CN109232601A - 具有抗宫颈癌活性的土甘草a衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
具有抗宫颈癌活性的土甘草a衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种土甘草A衍生物,其特征在于,其结构式如式(I)所示:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说,本发明涉及一种具有抗宫颈癌活性的O-苯丙基土甘草A衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症已上升为仅次于心血管疾病的人类第二大“杀手”疾病。癌症和心血管疾病已经成为死亡的首要原因。癌症的防治与研究具有十分重要的意义。从植物中寻找新的对人类疾病显著有效的药物,通过对活性成份的结构修饰与改造,以增强疗效,降低毒性,是近年来化学家的研究热点之一。
香豆素是一类存在于伞形科、豆科、菊科、芸香科等植物,具有苯并α-吡喃酮为母核的天然产物,其具有抗肿瘤、抗氧化、抗HIV病毒、抗凝、抗微生物等多种生物活性。就现代学者研究的趋势来看,香豆素类化合物具有来源广、种类多、合成较简单、相对分子质量小、生物利用度高等优点,其药理作用得到了众多学者的关注与研究,其应用与开发有实用价值。我国的植物资源来源丰富,因此香豆素衍生物的发展空间大。壮药中两粤黄檀[13]Dalbergia benthami Prain,又名:蕉藤麻,两粤檀,藤本,生于灌木、疏林丛中,分布在广西、海南、广东等地。本课题组从两粤黄檀中分离出一单体化合物,并经1HNMR、13CNMR、MS鉴定为土甘草A,其结构归为吡喃香豆素这一类化合物,在植物中的含量很高,达到3.5%。土甘草A(吡喃香豆素)是大环共轭体系,具刚性平面结构,具有荧光,结构如下(式1)
式1土甘草A的结构
初步药理作用显示土甘草A对DPPA和ABTS自由基均有明显的清除作用,自由基与很多疾病如抗炎、抗肿瘤效应的靶点有关,初步抗炎、抗肿瘤活性显示土甘草A具有较好的活性,对其进行全合成或半合成,可以突破自然来源有限的瓶颈,获得相应衍生物以供构效关系研究。本文以土甘草A和卤代烃进行亲核取代反应,对土甘草A中4-羟基进行结构改造获得目标产物,为吡喃香豆素类化合物的进一步开发利用提供依据和参考。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题,并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种具有抗宫颈癌活性的土甘草A衍生物及其制备方法和用途,本发明通过在土甘草A的4-位上连接苯丙基,合成新型土甘草A衍生物,改性后的土甘草A比母核土甘草A具有更强的抗肿瘤活性,尤其对于抗宫颈癌具有极强的抑制活性,且制备方法简单、易于操作、反应时间短、成本低、原料损耗少。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点,提供了一种土甘草A衍生物,其结构式为式(I)所示:
本发明还提供了一种所述的土甘草A衍生物的制备方法,其包括以下步骤:
步骤一、将土甘草A溶解于溶剂一中,并向其中加入碳酸钾,加热至80℃,恒温下向反应溶液中分批加入1-溴-3-苯基丙烷;
其中,土甘草A,碳酸钾及1-溴-3-苯基丙烷的摩尔比为1:0.1:2~10;土甘草A与溶剂一的质量比为1:5~10;
步骤二、控制反应液温度为60~80℃,反应40~60min后停止加热,自然冷却至室温,得反应产物;
步骤三、向步骤二的反应产物中加水至沉淀完全析出,过滤得沉淀结晶,用溶剂二对沉淀结晶进行萃取3次,收集三次萃取的有机层并用水洗涤3次,得萃取物,向萃取物中加入无水硫酸钠干燥12~18h,然后蒸干溶剂后加入无水乙醇进行重结晶,即得所述土甘草A衍生物。
优选的是,所述的土甘草A衍生物的制备方法,所述溶剂一为DMF,所述溶剂二为二氯甲烷。
本发明还提供了一种所述的土甘草A衍生物的应用,用于制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的是,所述的土甘草A衍生物的应用,用于制备抗宫颈癌药物中的应用。
优选的是,所述的土甘草A衍生物的应用,所述药物制剂包括有效量的土甘草A衍生物和药学上可接受的辅料制成。
优选的是,所述的土甘草A衍生物的应用,所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
优选的是,所述的土甘草A衍生物的应用,所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合物。
本发明至少包括以下有益效果:
1、本发明通过在土甘草A的4-位上连接苯丙基,合成新型土甘草A衍生物,改性后的土甘草A比母核土甘草A具有更强的抗肿瘤活性,尤其对于抗宫颈癌具有极强的抑制活性;
2、本发明的制备方法简单、易于操作,反应时间短,具有成本低廉的优势;
3、经体外抗肿瘤实验表明,本发明制备得到的土甘草A衍生物比母核土甘草A的抗宫颈癌的活性更强,本发明与药学可接受的辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的多种形式使用。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解,本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是,下述实施方案中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
<实施例1>
本发明提供一种土甘草A衍生物,其结构式如式(I)所示:
土甘草A衍生物的核磁共振氢谱数据和碳谱数据为:
1HNMR(CDCl3,600MHz)δ:7.4(d,J=12Hz,2H,ArH),7.25(m,3H,ArH),6.9(m,3H,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.6(d,J=12Hz,2H,ArH),6.0(s,1H, ArH),5.7(d,J=12Hz,2H,ArH),3.8(d,J=6Hz,5H,-OCH3),3.7(dd,J=18Hz, J=12Hz,-O-CH2),2.5(m,2H,-CH2-),1.8(m,2H,-CH3),1.5(s,6H,-CH3);
13CNMR(CDCl3,150Hz)δ:163.70,163.10,159.27,156.99,154.87,152.90,141.40,132.06,130.60,130.55,128.27,125.90,125.85,124.67,124.31,116.03,115.99,113.65,112.76,111.34,108.16,105.43,101.04,77.27,76.76,74.02,63.41,55.28,31.93,31.40.
<实施例2>
土甘草A衍生物的制备方法,其包括以下步骤:
步骤一、将土甘草A溶解于DMF中,并向其中加入碳酸钾,加热至80℃,恒温下向反应溶液中分批加入1-溴-3-苯基丙烷;
其中,土甘草A,碳酸钾及1-溴-3-苯基丙烷的摩尔比为1:0.1:2;土甘草A与DMF 的质量比为1:5;
步骤二、控制反应液温度为60℃,反应40min后停止加热,自然冷却至室温,得反应产物;
步骤三、向步骤二的反应产物中加水至沉淀完全析出,过滤得沉淀结晶,用二氯甲烷对沉淀结晶进行萃取3次,收集三次萃取的有机层并用水洗涤3次,得萃取物,向萃取物中加入无水硫酸钠干燥12h,然后蒸干溶剂后加入无水乙醇进行重结晶,即得所述土甘草 A衍生物。
土甘草A衍生物的合成路线为:
<实施例3>
土甘草A衍生物的制备方法,其包括以下步骤:
步骤一、将土甘草A溶解于DMF中,并向其中加入碳酸钾,加热至80℃,恒温下向反应溶液中分批加入1-溴-3-苯基丙烷;
其中,土甘草A,碳酸钾及1-溴-3-苯基丙烷的摩尔比为1:0.1:10;土甘草A与DMF的质量比为1:10;
步骤二、控制反应液温度为80℃,反应60min后停止加热,自然冷却至室温,得反应产物;
步骤三、向步骤二的反应产物中加水至沉淀完全析出,过滤得沉淀结晶,用二氯甲烷对沉淀结晶进行萃取3次,收集三次萃取的有机层并用水洗涤3次,得萃取物,向萃取物中加入无水硫酸钠干燥18h,然后蒸干溶剂后加入无水乙醇进行重结晶,即得所述土甘草 A衍生物。
土甘草A衍生物的合成路线为:
<实施例4>
土甘草A衍生物的制备方法,其包括以下步骤:
步骤一、将土甘草A溶解于DMF中,并向其中加入碳酸钾,加热至80℃,恒温下向反应溶液中分批加入1-溴-3-苯基丙烷;
其中,土甘草A,碳酸钾及1-溴-3-苯基丙烷的摩尔比为1:0.1:6;土甘草A与DMF 的质量比为1:8;
步骤二、控制反应液温度为70℃,反应50min后停止加热,自然冷却至室温,得反应产物;
步骤三、向步骤二的反应产物中加水至沉淀完全析出,过滤得沉淀结晶,用二氯甲烷对沉淀结晶进行萃取3次,收集三次萃取的有机层并用水洗涤3次,得萃取物,向萃取物中加入无水硫酸钠干燥15h,然后蒸干溶剂后加入无水乙醇进行重结晶,即得所述土甘草 A衍生物。
土甘草A衍生物的合成路线为:
<实施例5>
一种药物制剂,按重量份数计,称取3重量份的实施例1提供的土甘草A衍生物、2重量份的丙二醇和2重量数的聚乙二醇混合,溶解于注射用水中,过滤得溶液,在无菌条件下灌装入安瓿,即得注射剂。
<实施例6>
一种药物制剂,按重量份数计,称取2重量份的实施例1提供的土甘草A衍生物、3份的二甘醇、1重量份的三乙酸甘油酯、1重量份的甘油、2重量份的碳酸钙、3重量份的低取代羟丙基甲基纤维素、1重量份的滑石粉和8重量份的淀粉混合,用水均匀润湿,把湿润后的混合物过筛、干燥,加入1重量份的硬脂酸镁,压片,即得片剂。
<实施例7>
一种药物制剂,按重量份数计,称取1重量份的实施例1提供的土甘草A衍生物、1重量份的甘油、5重量份的糊精、1重量份的聚维酮、1重量份的十八醇、0.5重量份的硬脂酸、0.5重量份的微晶纤维素和0.5重量份的乳糖混合,用水均匀润湿,把润湿后的混合物过筛、干燥,搓成球状,即得丸剂。
<实施例8>
一种药物制剂,按重量份数计,称取2重量份的实施例1提供的土甘草A衍生物、2重量份的甘露醇、1.5重量份的碳酸氢钠、2重量份的低取代羟丙基甲基纤维素、0.5重量份的硬脂酸镁、1重量份的滑石粉混合,过筛,装入硬明胶囊,即得胶囊剂。
<实施例9>
一种药物制剂,按重量份数计,称取2重量份的实施例1提供的土甘草A衍生物、5重量份的乙醇、1重量份的聚乙二醇、2重量份的碳酸钙、1重量份的低取代羟丙基甲基纤维素和0.5重量份的硬脂酸镁组合,按照常规方法制成悬浮剂。
<实施例10>
一种药物制剂,按重量份数计,称取2重量份的实施例1提供的土甘草A衍生物、2重量份的乙醇、1重量份的丙二醇、1重量份的聚乙二醇、2重量份的甘油、1重量份的糊精、3重量份的淀粉、0.2重量份的乳糖组合,按照常规方法制成乳剂。
<试验1>
O-苯丙基土甘草A对肿瘤细胞株宫颈癌Hela的抑制率的测定:
①接种细胞:用含10%胎牛血清的培养液(DMEM)配成单个细胞悬液,以每孔 3000~15000个细胞将宫颈癌Hela接种到96孔板,每孔体积100μL,细胞提前12~24h接种培养;
②加入待测化合物溶液:用DMSO分别溶解本发明提供的O-苯丙基土甘草A和土甘草A,计为样品一和样品二,分别配置多种不同浓度的样品一和多种不同浓度的样品二,并将多种不同浓度的样品一和多种不同浓度的样品二分别加入培养后的孔板中,每孔终体积为200μl,每种浓度设置3个复孔;
③显色:37℃培养48小时后,弃去每孔中100μl培养上清液,并在每孔中加20μl 的MTS溶液;设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液),3个对照复孔(细胞悬液),继续孵育2~4小时,使反应充分进行后测定光吸收值;
④比色:选择492nm波长,多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值,并记录各浓度对应的OD平均值结果,然后计算各浓度的细胞存活率,以样品浓度为横坐标,细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线,应用两点法(Reed and Muench法)计算样品一和样品二的IC50值;
细胞存活率=(OD样品组-OD空白组)/(OD对照组-OD空白组)×100%。
表1宫颈癌Hela的IC50值
IC<sub>50</sub>(μM) | |
样品一 | 12.55±0.11 |
样品二 | -- |
由表1可知,样品一即本发明提供的O-苯丙基土甘草A对宫颈癌Hela具有很好的抑制活性,且远高于母体土甘草A的抑制活性。
<试验2>
斑马鱼毒性检测实验
2.1实验材料:
选取由南方医科大学斑马鱼实验中心提供的野生型AB系雄性斑马鱼,养鱼系统为北京爱生公司净水系统,制系统温度在28.5-29.5℃,盐浓度为0.03%-0.04%,pH为7.2-7.6,昼夜光照控制14h光照,具体时间为8:30am-10:30pro),10h黑夜;
斑马鱼培养液参照Zebrafish Book标准配制(0.137moL/L NaCl,5.4mmoL/L KCl,0.25mmoL/L Na2HPO4,0.44mmoL/L KH2PO4,1.3mmoL/L CaCl2,1.0mmoL/L MgSO4, 4.2mmoL/LNaHCO3)。
2.2药液的配制
土甘草A用二甲亚砜(DMSO)助溶,分别配成浓度为2.0mg/mL、1.5mg/mL、1mg/mL 的药液,避光置于-20℃冰箱保存;
本发明制备的O-苯丙基土甘草A用二甲亚砜(DMSO)助溶,分别配成浓度为2.0 mg/mL、1.5mg/mL、1mg/mL的药液,避光置于-20℃冰箱保存。
2.3胚胎的处理方法
在正置显微镜下挑选正常发育6h(6hpf)的斑马鱼胚胎,随机移入6孔板的样孔中,每孔20枚;
取各浓度药液100μL及斑马鱼培养液加入各样孔中,使每孔所含DMSO终浓度为2%,并设纯孵化液组(对照组)及含2%DMSO的孵化液组。药物暴露72h,为尽量减少实验误差,以上实验每个重复3遍,所用胚胎为同一批受精胚胎;
将斑马鱼胚胎分别置于6孔板且以1%-5%的DMSO以5个浓度梯度(1%、2%、3%、4%、5%)孵育斑马鱼胚胎,每组胚胎20个,每组实验重复3次。主要观测不同浓度DMSO 对斑马鱼胚胎造成的死亡或畸形的发生率;
2.4数据处理
采用概率单位法分析斑马鱼胚胎在不同药物浓度,药物暴露72h后,各系列代表药物的死亡率及致畸率;用SPSS 13.0卡方检验对各组间死亡率和畸形率进行比较,P<0.05时,有统计学意义。
2.5结果与讨论
斑马鱼胚胎的观察的指标有:
Ⅰ类指标(致死性指标):卵凝结,无心跳,不孵化;
Ⅱ类指标(揭示受试药物特定的作用方式的非致死性指标):无血液循环,发育畸形、孵化延迟;
在对各浓度DMSO对斑马鱼影响实验中发现,1%、2%DMSO对斑马鱼胚胎影响不大。但当浓度达到3%以上时,胚胎发育出膜受到极大影响,脊柱弯曲严重,5%DMSO在48hpf 时全部胚胎无出膜,甚至有腐烂趋势。鉴于目标产物水溶性较差,1%DMSO仍出现沉淀,因此本实验采用2%DMSO溶解目标产物。选取72hpf各系列代表药物斑马鱼胚胎(72hpf) 畸形率和死亡率进行统计。
表2斑马鱼胚胎(72hpf)畸形率和死亡率比较(n=20)
由表2可知,各化合物在不同的浓度下均出现了不同程度的畸形,如不孵化、卵凝结、脊柱弯曲、心包肿大,胚胎的死亡率和畸形率总和随着各化合物浓度的增加而增大,呈现出量效关系,纯孵化液组及2%DMSO的孵化液组组胚胎发育正常,按时出膜,土甘草A 普遍表现出了较强的毒性,化合物2.0mg/L组中,对斑马鱼的死亡率和畸形率总和达到100%,死亡率达到了45%,表现出很强的胚胎毒性,O-苯丙基土甘草A对斑马鱼的死亡率和畸形率低于土甘草A。含药实验组与对照组相比,死亡率和畸形率差异均有统计学意义(P<0.01)。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节。
Claims (8)
1.土甘草A衍生物,其特征在于,其结构式如式(I)所示:
2.如权利要求1所述的土甘草A衍生物的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤:
步骤一、将土甘草A溶解于溶剂一中,并向其中加入碳酸钾,加热至80℃,恒温下向反应溶液中分批加入1-溴-3-苯基丙烷;
其中,土甘草A,碳酸钾及1-溴-3-苯基丙烷的摩尔比为1:0.1:2~10;土甘草A与溶剂一的质量比为1:5~10;
步骤二、控制反应液温度为60~80℃,反应40~60min后停止加热,自然冷却至室温,得反应产物;
步骤三、向步骤二的反应产物中加水至沉淀完全析出,过滤得沉淀结晶,用溶剂二对沉淀结晶进行萃取3次,收集三次萃取的有机层并用水洗涤3次,得萃取物,向萃取物中加入无水硫酸钠干燥12~18h,然后蒸干溶剂后加入无水乙醇进行重结晶,即得所述土甘草A衍生物。
3.如权利要求2所述的土甘草A衍生物的制备方法,其特征在于,所述溶剂一为DMF,所述溶剂二为二氯甲烷。
4.一种如权利要求1所述的土甘草A衍生物的应用,其特征在于,用于制备抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的土甘草A衍生物的应用,其特征在于,用于制备抗宫颈癌药物中的应用。
6.如权利要求5所述的土甘草A衍生物的应用,其特征在于,所述药物制剂包括有效量的土甘草A衍生物和药学上可接受的辅料制成。
7.如权利要求6所述的土甘草A衍生物的应用,其特征在于,所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
8.如权利要求7所述的土甘草A衍生物的应用,其特征在于,所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合物。
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