CN113209067A - 衣康酸在制备治疗或缓解过敏性气道炎症疾病药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于气道炎症医药应用领域，涉及衣康酸在制备治疗或缓解过敏性气道炎症疾病药物中的用途，所述应用中，衣康酸通过靶向抑制肺组织炎性细胞浸润、粘液分泌、Th2细胞因子产生，NLRP3炎症小体活化和氧化应激损伤实现对过敏性气道炎症的治疗或缓解。本发明首次将免疫代谢物衣康酸引入过敏性气道炎症疾病的治疗中，找到一种可以治疗或缓解过敏性气道炎症的新方法，为制备治疗过敏性气道炎症疾病的药物提供了新的靶点和全新的思路。衣康酸为内源性免疫代谢产物，具有安全性高、毒性低的特点，将衣康酸应用到过敏性气道炎症疾病相关的药物开发过程中，拓宽了治疗过敏性气道炎症疾病如哮喘、过敏性支气管炎、过敏性鼻炎等的药物类型。

Description

衣康酸在制备治疗或缓解过敏性气道炎症疾病药物中的用途
技术领域
本发明涉及气道炎症医药应用领域，涉及物质新用途，具体是涉及一种衣康酸在制备治疗或缓解过敏性气道炎症疾病药物中的用途。
背景技术
衣康酸是一种重要的化工原料，又称亚甲基丁二酸、亚甲基琥珀酸、甲又丁二酸等。衣康酸与甲苯胺经一系列的反应过程，可制成4-[1-甲基苯-2-吡咯烷酮-4-基]-甲氧基苯甲酸，该物质在生物体内与辅酶A酯化，有极强的抑制胆固醇合成酶和脂肪酸合成酶的作用。从而抑制人体内的脂肪酸和胆固醇的合成，是预防和治疗动脉硬化、糖尿病等多种疾病和肥胖症的新药。
在体内代谢过程中，免疫代谢物衣康酸(Itaconic acid)由顺乌头酸(Cis-aconitate)转化而来，后者是三羧酸循环(TCA循环)的重要中间产物之一。衣康酸合成关键酶顺乌头酸脱羧酶是由免疫应答基因1(Immune-responsive gene 1，Irg1)编码的一种代谢酶，其以顺乌头酸为底物直接催化产生衣康酸(Michelucci A等，Proc Natl Acad SciUSA.2013，10(19):7820-7825)。Irg1的基因表达几乎完全局限于激活的免疫细胞，其在活化的巨噬细胞上调近200倍，在脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)刺激情况下，衣康酸是人和小鼠巨噬细胞中上调最显著的代谢物。在LPS刺激下，衣康酸能够通过烷基化KEAP1来激活转录因子Nrf2，从而发挥抗炎作用(Mills EL等，Nature，2018，556(7699):113-117)。目前尚未有研究报道衣康酸在制备治疗或缓解过敏性气道炎症疾病药物中的用途。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种衣康酸在制备治疗或缓解过敏性气道炎症疾病药物中的用途。
为解决上述技术问题，本发明采用的第一个技术方案是：提供衣康酸在制备用于治疗或缓解过敏性气道炎症疾病和/或症状的药物中的用途。
为解决上述技术问题，本发明采用的第二个技术方案是：提供影响衣康酸水平的相关物质在制备用于治疗或缓解过敏性气道炎症疾病和/或症状的药物中的用途。
在本发明一个较佳实施例中，所述影响衣康酸水平的相关物质选自衣康酸代谢前体、代谢产生衣康酸所需的酶、针对衣康酸或前体生成的代谢酶Irg1的抗体、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、CRISPR/Cas9基因编辑产品、拮抗剂、阻断剂、抑制衣康酸或衣康酸代谢前体的功能和/或活性的化合物、下调代谢产生衣康酸所需的酶的基因或mRNA或蛋白表达水平的启动子元件和/或表达载体中的任意一种或多种。
进一步的，所述衣康酸代谢前体为顺乌头酸，所述代谢产生衣康酸所需的酶为顺乌头酸脱羧酶Irg1。
在本发明一个较佳实施例中，所述过敏性气道炎症疾病和/或症状选自支气管哮喘、过敏性支气管炎、过敏性鼻炎等的任意一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，所述过敏性气道炎症疾病和/或症状选自肺组织炎性细胞浸润、肺组织粘液分泌增多、Th2细胞因子产生过量、NLRP3炎症小体活化或表达升高、氧化应激水平增加中的任意一种或多种。
进一步的，所述肺组织炎性细胞浸润中的细胞选自嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜碱细胞中的任意一种或多种。
进一步的，所述Th2细胞因子选自IL-5、IL-4、IL-13中的任意一种或多种。
进一步的，所述NLRP3炎症小体选自NLRP3、ASC、Caspase1、IL-1β中的任意一种或多种。
进一步的，所述氧化应激选自8-OhDG、Nitrotyrosine、SOD2、ROS中的任意一种或多种。
为解决上述技术问题，本发明采用的第三个技术方案是：提供一种治疗或缓解过敏性气道炎症疾病和/或症状的药物组合物，由衣康酸和/或影响衣康酸水平的相关物质为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。
在本发明一个较佳实施例中，所述制剂为口服制剂。
在本发明一个较佳实施例中，所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服液、注射剂。
上述制剂使用对象为哺乳动物，如人、宠物、家畜等。
本发明的有益效果是：
本发明首次发现衣康酸和影响衣康酸水平的相关物质具有治疗或缓解过敏性气道炎症疾病中Th2细胞因子产生，线粒体NLRP3炎症小体活化和氧化应激损伤的作用，效果显著；
本发明为制备治疗过敏性气道炎症疾病的药物提供了新的靶点和全新的思路，将衣康酸应用到过敏性气道炎症疾病相关的药物开发过程中，为气道炎症疾病的治疗提供了新的解决途径，拓宽了治疗过敏性气道炎症疾病的药物类型。
附图说明
图1是小鼠肺组织病理学H&E及PAS染色图(×200)；
图2是小鼠肺泡灌洗液涂片Giemsa-Wright染色图(×400)及灌洗液细胞总数及分类计数结果图；
图3是衣康酸干预后小鼠肺组织中Th2细胞因子产生情况；
图4是衣康酸干预后小鼠肺组织中NLRP3炎症小体、Irg1、NRF2和氧化应激通路相关蛋白表达水平图；
图5是小鼠肺组织中巨噬细胞标记蛋白F4/80表达免疫组化图；
图6是衣康酸干预后小鼠巨噬细胞NLRP3炎症小体、Irg1、NRF2和氧化应激通路相关蛋白表达水平图；
图7是衣康酸干预后小鼠巨噬细胞线粒体氧化应激、线粒体膜电位与线粒体呼吸功能变化图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
以下所使用的各种原料和设备，如未作特别说明，均为本领域公知的市售产品。
实施例1：体内实验验证衣康酸干预有效抑制OVA诱导的过敏性气道炎症；
(1)实验动物：
18只SPF级(specific pathogen free)雌性5～6周龄(14～16g)C57BL/J小鼠购自安徽省实验动物中心，随机平均分为对照组(Vehicle组)、模型组(OVA组)和衣康酸干预组(OVA+ITA组)。实验重复三次。
(2)过敏性气道炎症模型：
适应3天后，模型组和衣康酸干预组于第0天和第7天腹腔注射卵清蛋白(Ovalbumin，OVA)悬液(含1mg硫酸铝钾和10ug卵清蛋白)0.5ml，对照组腹腔注射等量生理盐水溶液(含1mg硫酸铝钾)。从第14天开始，模型组给予1％OVA雾化30min，连续7天。衣康酸干预组在每次雾化前30min腹腔注射衣康酸(30mg/kg)0.1ml，对照组以生理盐水雾化处理。末次雾化结束24h后取材。
(3)肺泡灌洗及肺组织处理：
小鼠处死后，沿着颈部正中和胸部正中分别剪开皮肤，分离周围组织，充分暴露气管和肺。沿右侧肺根结扎右肺组织。气管后方穿棉线备用，用针尖轻轻刺破气管头端，将改良的5ml(22G)注射器针头从此口进入，并用棉线结扎固定。每次抽取预冷的0.3ml的PBS灌洗左侧肺组织5次，收集于Eppendorf管中，4℃，1000rpm，离心10min，沉淀取200ulPBS加入混匀。取30ul涂片，风干后进行瑞士吉姆萨(Wright-Giemsa)染色，晾干后封片，油镜下进行细胞分类计数。重悬后的灌洗液定量稀释10倍再次混匀后，吸取10ul，用血细胞计数板计数。
取右肺中最大叶，固定于4％多聚甲醛(PFA)中，石蜡包埋后，切成4um薄片，脱蜡脱水，进行H&E(hematoxylin-eosin staining)、PAS(Periodic Acid-Schiff stain)染色。一部分切片脱蜡至水后，进行抗原修复后行免疫组化染色。光镜下观察肺组织病理变化。
剩余的右肺组织匀浆，采用蛋白印迹法(western blot)检测蛋白表达水平。蛋白用SDS-PAGE进行电泳分离，采用湿转法检测肺组织中NLRP3炎症小体通路、氧化应激通路相关蛋白及Th2细胞因子相对表达水平。
(4)数据分析：
数据应用SPSS23.0软件进行单因素方差分析，Bonferroni法检验。“*”代表P<0.05,“**”代表P<0.01，“***”代表P<0.001。
(5)实验结果：
H&E和PAS染色结果显示：与对照组相比，模型组中气道周围有明显的炎症细胞浸润，杯状细胞增生和粘液分泌，而衣康酸干预后则明显抑制了OVA诱导的气道炎症的病理改变，如抑制组织炎性细胞浸润、杯状细胞粘液分泌，如图1所示。
使用血细胞计数板及吉姆萨瑞士染色行分类计数结果显示：与对照组相比，模型组中肺泡灌洗液中总细胞计数及分类计数包括嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞均有显著增加，而与模型组相比，衣康酸干预后，肺泡灌洗液中炎症细胞总数及各类白细胞数目尤其是嗜酸性粒细胞有明显下降，如图2所示，箭头所示为嗜酸粒细胞。
western blot法检测结果显示：与对照组相比，模型组中肺组织中Th2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13蛋白水平均有显著增加，而与模型组相比，衣康酸干预后，OVA诱导产生的Th2细胞因子IL-5、IL-4、IL-13显著降低，如图3所示。
另外，如图4所示，模型组小鼠肺组织中NLRP3及其相关蛋白Caspase1(p20)、IL-1β(p17)表达水平明显增加，而衣康酸处理后，NLRP3及其相关的蛋白则明显被抑制；模型组小鼠肺组织氧化应激相关蛋白8-OhDG、Nitrotyrosine和SOD2达水平明显增加，而衣康酸处理后显著抑制氧化应激水平。
图5免疫组化图显示：与对照组相比，模型组小鼠肺组织中F4/80阳性表达的巨噬细胞明显增多。
实施例2：体外实验
(1)小鼠巨噬细胞系Raw264.7从中国科学院细胞库购买，细胞以2.5×10^4/孔的密度种在96孔培养板中，分为三组，对照组、金葡菌刺激组、衣康酸干预组。用金黄色葡萄球菌(S.aureus，strain NCTC8325)刺激Raw264.7细胞，干预组用衣康酸(100uM)处理。
(2)线粒体ROS和线粒体膜电位检测，使用MitoSox Red(5μM)染色检测Raw264.7细胞中线粒体ROS，使用MitoTracker Red CMXRos(1μM)染色检测线粒体膜电位。
(3)XFe96细胞能量代谢分析仪(Agilent,Seahorse Bioscience)用于测定衣康酸对于金葡菌刺激的Raw264.7细胞中线粒体呼吸功能的影响。使用线粒体压力测试试剂盒(Agilent,Seahorse Bioscience)检测细胞的氧消耗速率(OCR)进而得到反应线粒体功能的关键参数，包括基础呼吸、最大呼吸和ATP生成相关呼吸。线粒体压力测试依照制造商说明书进行。氧消耗速率首先在基础状态下测定，后依次添加线粒体电子传递链的靶向抑制剂ATP合成酶抑制剂寡霉素(1μM)、解联剂FCCP(2μM)和呼吸链抑制剂鱼藤酮(0.5μM)，测定最大呼吸以及线粒体ATP的产生情况。
(4)数据分析：数据应用SPSS23.0软件进行单因素方差分析，Bonferroni法检验。“*”代表P<0.05,“**”代表P<0.01，“***”代表P<0.001。
(5)实验结果：
图6使用Raw264.7细胞，发现衣康酸处理显著抑制金黄色葡萄球菌诱导的NLRP3炎症小体活化和氧化应激水平，衣康酸干预组NLRP3炎症小体、Caspase1(p20)和IL-1β(p17)的表达水平明显较金葡菌刺激组低，衣康酸处理后，Irg1蛋白表达无显著改变，但NRF2蛋白表达进一步上调；且衣康酸干预组氧化应激相关蛋白8-OhDG、Nitrotyrosine和SOD2达水平较金葡菌刺激组明显降低。另外如图7所示，衣康酸处理显著抑制金葡菌诱导的线粒体ROS水平，改善线粒体膜电位。
测定线粒体呼吸，结果如图7所示，金黄色葡萄球菌刺激Raw264.7细胞后，基础和最大氧耗率及ATP的产生均有明显下降，而在衣康酸干预后，线粒体呼吸功能则得到明显恢复。
应当理解本文所述的例子和实施方式仅为了说明，并不用于限制本发明，本领域技术人员可根据它做出各种修改或变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.衣康酸在制备用于治疗或缓解过敏性气道炎症疾病和/或症状的药物中的用途。
2.影响衣康酸水平的相关物质在制备用于治疗或缓解过敏性气道炎症疾病和/或症状的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述影响衣康酸水平的相关物质选自衣康酸代谢前体、代谢产生衣康酸所需的酶、针对衣康酸或前体生成的代谢酶Irg1的抗体、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、CRISPR/Cas9基因编辑产品、拮抗剂、阻断剂、抑制衣康酸或衣康酸代谢前体的功能和/或活性的化合物、下调代谢产生衣康酸所需的酶的基因或mRNA或蛋白表达水平的启动子元件和/或表达载体中的任意一种或多种。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述衣康酸代谢前体为顺乌头酸，所述代谢产生衣康酸所需的酶为顺乌头酸脱羧酶Irg1。
5.根据权利要求1至4任一项所述的用途，其特征在于，所述过敏性气道炎症疾病和/或症状选自支气管哮喘、过敏性支气管炎、过敏性鼻炎等的任意一种或多种。
6.根据权利要求1至4任一项所述的用途，其特征在于，所述过敏性气道炎症疾病和/或症状选自肺组织炎性细胞浸润、肺组织粘液分泌增多、Th2细胞因子产生过量、NLRP3炎症小体活化或表达升高、氧化应激水平增加中的任意一种或多种。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述氧化应激选自8-OhDG、Nitrotyrosine、SOD2、ROS中的任意一种或多种。
8.一种治疗或缓解过敏性气道炎症疾病和/或症状的药物组合物，其特征在于，由衣康酸和/或影响衣康酸水平的相关物质为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为口服制剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服液、注射剂。
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