CN108125942B - 神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心肌炎的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心肌炎的药物的用途。本发明发现，神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦和扎那米韦对心肌炎模型小鼠具有有效的治疗作用。心肌炎模型小鼠给予磷酸奥司他韦或扎那米韦治疗后，血清cTnI浓度显著降低，心肌损伤程度得到改善；心肌病例得分显著降低，心肌病变程度得到缓解。因此，神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦和扎那米韦可以用于制备治疗心肌炎的药物。

Description

神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心肌炎的药物的用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心肌炎的药物的用途。
背景技术
神经氨酸是广泛存在于生物体内的一类天然糖酸类化合物。现在确定神经氨酸有五十多种天然衍生物，N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸是其中较为常见的衍生物。神经氨酸通常以短链残基的形式链接在糖蛋白、糖脂等糖缀合物的末端。神经氨酸是重要的生物信息传递分子，细胞表面糖蛋白和糖脂的神经氨酸化修饰在许多生物过程中发挥着至关重要的作用，包括细胞粘附、抗原识别和信号传导等。
在生物体内，神经氨酸酶是一种与神经氨酸相关的酶，在生物体内许多重要的生理过程中发挥着不可或缺的作用。神经氨酸酶可以断裂糖缀合物末端与神经氨酸残基相连接的糖苷键从而水解神经氨酸糖缀合物使得神经氨酸游离。
神经氨酸酶抑制剂是一类可以抑制神经氨酸酶活性的物质，如扎那米韦和磷酸奥司他韦。扎那米韦和磷酸奥司他韦是临床常用的治疗流感的药物。流感病毒通过其表面的红血球凝集素与宿主细胞表面的神经氨酸残基结合，继而侵入宿主细胞。随后，其基因在宿主细胞内复制和表达，形成新的流感病毒。在新病毒的释放阶段，神经氨酸酶催化水解成熟的流感病毒表面红血球凝集素与宿主细胞神经氨酸残基之间相连接的神经氨酸糖苷键，使得新病毒颗粒脱离被感染细胞，进一步在宿主体内扩散。扎那米韦和磷酸奥司他韦通过抑制神经氨酸酶的活性抑制新病毒颗粒脱离被感染细胞，抑制其在宿主体内扩散，达到治疗目的。
目前，未见神经氨酸酶抑制剂用于治疗心肌炎的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心肌炎的药物的用途。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心肌炎的药物的用途。
进一步地，所述抑制剂为磷酸奥司他韦或扎那米韦。
进一步地，所述心肌炎为病毒性心肌炎。
进一步地，所述心肌炎为自身免疫性心肌炎。
本发明的优点：
本发明发现，神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦和扎那米韦对心肌炎模型小鼠具有有效的治疗作用，血清cTnI浓度显著降低，心肌病变程度显著得到缓解。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：对病毒性心肌炎的治疗作用
一、试验方法
1、动物分组、造模和给药
将5周龄雄性BALB/c小鼠随机分为3组，即对照组、模型组、磷酸奥司他韦治疗组(OS组)、扎那米韦治疗组(ZA组)，每组20只。对照组腹腔接种0.1mL不含柯萨奇病毒B3(CVB3)的Eagle液，模型组、OS组和ZA组分别腹腔注射0.1mL含有1×102TCID50CVB3的Eagle液复制病毒性心肌炎模型。接种当天开始，OS组给予10mg/kg/d磷酸奥司他韦(p.o.)，ZA组给予0.4mg/kg/d的扎那米韦(i.v.)，连续给药2周。对照组和模型组给予等体积溶媒。
CVB3在HeLa细胞中传代，冻融离心3次之后，吸取上清液，通过HeLa细胞测TCID50，保存于-70℃冰箱，实验时根据所需用量取用。
2、指标检测
最后一次给药2小时后，处死全部小鼠，收集外周血3mL，离心，提取血清，用于测定血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)的浓度，评估心肌损伤程度；摘取心脏，用中性福尔马林溶液固定，石碏包埋、切片，用于HE染色，评估心肌病变程度。
血清cTnI浓度测定方法：取50μL血清，置于Dade Behring Inc公司生产的cTnI检测标准试剂盒上，通过化学发光法定量测定血清cTnI浓度。操作严格按试剂盒说明书进行。
HE染色评估心肌病变程度的方法：将心肌组织进行常规HE染色，在光镜下观察心肌病理学改变，计算心肌病变(炎性浸润及坏死)积分，即每张切片随机取5个高倍视野，计算每个高倍视野中炎性细胞浸润和坏死区域面积与整个视野面积的比值，无病变记为0分，病变面积＜25％记为1分，25％≤2分＜50％，50％≤3分＜75％，4分≥75％。
3、数据处理
实验数据以均数±标准差表示，进行正态性检验和方差齐性检验，各组间均数比较采用单因素方差分析检验。采用SPSS 20.0统计软件分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
二、试验结果
1、对血清cTnI浓度的影响
结果如表1所示。与对照组相比，模型组血清cTnI浓度显著升高(P＞0.05)；与模型组相比，OS组和ZA组血清cTnI浓度显著降低(P＜0.05)。本领域技术人员知道，cTnI是目前已知的监测心肌损伤最为敏感和特异的标志物，所以，血清cTnI浓度的降低可以证明磷酸奥司他韦和扎那米韦可以有效缓解心肌模型小鼠的心肌损伤。
表1各组小鼠血清cTnI浓度(μg/L)
对照组 模型组 OS组 ZA组
cTnI浓度 0.078±0.019 0.34±0.057 0.15±0.043 0.17±0.041
2、对心肌病变程度的影响
结果如表2所示。对照组小鼠心肌无明显病变，心肌排列规则，模型组小鼠心肌可见明显的炎性浸润及多灶性心肌坏死；与模型组相比，OS组和ZA组小鼠的上述症状显著改善。
表2各组小鼠心肌病理得分(分)
对照组 模型组 OS组 ZA组
病理得分 0 2.45 1.31 1.38
实施例2：对自身免疫性心肌炎的治疗作用
一、试验方法
1、动物分组、造模和给药
将5周龄雄性BALB/c小鼠随机分为3组，即对照组、模型组、磷酸奥司他韦治疗组(OS组)、扎那米韦治疗组(ZA组)，每组20只。模型组、OS组和ZA组分别于第1、5天于腹股沟皮下注射猪心肌肌凝蛋白(200μg/只，约20μL/只)及相同体积的完全弗式佐剂，对照组注射等体积溶媒及完全弗式佐剂。接种当天开始，OS组给予10mg/kg/d磷酸奥司他韦(p.o.)，ZA组给予0.4mg/kg/d扎那米韦(i.v.)，连续给药3周；对照组和模型组给予溶媒。
2、指标检测
最后一次给药2小时后，处死全部小鼠，收集外周血3mL，离心，提取血清，用于测定血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)的浓度，评估心肌损伤程度；摘取心脏，用中性福尔马林溶液固定，石碏包埋、切片，用于HE染色，评估心肌病变程度。
血清cTnI浓度测定方法：取50μL血清，置于Dade Behring Inc公司生产的cTnI检测标准试剂盒上，通过化学发光法定量测定血清cTnI浓度。操作严格按试剂盒说明书进行。
HE染色评估心肌病变程度的方法：将心肌组织进行常规HE染色，在光镜下观察心肌病理学改变，计算心肌病变(炎性浸润及坏死)积分，即每张切片随机取5个高倍视野，计算每个高倍视野中炎性细胞浸润和坏死区域面积与整个视野面积的比值，无病变记为0分，病变面积＜25％记为1分，25％≤2分＜50％，50％≤3分＜75％，4分≥75％。
3、数据处理
实验数据以均数±标准差表示，进行正态性检验和方差齐性检验，各组间均数比较采用单因素方差分析检验。采用SPSS 20.0统计软件分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
二、试验结果
1、对血清cTnI浓度的影响
结果如表3所示。与对照组相比，模型组血清cTnI浓度显著升高(P＞0.05)；与模型组相比，OS组和ZA组血清cTnI浓度显著降低(P＜0.05)。本领域技术人员知道，cTnI是目前已知的监测心肌损伤最为敏感和特异的标志物，所以，血清cTnI浓度的降低可以证明磷酸奥司他韦和扎那米韦可以有效缓解心肌模型小鼠的心肌损伤。
表3各组小鼠血清cTnI浓度(μg/L)
对照组 模型组 OS组 ZA组
cTnI浓度 0.085±0.016 0.39±0.047 0.12±0.040 0.14±0.038
2、对心肌病变程度的影响
结果如表4所示。对照组小鼠心肌无明显病变，心肌排列规则，模型组小鼠心肌可见明显的炎性浸润及多灶性心肌坏死；与模型组相比，OS组和ZA组小鼠的上述症状显著改善。
表4各组小鼠心肌病理得分(分)
对照组 模型组 OS组 ZA组
病理得分 0 2.62 1.41 1.44
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (1)

1.神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗自身免疫性心肌炎的药物的用途，所述神经氨酸酶抑制剂为磷酸奥司他韦或扎那米韦。
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成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识;中华医学会心血管病学分会精准医学学组等;《内科急危重症杂志》;20171231;第23卷(第6期);第443-453页，特别是第447段右栏最后1段至第448页左栏第2段

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