CN111217824B - 4-o-芳氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用 - Google Patents

4-o-芳氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供一种4‑O‑芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下结构式

Description

4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域。更具体地说，本发明涉及4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物及其制备方法及应用。
背景技术
香豆素类化合物是一类广泛存在于植物界中，具有苯并α-吡喃酮母核结构的天然产物[1]。研究者们研究发现天然香豆素在生物医药学方面具有抗肿瘤活性、抗艾滋、抗凝血作用、抗菌及抗氧化的作用等药理活性。香豆素的母体结构可修饰取代位点多，其母核的苯环和α-吡喃酮环，能形成一个较大的共轭体系，分子内具有很强的电子转移能力的结构特征，能容易引入各种功能性基团，具有较强的可修饰性。近几十年来，随着人们对香豆素生物活性研究的深入，以天然香豆素衍生物为先导化合物对进行结构改造，已成为抗癌类药物研发的重要方向之一。
两粤黄檀(Dalbergia benthamii Prain)是豆科蝶形花亚科黄檀属植物，其树干或根部心材作为药用，是壮医临床常用药，其化学成分主要为黄酮及其苷类、香豆素类、醌类等，这类化合物普遍具有具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种活性。本课题组前期从两粤黄檀乙醇提取物分离出一吡喃型香豆素土甘草A，含量达3.5％，具有以下结构式：
Figure BDA0002391457740000011
初步药理活性显示土甘草A对DPPA和ABTS自由基均有明显的清除作用，自由基与很多疾病如抗炎、抗肿瘤效应的靶点有关，因此推测土甘草A类衍生物可能具有较好地抗肿瘤活性。此外，大多数抗肿瘤药物的多为含氮的有机化合物，本课题以两粤黄檀中提取得的土甘草A为母体，对其吡喃型香豆素母核的4位羟基引入芳胺结构，期望合成一系列结构新颖、高效低毒的土甘草A氨基衍生物，能在医药和科研中发挥潜在价值。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有抗肿瘤活性。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下结构式：
Figure BDA0002391457740000021
其中，在一个结构式2a中：
Figure BDA0002391457740000022
在一个结构式2b中：
Figure BDA0002391457740000023
在一个结构式2c中：
Figure BDA0002391457740000024
一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1。
2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1分别和对甲基苯胺、对甲氧基苯胺以及糠胺经亲核取代反应，反应结束后纯化获得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物。
4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的是，所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
优选的是，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
本发明至少包括以下有益效果：本发明提供的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性；在制备抗肿瘤药物中应用，其能够制成药学上的常见剂型，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。本发明提供的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物具有抗肿瘤以及可制成常见剂型等特点。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的合成技术路线如下所示：
Figure BDA0002391457740000041
实施例1
一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1分别和对甲基苯胺、对甲氧基苯胺以及糠胺经亲核取代反应，反应结束后纯化获得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物。
实施例2
一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
中间产物溴代物1为4-(3-溴丙氧基)土甘草A，白色针状晶体，产率86.73％，熔点161.9℃-165.0℃；ESI-MS m/z:501[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，H-(3',5'))，6.67(s，1H，H-8)，6.65(d，1H，J＝10.2，H-4”)，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，4'-OCH3)，3.84–3.82(m，2H，1”'-CH2)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz，3”'-CH2)，2.06–1.97(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.16(C-4)，162.90(C-2)，159.41(C-4')，157.13(C-7)，154.87(C-9”')，152.68(C-9)，147.53(C-4”')，130.69(C-4”)，123.98(C-1')，115.92(C-3”)，113.78(C-3',5')，112.78(C-5”',6”')，111.21(C-6)，108.25(C-10)，105.09(C-3)，101.15(C-8)，77.62(C-1”')，72.22(C-2”)，63.41(5-OCH3)，55.35(4'-OCH3)，33.11(C-3”')，29.55(C-2”')，28.23(2”-CH3)；
2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1和对甲基苯胺经亲核取代反应得到，反应结束后，趁热抽滤，滤液静置后析出晶体得到所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2a；所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2a即4-[3-(对甲基苯氨)丙氧基]土甘草A：(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1；V/V)，黄色粉末，产率41.95％，熔点137.8℃-141.2℃。ESI-MS m/z：528[(M-H)+]：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，7.00(d，2H，J＝8.4Hz，H-(3',5'))，6.97(d，2H，J＝9.0Hz，H-(7”',8”'))，6.66-6.63(m，2H，H-(4”,8))，6.62-6.59(m，2H，H-(5”',6”'))，6.58(s，1H，-NH-)，5.75(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.84(s，6H，2-OCH3)，3.76(t，2H，J＝6.0Hz，1”'-OCH2)，3.06(t，2H，J＝6.6，3”'-CH2-)，2.26(s，3H，9”'-CH3)，1.88(s，2H，2”'-CH2-)，1.50(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.47(C-4)，162.91(C-2)，159.37(C-4')，157.16(C-7)，154.88(C-4”')，152.54(C-9)，139.96(C-4”')，130.79(C-4”)，129.96(C-7”',8”')，129.87(C-9”')，123.88(C-1')，115.86(C-3”)，113.75(C-3',5')，112.83(C-5”',6”')，111.19(C-6)，108.26(C-10)，105.06(C-3)，101.22(C-8)，77.60(C-1”')，71.83(C-2”)，63.64(5-OCH3)，55.25(4'-OCH3)，45.66(C-3”')，29.98(C-2”')，28.23(2”-CH3)，20.60(9”'-CH3)。
实施例3
一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
中间产物溴代物1为4-(3-溴丙氧基)土甘草A，白色针状晶体，产率86.73％，熔点161.9℃-165.0℃；ESI-MS m/z:501[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，H-(3',5'))，6.67(s，1H，H-8)，6.65(d，1H，J＝10.2，H-4”)，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，4'-OCH3)，3.84–3.82(m，2H，1”'-CH2)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz，3”'-CH2)，2.06–1.97(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.16(C-4)，162.90(C-2)，159.41(C-4')，157.13(C-7)，154.87(C-9”')，152.68(C-9)，147.53(C-4”')，130.69(C-4”)，123.98(C-1')，115.92(C-3”)，113.78(C-3',5')，112.78(C-5”',6”')，111.21(C-6)，108.25(C-10)，105.09(C-3)，101.15(C-8)，77.62(C-1”')，72.22(C-2”)，63.41(5-OCH3)，55.35(4'-OCH3)，33.11(C-3”')，29.55(C-2”')，28.23(2”-CH3)；
2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1和对甲氧基苯胺经亲核取代反应得到，反应结束后最终以洗脱剂进行柱层析分离，收集相应的流分即可获得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2b；4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2b，即4-[3-(对甲氧基苯氨)丙氧基]土甘草A：(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1；V/V)，黄色粉末，产率36.89％，熔点150.0℃-153.2℃。ESI-MS m/z：544[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.43(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.97(d，2H，J＝7.8Hz，H-(3',5'))，6.78(d，2H，J＝9.0Hz，H-(5”',6”'))，6.66(d，2H，J＝10.2Hz，H-(4”,8))，6.57(d,J＝8.5Hz,-NH)，6.54(d,J＝8.3Hz,2H,H-(7”',8”'))，5.75(d，1H，J＝10.2Hz，H-3”)，3.85(s，3H，5-OCH3)，3.83(s，3H，4'-OCH3)，3.76(s，3H，9”'-OCH3),3.76(s，3H，1”'-CH2),3.03(t,J＝6.6Hz，2H，3”'-CH2)，1.88-1.84(m，2H，2”'-CH2)，1.50(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.34(C-4)，162.96(C-2)，159.35(C-4')，157.28(C-7)，154.93(C-9”')，152.60(C-9)，147.47(C-4”')，130.78(C-4”)，123.97(C-1')，115.89(C-3”)，114.92(C-7”',8”')，113.73(C-3',5')，112.80(C-5”',6”')，111.23(C-6)，108.24(C-10)，105.15(C-3)，101.21(C-8)，77.64(C-1”')，72.08(C-2”)，63.60(5-OCH3)，55.82(9”'-OCH3)，55.28(4'-OCH3)，42.41(C-3”')，28.82(C-2”')，28.22(2”-CH3)。
实施例4
一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
中间产物溴代物1为4-(3-溴丙氧基)土甘草A，白色针状晶体，产率86.73％，熔点161.9℃-165.0℃；ESI-MS m/z:501[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，H-(3',5'))，6.67(s，1H，H-8)，6.65(d，1H，J＝10.2，H-4”)，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，4'-OCH3)，3.84–3.82(m，2H，1”'-CH2)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz，3”'-CH2)，2.06–1.97(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.16(C-4)，162.90(C-2)，159.41(C-4')，157.13(C-7)，154.87(C-9”')，152.68(C-9)，147.53(C-4”')，130.69(C-4”)，123.98(C-1')，115.92(C-3”)，113.78(C-3',5')，112.78(C-5”',6”')，111.21(C-6)，108.25(C-10)，105.09(C-3)，101.15(C-8)，77.62(C-1”')，72.22(C-2”)，63.41(5-OCH3)，55.35(4'-OCH3)，33.11(C-3”')，29.55(C-2”')，28.23(2”-CH3)；
2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1和糠胺经亲核取代反应得到，反应结束后最终以洗脱剂进行柱层析分离，收集相应的流分即可获得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2c；
4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2c，即4-[3-(呋喃甲氨基)丙氧基]土甘草A：(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1；V/V)黄色固体粉末，产率35.48％，熔点92.5℃-96.0℃。ESI-MSm/z：604[(M+H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，7.36(s，1H，H-8”')，6.97(d，2H，J＝8.4Hz，H-(3',5'))，6.64(d，2H，J＝11.4Hz，H-(4”,8))，6.33(s，1H，H-7”')，6.20(s，1H，H-6”')，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.83(s，3H，4'-OCH3)，3.82(s，1H，-NH)，3.75(t，2H，1”'-OCH2)，3.71(s，2H，4”'-CH2-)，2.56(t，2H，3”'-CH2-)，1.75(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.31(C-4)，163.00(C-2)，159.29(C-4')，157.09(C-7)，154.87(C-4”')，152.65(C-9)，147.38(C-5”')，142.22(C-8”')，130.69(C-4”)，113.69(C-3',5')，112.82(C-6”')，112.77(C-7”')，111.27(C-6)，108.20(C-10)，105.14(C-3)，101.19(C-8)，101.14，77.56(C-1”')，72.46(C-2”)，63.58(5-OCH3)，55.28(4'-OCH3)，45.52(C-4”')，45.41(C-3”')，29.71(C-2”')，28.22(2”-CH3)。
实施例5
将实施例3制备的所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，4-O-氨丙基土甘草A衍生物的化学性质长时间保持稳定。
实施例6
将实施例4制备的所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物与以下辅料乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合，制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，4-O-氨丙基土甘草A衍生物的化学性质长时间保持稳定。
实施例7
将实施例2制备的所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物与以下辅料乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合，制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，4-O-氨丙基土甘草A衍生物的化学性质长时间保持稳定。
<体外抗肿瘤活性实验>
采用MTS法进行体外抗肿瘤筛选
①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，细胞提前12～24小时接种培养。
②加入待测化合物溶液：用DMSO分别溶解化合物，设置初始浓度40μM，分别对白细胞HL-60、人T细胞白血病细胞MT4、宫颈癌Hela、肝癌HepG2、卵巢癌SK-OV-3、乳腺癌MCF-7这六种肿瘤细胞进行初筛，每孔终体积为200μL，每种处理均设3个复孔。
③显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μL和培养液100μL；悬浮细胞HL-60弃100μL培养上清液，每孔加20μL的MTS溶液；悬浮细胞MT-4直接每孔加20μL的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μL和培养液100μL的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理并得出4-O-氨丙基土甘草A衍生物对不同肿瘤细胞株的抑制率(％)，结果如表1所示。
表1 4-O-氨丙基土甘草A衍生物对不同肿瘤细胞株的抑制率(％)
Figure BDA0002391457740000091
从表1结果可以看出，本发明的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2a，4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2b和4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物2c经体外抗肿瘤实验表明，该三种化合物对白血病HL-60、肺癌A-5491及宫颈癌HeLa具有强的抗肿瘤活性。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (5)

1.一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其特征在于，具有以下结构通式：
Figure FDA0003671243370000011
其中，在一个结构式2a中：
Figure FDA0003671243370000012
在一个结构式2b中：
Figure FDA0003671243370000013
在一个结构式2c中：
Figure FDA0003671243370000014
2.一种如权利要求1所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物；
2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物分别和对甲基苯胺、对甲氧基苯胺以及糠胺经亲核取代反，反应结束后纯化获得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物。
3.如权利要求1所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物在制备抗白血病药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物在制备抗白血病药物中的用途，其特征在于，所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
5.根据权利要求4所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物在制备抗白血病药物中的用途，其特征在于：所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
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