CN109701022A - 神经氨酸酶抑制剂在暴发性心肌炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，公开了神经氨酸酶作为药物靶标及其抑制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎所致心肌损伤药物中的应用，通过抑制神经氨酸酶的活性可以大大的减少暴发性心肌炎患者的住院死亡率，神经氨酸酶可以作为筛选预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎药物的靶标，本发明提供了一种药物制剂，含有神经氨酸酶抑制剂，可以用于降低神经氨酸酶的水平从而改善暴发性心肌炎的心肌损伤。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及药物靶标的发现和应用，具体涉及神经氨酸酶抑制剂在 暴发性心肌炎药物中的应用。
背景技术
暴发性心肌炎是一种有多种病因和临床症状为特征的急性心肌炎性病变，主要特点是起 病急骤，病情进展极其迅速，患者很快出现血液动力学异常(泵衰竭和循环衰竭)以及严重 心律失常，并可伴有呼吸衰竭和肝肾功能衰竭，早期病死率极高。暴发性心肌炎发病机制不 详，有自身免疫性疾病、药物毒性所致等；然而病毒感染比如H1N1、EB、流感病毒还有细小 病毒是主要原因。近几十年来，暴发性心肌炎研究资料极少，治疗进展缓慢，目前尚无规范 的救治方案，大部分暴发性心肌炎病人运用传统治疗包括血管活性药物如多巴胺、去甲肾上 腺素和其他治疗休克的正性肌力药，效果并不理想，鉴于其病死率极高、危害严重，亟待发 掘新的治疗措施；另一方面，暴发性心肌炎的发病机制并未完全阐明，因此需要寻找新的治 疗靶标和采用更加有效的药物来预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎所致心肌损伤。
神经氨酸是哺乳动物细胞中的主要唾液酸，唾液酸粘附在聚糖链末端稳定细胞表面受体 糖蛋白结构，维持细胞完整。神经氨酸酶具有糖苷外切酶活性，可以裂解细胞表面唾液酸和 邻近乳糖之间的α-糖苷键，它在流感病毒的整个生命周期中，对于流感病毒感染细胞起着识 别受体的作用，同时可以促进病毒进入受体细胞，这个过程对于病毒感染和传播都起着十 分关键的作用，因此神经氨酸酶是抗流感药物研发的重要靶标。目前临床上使用的神经氨酸 酶抑制剂磷酸奥司他韦在流感的预防和治疗中发挥了重要作用。
血浆中的神经氨酸是一个和CRP相当的炎症标志物和炎症预测因子，血浆神经氨酸作为一 种潜在的肿瘤标志物在癌症和自身免疫疾病中也显著升高。此外，研究人员发现神经氨酸在 血浆中的水平与冠心病事件呈显著正相关，流感病毒神经氨酸酶抑制剂药物(奥司他韦和扎 那米韦)可有效抑制真核生物体内神经氨酸酶的活性，减少心肌细胞缺血损伤，提示抗流感 药物治疗冠心病的新用途。但没有研究揭示神经氨酸酶及其抑制剂在暴发性心肌炎中的作用， 且缺乏相应的临床研究。
发明内容
发明所要解决的技术问题是克服暴发性心肌炎的治疗效果差及发病机制研究不足，本发 明第一目的在于提供神经氨酸酶作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎药物 中的应用。
本发明的第二目的在于提供神经氨酸酶抑制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心 肌炎所致心肌损伤药物中的应用。
进一步地，所述神经氨酸酶抑制剂为磷酸奥司他韦。
本发明的第三目的在于提供一种药物制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎 所致心肌损伤药物中的应用，所述药物制剂包含神经氨酸酶抑制剂和药学上可接受的载体。
进一步地，所述神经氨酸酶抑制剂为磷酸奥司他韦。
暴发性心肌炎非常严重，其快速的发生发展能导致急性心力衰竭、严重的血流动力学障 碍、低血压、心源性休克等，暴发性心肌炎常常是致命的，住院期间死亡率极高。
本发明中，申请人原创性的在暴发性心肌炎患者使用神经氨酸酶抑制剂减轻心肌损伤， 并对患者的病情发展进行了流行病学随访研究，确定了神经氨酸酶及其抑制剂在暴发性心肌 炎中的应用，为预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎提供了理论基础及循证依据。
本发明的优点：
1、本发明提供了神经氨酸酶与暴发性心肌炎的关联性，证明通过抑制神经氨酸酶的活性 可以减少暴发性心肌炎患者住院死亡率，神经氨酸酶可以作为筛选预防、缓解和/或治疗暴发 性心肌炎药物的靶标；
2、本发明证明了神经氨酸酶心肌损伤的作用，神经氨酸酶抑制剂通过降低神经氨酸酶 的水平改善心肌损伤；
3、本发明提供了一种药物制剂，该药物制剂中含有神经氨酸酶抑制剂和药学上可以接受 的载体，可以用于降低神经氨酸酶的水平从而改善暴发性心肌炎所致的心肌损伤。
附图说明
图1.传统治疗和使用包含神经氨酸酶抑制剂的生命支持疗法组的比较。(A)接受传统 治疗的88例病人，41人住院期间死亡；使用包含神经氨酸酶抑制剂的生命支持疗法81例病 人，仅3人死亡；(B)倾向评分匹配分析中，接受传统治疗的38例病人，16人住院期间死亡；使用包含神经氨酸酶抑制剂的生命支持疗法38例病人，仅1人死亡。
图2.总体人群中住院每种治疗方式的住院死亡比值比(OR)。IABP，主动脉球囊反搏； IVIG，静脉使用免疫球蛋白；CRRT，持续性肾脏替代治疗。
图3.N-乙酰神经氨酸(Neu5AC)干预后AC16人心肌细胞(图3A)及H9C2大鼠心 肌细胞(图3B)存活率。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但 这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的 是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换， 但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。本发明中，未做详细描述或特别强调的试验 材料或试验方法均为本领域常规试验材料或试验方法，本领域普通技术人员可以获得该试验 材料或具备开展该试验的能力。
实施例1：神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦对暴发性心肌炎的治疗作用
1.病人入选：这项研究是多中心、观察性、比较性研究，同时在四个医学中心(湖北省 武汉市华中科技大学同济医学院附属同济医院、北京中科院北京协和医科大学附属协和医院 和阜外医院、河南省郑州市阜外华中心血管医院、湖南省长沙市湘雅医院)进行。从2008年 1月到2018年12月，在上述四个医学中心连续入选169位暴发性心肌炎病人，两个独立的 研究人员从电子病历记录中采集数据包括病史、实验室检查、特殊检查、诊断和治疗方式。 暴发性心肌炎的诊断标准如下：前驱有病毒感染的症状伴随心功能失代偿急性发作的症状如 呼吸困难、心悸、胸痛和/或晕厥，心肌损伤标志物如肌钙蛋白I(cTNI)，脑钠肽(BNP)或 N端前脑钠肽(NT-pro-BNP)显著升高，影像学显示左室弥漫性运动减低、左室射血分数显 著下降(射血分数EF值小于45％)，心源性休克(收缩压≤90mmHg、平均动脉压<70mmHg 或收缩压下降>40mmHg)或低血压伴低灌注征象(紫绀、肢体末端冰冷、少尿和/或精神状态 改变)。排除标准包括年龄小于11岁；可能是急性冠脉综合征，但病人不能承受冠脉造影从 而不能区分是急性冠脉综合征还是暴发性心肌炎的患者；脓毒症、化学药物或毒物所致的心 肌损伤；低血容量所致的血流动力学不稳定及休克。
2.治疗和临床转归评估：根据治疗方式分析和分类满足诊断标准的169个入组病人。(1) 传统治疗：治疗遵循传统的治疗心衰和心源性休克的药物方案，仅在高剂量的血管活性药或 正性肌力药治疗下仍存在血流动力学不稳定的情况时，使用机械生命支持如主动脉内球囊反 搏(IABP)或者连续性血液透析；仅仅根据医生的个人喜好决定是否使用神经氨酸酶抑制剂 等抗病毒药物、静脉注射免疫球蛋白或激素。(2)根据成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专 家共识(中国心血管病杂志,2017,45:742-752)，使用包含神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他 韦在内的“以生命支持为依托的综合救治方案”(life support-basedcomprehensive treatment regimen，LSBCTR)：所有病人均接受以下三种治疗：①机械生命支持(正压辅助 通气、IABP或/和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)；②免疫 调节治疗：使用包含足够剂量的神经氨酸酶抑制剂、糖皮质激素和免疫球蛋白。具体实施简 述如下：A.立即使用神经氨酸酶抑制剂：所有的病人都口服磷酸奥司他韦(达菲，75mg，一 天两次)7-10天；B.所有病人立即连续5天每天使用20mg地塞米松和200mg甲强龙，一周 后逐渐减量，同时足剂量静脉注射免疫球蛋白(开始3-5天，10-20g/天，之后3-5天10g/ 天)；C.机械生命支持，包括循环支持和呼吸支持；所有的病人都用IABP，如果循环或组织 灌注依旧不足，加用ECMO。血管活性药如多巴胺、去甲肾上腺素仅在准备IABP或ECMO间期 使用，以最小剂量能维持收缩压在80mmHg即可。如果病人有呼吸抑制、低氧或呼吸频率高于 20次/分，无创正压通气可用于能配合的呼吸窘迫病人，如果无创正压通气无效或者病人不 能耐受，可气管插管呼吸机辅助通气。终点事件是住院期间病人死亡和心脏移植。
3.统计学方法：连续变量根据数据分布选择用平均值±标准差或中位数(四分位距 interquartile range，IQR)表示；分类变量用计数(百分比)表示。对两组正态分布的连续变量采用独立t检验，非正态分布的连续变量用Wilcoxon秩和检验；分类变量比较用卡方检验；用多因素Logistic回归分析治疗方式和临床转归的相关性。多因素校正变量包括年龄、 性别、出现症状到住院时间、cTNI、NT-pro-BNP、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨 酸氨基转移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cre)、左室射血分数(EF)。为了更进一步加强检验效率，我们对入选患者进行了倾向评分匹配，利用上述变量的Logistic回归模型进行 了倾向评分，根据倾向评分，将常规治疗组病人和其入院时期相近的包含使用神经氨酸酶抑 制剂的LSBCRT治疗组病人进行1:1配对。统计检验利用R软件(version 3.1.4，R CoreTeam, Vienna,Austria)，样本量用R的STATS包进行检验，两组以1:1配对，为了达到0.90的统 计效力，每组需要至少34个患者。P<0.05被认为有统计学意义。
4.试验结果
4.1暴发性心肌炎的基本临床特征。本研究中的2008年1月到2018年12月连续登机的 169例暴发性心肌炎患者，平均年龄34岁(IQR，26-48岁)，49.7％为女性。出现症状到住院 中位时间为4天(IQR，3-7天)，45.8％病人入院时有呼吸困难，28.3％病人诉胸痛,79.5％ 病人有胸闷，28.3％病人心悸，还有12.7％病人出现晕厥。记录cTNI、NT-pro-BNP、ALT、AST、 BUN、Cre峰值及最低左室射血分数来评估住院期间器官损害程度(表1)。
4.2暴发性心肌炎的病人根据他们使用传统治疗还是使用包含神经氨酸酶抑制剂的 LSBCRT治疗分组进行比较，结果显示和常规治疗组病人相比，LSBCRT治疗组病人的心脏、肝 脏和肾脏损害明显较轻。在进一步的分析中，倾向评分匹配分析中，两组病人根据倾向评分 进行1:1匹配，所有的基本临床变量在配对的传统治疗组和LSBCRT治疗组无明显区别(表1)。 此外，表2显示每种治疗组详细的临床特征。
4.3治疗效果和住院死亡率分析显示，使用包含神经氨酸酶抑制剂的LSBCRT治疗显著提 高暴发性心肌炎患者的治疗效果、减少住院死亡率。入组的169个患者中，44位(26.0％) 住院期间死亡，无人接受心脏移植。和传统治疗相比，使用包含神经氨酸酶抑制剂的LSBCRT 治疗组住院死亡率更低(46.6％比3.7％；校正比值比(OR),0.01；95％可信区间(CI),0.00-0.05；P<0.001)(表1和图1A)。在存活者中，和传统治疗相比，使用包含神经氨酸酶抑制剂的LSBCRT 治疗方案显著缩短住院时间(17.00[14.00-21.50days]比13.00[11.00-18.00天]； P＝0.004)(表1)。在倾向评分匹配分析中，同样显示和传统治疗相比，使用包含神经氨酸酶 抑制剂的LSBCRT治疗住院死亡率明显降低(42.1％比2.6％；校正比值比(OR),0.04；95％可 信区间(CI),0.00-0.20；P＝0.002)(表1和图1A)。
4.4治疗效果归因分析显示，使用神经氨酸酶抑制剂能明显减低暴发性心肌炎患者住院 死亡率。为了进一步评估神经氨酸酶抑制剂对暴发性心肌炎治疗效果，我们对LSBCRT治疗方 案中每一项具体措施和患者的预后进行了归因分析。结果显示：使用神经氨酸酶抑制剂与其 他IABP和/或ECMO的使用、免疫球蛋白的使用均能显著降低暴发性心肌炎患者住院死亡率 (磷酸奥司他韦使用与未用组死亡率分别为20.8％和38.8％；校正OR，0.22；95％CI， 0.07-0.65；P＝0.008；IABP和/或ECMO使用与未用组死亡率分别为18.7％和38.7％；校正OR， 0.17；95％CI，0.05-0.48；P＝0.001；免疫球蛋白使用与未用组死亡率分别为21.0％和38.0％； adjusted OR,0.22；95％CI,0.07-0.65；P＝0.008 for IVIG)(表2和图2)。
以上结果显示早期使用包含神经氨酸酶抑制剂(磷酸奥司他韦)的“以生命支持为依托 的综合救治方案”能有效的提高暴发性心肌炎的治疗效果、极大减低了患者的住院死亡率、 缩短了患者的住院时间。
表1暴发性心肌炎的基本临床特征
IQR，四分位距；cTn I，肌钙蛋白I，NT-proBNP，N端前脑钠肽；ALT，血清丙氨酸氨基转移酶；AST， 天门冬氨酸氨基转移酶；BUN，尿素氮；Cre，肌酐；EF，射血分数；LSBCT，以生命支持为依托的综合救治 方案。
表2不同治疗组的基本资料和临床转归
IQR，四分位距；cTn I，肌钙蛋白I，NT-proBNP，N端前脑钠肽；ALT，血清丙氨酸氨基转移酶；AST， 天门冬氨酸氨基转移酶；BUN，尿素氮；Cre，肌酐；EF，射血分数；糖皮质激素使用定义是早期使用大于200mg 的甲基强的松龙。
实施例2：神经氨酸对心肌细胞的损害作用的作用机制研究
一、试验材料
1、试剂
N-乙酰神经氨酸(Neu5AC)购买自MCE(HY-I0400),Cell Counting Kit-8(CCK-8试剂 盒)从博士德生物购买，OPA1(A9833)、β-actin(AC026)购买自ABclonal，OMA1(#95473)购买自Cell Signaling Technology。
2、试验细胞
AC16人心肌细胞系从商城北纳创联生物科技有限公司(BNCC)购买，H9C2大鼠心肌细胞系从ATCC购买得到。
二、试验方法
1、最佳药物浓度摸索
细胞均匀种植到96孔板中，密度大概2000/孔，设置6个药物浓度梯度：0，0.1，0.5，1，2和5mM。每组设置10个副孔，待细胞贴壁后给药，12h后用CCK-8试剂盒检测细胞 活性，详细试验过程参照试剂盒操作说明书。
2、蛋白电泳
采用1mM药物浓度对6孔板细胞进行干预，24h后收取细胞蛋白，观察药物干预对OPA1 及OMA1蛋白的影响。
三、实验结果
1、N-乙酰神经氨酸Neu5AC干预后心肌细胞存活率明显下降，证实神经氨酸对心肌细胞有 损害作用。
图3显示药物干预后，AC16人心肌细胞(图3A)及H9C2大鼠心肌细胞(图3B)存 活率明显下降并呈剂量依赖性。
Claims (5)
1.神经氨酸酶作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎药物中的应用。
2.神经氨酸酶抑制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎所致心肌损伤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的神经氨酸酶抑制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎所致心肌损伤药物中的应用，其特征在于：所述神经氨酸酶抑制剂为磷酸奥司他韦。
4.一种药物制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎所致心肌损伤药物中的应用，所述药物制剂包含神经氨酸酶抑制剂和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的一种药物制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗暴发性心肌炎所致心肌损伤中的应用，其特征在于：所述神经氨酸酶抑制剂为磷酸奥司他韦。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190503 |