CN107857747A - 一种穿琥宁的制备方法 - Google Patents

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陈秀秀
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Abstract

本发明公开了一种穿琥宁的制备方法，包括脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤、脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤和穿琥宁制备步骤。本发明的制备方法操作简单、安全性高、毒性小，在常压下能够很容易地得到穿琥宁，保证了产品质量，成本低且适合工艺化生产。

Description

一种穿琥宁的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种穿琥宁的制备方法。
背景技术
1896年，Boorsma等人首次从穿心莲根茎中分离出一种无色结晶物质，20世纪初，Gorter对其进行结构鉴定，确认为二萜内酯类化合物，即为穿心莲内酯，又名穿心莲乙素，是穿心莲的主要成分，主要存在与穿心莲叶中。具有清热解毒、抗菌消炎功能，是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成药穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初，国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后，制成了穿心莲片等普通口服制剂。
穿心莲内酯是大分子化合物，难溶于水，以往临床上主要是口服剂型药物。为方便临床使用，药物研究人员在穿心莲内酯改性方面做了大量的工作，其结构改造工作的重点是对活泼羟基选择性酯化和其他基团的取代反应、双键的氧化、加成、还原以及分子内部环化和内酯环替换等反应。通过在内酯环和二萜环上引入不同的亲水基团，增加化合物水溶性，目前已开发出多种穿心莲内酯及其衍生物的注射剂。其中莲必治、喜炎平、穿琥宁、炎琥宁四大注射机产品长期占据穿心莲内酯药物市场的主导地位。
穿琥宁，结构与炎琥宁相似，是由穿心莲内酯脱水、羟基酯化后成钾盐形成的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯单钾盐，化学名为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐，分子式为C28H35KO10，分子量为570.68，外观为类白色至微黄色的结晶性粉末，无臭，味苦；略具引湿性。穿琥宁溶于稀乙醇，不溶于三氯甲烷，溶于1％碳酸氢钠溶液。
穿琥宁广泛用于治疗病毒性肺炎、流感病毒引起的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、小儿支气管肺炎、痢疾、流行性乙型脑炎、肺心病及哮喘发作等疾病的治疗，特别对病毒性和细菌性上呼吸道感染及痢疾十分有效，对婴幼儿肺炎效果尤佳，是目前较为理想的重要抗生素。其毒副作用小，无需皮试，经过多年的应用已得到了广泛的认可，国家中医药管理局已将其列为中成药十大急救药物。穿琥宁被称为天然抗生素，为全国中医医院急诊科的首批必备中成药之一。
现有制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的技术主要是以吡啶为溶剂，一种是在负压条件下反应：由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠及无水吡啶再真空度520～620mmHg条件下沸水浴中回流反应进行制备，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯收率约为60.5％，该方法实际操作过程较难控制，特别是在真空条件下不利于工业化生产；另一种是在常压下反应：在惰性气体如氮气或氩气保护下，在常压下由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠在吡啶的沸点温度下回流数小时反应进行制备，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯收率约为70.5％，两种方法所得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯收率偏低，且所使用的吡啶，对环境易产生污染；操作上，也不易操作，味道难闻，且易引起中毒等，不适合工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种穿琥宁的制备方法，该制备方法操作简单、安全性高、毒性小，在常压下能够很容易地得到穿琥宁，保证了产品质量，成本低且适合工艺化生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种穿琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯为初始原料，在非吡啶溶剂中，加入琥珀酸酐和催化剂，在惰性气体保护下，升温至回流6-10小时，TLC分析，直至无原料穿心莲内酯，反应结束后，降温至40-50℃，减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：用二氯甲烷对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品，过硅胶柱，用流动相快速洗脱，收集纯化的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯；
穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯用有机醇溶剂搅拌溶解，于30-45℃缓慢滴加碳酸氢钾水溶液或碳酸钾水溶液，滴毕后，搅拌1小时得到混合溶液，再向混合溶液加入有机醇溶剂，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得到穿琥宁。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，非吡啶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与非吡啶溶剂重量体积比为1：(1-10)kg/L。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与琥珀酸酐重量比为1：(1-2)，穿心莲内酯与催化剂重量比为1：(1-1.5)。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，催化剂为三乙胺，惰性气体为氮气或氩气。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品与二氯甲烷的重量体积比为(0.5-2)：1kg/L。
进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，流动相是二氯甲烷、甲醇和甲酸的体积比为500:15:0.5的混合液。
进一步地，穿琥宁制备步骤中，有机醇溶剂为浓度为90％的乙醇或无水乙醇。
进一步地，穿琥宁制备步骤中，有机醇溶剂与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的体积比为(3-6)：1，有机醇溶剂与混合溶液的体积比为2：1。
进一步地，穿琥宁制备步骤中，碳酸氢钾水溶液与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的摩尔比为1：1，碳酸钾钾水溶液与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的摩尔比为1：0.5。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的制备方法以穿心莲内酯为原料，与琥珀酸酐在催化剂三乙胺并于惰性气体保护下，加热回流制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，再经过柱纯化得纯品脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，与碳酸氢钾或碳酸钾反应生成穿琥宁，纯度99.1％以上，总收率达到70％-85％，该制备方法操作简单、安全性高、毒性小，在常压下能够很容易地得到穿琥宁，保证了产品质量；
2、本发明的制备方法在常压下反应，易于操控；同时所采用的非吡啶溶剂作为反应溶剂，不仅可以控制反应温度在反应中保持恒定，而且还可以在沸腾回流代替搅拌过程，同时避免了生产过程中吡啶难闻的恶臭味以及丁二酸吡啶盐的难去除处理，这样有利于环境的保护和操作人员的健康，也降低了毒性，降低了生产成本，适合工业化生产；
3、本发明的制备方法所用催化剂为三乙胺，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤反应过程中生成中间体脱水穿心莲内酯琥珀酸单酯，再进一步生成脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，在其单酯转化半酯的过程中，三乙胺的催化性更高效、更完全，能完全将脱水穿心莲内酯琥珀酸单酯催化生成脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，转化率高，生成的副产物少；
4、本发明的制备方法的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤采用过硅胶柱进行纯化，得到高纯度(98％以上)高收率(90％左右)的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，避免繁琐的后处理及脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制，大大降低了后处理的难度，同时也大大降低了成本，易于生产化。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
一种穿琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯为初始原料，在非吡啶溶剂中，加入琥珀酸酐和催化剂，在惰性气体保护下，升温至回流6-10小时，TLC分析，直至无原料穿心莲内酯，反应结束后，降温至40-50℃，减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：用二氯甲烷对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品，过硅胶柱，用流动相快速洗脱，收集纯化的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯；
穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯用有机醇溶剂搅拌溶解，于30-45℃缓慢滴加碳酸氢钾水溶液或碳酸钾水溶液，滴毕后，搅拌1小时得到混合溶液，再向混合溶液加入有机醇溶剂，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得到穿琥宁。
作为进一步地实施方式，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，非吡啶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃。
作为进一步地实施方式，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与非吡啶溶剂重量体积比为1：(1-10)kg/L。
作为进一步地实施方式，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与琥珀酸酐重量比为1：(1-2)，穿心莲内酯与催化剂重量比为1：(1-1.5)。
作为进一步地实施方式，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，催化剂为三乙胺，惰性气体为氮气或氩气。
作为进一步地实施方式，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品与二氯甲烷的重量体积比为(0.5-2)：1kg/L。
作为进一步地实施方式，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，流动相是二氯甲烷、甲醇和甲酸的体积比为500:15:0.5的混合液。
作为进一步地实施方式，穿琥宁制备步骤中，有机醇溶剂为浓度为90％的乙醇或无水乙醇。
作为进一步地实施方式，穿琥宁制备步骤中，有机醇溶剂与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的体积比为(3-6)：1，有机醇溶剂与混合溶液的体积比为2：1。
作为进一步地实施方式，穿琥宁制备步骤中，碳酸氢钾水溶液与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的摩尔比为1：1，碳酸钾钾水溶液与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的摩尔比为1：0.5。
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
实施例1：
一种穿琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：在50L反应釜中加入穿心莲内酯5kg和琥珀酸酐10kg，三乙胺5kg，乙酸乙酯15L，先密闭反应釜，抽负压，再用氮气填充，反复三次，在氮气保护下，升温至回流8小时，TLC分析，无原料穿心莲内酯，即反应结束后，停止加热，降温至40-50℃，于该温度下进行减压蒸馏，得刀脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：加8L二氯甲烷溶解脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液备用，称取200-300目硅胶10kg，进行装柱，将备用的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液进行上样，用二氯甲烷：甲醇：甲酸＝500:15:0.5的混合液进行洗脱，取样TLC分析，收集纯的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯7kg，收率为92.1％；
穿琥宁的制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯加21L无水乙醇搅拌溶解，于35℃条件下，缓慢滴加1.31kg浓度为20％的KHCO3水溶液，滴毕后，搅拌1小时，再加入14L无水乙醇，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得穿琥宁6.5kg，纯度为99.29％，收率为80.0％。
实施例2：
一种穿琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：在50L反应釜中加入穿心莲内酯5kg和琥珀酸酐5kg，三乙胺5kg，乙腈15L，先密闭反应釜，抽负压，再用氮气填充，反复三次，在氮气保护下，升温至回流6小时，TLC分析，无原料穿心莲内酯，即反应结束后，停止加热，降温至40-50℃，于该温度下进行减压蒸馏，得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：向脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品中加8L二氯甲烷溶解后，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液备用，称取200-300目硅胶10kg，进行装柱，将备用的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液进行上样，用二氯甲烷：甲醇：甲酸＝500:15:0.5的混合液进行洗脱，取样TLC分析，收集纯的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯6.8kg，收率为89.4％；
穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯加20.4L无水乙醇搅拌溶解，于40℃缓慢滴加1.27kg浓度为20％的KHCO3水溶液，滴毕后，搅拌1小时，再加入13.6L无水乙醇，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得穿琥宁6.4kg，纯度为99.30％，收率为78.7％。
实施例3：
一种穿琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：在50L反应釜中加入穿心莲内酯5kg和琥珀酸酐7.5kg，三乙胺7.5kg，四氢呋喃15L，先密闭反应釜，抽负压，再用氮气填充，反复三次，在氮气保护下，升温至回流6小时，TLC分析，无原料穿心莲内酯，即反应结束后，停止加热，降温至40-50℃，于该温度下进行减压蒸馏，得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：向脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品中加8L二氯甲烷溶解，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液备用，称取200-300目硅胶10kg，进行装柱，将备用的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液进行上样，用二氯甲烷：甲醇：甲酸＝500:15:0.5的混合液进行洗脱，取样TLC分析，收集纯的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯6.95kg，收率为91.4％；
穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯加21.3L无水乙醇搅拌溶解，于35℃缓慢滴加1.33kg浓度为20％的KHCO3水溶液，滴毕后，搅拌1小时，再加入14.2L无水乙醇，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得穿琥宁6.6kg，纯度为99.33％，收率为81.2％。
实施例4：
一种穿琥宁的制备方法，包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：在50L反应釜中加入穿心莲内酯5kg和琥珀酸酐10kg，三乙胺7.5kg，乙酸乙酯20L，先密闭反应釜，抽负压，再用氮气填充，反复三次，在氮气保护下，升温至回流8小时，TLC分析，无原料穿心莲内酯，即反应结束后，停止加热，降温至40～50℃，于该温度下进行减压蒸馏，得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：向脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品中加8L二氯甲烷溶解，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液备用，称取200-300目硅胶10kg，进行装柱，将备用的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的二氯甲烷溶液进行上样，用二氯甲烷：甲醇：甲酸＝500:15:0.5的混合液进行洗脱，取样TLC分析，收集纯的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯7.1kg，收率为93.4％；
穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯加21.6L无水乙醇搅拌溶解，于30℃缓慢滴加1.35kg浓度为20％的KHCO3水溶液，滴毕后，搅拌1小时，再加入14L无水乙醇，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得穿琥宁6.7kg，纯度为99.31％，收率为82.4％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种穿琥宁的制备方法，其特征在于包括：
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯为初始原料，在非吡啶溶剂中，加入琥珀酸酐和催化剂，在惰性气体保护下，升温至回流6-10小时，TLC分析，直至无原料穿心莲内酯，反应结束后，降温至40-50℃，减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；
脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：用二氯甲烷对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品，过硅胶柱，用流动相快速洗脱，收集纯化的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯；
穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯用有机醇溶剂搅拌溶解，于30-45℃缓慢滴加碳酸氢钾水溶液或碳酸钾水溶液，滴毕后，搅拌1小时得到混合溶液，再向混合溶液加入有机醇溶剂，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得到穿琥宁。
2.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，非吡啶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与非吡啶溶剂重量体积比为1：(1-10)kg/L。
4.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与琥珀酸酐重量比为1：(1-2)，穿心莲内酯与催化剂重量比为1：(1-1.5)。
5.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，催化剂为三乙胺，惰性气体为氮气或氩气。
6.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品与二氯甲烷的重量体积比为(0.5-2)：1kg/L。
7.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤中，流动相是二氯甲烷、甲醇和甲酸的体积比为500:15:0.5的混合液。
8.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：穿琥宁制备步骤中，有机醇溶剂为浓度为90％的乙醇或无水乙醇。
9.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：穿琥宁制备步骤中，有机醇溶剂与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的体积比为(3-6)：1，有机醇溶剂与混合溶液的体积比为2：1。
10.如权利要求1所述的穿琥宁的制备方法，其特征在于：穿琥宁制备步骤中，碳酸氢钾水溶液与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的摩尔比为1：1，碳酸钾钾水溶液与纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的摩尔比为1：0.5。
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