CN114869896B - 胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途及其抗流感病毒化合物与制备方法 - Google Patents

胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途及其抗流感病毒化合物与制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明“胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途及其抗流感病毒化合物与制备方法”，属于药物化学技术领域。胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途，所述修饰指，在奥司他韦的羰基侧连接有胆固醇；所述抗流感病毒化合物具有如下结构通式：其中X选自O、NH、或其中

Description

胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途及其抗流感病毒化合物与 制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途及其抗流感病毒化合物与制备方法。
背景技术
流感(Infuenza)全称流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病。近年来不断发生的季节性流感及不时突现的高致病性流感病毒(如H1N1，H5N1及H7N9)时刻警示着人类新一轮大流感暴发的潜在威胁性，针对流感的防控工作重要而紧迫。
达菲(磷酸奥司他韦)，是目前临床使用最广的口服流感抗病毒药物，适应症为用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。达菲进入宿主体内可释放出其活性成分羧基奥司他韦，发挥抗流感病毒作用。达菲在体内代谢快，药效短，这就导致目前达菲的临床使用服药频率较高，对成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量为每日2次，共5天，这在一定程度上限制了其在临床上的推广。
发明内容
本发明的目的是提供一类抗流感病毒化合物及其制备方法与应用。本发明提供的抗流感病毒化合物较现有奥司他韦具有更加高效的抗流感病毒活性，在进入宿主体内可通过结合细胞膜和各种脂蛋白来延缓代谢，且能够被酯酶缓慢水解，释放出羧基奥司他韦活性形式，发挥抗流感病毒作用，具有显著的长效性，单次口服给药即可完全保护流感病毒感染的小鼠，且有良好的预防作用。
本发明的技术方案如下：
本发明一方面提供胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途。
胆固醇修饰后的奥司他韦之所以能增强药物长效性并提高药物对小鼠感染流感病毒后体重降低的保护率，可能的机理分析如下：胆固醇修饰的奥司他韦一方面可被肝脏的羧酸酯酶(CES)水解，释放出活性代谢产物羧酸奥司他韦发挥抗病毒作用；另一方面前药进入血液循环系统后，利用胆固醇分子对血液中脂蛋白的亲和力，延缓药物的代谢。所以该化合物有显著的长效性，一次给药即可治疗和预防流感。
所述修饰指，在奥司他韦的羰基侧连接有胆固醇；
优选地，所述奥司他韦的羰基与胆固醇之间通过连接基团连接；
优选地，所述连接基团选自：O、NH、
其中的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数。
在一些实施例中，通过缩合反应将胆固醇连接在奥司他韦的羰基端；
优选地，所述胆固醇为
其中，X选自O、NH、
其中的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数；
优选地，所述奥司他韦为
本发明另一方面提供胆固醇修饰的奥司他韦在制备抗流感病毒药物方面的用途。
在具体的实施例中，所述胆固醇修饰的奥司他韦具有如下结构式：
其中：
X选自O、NH、
其中的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数。
本发明的第三个方面提供一种抗流感病毒化合物，其特征在于，所述抗流感病毒化合物结构通式如下：
其中：
X选自O、NH、
其中的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数。
在优选的实施例中，所述的抗流感病毒化合物选自化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13；
化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12和I-13均具有如下结构通式：
化合物I-1的X为O；
I-2的X为NH；
I-3的X为其中，/>的Y为O，n为2；
I-4的X为其中，/>的Y为O，n为6；
I-5的X为其中，/>的Y为O，n为12；
I-6的X为其中，/>的Y为NH，n为2；
I-7的X为其中，/>的Y为NH，n为12；
I-8的X为其中，/>的Y为O，m为2；
I-9的X为其中，/>的Y为O，m为12；
I-10的X为其中，/>的Y为O，m为1，n为12；
I-11的X为其中，/>的Y为O，m为1，n为12；
I-12的X为其中，/>的Y为O，m为12，n为12；
I-13的X为其中，/>的Y为NH，其中m为12，n为12。
本发明的第四个方面提供一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，包括：方法1、将化合物III和化合物II溶于溶剂a，加入缩合试剂和4-二甲氨基吡啶，室温下反应得到的产物溶于溶剂b，加入去离子水和三苯基膦50度下反应；所述化合物II为所述化合物III为/>其中X选自O、NH、
其中的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数。
在进一步的实施例中，所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法还包括：方法2、将化合物III`溶于溶剂c，加入甲磺酰氯室温下反应得到的甲磺酸酯粗产物；将二醇溶于溶剂d，加入氢化钠，加入甲磺酸酯粗产物反应得到的产物加入冰水用二氯甲烷萃取所得产物做为所述化合物III；
优选地，方法1中，溶剂a、缩合试剂、4-二甲氨基吡啶、四氢呋喃、去离子水、三苯基膦的用量比例为：20-100ml∶1.5-5mmol∶0.1-1.0mmol∶20-200ml∶5-50ml∶1-8mmol，优选50ml∶2mmol∶0.1mmol∶40ml∶10ml∶3mmol；
优选地，方法1中，室温下反应得到的产物真空浓缩后经硅胶层析柱分离；50度下反应得到的产物真空浓缩后经硅胶层析柱分离；
优选地，方法1中，室温下反应和50度下反应均用薄层硅胶色谱监测；
所述溶剂a选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷；
所述缩合试剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；
所述溶剂b选自：四氢呋喃、二氯甲烷，乙腈；
4-二甲氨基吡啶的作用是做为催化剂；去离子水的作用是增加产物在体系中的溶解度，有助于反应进行；三苯基膦的作用是作为还原剂；室温反应缩合效率最高，50度反应还原产率最高；
优选地，方法2中，溶剂c、甲磺酰氯、二醇、溶剂d、氢化钠、冰水、二氯甲烷的用量比例为：50-200ml∶2-4mmol∶4-10mmol∶50-200ml∶12-30mmol∶200-500ml∶200-500ml/次，优选100ml∶2.4mmol∶6mmol∶100ml∶18mmol∶400ml∶400ml/次；
优选地，方法2中，所述二醇选自乙二醇或1，12-十二二醇；二醇的作用是作为缩合反应的反应原料；
优选地，所述用二氯甲烷萃取指用二氯甲烷萃取3次；
优选地，将二醇溶于THF后需将反应液冷却到零度再加入氢化钠，冷却到零度的作用是：防止温度过高反应太剧烈；
优选地，加入氢化钠半小时后再加入甲磺酸酯粗产物，间隔半小时的作用是：氢化钠需要与二醇反应一段时间，再与甲磺酸酯反应；
优选地，二氯甲烷萃取得到的有机相浓缩经硅胶层析柱分离得到所述化合物III；
溶剂c选自吡啶或二氯甲烷和三乙胺按体积比1∶1的混合溶剂体系；溶剂d选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；
溶剂c的作用是同时起溶剂和碱的作用；甲磺酰氯的作用是作为缩合反应的反应原料；氰化钠的作用是作为缩合反应的反应试剂；加入冰水的作用是：加水之后体系升温剧烈，加冰水温度上升较慢、安全；二氯甲烷萃取的作用是：把产物萃取到有机相中，钠盐之类的留在水相中；室温反应产率最高。
在具体的实施例中，方法1中，50度下反应得到的产物经硅胶层析柱分离后得到化合物I-1～I-13；所述化合物I-1～I-13的结构式为：
其中：
X选自O、NH、
其中的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数；
优选地，方法2中，所述化合物III`指化合物III-3、III-5或III-9；
方法2中最终得到的化合物III指化合物III-10，III-11或III-12；
所述化合物III-10为
所述化合物III-11为
所述化合物III-12为
所述化合物III-3为
所述化合物III-5为
所述化合物III-9为
优选地，所述化合物III-9通过化合物V和十二聚乙二醇溶于1,4-二氧六环中反应得到；所述化合物V的CAS号为1182-65-6；
优选地，化合物V、十二聚乙二醇、1,4-二氧六环的用量比例为2mmol∶4-10mmol∶100-500ml，优选2mmol∶6mmol∶200ml；
优选地；所述反应指120度下反应6小时；
优选地，所述反应得到的产物浓缩后经硅胶层析柱分离得到化合物III-9。
本发明所有的反应步骤和反应条件中，除特别说明的以外，所有的浓缩步骤均为了方便后续的分离纯化过柱步骤，经硅胶层析柱处理均为了分离纯化产物；同时，所有反应条件中的各物质的用量比例范围仅仅是为了出于说明书清楚、完整的要求考虑，并不以此限制本发明的范围，各物质的用量比例是本领域技术人员可根据实际的反应需要做出常规选择和调整的，在本发明给出的数值范围比例的基础之上适当调整都不影响本发明获得最终产物。
本发明所提供的抗流感病毒化合物的通式如下：
其中：
X选自O、NH、
其中的Y选自O或NH；
m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数；
本发明首次提出胆固醇在修饰奥司他韦方面的用途以提高奥司他韦药物的长效性及其对流感病毒感染小鼠体重下降的保护率，并提供一种胆固醇修饰的奥司他韦类似物及其制备方法与应用。胆固醇分子脂溶性较好，研究表明其高度亲和细胞膜及各种脂蛋白。本发明提供的胆固醇修饰的奥司他韦类似物或基于其的抗流感病毒化合物对各类流感病毒进行处理发现其具有很好的流感病毒抑制活性，在进入宿主体内可通过结合细胞膜和各种脂蛋白来延缓代谢，且能够被酯酶缓慢水解，释放出羧基奥司他韦活性形式，发挥抗流感病毒作用，本发明涉及的化合物14天内只给一次药(即单次给药)就能对因流感病毒感染引起的体重减轻起到有效的保护效果，而达菲单次给药完全没有保护效果，因此本发明提供的抗流感病毒化合物较达菲具有显著的长效性和有效性，单次口服给药即可完全保护流感病毒感染的小鼠，且有良好的预防作用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的内容做进一步详细描述，但并不以此限定本发明的保护范围。
本发明所有实验例涉及的试剂均可商购获得，如无特别说明，所有实验操作均为有机化学领域技术人员通常理解的常规操作。
生物材料的来源
本发明实验例1和2使用的小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司；使用的A/Puerto Rico/8/34(H1N1)流感病毒毒株为申请人实验室保存的毒株，该毒株属于流感病毒领域最常见的毒株，是“Differential activation of host cell signallingpathways through infection with two variants of influenza A/Puerto Rico/8/34(H1N1)in MDCK cells”一文记载的毒株，也可商购获得。
本发明胆固醇修饰奥司他韦的具体合成方法如下：
实施例一：
通用方法一：化合物II(1mmol)和化合物III(III-1–III-13，1.2mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF，50mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，3mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.1mmol)，室温下反应，用薄层硅胶色谱(TLC)监测。反应完毕后，真空浓缩反应液，浓缩物经硅胶层析柱分离，得到白色固体化合物IV(IV-1–IV-13)。将化合物IV溶于四氢呋喃(THF，40ml)，加入去离子水(10ml)和三苯基膦(3mmol)，50度下反应，TLC监测。反应完毕后，真空浓缩反应液，浓缩物经硅胶层析柱分离，得到白色固体化合物I(I-1–I-13)，产率为23–93％。
上述方法一中，N，N-二甲基甲酰胺也可用四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷替代；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐可以用二环己基碳二亚胺代替；四氢呋喃可用二氯甲烷、乙腈代替；
化合物I-1(X＝O)的合成：按照通用方法一，化合物II(CAS：208720-80-3)和化合物III-1(CAS：57-88-5)反应得到化合物I-1(581.2mg，产率89％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.87(s,1H),5.54–5.50(m,1H),4.10–4.07(m,1H),3.72–3.70(m,1H),3.37–3.32(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.92(td,J＝10.4,5.0Hz,1H),2.70(dt,J＝22.0,12.2Hz,1H),2.29–2.22(m,1H),2.22–2.10(m,2H),2.07–0.78(m,50H),0.70(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C41H69N2O4[M+H]+:653.5257,Found:653.5252.
实施例二：
化合物I-2(X＝NH)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-2(CAS：2126-93-4)反应得到化合物I-2(534.6mg，产率82％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.84(s,1H),4.93–4.89(m,1H),4.11–4.09(m,1H),3.70–3.65(m,1H),3.33–3.30(m,1H),3.20–3.14(m,1H),2.90(td,J＝10.0,5.2Hz,1H),2.62(dt,J＝22.1,12.1Hz,1H),2.24–2.10(m,3H),2.07–0.74(m,50H),0.68(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C41H70N3O3[M+H]+:652.5417,Found:652.5411.
实施例三：
化合物I-3(Y＝O，n＝2)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-3(CAS：30788-35-3)反应得到化合物I-3(550.6mg，产率79％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.81(s,1H),5.39–5.32(m,1H),4.31–4.18(m,2H),4.12–4.05(m,1H),3.74–3.71(m,3H),3.39(p,J＝5.6Hz,1H),3.25–3.14(m,1H),2.96(td,J＝10.6,5.4Hz,1H),2.79(dt,J＝24.1,12.1Hz,1H),2.39–2.29(m,1H),2.24–2.11(m,2H),2.11–0.79(m,50H),0.72(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C43H73N2O5[M+H]+:697.5519,Found:697.5518.
实施例四：
I-4(Y＝O，n＝6)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-4(CAS：68354-84-7)反应得到化合物I-4(572.4mg，产率76％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ6.86(s,1H),5.36–5.34(m,1H),4.15–4.13(m,2H),3.97–3.93(m,1H),3.56–3.41(m,2H),3.13(ddd,J＝11.1,7.8,4.3Hz,1H),2.93(dd,J＝17.4,5.6Hz,1H),2.43(dt,J＝17.4,10.1,1H),2.37–2.30(m,1H),2.22–2.11(m,1H),2.09–0.79(m,58H),0.72(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C47H81N2O5[M+H]+:753.6145,Found:753.6146.
实施例五：
化合物I-5(Y＝O，n＝12)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-5[1]反应得到化合物I-5(577.7mg，产率69％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ6.81(s,1H),5.32–5.30(m,1H),4.11–4.09(m,2H),3.92–3.90(m,1H),3.52–3.43(m,2H),3.13–3.10(m,1H),2.92(dd,J＝17.2,5.8Hz,1H),2.40(dt,J＝17.2,10.2,1H),2.33–2.30(m,1H),2.20–2.14(m,1H),2.07–0.72(m,70H),0.70(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C53H93N2O5[M+H]+:837.7084,Found:837.7075.
[1]Ren Y,Wang B,Zhang X.Synthesis of photoresponsive cholesterol-based azobenzene organogels:dependence on different spacer lengths[J].Beilstein Journal ofOrganic Chemistry,2015,11(1):1089-1095.
实施例六：
化合物I-6(Y＝NH，n＝2)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-6(CAS：151392-05-1)反应得到化合物I-6(515.1mg，产率74％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.79(s,1H),5.42–5.39(m,1H),4.10–4.05(m,1H),4.01–3.92(m,2H),3.71–3.64(m,3H),3.34(p,J＝5.6Hz,1H),3.22–3.13(m,1H),2.97(td,J＝10.7,5.5Hz,1H),2.76(dt,J＝24.1,12.1Hz,1H),2.32–2.27(m,1H),2.20–2.10(m,2H),2.07–0.81(m,50H),0.74(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C43H74N3O4[M+H]+:6996.5679,Found:695.5686.
实施例七：
化合物I-7(Y＝NH，n＝12)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-7[2]反应得到化合物I-7(434.9mg，产率52％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ6.77(s,1H),5.34–5.31(m,1H),3.99–3.91(m,3H),3.55–3.49(m,2H),3.17–3.14(m,1H),2.97(dd,J＝17.4,5.9Hz,1H),2.44(dt,J＝17.0,10.1,1H),2.37–2.32(m,1H),2.27–2.24(m,1H),2.11–0.70(m,70H),0.68(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C53H94N3O4[M+H]+:836.7266,Found:836.7248.
[2]Xu R，Ali-Rachedi F，XavierNM，et al.Self-organizing behaviourofglycosteroidal bolaphiles:insights into lipidic microsegregation.[J].Organic&Biomolecular Chemistry,2015,13:783-792.
实施例八：
化合物I-8(Y＝O，m＝2)的合成：按照通用方法一，化合物II和化合物III-8(CAS：108435-22-9)反应得到化合物I-8(689.2mg，产率93％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.79(s,1H),5.32–5.27(m,1H),4.27–4.14(m,2H),4.10–4.05(m,1H),3.79–3.61(m,7H),3.32(p,J＝5.5Hz,1H),3.26–3.17(m,1H),2.99(td,J＝10.6,5.4Hz,1H),2.79(dt,J＝24.1,12.1Hz,1H),2.34–2.27(m,1H),2.20–2.11(m,2H),2.07–0.74(m,50H),0.70(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C45H77N2O6[M+H]+:741.5782,Found:741.5773.
实施例九：
化合物I-9(Y＝O，m＝12)的合成：
(1)化合物V(CAS：1182-65-6，1.08mg，2mmol)和十二聚乙二醇(CAS：6790-09-6，3.28g，6mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，120度下反应6小时，真空浓缩反应液，浓缩物经硅胶层析柱分离，得到化合物III-9(743.9mg，产率52％)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ5.27–5.11(m,1H),3.84–3.11(m,49H),2.30–0.70(m,40H),0.69(s,3H).ESI-MS:m/z calculatedfor C51H95O13[M+H]+:915.7,Found:915.7.
(2)按照通用方法一，化合物II和化合物III-9反应得到化合物I-9(780.0mg，产率66％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.73(s,1H),5.22–5.10(m,1H),4.29–4.15(m,2H),4.11–4.02(m,1H),3.84–3.11(m,49H),2.91(td,J＝10.1,5.0Hz,1H),2.71(dt,J＝24.0,12.2Hz,1H),2.30–2.11(m,3H),2.04–0.70(m,50H),0.64(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated forC65H117N2O16[M+H]+:1181.8403,Found:1181.8411.
实施例十：
化合物I-10(Y＝O，m＝1，n＝12)的合成：
通用方法二：化合物III-5，III-3或III-9(2mmol)溶于吡啶(100ml)，加入甲磺酰氯(MsCl，2.4mmol)，室温下反应。反应完毕后，真空浓缩反应液，浓缩物经硅胶层析柱分离，得到甲磺酸酯粗产物(VI-2，VI-3或VI-4)。将二醇(乙二醇或1，12-十二二醇，6mmol)溶于THF(100ml)，反应液冷却到零度，加入氢化钠(NaH，18mmol)，半小时后加入甲磺酸酯粗产物(VI-2，VI-3或VI-4)，反应结束后加入冰水(400ml)，用二氯甲烷(400ml×3次)萃取，有机相浓缩经硅胶层析柱分离，得到化合物III-10，III-11或III-12，产率为51–60％。
上述方法二中，吡啶可用二氯甲烷和三乙胺按体积比1∶1的混合溶剂体系代替；四氢呋喃可用N，N-二甲基甲酰胺或乙腈代替；
(1)按照通用方法二，化合物III-5经甲磺酰化后与乙二醇反应得到化合物III-10(688.8mg，产率56％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.35(s,1H),3.74–3.44(m,9H),3.11–3.04(m,1H),2.31(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.14(t,J＝12.0Hz,1H),1.92–1.07(m,46H),0.99(s,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,6H),0.67(s,3H).ESI-MS:m/zcalculated for C41H75O3[M+H]+:615.6,Found:615.6.
(2)按照通用方法一，化合物II和化合物III-10反应得到化合物I-10(643.4mg，产率73％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.83(s,1H),5.37–5.29(m,1H),4.31–4.10(m,3H),3.71–3.52(m,7H),3.37(p,J＝5.1Hz,1H),3.20–3.11(m,1H),2.94(td,J＝10.2,5.1Hz,1H),2.75(dt,J＝24.4,12.0Hz,1H),2.27–2.14(m,3H),2.08–0.69(m,70H),0.66(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C55H97N2O6[M+H]+:881.7347,Found:881.7343.
实施例十一：
/>
化合物I-11(Y＝O，m＝1，n＝12)的合成：
(1)按照通用方法二，化合物III-3经甲磺酰化后与1，12-十二二醇反应得到化合物III-11(738.0mg，产率60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.31(s,1H),3.70–3.49(m,9H),3.17–3.08(m,1H),2.27–2.17(m,2H),1.99–1.11(m,46H),1.05(s,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H),0.71(s,3H).ESI-MS:m/z calculated for C41H75O3[M+H]+:615.6,Found:615.6.
(2)按照通用方法一，化合物II和化合物III-11反应得到化合物I-11(696.3mg，产率79％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.80(s,1H),5.30–5.27(m,1H),4.22–4.12(m,2H),4.09–4.06(m,1H),3.82–3.69(m,7H),3.32–3.19(m,2H),2.97(td,J＝10.8,5.1Hz,1H),2.72(dt,J＝24.0,12.4Hz,1H),2.30–2.25(m,1H),2.20–2.10(m,2H),2.04–0.71(m,70H),0.64(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C55H97N2O6[M+H]+:881.7347,Found:881.7345.
实施例十二：
化合物I-12(Y＝O，m＝12，n＝12)的合成：
(1)按照通用方法二，化合物III-9经甲磺酰化后与1，12-十二二醇反应得到化合物III-12(1.12g，产率51％)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ5.27–5.17(m,1H),3.80–3.17(m,53H),2.34–0.71(m,60H),0.69(s,3H).ESI-MS:m/z calculated for C63H119O14[M+H]+:1099.8,Found:1099.8.
(2)按照通用方法一，化合物II和化合物III-12反应得到化合物I-11(314.2mg，产率23％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.71(s,1H),5.24–5.14(m,1H),4.33–4.19(m,2H),4.15–4.07(m,1H),3.88–3.02(m,53H),2.88–2.77(m,2H),2.32–2.14(m,3H),2.09–0.77(m,70H),0.71(s,3H).ESI-HRMS:m/z calculated for C77H141N2O17[M+H]+:1366.0230,Found:1366.0218.
实施例十三：
化合物I-13(Y＝NH，m＝12，n＝12)的合成：
(1)化合物III-12(2.2g，2mmol)溶于吡啶(50ml)，加入对甲苯磺酰氯(TsCl，458.0mg，2.4mmol)，反应12h后浓缩，浓缩物溶于DMF(50ml)，加入叠氮钠(70％，206.2mg，6mmol)，60度下反应12小时。反应液浓缩后溶于二氯甲烷(200ml)，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，有机相分液浓缩，溶于THF(50ml)，加入去离子水(10ml)和三苯基膦(786.0mg，6mmol)，50度下反应，TLC监测。反应完毕后，真空浓缩反应液，浓缩物经硅胶层析柱分离，得到化合物III-13(1.56g，产率为71％)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ5.32–5.21(m,1H),3.91–3.19(m,53H),2.30–0.69(m,60H),0.67(s,3H).ESI-MS:m/z calculated forC63H119O14[M+H]+:1099.8,Found:1099.8.
(2)按照通用方法一，化合物II和化合物III-13反应得到化合物I-13(928.2mg，产率68％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.66(s,1H),5.34–5.25(m,1H),4.10–4.02(m,1H),3.97–3.12(m,55H),2.80–2.71(m,2H),2.37–0.77(m,73H),0.68(s,3H).ESI-HRMS:m/zcalculated for C77H142N3O16[M+H]+:1365.0390,Found:1365.0399.
实验例1、单次给药治疗流感病毒感染小鼠实验
将160只雌性Balb/c小鼠分成16笼，每笼10只。所有小鼠用5％水合氯醛注射麻醉后，其中15笼每只滴鼻接种104PFU的A/Puerto Rico/8/34(H1N1)流感病毒30μL，另外1笼滴鼻接种PBS 30μL。将化合物I和达菲溶解在0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液中配成溶液备用。4小时后，13笼攻毒小鼠分别一次性灌胃给药剂量为6.6μmol/kg(4.3mg/kg-9.0mg/kg)的化合物I-1至I-13，1笼攻毒小鼠一次性灌胃给药剂量为6.6μmol/kg(2.7mg/kg)的达菲，最后1笼攻毒小鼠和1笼未攻毒小鼠分别一次性灌胃给药等体积的0.5％的CMC-Na溶液。每天监测小鼠的体重和体温，持续14天。当小鼠体重下降到起初体重的75％时，视为该小鼠死亡。14天后，小鼠生存率情况如表1所示。
表1单次给药保护流感病毒感染小鼠实验结果
化合物 生存情况(存活小鼠/小鼠总数) 保护率(％)
I-1 7/10 70
I-2 7/10 70
I-3 9/10 90
I-4 10/10 100
I-5 7/10 70
I-6 8/10 80
I-7 7/10 70
I-8 7/10 70
I-9 5/10 50
I-10 6/10 60
I-11 6/10 60
I-12 5/10 50
I-13 4/10 40
达菲 0/10 0
CMC-Na 0/10 0
未攻毒 10/10 100
由上述结果可以看出，本发明提供的奥司他韦类似物I在流感病毒感染小鼠保护实验中，表现出显著优于达菲(单次给药无效)的效果，在口服给药的方式可完全或部分保护感染小鼠，其中化合物I-4效果最好。
实验例2、提前单次给药预防小鼠感染流感病毒实验
对治疗效果最好的化合物I-3和I-4，进行了预防小鼠感染流感病毒实验。将50只雌性Balb/c小鼠分成5笼，每笼10只。将化合物I和达菲溶解在0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液中配成溶液。对2笼小鼠一次性灌胃给药剂量为6.6μmol/kg(4.6mg/kg-9.0mg/kg)的化合物I-3和I-4，1笼小鼠一次性灌胃给药剂量为6.6μmol/kg(2.7mg/kg)的达菲，最后2笼小鼠分别一次性灌胃给药等体积的0.5％的CMC-Na溶液。4小时后，所有小鼠用5％水合氯醛注射麻醉后，其中4笼(给药组3笼，CMC-Na组1笼)每只滴鼻接种104PFU的A/Puerto Rico/8/34(H1N1)流感病毒30μL，另外1笼(CMC-Na组)滴鼻接种PBS 30μL。每天监测小鼠的体重和体温，持续14天。当小鼠体重下降到起初体重的75％时，视为该小鼠死亡。14天后，小鼠生存率情况如表2所示。
表2提前给药预防小鼠感染流感病毒实验结果
化合物 生存情况(存活小鼠/小鼠总数) 保护率(％)
I-3 8/10 80
I-4 10/10 100
达菲 0/10 0
CMC-Na 0/10 0
未攻毒 10/10 100
由上述结果可以看出，本发明提供的奥司他韦类似物I在预防流感病毒感染小鼠的实验中，表现出显著优于达菲的效果(达菲单次给药无预防效果)，在口服给药的方式可完全或部分保护小鼠免受流感病毒感染，其中化合物I-4效果最好。
综上所述，本发明提供的奥司他韦类似物I，在小鼠模型上表现出显著的长效作用，单次给药即可完全或部分治疗流感病毒感染小鼠，且有良好的预防作用。因此本发明的化合物具有开发为口服长效抗流感药物的潜力。
需要说明的是：1.由于本发明提供的胆固醇修饰后的奥司他韦在体外是以前药形式存在，其需要进入体内后被肝脏的CES水解才能释放出抗流感病毒活性成分：羧酸奥司他韦，其前药形式在体外的抗流感病毒活性较弱且无药学上的检测意义，因此本发明实验例仅提供其在小鼠体内发挥药效及保护活性的实验数据。
2.机体感染流感病毒后导致体重下降是本领域公知常识。本发明实验例1和2将体重下降75％的小鼠拟制为“死亡”为流感病毒药学领域常见的实验统计方法，便于统计各组药物之间的保护率数据。
3.本发明实验例1和2使用的A/Puerto Rico/8/34(H1N1)流感病毒毒株为流感病毒领域公知的毒株，该毒株通常被用于实验室科研工作，属于毒力相对较弱的一种毒株类型。在各组均只给药一次的前提下，14天观察期间内，本发明的实验例1和2的达菲组和CMC-Na模型组的小鼠，各组小鼠均有1-2只小鼠真正死亡(毒力较强的毒株可造成3-4只小鼠真正死亡)，而给药化合物I-1至I-13的实验组小鼠无真正死亡病例，这充分说明，只给药一次的情况，达菲组和不给药的CMC-Na模型组效果是没有差别的，原因在于达菲进入体内后药物长效性不足，一般给药当天就会被小鼠机体代谢干净不再发挥药效。而实验组给药一次会在14天内长期有效，不会造成小鼠真正死亡，但因实验用的毒株毒力有限，使得达菲组和CMC-Na模型组真正死亡的小鼠数量并不多，统计真正死亡的小鼠数量得到的保护率数据与实验组的保护率数据差别并不显著，因此，发明人选择将体重下降75的小鼠拟制为“死亡”并统计各组小鼠的死亡保护率，以更加突出本发明胆固醇修饰后的奥司他韦各相关化合物在药物长效性及其对小鼠的保护率方面的优势。

Claims (23)

1.一种抗流感病毒化合物，其特征在于，所述抗流感病毒化合物结构通式如下：
其中：
X选自O、NH、、/>、/>或/>；
其中、/>、/>、/>的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数。
2.根据权利要求1所述的一种抗流感病毒化合物，其特征在于，其选自化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13；
化合物I-1的X为O；
I-2的X为NH；
I-3的X为，其中，/>的Y为O， n为2；
I-4的X为，其中，/>的Y为O， n为6；
I-5的X为，其中，/>的Y为O， n为12；
I-6的X为，其中，/>的Y为NH， n为2；
I-7的X为，其中，/>的Y为NH， n为12；
I-8的X为，其中，/>的Y为O，m为2；
I-9的X为，其中，/>的Y为O，m为12；
I-10的X为，其中，/>的Y为O，m为1，n为12；
I-11的X为，其中，/>的Y为O，m为1，n为12；
I-12的X为，其中，/>的Y为O，m为12，n为12；
I-13的X为，其中，/>的Y为NH，其中m为12，n为12。
3.权利要求1所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，包括：将化合物III和化合物II溶于溶剂a，加入缩合试剂和4-二甲氨基吡啶，室温下反应得到的产物溶于四氢呋喃，加入去离子水和三苯基膦50度下反应；所述化合物II为；所述化合物III为/>，其中 X选自O、NH、/>、/>、或/>；
其中、/>、/>、/>的Y选自O或NH；m选自1-12中的任一自然数，n选自2-12中的任一自然数。
4.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，还包括：将化合物III`溶于溶剂c，加入甲磺酰氯室温下反应得到的甲磺酸酯粗产物；将二醇溶于溶剂d，加入氢化钠，加入甲磺酸酯粗产物反应得到的产物加入冰水用二氯甲烷萃取所得产物做为所述化合物III；所述化合物III`指化合物III-3、III-5或III-9；
所述化合物III-3为；
所述化合物III-5为；
所述化合物III-9为。
5.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，溶剂a、缩合试剂、4-二甲氨基吡啶、四氢呋喃、去离子水、三苯基膦的用量比例为：20-100ml∶1.5-5mmol∶0.1-1.0mmol∶20-200ml∶5-50ml∶1-8mmol。
6.根据权利要求5所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，溶剂a、缩合试剂、4-二甲氨基吡啶、四氢呋喃、去离子水、三苯基膦的用量比例为： 50ml∶2mmol∶0.1mmol∶40ml∶10ml∶3mmol。
7.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，室温下反应得到的产物真空浓缩后经硅胶层析柱分离；50度下反应得到的产物真空浓缩后经硅胶层析柱分离。
8.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，室温下反应和50度下反应均用薄层硅胶色谱监测；
所述溶剂a选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷；
所述缩合试剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；
所述溶剂b选自：四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
9.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，溶剂c、甲磺酰氯、二醇、溶剂d、氢化钠、冰水、二氯甲烷的用量比例为：50-200ml∶2-4mmol∶4-10mmol∶50-200ml∶12-30mmol∶200-500ml∶200-500ml/次。
10.根据权利要求9所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，溶剂c、甲磺酰氯、二醇、溶剂d、氢化钠、冰水、二氯甲烷的用量比例为： 100ml∶2.4mmol∶6mmol∶100ml∶18mmol∶400ml∶400ml/次。
11.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述二醇选自乙二醇或1，12-十二二醇。
12.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述用二氯甲烷萃取指用二氯甲烷萃取3次。
13.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，将二醇溶于溶剂d后需将反应液冷却到零度再加入氢化钠；所述溶剂d为THF。
14.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，加入氢化钠半小时后再加入甲磺酸酯粗产物。
15.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，二氯甲烷萃取得到的有机相浓缩经硅胶层析柱分离得到所述化合物III；
溶剂c选自吡啶或二氯甲烷和三乙胺按体积比1∶1的混合溶剂体系；溶剂d选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
16.根据权利要求3所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于， 50度下反应得到的产物经硅胶层析柱分离后得到化合物I-1~I-13；所述化合物I-1~I-13的结构式为：
其中：化合物I-1的X为O；I-2的X为NH；
I-3的X为，其中，/>的Y为O， n为2；
I-4的X为，其中，/>的Y为O， n为6；
I-5的X为，其中，/>的Y为O， n为12；
I-6的X为，其中，/>的Y为NH， n为2；
I-7的X为，其中，/>的Y为NH， n为12；
I-8的X为，其中，/>的Y为O，m为2；
I-9的X为，其中，/>的Y为O，m为12；
I-10的X为，其中，/>的Y为O，m为1，n为12；
I-11的X为，其中，/>的Y为O，m为1，n为12；
I-12的X为，其中，/>的Y为O，m为12，n为12；
I-13的X为，其中，/>的Y为NH，其中m为12，n为12。
17.根据权利要求4所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，
最终得到的化合物III指化合物III-10，III-11或III-12；
所述化合物III-10为、
所述化合物III-11为、
所述化合物III-12为。
18.根据权利要求17所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物III-9通过化合物V和十二聚乙二醇溶于1,4-二氧六环中反应得到；所述化合物V为胆固醇对甲苯磺酸。
19.根据权利要求17所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，化合物V、十二聚乙二醇、1,4-二氧六环的用量比例为2mmol∶4-10mmol∶100-500ml。
20.根据权利要求19所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，化合物V、十二聚乙二醇、1,4-二氧六环的用量比例为2mmol∶6mmol∶200ml。
21.根据权利要求18所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于；所述反应指120度下反应6小时。
22.根据权利要求18所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法，其特征在于，所述反应得到的产物浓缩后经硅胶层析柱分离得到化合物III-9。
23.权利要求1或2所述的一种抗流感病毒化合物和/或权利要求3-22任一所述的一种抗流感病毒化合物的制备方法制备得到的化合物在制备抗流感病毒药物方面的用途。
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