CN101774920A - 3,5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法及其药物组合物 - Google Patents
3,5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法及其药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种下式(1)所示的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法及其抗流感和抗肝炎用药物组合物。本发明的制备方法通过以菊科、忍冬科等植物中的一种或多种植物的提取物作为中间体，采用半合成的方式，制备3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯及其抗流感和抗肝炎用药物组合物。根据本发明的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，可从3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯含量极低的植物中，大量生产高纯度3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯。
Description
技术领域
本发明涉及中药化学领域，具体而言，本发明涉及菊科、忍冬科等植物中的一种或多种植物的提取物作为中间体，采用半合成的方式，得到3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯(3，5-DCQAME)的制备方法、3，5-DCQAME的抗流感和抗肝炎用药物组合物。
背景技术
流行性感冒(Influenza)，简称流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。主要通过空气飞沫传播。流感病毒属于正黏病毒科，为有包膜的RNA病毒，分甲、乙、丙3型。其中甲型容易发生变异，它所引起的流感流行最为广泛和严重，是国际间重点监测的传染病之一。流感一旦流行、传播快、波及面广，对人民健康及劳动生产力有很大影响，而且对年老体弱多病者及婴幼儿的威胁很大，常因导致并发症而死亡。流感病人治疗一般采用对症治疗，大多用解热镇痛药和抗过敏药。对年老体弱多病者及婴幼儿注意防止肺炎等并发症。病人隔离至退热后2天。目前治疗的主要药物为金刚烷胺和金刚乙胺，仅对甲型有效，但药物副作用较多且可产生耐药性。正在开发进入临床研究的有扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Osetamivir)，均为神经氨酸酶抑制剂，虽对甲、乙型流感有效，但对流感的全身感染无效，有恶心、呕吐等副作用。目前正在研发的抗流感病毒药物还有抑制病毒脱壳的普可那利(Pleconaril)和蛋白酶抑制剂芦普林曲韦(Ruprinhivir)，此两药均未进入临床应用。
中医药对流感的治疗，具有独特的疗效。从中药中筛选抗流感病毒的有效成分，或进一步做化学修饰，是抗流感病毒药物开发的一种新尝试。
我国是病毒性肝炎的高发地区，以乙型肝炎病毒HBV感染为主。乙肝病毒携带者超过1.2亿，现在有约3000万患者需要治疗，每年因肝病死亡约30万人，至少带来直接经济损失500亿人民币。此外，慢性乙肝病人经5-20年后约有12％可发展为肝硬化，在肝硬化病人中大约20％患者最终发展为肝功能衰竭，5％发展为肝癌。因此，慢性病毒性肝炎的治疗不仅给国家和患者家庭造成巨大的经济负担，同时也引起就业、升学等严重社会问题。肝炎病毒利用宿主细胞的DNA、RNA及蛋白合成系统进行复制，并将自身的核酸信息整合到宿主细胞的DNA中，与宿主细胞同时复制并在复制过程中不断产生错误而形成变异，上述过程是肝炎病毒重要的分子生物学基础，也是抗肝炎病毒药物，包括抗病毒、保肝(抗纤维化)、免疫调控等仍存在诸多问题。核苷类药物及干扰素为主的药物虽具有一定的抗病毒作用，但是其对共价闭环HBVDNA的清除作用尚不确定，停药后易反跳，况且用药后发生不同程度的病毒变异。干扰素临床上有效率仅有30-50％，且与核苷类一样有副作用。从我国辽阔药物资源中发掘活性天然产物，研制新型特色抗乙肝病毒药物是寻找具有自主知识产权新药的关键和突破口。
绿原酸(chlorogenic acid)是由咖啡酸(caffeic acid)与奎尼酸(鸡纳酸，quinic acid)组成的一取代的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，化学名5-氧-咖啡酰奎尼酸(5-O-Caffeoylquinic acid)，是植物在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。绿原酸为众多药材(如金银花、茵陈、杜仲)以及中成药(如复肝宁、双花注射剂、粉刺口服液)中抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，同时是某些中药制剂质量控制的重要指标。它是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用，尤其是在病毒防治领域有重要用途。二咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoylquinic acid，DCQA)，也称二咖啡酰奎尼酸。它们是奎尼酸的二咖啡酸酯，根据咖啡酰基取代位置不同，可以有1，5-二咖啡酰奎尼酸，1，3二咖啡酰奎尼酸，1，4-二咖啡酰奎尼酸，3，5-二咖啡酰奎尼酸，3，4-二咖啡酰奎尼酸，4，5-二咖啡酰奎尼酸。二咖啡酰奎尼酸作为一种药理活性成分，其作用范围较为广泛，具有抗病毒(CN1087508；EP1008344；US5331565；US20020111382)、抗氧化(CN1136434)、提高免疫力(CN1136434)、抗肝损伤(CN1476842；孙燕荣，董俊兴，等军事医学科学院院刊，2002，26(1)：39)、抗诱变(Yoshumoto M.，ET AL.，Biosci BiotecchnolBiochem，2002，66(11)：2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434；CN1381236；CN1462620；KR20022085507)等方面有一定疗效。特别是对乙肝病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、艾滋病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、冠状病毒感染(CN1449751)，二咖啡酰奎尼酸有特殊治疗作用。也有人将其用于化妆品(EP577516；US5445816)。
二咖啡酰奎尼酸可以通过从含有该成分的植物中分离得到(EP0299107)，也可以由化学合成得到。含有二咖啡酰奎尼氨酸的植物或植物部位有金银花、山银花、旋覆花、北刘寄奴、灯盏花草、杜仲、咖啡豆、葵花籽等。化学合成的方法可参考CN1270955和US5401858。
作为对抗病毒药物研究的一部分工作，我们对这类重要天然产物进行了研究。我们选择先从植物中分离出中间体，再对其进行合成和结构改造，得到了一系列的咖啡酰奎尼酸类化合物，并测试了其对HBVDNA和/或HbsAg的抑制活性，以期寻找对乙肝病毒生在显示抑制作用的先导化合物。
从中我们筛选并得到3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯(3，5-DCQAME)，发现它在抗甲型流感和乙型肝炎病毒方面具有显著的疗效。由于3，5-DCQAME在多数植物中含量极低，而它的去甲基酸3，5-DCQA含量相对较高。本发明采用半合成的方式制备3，5-DCQAME，用于抗甲流病毒和抗乙肝病毒。
3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯
发明内容
鉴于上述情况，本发明的目的在于提供以菊科/忍冬科植物为原材料提取中间体，最终合成抗乙型肝炎、甲型流感病毒用途的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯。
为了完成本发明目的，本发明采取如下的技术方案：
本发明提供一种下式(1)所示的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，包括：
提取步骤，是对作为原药材的忍冬科/菊科植物，用溶剂法进行提取，浓缩，再经纯化得到前体物的步骤；和
合成步骤，是对所述提取步骤中获得的前体物进行甲酯化而合成3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的步骤。
所述提取步骤中，所述溶剂法进行提取，优选是对作为原药材的菊科/忍冬科植物的地上部分进行干燥并适当的粉碎，用水、醇类、或水与醇类的混合物进行提取。其中，所述原药材菊科/忍冬科植物优选为忍冬科植物灰毡毛忍冬。所述地上部分包括茎、叶子、花蕾、花和种子，优选是花蕾，经干燥并适当的粉碎，以增大与溶剂的接触面积，提高效率。所述醇类、或水与醇类的混合物中，优选醇类，尤其是低分子量的醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等，等优选的是乙醇。提取溶剂量优选为原药材重量的5-30倍。并且，提取前可以浸泡。提取可以在静态或动态下，优选在动态条件下。为了提高提取效率，可以使用超声波等。提取的温度是从室温(20℃)到溶剂回流温度的范围内，优选在回流的温度下。提取可连续或间歇进行，间歇提取时可重复1-4次。
所述浓缩是指，合并和过滤如上获取的提取液，滤去药渣，滤液在动态状态下，在常压或减压加热浓缩至没有溶剂的浸膏。再对所述浸膏石油醚脱油后，乙酸乙酯萃取。回收乙酸乙酯，得干粉。
所述纯化是指，对如上所得干粉进行柱层析，经硅胶柱层析和结晶技术，得3，5-DCQAME前体化合物3，5-DCQA。其中，柱层析可以通过大孔树脂、离子树脂、吸附柱层析，优选吸附柱层析，更优选的是大孔吸附树脂，可以层析得到有效部位。洗脱系统可以选择甲醇-水、乙醇-水、丙酮-水等进行，更优选的是乙醇-水系统，将制得的黑绿色浸膏用水溶解后，上预先处理好的D-101、HPD-100、D-201、XDA-1、XDA-5、LSA-20、LSA-10、LSI-311、LSI-208、S-8、X-5/D4020、AB-8等类型的大孔吸附树脂，优选D101型或HPD-100型，AB-80收集主含异绿原酸的部分；大孔吸附树脂的洗脱条件以D101型为例：大孔树脂使用前先用5％NaOH、10％醋酸和95％乙醇分别处理，待用蒸馏水将树脂洗到无醇味时，上样，上样浓度为0.5g生药/ml最佳，上样量与树脂的比例为1∶2-4，其中1∶2最佳，上样流速控制在0.5倍树脂柱体积(BV)/h最佳。先用水于3倍树脂柱体积，按照流速为1BV/h，洗脱，再用10％乙醇，5BV按照流速为1BV/h洗脱，后用30-40％乙醇于3BV，最佳洗脱浓度为35％，按照流速为1BV/h收集该部分，减压真空浓缩干燥后在进行下一步的分离。然后，35％乙醇洗脱部分提取物溶解在蒸馏水里，浓度为0.5-1g生药/ml，0.7g生药/ml为最佳，调节pH至1-4范围，其中2-3为最佳，通过乙酸乙酯萃2-5次，其中最佳为3次，得到异绿原酸类化合物，减压浓缩得干粉，干粉经硅胶柱层析和结晶技术，得3，5-DCQAME前体化合物3，5-DCQA。
所述合成步骤中，优选在对甲苯磺酸或二甲氨基吡啶作催化剂的条件下，使前体化合物3，5-DCQA与甲醇反应制得3，5-DCQAME。详细如下：在反应瓶中加入过量的甲醇，在对甲苯磺酸或二甲氨基吡啶作催化剂的条件下回流反应，并不断搅拌，回流反应20h，加入等体积水，减压蒸干甲醇，用乙酸乙酯(2BV)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到3，5-DCQAME
根据本发明的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，可从3，5-DCQAME含量极低的多数植物中，大量生产3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯，并且其纯度高达90％以上。
另外，本发明还提供一种抗流感和抗肝炎用药物组合物，其作为有效成分含有3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯及其衍生物、对映异构体、非对映异构体、多晶形物、酯、盐和溶剂化物。其中，所述3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯是通过对忍冬科/菊科植物提取物进行甲酯化而制备的。
其中，所述忍冬科/菊科植物提取物是对作为原药材的忍冬科/菊科植物优选对山银花，用溶剂法进行提取，浓缩，再经纯化得的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯前体物。提取物的具体制备方法同于上述的“提取步骤”，所以在此省略其相关描述。所述的甲酯化是在对甲苯磺酸或二甲氨基吡啶作催化剂的条件下，使所述忍冬科/菊科植物提取物，经甲酯化合成制得3，5-DCQAME的步骤。具体步骤同于上述的“合成步骤”，所以在此省略其相关描述。
并且，本发明的抗流感和抗肝炎用药物组合物中，对所含的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的量无特别限制，有效剂量即可，通常含有0.1-95％重量。
对于其它组分，也无特别限制，可与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅料结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或计量形式。
本发明的抗流感和抗肝炎用药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等，优选口服给药。还可以注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的抗流感和抗肝炎用药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、碳酸氢钠与枸橼酸、糖酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干这淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明提取物、合成物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中火制成注射剂应用。
例如，可将本发明的抗流感和抗肝炎用药物组合物制成注射剂用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物组合物用任何公知的给药方法给药。
本发明的抗流感和抗肝炎用药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。
一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明提取物、合成物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明提取物、化合物的每天的合适剂量范围本发明的提取物、合成物的用量为0.001-100mg/Kg体重，优选为0.01-60mg/Kg体重，更优选为0.05-10mg/Kg体重，最优选为0.1-1mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药着受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的提取物或合成物可以单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明的3，5-DCQAME有良好的抗病毒作用，尤其是抗肝炎病毒作用。3，5-DCQAME加入2.2.15细胞培养液中能明显抑制HbsAg和HbeAg的复制和表达，说明本发明的化合物对乙型肝炎病毒有抑制作用。雏鸭感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)后给予3，5-DCQAME，0.3g/kg，一天2次，10天对感染鸭乙型肝炎病毒感染的鸭血清中DHBVDNA水平的抑制效果有显著性作用。实验结果表明：3，5-DCQAME对乙肝病毒具有较强的抑制作用。
本发明的3，5-DCQAME有良好的抗流感病毒作用。3，5-DCQAME具有抗H1N1型病毒的活性，其抗H1N1的SI为22.9，相当于阳性对照药奥斯他韦。具有显著的抗流感病毒活性。
本发明的有益之处是：本发明涉及的该类化合物化合物3，5-DCQAME具有抑制乙型肝炎病毒核糖核酸复制和降低乙肝病毒表面抗原表达的功能。该类化合物来源于对天然产物异绿原酸的结构改造，而他们对于正常细胞的毒性较低，且经过结构改造后的化合物具有较好的抑制乙肝病毒活性，可以预期作为防治病毒性乙肝的药物。本发明涉及的化合物合成方法简单、反应条件温和、产率较好、成本较低，因此具有较可行的市场化前景。
并且，本发明也包括通式化合物(1)的衍生物，它们的立体异构体，它们的多晶形物，它们的药学上可接受的盐，它们的药学上可接受的溶剂化物。
本发明涉及如通式(1)所示化合物药效上可接受的衍生物或前药，意思是如通式(1)所示化合物的任何可接受的盐，酯和酯的盐；或者本发明化合物的其它衍生物，其在给予受者时，能直接或间接的提供本发明的化合物。尤其优选的衍生物和前药是，当这种化合物给予哺乳动物时，能增加本发明化合物稳定性的，和/或能增加本发明化合物生物利用度的(例如，使口复给药的化合物更易于吸收入血)，和/或能增加本化合物在相关本物种的生物隔室(例如，肝脏，肿瘤)的分布。前药是任何和载体的通过共价键的相连的，当这种前药给予哺乳动物患者时，其在体内释放如通式(1)活性的化合物。优选的前药包括，但不限定于，增加水溶性或通过生物膜的活性透过性基团连上如通式(1)的结构而形成的衍生物。通式(1)化合物的前药的制备是通过修饰在化合物中存在的取代基，用这样的方法，这种修饰对于本化合物是能分离的，无论使用常规的方法或内。前药包括通式(1)的化合物中羟基连上任何的取代基，当给予哺乳动物患者时，分离后形成自由的羟基。前药的实施例包括但不限于通式(1)化合物中羟基的乙酰化，甲酰化等。
如通式(1)所示的化合物的各种多晶型物构成本发明的部分并且可以通过在不同的条件下的化合物结晶制备。例如，使用不同的通常使用饿溶剂或它们的混合物来结晶；在不同的温度下结晶；各种不同的模式来冷却；在结晶过程中，从非常快到非常慢的范围。多晶型物可以通过加热或熔融化合物接着渐进的或快速的冷却获得。多晶型物的存在可以NMR，IR，热差扫描，X-光粉末衍射或其它的技术来确证。
本发明的化合物可以修饰通过连上相似的功能基来增加选择的生物性能。这种修饰在本领域是公知的，包括但不限于，那些增加穿透进入特定的生物隔室(例如肝)，增加口服或静脉内的生物利用度，增加溶解性允许通过注射剂给药，改变代谢，改变排泄的速率等。
附图说明
图1为实施列的1-DCQAME的制备方法工艺流程图。
具体实施方式
下面的实施例及药物活性演示用来进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：3，5-DCQAME的制备
取灰毡毛忍冬干燥花蕾20kg，置于圆底烧瓶内，加入12倍重量的蒸馏水回流提取，第一次煎煮1.5小时，滤过，滤渣加入10倍量蒸馏水回流提取1.5小时，滤过，滤渣加入10倍量蒸馏水回流提取1小时，合并三次提取液，提取液经减压浓缩干燥后，制得浅黄色浸膏；将制得的浅黄色浸膏用水溶解后，上预先处理好的D101型大孔吸附树脂，结合HPLC色谱分析，收集含有异绿原酸的部分；大孔吸附树脂的洗脱条件：大孔树脂使用前先用5％NaOH、10％醋酸和95％乙醇分别处理，待用蒸馏水将树脂洗到无醇味时，上样，上样浓度为0.5g生药/ml，上样量与树脂的比例为1∶3，上样流速控制在0.5BV/h。先用3倍柱体积水按照流速为1BV/h冲洗，再用5倍量10％乙醇按照流速为1BV/h冲洗绿原酸，后用35％乙醇洗脱，按照流速为1BV/h收集该部分作为下一步的分离对象。35％乙醇洗脱部分溶解在蒸馏水里，调整浓度为0.7g生药/ml，调节pH至2～3范围，然后加入2倍量体积的乙酸乙酯萃取3次，得到较纯的异绿原酸类化合物。得到的异绿原酸类化合物，经减压浓缩真空或冷冻干燥后得干粉，干粉经硅胶柱层析和结晶，得3，5-DCQAME的制备中间体化合物3，5-DCQA(110g)。
取中间体100g，在反应瓶中加入过量的甲醇，在对甲苯磺酸作催化剂的条件下回流反应，并不断搅拌，回流反应20h，加入等体积水，加压蒸干甲醇，水溶液用乙酸乙酯(2BV)萃取2次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到咖啡酰奎尼酸类甲酯类化合物。层析分离，重结晶，制得3，5-DCQAME(50g)。
制得的化合物经LC-MS、1H NMR并结合相关文献，结构鉴定为3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯(3，5-Dicaffeoyquinic acid methyl ester)，即3，5-DCQAME。3，5-DCQAME为淡黄色粉末，易溶于甲醇，难溶于水。MS：m/e 529；1H NMR：5.20(H-3)，3.84(H-4)，5.13(H-5)，6.26(1H，J＝15.3，Cα-H)，6.24(1H，J＝15.3，Cα-H)，7.44(1H，J＝15.3，Cβ-H)，7.47(1H，J＝15.3，Cβ-H)，9.59(OH-4’)，9.18(OH-3’)，3.81(3H，OCH3)。
实施例2：3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯化合物的胶囊剂制备
处方：
3，5-DCQAME 15g
PVPK30 1.5g
微晶纤维素 4.5g
低取代羟丙纤维素 0.45g
羧甲基淀粉钠 0.45g
硬酯酸镁 适量
100粒
将上述药物组合物与辅料混合，加入蒸馏水适量，充分搅拌混匀，探头超声(4000r/min)5min后，高压乳匀(压力1000bar)10圈，得混悬液；真空干燥，过80目筛，70％乙醇制粒，干燥，装胶囊，制成100粒，即得。
实验例3：3，5-DCQAME的抗肝炎病毒作用
试验药物：3，5-DCQAME(按实施例1中制备的化合物，批号：20091115)
试剂：DMEM(美国Gibco公司产品)；胎牛血清(美国Gibco产品)；G-418(美国Sigma公司产品)；HbeAg，HbsAg固定相放射免疫测定盒(中国同位素公司北方免疫试剂研究所产品)；
2.2.15细胞：为了转染HBV(Aayw亚基)全基因组，能分泌HbeAg、HbsAg、HBV-DNA颗粒的人肝母瘤细胞系，(美国Mount sinai医学中心构建，中国医学科学院医药生物技术所病毒室传代培养)。
实验方法：以每毫升10万个2.2.15细胞接种24孔培养板，每孔1ml，37℃5％CO2培养24小时，加无毒浓度以下2倍稀释试验药液，5个稀释度分别为4、2、1、0.5、0.25mg/ml，每浓度3孔，37℃5％CO2培养，收集第8天含药培养液，-20℃冰冻保存。参照固相放射免疫测定盒说明书测定，用γ计数仪测定每孔cpm值。实验设HBeAg，HBsAg阳性和阴性对照。
表1 3，5-DCQAME在2.2.15细胞中对HBsAg的影响
表2 3，5-DCQAME在2.2.15细胞中对HBeAg的影响
实验表明：3，5-DCQAME加入2.2.15细胞培养8天，明显抑制HBsAg和HBeAg的分泌，能抑制2.2.15细胞HBsAg和HBeAg的复制和表达。本发明化合物对2.2.15细胞培养内对乙型肝炎病毒有抑制作用，说明其对乙型肝炎病毒有较强的抑制作用。
实验例4：3，5-DCQAME的体内抗肝炎病毒作用
试验药物：3，5-DCQAME(按实施例1中制备的化合物，批号：20091115)
试剂：拉米夫啶(英国葛兰素威康有限公司B022306)；a-32P-dCTP(北京福瑞生物技术工程公司，批号：081206)；缺口翻译药盒(Promega公司，批号：080426)；鸭乙型肝炎病毒为鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)强阳性上海麻鸭血清(中国医学科学院医药生物技术所病毒室提供，-70℃保存)
动物：1日龄北京维鸭购自北京南苑养鸭场
实验方法：1日龄北京鸭，经腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清，每只0.3ml，感染后7天取血，分离血清，检测血清中DHBV-DNA含量。雏鸭血清胫检测DHBV呈阳性后，将鸭随机分为5组，病毒对照组、拉米夫啶组(50mg/kg)、3，5-DCQAME(160、80、40mg/kg)三个计量组，每组6只。灌胃给药，1.5ml/只，每天2次。对照组给予同体积生理盐水，连续给药10天。分别于药物治疗后5天(T5)、10天(T10)和停药后3天(P3)自鸭胫静脉取血，分离血清，按缺口翻译试剂和说明书方法，用32P标记DHBV-DNA探针，并作鸭血斑点杂交，放射自显影膜片斑点，酶标仪测定OD值(滤光片为490nm)，计算血清DHBV-DNA光密度，以杂交斑点OD值作为标本DHBV-DNA水平值。
表3：3，5-DCQAME治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制比较
统计结果：给药治疗组DHBV-DNA抑制率与病毒对照组同时间的DHBV-DNA抑制率比较(成组t检验)。
试验结果表明，3，5-DCQAME0.3g/kg，一天2次，10天对感染鸭乙型肝炎病毒感染的鸭血清中DHBV-DNA水平的抑制效果有显著作用，无毒性反应。与阳性药拉米夫啶口服DHBV-DNA的抑制作用比较，0.30/kg组在10天时抑制作用较强，且反跳慢，但统计学上无显著差异。以上实验结果表明：3，5-DCQAME对鸭乙型肝炎病毒感染鸭具有很好的治疗作用。
实施例5：药物的抗甲型流感病毒作用
试验药物：3，5-DCQAME(按实施例1中制备的化合物，批号：20091115)
实验材料：DMEM(Gibco公司)，细胞维持液除含1％胎牛血清(FBS，美国Gibco产品)，其他成分同DMEM培养液。Hep2细胞、MDCK细胞、流感病毒标准株(A/PR8/34)，流感A型病毒(FluA，H1N1)，由解放军传染病研究所提供。96孔细胞培养板，美国Calif产品。
细胞毒性试验：Hep2细胞或MDCK细胞接种于96孔细胞培养板，放在37℃的CO2培养箱中培养2d，待细胞长成单层后，去掉培养液，加入0.1ml维持液对半稀释的供试药物溶液，同时设0.1mL维持液作为空白对照。继续置于37℃的CO2培养箱培养2-5d，每天在光镜下观察供试药品对Hep2细胞或MDCK细胞的细胞病变(CPE)情况(0：0％CPE，1：1％-25％CPE，2：25％-50％CPE，3：50％-75％CPE，4：75％-100％CPE)包括细胞单层的脱落、变圆、皱缩、胞浆中颗粒和空泡的形成。半毒性浓度(CC50)以μg.ml-1表示，最大细胞无毒浓度(MNCC)是指在光镜下观察检测到的对细胞不产生毒性的药品的最大浓度。
抗病毒试验：Hep2细胞或MDCK细胞培养方法同上，去掉培养液，加入0.1ml病毒悬液和0.1ml的MNCC为最高浓度对半稀释后的供试药物溶液，同时以不含供试药物的维持液作为空白对照。96孔板置于37℃的CO2培养箱中培养2-5d。光镜下检测病毒引起的细胞病变情况(CPE计分同上)。病毒繁殖的减少一病毒对照的百分数(％，viruscontrol＝CPE experiment/CPE virus control*100％)计算，半数抑制率浓度(IC50)以μg.ml-1表示。治疗指数SI＝CC50/IC50。实验中达菲(奥斯他韦)为平行阳性对照药物。
表4 抗FluA(H1N1)感染的实验结果(MDCK cells)
结果表明，3，5-DCQAME具有显著的抗流感病毒活性。
实施例6：3，5-DCQAME化合物的制备
按照如下步骤制备(以山银花中的灰毡毛忍冬Loniceramacranthoides Hand.-Mazz.干燥药材部位为例)：
取干燥药材1kg，以10倍量水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，减压浓缩至0.5g生药/mL，加于D101型大孔吸附树脂上(上样量与树脂体积比为1∶2～4)，先用3倍柱体积水洗脱，弃去水液。再用5倍柱体积10％乙醇洗脱，弃去10％乙醇洗脱液。继用5倍柱体积30～40％乙醇洗脱，收集洗脱液，干燥，残渣加水溶解至浓度为0.5～1g生药/ml，加稀盐酸调pH至1～4后，用乙酸乙酯萃取3～5次，合并乙酸乙酯液，回收溶剂，得原料药提取物14g。干粉经硅胶柱层析和结晶，得3，5-DCQAME的制备中间体化合物3，5-DCQA(5.6g)。
在反应瓶中加入过量的200mg二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的50mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以100ml二氯甲烷做反应溶剂在室温下回流反应，并不断搅拌，反应1h。之后，往反应瓶中加入实施例1中原料药提取物1g，室温条件下回流反应，并不断搅拌，回流反应24h，将反应液减压抽虑，减压回收反应溶剂。加入100ml甲醇，甲醇溶液用石油醚(2BV)萃取2次，石油醚层弃去。将甲醇层减压回收，加入100ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水(2BV)萃取两次，水层弃去，减压蒸干乙酸乙酯得产物800mg。层析和重结晶，得到目的化合物。
制得的化合物经LC-MS、1H NMR并结合相关文献，结构鉴定为3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯(3，5-Dicaffeoyquinic acid methyl ester)，即3，5-DCQAME。3，5-DCQAME为淡黄色粉末，易溶于甲醇，难溶于水。
实施例7：3，5-DCQAME的制备
取灰毡毛忍冬干燥茎叶1kg，置于圆底烧瓶内，加入12倍重量的蒸馏水回流提取，第一次10倍量蒸馏水煎煮1.0小时，滤过，滤渣加入10倍量蒸馏水回流提取1.0小时，滤过，合并二次提取液，提取液经减压浓缩干燥后，制得浸膏；将制得的浸膏用水溶解后，上预先处理好的D101型大孔吸附树脂，结合HPLC色谱分析，收集含有异绿原酸的部分；大孔吸附树脂的洗脱条件：大孔树脂使用前先用5％NaOH、10％醋酸和95％乙醇分别处理，待用蒸馏水将树脂洗到无醇味时，上样，上样浓度为0.5g生药/ml，上样量与树脂的比例为1∶3，上样流速控制在0.5BV/h。先用3倍柱体积水按照流速为1BV/h冲洗，再用5倍量10％乙醇按照流速为1BV/h冲洗绿原酸，后用35％乙醇洗脱，按照流速为1BV/h收集该部分作为下一步的分离对象。35％乙醇洗脱部分溶解在蒸馏水里，调整浓度为0.7g生药/ml，调节pH至2～3范围，然后加入2倍量体积的乙酸乙酯萃取3次，得到较纯的异绿原酸类化合物。得到的异绿原酸类化合物，经减压浓缩真空或冷冻干燥后得干粉。干粉经硅胶柱层析和结晶，得3，5-DCQAME的制备中间体化合物3，5-DCQA(5.0g)。
取提取物1g，在反应瓶中加入过量的甲醇，在对甲苯磺酸作催化剂的条件下回流反应，并不断搅拌，回流反应20h，加入等体积水，加压蒸干甲醇，水溶液用乙酸乙酯(2BV)萃取2次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得产物(0.8g)。层析和重结晶，得到目的化合物。
制得的化合物经LC-MS、1H NMR并结合相关文献，结构鉴定为3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯(3，5-Dicaffeoyquinic acid methyl ester)，即3，5-DCQAME。3，5-DCQAME为淡黄色粉末，易溶于甲醇，难溶于水。
Claims (7)
1.一种下式(1)所示的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，包括：
提取步骤，是对作为原药材的忍冬科/菊科植物，用溶剂法进行提取，浓缩，再经纯化得到前体物的步骤；和
合成步骤，是对所述提取步骤中获得的前体物进行甲酯化而合成3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的步骤；
2.如权利要求1所述的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述提取步骤中：
所述溶剂法提取，是对作为原药材的菊科/忍冬科植物的地上部分进行干燥并适当的粉碎，用水、醇类、或水与醇类的混合物进行提取；
所述浓缩，是合并和过滤所述溶剂法提取中得的提取液，滤去药渣，滤液在常压或减压状态下加热浓缩至没有溶剂的浸膏，再对所述浸膏石油醚脱油后，乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，得干粉；
所述纯化，是对所述干粉进行柱层析，经硅胶柱层析和结晶，得前体物。
3.如权利要求1所述的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述合成步骤的甲酯化是在对甲苯磺酸或二甲氨基吡啶作催化剂的条件下进行的。
4.如权利要求1所述的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述忍冬科/菊科植物为山银花。
5.3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯产品，其特征在于，通过权利要求1至4中所述的任一制备方法制取。
6.一种抗流感和抗肝炎用药物组合物，作为有效成分含有权利要求5所述的3，5-二咖啡酰奎尼酸甲酯产品及药效上可接受的衍生物或前药、对映异构体、非对映异构体、多晶形物、酯、盐和溶剂化物。
7.如权利要求6所述的药物组合物在用于制备抗流感和抗肝炎药物中的应用。
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