CN104250267B - 替诺福韦二吡呋酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，它包括如下操作步骤：（1）取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作；（2）加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50～70℃下反应至完全；所述聚乙二醇为聚乙二醇200～600；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，优选为三乙胺；（3）取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。本发明在合成替诺福韦酯中首次使用聚乙二醇作为催化剂，环保无毒无害，并达到了较高产品收率和高纯度，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯（结构式见Ⅰ）是替诺福韦的前药，具有良好的抗HIV和HBV活性，2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。由于治疗效果确切，适应性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家和媒体誉为最好的抗HBV药物之一。研究表明，替诺福韦酯具有良好的抗HIV和HCV共感染效果(EnfermInfeccMicrobiolClin.2008,Suppl8:31-37)。
专利申请号CN101239989，WO20070130085和WO2009130437公开了替诺福韦二吡呋酯的制备方法，以替诺福韦和氯甲基异丙基碳酸酯为原料，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，三乙胺为缚酸剂制备替诺福韦二吡呋酯。我们根据这些文献合成替诺福韦二吡呋酯时，发现在薄层色谱（TLC）上能看到2个较大的杂点，进一步经HPLC检测发现替诺福韦二吡呋酯含量不到60%。
DavidH.BrownRipin等在OrganicProcessResearch&Development2010,14,1194–1201一文中报道了多种季铵盐作为相转移催化剂，合成替诺福韦二吡呋酯，其中四丁基溴化铵与替诺福韦的摩尔比为1：1时，催化效果最好，替诺福韦二吡呋酯的转化率超过了60%。
专利申请号CN102453055和WO2012137227也公开了四丁基溴化铵作为相转移催化剂合成替诺福韦二吡呋酯的方法。但是这些方法使用的四丁基溴化铵用量大，而四丁基溴化铵具有毒性，吸入、摄取和皮肤接触有毒，对皮肤、呼吸系统有刺激，会造成严重的眼刺激。
因此，亟待一种产率高、生产安全性良好的替诺福韦二吡呋酯制备方法。发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦二吡呋酯的新制备方法。
本发明提供了替诺福韦二吡呋酯的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作；
（2）加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50～70℃下反应至完全；所述聚乙二醇规格为聚乙二醇200～600；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
（3）取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。
进一步地，所述聚乙二醇规格为聚乙二醇600。
进一步地，替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比例为1:（0.6～1.4）。
更进一步地，替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比例为1:（0.6～0.7）。
进一步地，步骤（2）中，所述缚酸剂为三乙胺。
更进一步地，替诺福韦和缚酸剂的摩尔比在1:（3～6）。
其中，步骤（1）中，所述除水操作的具体方法为：在溶液中加入环己烷或甲苯，混匀，减压蒸出环己烷或甲苯。
进一步地，步骤（1）中，替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:（4～8）g/ml。
更进一步地，步骤（1）中，替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:（6～8）g/ml。
进一步地，步骤（2）中，反应温度为50～60℃。
更进一步地，步骤（2）中，反应时间为16h。
其中，替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比例为1：（4～6）。
进一步地，步骤（3）中，所述分离纯化的具体操作如下：
A、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压蒸馏后，剩余物上硅胶柱，先用二氯甲烷：甲醇=60：1洗脱除杂，再用二氯甲烷：甲醇=40:1洗脱并收集洗脱液，浓缩、干燥，得替诺福韦二吡呋酯；
或，B、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压浓缩后，冷却析出固形物，取固形物干燥，得替诺福韦二吡呋酯。
本发明分离纯化方法，不仅限于上述两种，凡现有技术中用于替诺福韦二吡呋酯的分离纯化方法均可使用。
本发明在合成替诺福韦酯中首次使用聚乙二醇作为催化剂，环保无毒无害，并达到了60%以上的产品收率，具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
实施例1替诺福韦二吡呋酯制备方法
在50ml圆底烧瓶中，加入替诺福韦1g、20mlN-甲基吡咯烷酮、5ml环己烷，减压蒸出环己烷，重复3次。反应体系加热至45℃，加入2ml三乙胺[n（替诺福韦）/n（有机碱）=1：4]，再加入1.3g聚乙二醇600。升温至50℃，加入2.7g氯甲基异丙基碳酸酯。在该温度下反应16小时。TLC检测至反应完全。冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯、100ml水，分出有机层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗2次。合并有机层，水洗有机层三次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏，得到淡黄色液体。硅胶柱层析分离，先用二氯甲烷/甲醇=60：1洗脱出第一个杂质，再用40:1洗脱出替诺福韦酯，浓缩干，得替诺福韦二吡呋酯1.42g，收率78.5%，纯度为98.6%。
实施例2替诺福韦二吡呋酯制备方法
在50ml圆底烧瓶中，加入替诺福韦1g、20mlN-甲基吡咯烷酮、5ml无水甲苯，减压蒸出环己烷，重复3次。反应体系加热至45℃，加入2ml三乙胺，再加入1.3g聚乙二醇200。升温至50℃，加入2.7g氯甲基异丙基碳酸酯。在该温度下反应16小时。TLC检测至反应完全。冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯、100ml水，分出有机层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗2次。合并有机层，水洗有机层三次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏，得到淡黄色液体。硅胶柱层析分离，先用二氯甲烷/甲醇=60：1洗脱出第一个杂质，再用40:1洗脱出替诺福韦酯，浓缩干，得替诺福韦二吡呋酯0.94g，收率52%，纯度为96.4%。
实施例3替诺福韦二吡呋酯制备方法
在50ml圆底烧瓶中，加入替诺福韦1g、20mlN-甲基吡咯烷酮、5ml无水甲苯，减压蒸出环己烷，重复3次。反应体系加热至45℃，加入2ml三乙胺，再加入1.3g聚乙二醇600。升温至50℃，加入2.1g氯甲基异丙基碳酸酯。在该温度下反应16小时。TLC检测至反应完全。冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯、100ml水，分出有机层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗2次。合并有机层，水洗有机层三次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏，得到淡黄色液体。硅胶柱层析分离，先用二氯甲烷/甲醇=60：1洗脱出第一个杂质，再用40:1洗脱出替诺福韦酯，浓缩干，得替诺福韦二吡呋酯1.16g，收率64.2%，纯度为98.6%。。
实施例4替诺福韦二吡呋酯制备方法
在500ml圆底烧瓶中，加入干燥的替诺福韦30g、干燥的N-甲基吡咯烷酮200ml，加入40ml环己烷，减压蒸出环己烷，重复3次。加热至45℃，加入60ml三乙胺，再加入38g（0.6当量）聚乙二醇600，全部溶解。升温至50℃，加入91g氯甲基异丙基碳酸酯。在该温度下反应16小时。TLC检测至反应完全。冷却至室温，加入500ml乙酸乙酯、250ml水，分出有机层，水层继续用250ml乙酸乙酯洗2次。合并有机层，水洗有机层三次，再用250ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩到约50ml，缓慢冷却到0-5℃，析出白色固体，抽滤，减压干燥得替诺福韦二吡呋酯39.4g，收率：72.6%，纯度：大于99%。
实施例5本发明制备方法的工艺筛选
一、工艺参数筛选
根据实施例1操作步骤，考察不同工艺参数对收率的影响，结果如下所示：
表1PEG型号对收率的影响
| PEG型号 | 收率 |
| PEG200 | 52.31% |
| PEG400 | 51.53% |
| PEG600 | 78.5% |
| PEG800 | 39.23% |
| PEG2000 | 42.31% |
注：替诺福韦：1g；N-甲基吡咯烷酮：20ml；三乙胺：2ml；聚乙二醇：0.6当量；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应时间：16小时；反应温度：50℃。
表2PEG600用量对收率的影响
| PEG600：替诺福韦mol/mol | 收率 |
| 0.4 | 54.71% |
| 0.6 | 78.5% |
| 0.8 | 61.54% |
| 1.0 | 63.08% |
| 1.2 | 64.17% |
| 1.4 | 65.83% |
注：替诺福韦：1g；N-甲基吡咯烷酮：20ml；三乙胺：2ml；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7gml；反应时间：16小时；反应温度：50℃。
表3温度对收率的影响
| 温度 | 收率 |
| 40 | 32.3% |
| 50 | 78.5% |
| 60 | 61.54% |
| 70 | 57.12% |
注：替诺福韦：1g；N-甲基吡咯烷酮：20ml；三乙胺：2ml；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应时间：16小时。
表4溶剂对收率的影响
| 溶剂 | 收率 |
| EA | 13.23% |
| 乙腈 | 42.31% |
| NMP | 78.5% |
| DMSO | 35.11% |
| DMF | 54.17% |
注：替诺福韦：1g；溶剂：20ml；三乙胺：2ml；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应时间：16小时；反应温度：50℃。
表5NMP用量对收率的影响
| 溶剂体积：替诺福韦质量ml/g | 收率 |
| 2倍 | 57.14% |
| 4倍 | 61.43% |
| 6倍 | 78.5% |
| 8倍 | 65.71% |
注：替诺福韦：1g；三乙胺：2ml；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应时间：16小时；反应温度：50℃。
表6反应时间对收率的影响
| 时间 | 收率 |
| 4h | 26.15% |
| 8h | 32.51% |
| 16h | 78.5% |
| 24h | 53.85% |
| 48h | 51.23% |
注：替诺福韦：1g；N-甲基吡咯烷酮：20ml；三乙胺：2ml；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应温度：50℃。
表7有机碱对收率的影响
| 有机碱 | 收率 |
| 三乙胺 | 78.5% |
| 二乙胺 | 62.61% |
| 二异丙基乙胺 | 70.83% |
| 吡啶 | 65.12% |
| 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) | 57.29% |
注：替诺福韦：1g；N-甲基吡咯烷酮：20ml；n（替诺福韦）/n（有机碱）=1：4；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应时间：16小时；反应温度：50℃。
表8三乙胺量对收率的影响
| n（替诺福韦）/n（三乙胺） | 收率 |
| 1：1 | 41.8% |
| 1：2 | 52.68% |
| 1：3 | 68.35% |
| 1：4 | 78.5% |
| 1：5 | 74.92% |
| 1：6 | 75.09 |
注：替诺福韦：1g；N-甲基吡咯烷酮：20ml；氯甲基异丙基碳酸酯：2.7g；反应时间：16小时；反应温度：50℃。
根据以上结果，得出反应的最佳条件为：催化剂：PEG600；PEG600用量：0.6当量；温度：50℃；溶剂：N-甲基吡咯烷酮；N-甲基吡咯烷酮用量：6倍体积；反应时间：16h。
二、验证试验
在500ml圆底烧瓶中，加入干燥的替诺福韦30g、干燥的N-甲基吡咯烷酮200ml，加入40ml环己烷，减压蒸出环己烷，重复3次。加热至45℃，加入60ml三乙胺，再加入38g（0.6当量）聚乙二醇600，全部溶解。升温至50℃，加入80g氯甲基异丙基碳酸酯。在该温度下反应16小时。TLC检测至反应完全。冷却至室温，加入500ml乙酸乙酯、250ml水，分出有机层，水层继续用250ml乙酸乙酯洗2次。合并有机层，水洗有机层三次，再用250ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩到约50ml，缓慢冷却到0-5℃，析出白色固体，抽滤，减压干燥得替诺福韦二吡呋酯38.7g，收率：71.4%，纯度：大于99%。
本发明在合成替诺福韦酯中首次使用聚乙二醇作为催化剂，环保无毒无害，并达到了60%以上的产品收率，具有良好的工业应用前景。
Claims (14)
1.替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作；
(2)加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50～70℃下反应至完全；所述聚乙二醇为聚乙二醇200～600；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
(3)取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂为三乙胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇600。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比为1:(0.6～1.4)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比为1:(0.6～0.7)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:(4～8)g/ml。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:(6～8)g/ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和缚酸剂的摩尔比为1:(3～6)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和缚酸剂的摩尔比为1:4。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比例为1：(4～6)。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述除水操作的具体方法为：
在溶液中加入环己烷或甲苯，混匀，减压蒸出环己烷或甲苯。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为50～60℃。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应时间为16h。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述分离纯化的具体操作如下：
A、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压蒸馏后，剩余物上硅胶柱，先用二氯甲烷：甲醇＝60：1洗脱除杂，再用二氯甲烷：甲醇＝40:1洗脱并收集洗脱液，浓缩、干燥，得替诺福韦二吡呋酯；
或，B、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压浓缩后，冷却析出固形物，取固形物干燥，得替诺福韦二吡呋酯。
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