CN107890565B - 神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物中的应用 - Google Patents

神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物中的应用。已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又发现丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂在体内可以有效抑制心肌中神经氨酸酶活性，进而抑制心肌纤维化和心室肥厚，用于治疗心肌纤维化和心室肥厚引发的心脏病。因此，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物。

Description

神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药 物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及酶和酶抑制剂的应用，具体涉及神经氨酸酶及其抑制剂在制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物中的应用。
背景技术
神经氨酸是广泛存在于生物体内的一类天然糖酸类化合物。现在确定神经氨酸有五十多种天然衍生物，N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸是其中较为常见的衍生物。神经氨酸通常以短链残基的形式链接在糖蛋白、糖脂等糖缀合物的末端。神经氨酸是重要的生物信息传递分子，细胞表面糖蛋白和糖脂的神经氨酸化修饰在许多生物过程中发挥着至关重要的作用，包括细胞粘附、抗原识别和信号传导等。
在生物体内，神经氨酸酶是一种与神经氨酸相关的酶，在生物体内许多重要的生理过程中发挥着不可或缺的作用。神经氨酸酶可以断裂糖缀合物末端与神经氨酸残基相连接的糖苷键从而水解神经氨酸糖缀合物使得神经氨酸游离。
神经氨酸酶抑制剂是一类可以抑制神经氨酸酶活性的物质，如扎那米韦和磷酸奥司他韦。扎那米韦和磷酸奥司他韦是临床常用的治疗流感的药物。流感病毒通过其表面的红血球凝集素与宿主细胞表面的神经氨酸残基结合，继而侵入宿主细胞。随后，其基因在宿主细胞内复制和表达，形成新的流感病毒。在新病毒的释放阶段，神经氨酸酶催化水解成熟的流感病毒表面红血球凝集素与宿主细胞神经氨酸残基之间相连接的神经氨酸糖苷键，使得新病毒颗粒脱离被感染细胞，进一步在宿主体内扩散。扎那米韦和磷酸奥司他韦通过抑制神经氨酸酶的活性抑制新病毒颗粒脱离被感染细胞，抑制其在宿主体内扩散，达到治疗目的。
申请人于2016年3月22日提交了申请号为“201610166253.5”、发明名称为“神经氨酸酶及其抑制剂在心肌缺血及心肌梗死中的应用”的专利申请，该申请公开了神经氨酸酶及其抑制剂在心肌缺血及心肌梗死中的应用，提供了神经氨酸酶与心肌缺血损伤的关联性，证明通过抑制神经氨酸酶的活性可以缓解心肌缺血损伤，神经氨酸酶可以作为筛选预防、缓解和/或治疗心肌缺血损伤药物的靶标；该申请还证明了神经氨酸酶抑制剂对心肌缺血损伤的缓解作用，神经氨酸酶抑制剂通过降低神经氨酸酶的水平改善心肌缺血损伤。
申请人在随后的研究中还发现神经氨酸酶与多种疾病相关，经过检索，未发现现有技术公开过神经氨酸酶与这些疾病的相关性。
发明内容
本发明的目的在于提供神经氨酸酶及抑制剂在制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
神经氨酸酶在制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。
神经氨酸酶在制备治疗心室肥厚的药物中的应用。
神经氨酸酶抑制剂在制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。
神经氨酸酶抑制剂在制备治疗心室肥厚的药物中的应用。
黄连碱或丹酚酸B及其可药用盐用于制备神经氨酸酶抑制剂的用途。
扎那米韦、磷酸奥司他韦、黄连碱或丹酚酸B及其可药用盐用于制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的用途。
神经氨酸酶及抑制剂用于制备治疗心肌纤维化和心室肥厚引发的心衰的药物的用途。
已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又发现丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂在体内可有效抑制心肌中神经氨酸酶活性，进而抑制心肌纤维化和心室肥厚，用于治疗心肌纤维化和心室肥厚引发的心衰。因此，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物。
附图说明
图1各组大鼠左心室质量指数(LVMI)、胶原容积分数(CVF)和心肌神经氨酸酶活性比较。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：
一、实验方法
将SPF级12周龄SHR雄性大鼠(体质量200～250g)自由饮食饲养3d后，适应性测量血压5次，平均血压≥160mmHg(1mmHg＝0.133kPa)的SHR进入实验分组，按体重随机均分为5组，每组10只：模型组和扎那米韦、磷酸奥司他韦、黄连碱、丹酚酸B给药组。另取12周龄正常血压WKY雄性大鼠作为对照组。给药组大鼠分别给予0.2mg/kg/d的扎那米韦(i.v.)、5mg/kg/d磷酸奥司他韦(p.o.)、40mg/kg/d黄连碱(p.o.)、40mg/kg/d丹酚酸B(p.o.)，模型组和对照组灌胃给予等体积溶媒0.5％CMC-Na，连续给药8周。
给药8周后，按照常规方法测定各组大鼠如下指标：
1、心肌肥厚情况：用左心室质量指数(LVMI)表示。LVMI等于左心室肌质量与体质量之比(LVM/BW)；
2、胶原容积分数(CVF)：大鼠麻醉用水合氯醛腹腔注射，并仰卧、手术台上固定，腹部正中切口，将腹部主动脉暴露、放血至死亡。开腹腔，选取左心室心肌组织(从心室中段横截面取)，固定(用10％甲醛溶液)，包埋(用石蜡)、切片(厚度约6μm)。然后进行胶原特殊染色(用苦味酸-天狼星红染色法)，使胶原呈红色，心肌细胞则为黄色，计算机图像分析，利用灰度调节来区分非胶原与胶原成分，并对左心室心肌切面(主要指外膜与内膜、小动脉周围等)胶原容积分数(CVF)进行测定。CVF等于心肌胶原面积与所测视野面积比。随机取视野4个，算出CVF的平均值。
3、心肌神经氨酸酶活性：开腹腔迅速取出心脏，置于冰上，用冰冷的生理盐水冲洗干净，用滤纸吸干表面水分，称重，按500g/L的比例加入含0.25mmol/L蔗糖和1mmol/L EDTA的匀浆液匀浆，充分匀浆后将匀浆液离心，2000g×10min，将所得上清液进一步以78000g离心90min，取上清液，使用ELISA法检测大鼠心肌神经氨酸酶水平，检测试剂盒为神经氨酸酶检测试剂盒(购自碧云天)，按照检测试剂盒的操作说明书进行测定。
二、实验结果
与对照组相比，模型组大鼠出现明显的心肌肥厚，体现纤维化水平的胶原容积分数也明显升高，心肌神经氨酸酶活性升高；与模型组相比，各给药组心肌神经氨酸酶活性显著降低，心肌肥厚和纤维化水平也得到明显改善。测定结果如表1和图1所示。
表1各组大鼠LVMI、CVF、心肌神经氨酸酶活性比较
Figure BDA0001482806890000031
上述结果说明，心肌神经氨酸酶活性与心肌肥厚和心肌纤维化存在关联，抑制心肌神经氨酸酶活性可以降低模型大鼠的心室肥厚，可以抑制心肌胶原分泌、抑制心肌纤维化。
实施例2：
一、实验方法
原代心肌细胞的提取：差速贴壁法分离心肌细胞和心肌成纤维细胞。购买出生2-3天的SD乳大鼠，酒精擦拭两遍；持眼科剪沿乳鼠剑突下斜向上剪开肋骨，暴露心脏，剪取心脏，置入预冷的含有双抗的PBS液，用眼科弯剪仔细去除心耳，然后将心脏剪成1mm×1mm×1mm均匀的组织块，用PBS反复清洗3遍。移入锥形瓶中，加入胰酶(0.08％)6～7ml，于37℃水浴锅中匀速消化5分钟，弃去上清，随后每消化3分钟，收集上清，用培养基终止消化，1500rpm×5min离心，用含10％胎牛血清、1％双抗的高糖DMEM培养液重悬细胞移入培养皿中培养。培养2～3h，吸取培养皿上清为心肌细胞，贴壁为心肌成纤维细胞。心肌细胞继续培养48小时后，以0.25％胰酶消化传代，按条件培养基不同分别转种于培养皿中，分组为对照组、模型组、扎那米韦组、磷酸奥司他韦组、黄连碱组、丹酚酸B组。
条件培养基配制按照实验分组配制如下：
①对照组：正常培养基；②模型组：含1μM血管紧张素II的正常培养基；③扎那米韦组：模型组培养基基础上添加20nmol/L扎那米韦；④磷酸奥司他韦组：模型组培养基基础上添加20nmol/L磷酸奥司他韦；⑤黄连碱组：模型组培养基基础上添加200nmol/L黄连碱；⑥丹酚酸B组：模型组培养基基础上添加200nmol/L丹酚酸B。
培养24h，将上清遗弃后，用磷酸盐缓冲液冲洗两遍，收集细胞裂解，用神经氨酸酶检测试剂盒P0306测定各组细胞的神经氨酸酶活性；RT-PCR法测定各组心肌细胞中心钠肽心钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)、β-肌球蛋白重链(β-MHC)的mRNA水平。ANP、BNP、β-MHC为心肌肥厚胚胎基因，促使心肌蛋白合成增加、心肌细胞体积增大、成纤维细胞增生，从而导致心肌肥厚(文献：Cardiac SERCA2A/B:Therapeutic targets for heart failure；Europeanjournal of pharmacology 2014；724；1-8.)。
RT-PCR引物如下：
Figure BDA0001482806890000041
二、实验结果
与对照组相比，模型组心肌细胞中神经氨酸酶活性显著升高，心肌肥厚胚胎基因ANP、BNP、β-MHC高表达；与模型组相比，各给药组心肌细胞中神经氨酸酶活性显著降低，心肌肥厚胚胎基因ANP、BNP、β-MHC的表达也受到明显抑制。测定结果如表2所示。
表2各组心肌细胞中ANP、BNP、β-MHC的mRNA水平比较
Figure BDA0001482806890000051
上述结果说明，心肌神经氨酸酶活性与心肌肥厚存在关联，抑制心肌神经氨酸酶活性可以抑制心肌细胞中心肌肥厚胚胎基因ANP、BNP、β-MHC的表达。
实施例3：
采用市售的神经氨酸酶抑制剂筛选试剂盒P0309(碧云天，Beyotime)对丹酚酸B进行体外抑制活性测试，阳性对照药为磷酸奥司他韦。在96孔板上每孔加入70μL缓冲液和10μL神经氨酸酶溶液，再加入10μL不同浓度的待测液，振动混匀，在37℃孵育5min，加入10μL含荧光底物的溶液，振动混匀，在37℃孵育30min，进行荧光测定，其中激发波长为322nm，发射波长为450nm。根据荧光读数计算出不同待测液的抑制率，并进一步获得阳性对照药磷酸奥司他韦和丹酚酸B的IC50值。结果如表3所示。
表3阳性对照药磷酸奥司他韦和丹酚酸B的IC50值
磷酸奥司他韦 丹酚酸B
IC50值(nmol/L) 13.5 195.5
上述实施例证明，丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，表现出中等强度的神经氨酸酶抑制活性，为神经氨酸酶的抑制剂。
已知扎那米韦、磷酸奥司他韦为神经氨酸酶的有效抑制剂，黄连碱对神经氨酸酶的抑制作用也已在申请人先前的专利申请中公开，申请人又发现丹酚酸B在体外可以抑制神经氨酸酶的活性，为神经氨酸酶的抑制剂；试验证明，这几种神经氨酸酶抑制剂在体内可有效抑制心肌中神经氨酸酶活性，进而抑制心肌纤维化和心室肥厚，用于治疗心肌纤维化和心室肥厚引发的心脏病。因此，神经氨酸酶及其抑制剂可用于制备治疗心肌纤维化和心室肥厚的药物。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (2)

1.神经氨酸酶抑制剂在制备治疗心室肥厚的药物中的应用，所述神经氨酸酶抑制剂为扎那米韦或磷酸奥司他韦。
2.神经氨酸酶抑制剂用于制备治疗心室肥厚引发的心衰的药物的用途，所述神经氨酸酶抑制剂为扎那米韦或磷酸奥司他韦。
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