光化学反应前预先给予SAB和SOD治疗。数据以“平均值±标准差”的方式表达。*P<0.05与对照组比较，#P<0.05与光化学反应组比较。
图7，SAB和SOD对于体外粒细胞中粘附分子表达的影响。粘附分子表达以横坐标上的荧光强度表示。左侧为CD11b的表达，右侧CD18的表达。对照组粒细胞不进行任何治疗。PR代表所在粒细胞只受到光化学反应的刺激。SAB+PR和SOD+PR分别代表所在组粒细胞在光化学反应前预先给与SAB和SOD治疗。数据以“平均值±标准差”的方式表达。*P<0.05与对照组比较，#P<0.05与光化学反应组比较。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
病例1
女65岁，清晨突发脑血栓，通过CT、核磁共振显示脑干区有梗塞，使用丹酚酸B注射液救治，5天一个疗程，第1个疗程用完，腿可以运动了；第2个疗程用完，可以搀扶走路，第3个疗程，拄拐杖能够行走。
Claims (10)
1、丹酚酸B在制备一种治疗和预防血栓药物中的应用。
2、权利要求1的应用，其特征在于，所述丹酚酸B能延长血栓起始时间。
3、权利要求1的应用，其特征在于，所述丹酚酸B被制备成药物制剂组合物用于人类血栓疾病。
4、权利要求3的应用，其特征在于，所述药物制剂组合物，以丹酚酸B作为药物活性成分，同时含有药物可接受的载体，其中丹酚酸B在制剂中所占重量百分比是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
5、权利要求3的应用，其特征在于，所述药物制剂组合物，在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20剂，每剂1mg-1000mg。
6、权利要求4的应用，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
7、权利要求5的应用，其特征在于，所述药物制剂组合物是注射剂。
8、权利要求1的应用，其特征在于，丹酚酸B的纯度>50％。
9、权利要求1的应用，其特征在于，丹酚酸B的纯度>90％。
10、权利要求1的应用，其特征在于，丹酚酸B的纯度>98％。
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| CN110563677A (zh) * | 2019-08-23 | 2019-12-13 | 惠州市九惠制药股份有限公司 | 一种丹酚酸b及其粉雾剂胶囊和制备方法 |
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