CN111217825A - 4-o-氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用 - Google Patents

4-o-氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种4‑O‑氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下结构通式I：

Description

4-O-氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域。更具体地说，本发明涉及一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是当今社会严重危害人类健康的疾病之一。近几年的统计数据表明：全球新发癌症患者约1200万，因癌症死亡760万人，每天约有2万人死于癌症。此外，癌症的发病率还在持续上升，预计2020年全球新发癌症患者将达1500万。目前，顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一，在美国的年销售额达到近5亿美元。但顺铂的使用也存在有一定的不足，它对某些肿瘤没有抑制作用，且易与其他铂制剂产生交叉耐药性。此外，顺铂有多种副作用，如肾毒性、外周神经毒性、骨髓毒性、血液学毒性以及催吐性等。因此从植物中寻找新的对人类疾病显著有效的药物，通过对活性成份的结构修饰与改造，以增强疗效，降低毒性，是近年来化学家的研究热点之一。
香豆素(Coumarin)是一类具有苯并α-吡喃酮母核的天然产物，具有抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用，是很好的潜在待开发药物。近年来，大量的具有抗癌活性的香豆素类化合物被分离出来，为抗肿瘤药物的研究与开发开辟了新的领域。例如，中药补骨脂中的补骨脂素(psoralen)、8-甲氧基补骨脂素(8-methoxy psoralen)和异补骨脂素(isopsoralen)已经可以从分子水平、基因水平上阐明其作用机制。补骨脂素目前已应用于临床，可用来治疗急性白血病等。Fuskova等人指出，香豆素是通过抑制蛋白质和核酸的合成而杀死肿瘤细胞的。香豆素类化合物的抗致突、抗致癌以及通过调节免疫功能显示抗癌效果的几方面作用，使其有可能发展成为一类新的癌化学预防药物。
壮药两粤黄檀(Dalbergia benthamii Prain)，又名：蕉藤麻，两粤檀，藤本，生于疏林和灌木丛中，分布在广西、广东、海南等地。药用部位为茎，又名藤春(CaulisDalbergia benthami)可用于通经活血，主治跌打损伤、筋骨疼痛和气滞血瘀所致月经不调等症状。其提取物具有较强的抗氧化活性，分离并鉴别出一有效活性成分为土甘草A，结构式如下所示：
Figure BDA0002391461040000021
初期毒性实验显示该化合物水溶性较差且具有一定的毒性，若能对其进行结构优化，提高活性降低毒性，将提高该类衍生物在临床上应用的可能。许多抗肿瘤药物的为含氮的有机化合物，氮原子能以伯胺、硝基、仲胺、叔胺和季胺盐基等形式存在，在不同的生理环境下能以不同的形式存在，能使药物的吸收和渗透具有选择性。本发明以两粤黄檀中提取得的土甘草A为母体，对其吡喃型香豆素母核的4-位羟基引入脂肪胺基团，合成一系列结构新颖、高效低毒的土甘草A氨基衍生物，能在医药和科研中发挥潜在价值。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物，其具有抗肿瘤活性。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下结构通式I：
Figure BDA0002391461040000031
通式I包括三种化合物2a，2b和2c，其中，
2a:R1＝H,
Figure BDA0002391461040000032
2b
Figure BDA0002391461040000033
2c.R1＝H
Figure BDA0002391461040000034
一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物；
第二步，以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物分别和3-甲氧基丙胺、二正丙胺、正丙胺进行亲核取代反应，反应结束后分离纯化，获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物。
一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优化的是，所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
优化的是，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
本发明至少包括以下有益效果：本发明提供的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性；在制备抗肿瘤药物中应用，其能够制成药学上的常见剂型，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。本发明提供的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物具有抗肿瘤以及可制成常见剂型等特点。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
合成技术路线：
Figure BDA0002391461040000041
实施例1
一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
第二步，以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1分别和3-甲氧基丙胺、二正丙胺、正丙胺进行亲核取代反应，反应结束后分离纯化，获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2a-2c。
实施例2
一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
中间产物溴代物1，即4-(3-溴丙氧基)土甘草A，白色针状晶体，产率86.73％，熔点161.9℃-165.0℃。ESI-MS m/z:501[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，H-(3',5'))，6.67(s，1H，H-8)，6.65(d，1H，J＝10.2，H-4”)，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，4'-OCH3)，3.84–3.82(m，2H，1”'-CH2)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz，3”'-CH2)，2.06–1.97(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.16(C-4)，162.90(C-2)，159.41(C-4')，157.13(C-7)，154.87(C-9”')，152.68(C-9)，147.53(C-4”')，130.69(C-4”)，123.98(C-1')，115.92(C-3”)，113.78(C-3',5')，112.78(C-5”',6”')，111.21(C-6)，108.25(C-10)，105.09(C-3)，101.15(C-8)，77.62(C-1”')，72.22(C-2”)，63.41(5-OCH3)，55.35(4'-OCH3)，33.11(C-3”')，29.55(C-2”')，28.23(2”-CH3)。
第二步，以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物和3-甲氧基丙胺进行亲核取代反应，反应结束后，趁热抽滤，滤液静置后析出晶体，获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2a；
4-O-氨丙基土甘草A衍生物2a，即4-[3-(3-甲氧基丙氨基)丙氧基]土甘草A，黄色固体，产率35.49％，熔点143.9℃-148.5℃。ESI-MS m/z：510[(M+H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.39(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.94(d，2H，J＝8.4Hz，H-(3',5'))，6.64-6.62(m，2H，H-(4”,8))，5.72(d，1H，J＝10.2Hz，H-3”)，3.82(s，6H，5,4”-OCH3)，3.66(t，2H，J＝6.6Hz，1”'-CH2)，3.29(s，3H，6”'-OCH3)，2.21(s，4H，3”',4”'-CH2)，1.77-1.74(m，1H，-NH)，1.59-1.53(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，2H，5”'-CH2)，1.48(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.68(C-4)，163.08(C-2)，159.21(C-4')，157.00(C-7)，154.85(C-5)，152.83(C-9)，132.04(C-2',6')，130.61(C-4”)，124.32(C-1')，115.95(C-3”)，113.60(C-3',5')，113.31(C-6)，112.73(C-10)，105.36(C-3)，101.03(C-8)，77.51(C-1”')，73.16(C-2”)，70.88(C-6”')，63.37(5-OCH3)，58.52(4'-OCH3)，55.23(6”'-OCH3)，50.53(C-3”')，50.40(C-4”')，28.21(2”-CH3)，27.56(C-2”')，27.15(C-5”')。
实施例3
一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
中间产物溴代物1，即4-(3-溴丙氧基)土甘草A，白色针状晶体，产率86.73％，熔点161.9℃-165.0℃。ESI-MS m/z:501[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，H-(3',5'))，6.67(s，1H，H-8)，6.65(d，1H，J＝10.2，H-4”)，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，4'-OCH3)，3.84–3.82(m，2H，1”'-CH2)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz，3”'-CH2)，2.06–1.97(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.16(C-4)，162.90(C-2)，159.41(C-4')，157.13(C-7)，154.87(C-9”')，152.68(C-9)，147.53(C-4”')，130.69(C-4”)，123.98(C-1')，115.92(C-3”)，113.78(C-3',5')，112.78(C-5”',6”')，111.21(C-6)，108.25(C-10)，105.09(C-3)，101.15(C-8)，77.62(C-1”')，72.22(C-2”)，63.41(5-OCH3)，55.35(4'-OCH3)，33.11(C-3”')，29.55(C-2”')，28.23(2”-CH3)；
第二步，以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1与二正丙胺进行亲核取代反应，反应结束后二氯甲烷/甲醇为洗脱剂经硅胶柱层析分离纯化，获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2b；
所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2b，即4-[3-(二正丙氨基)丙氧基]土甘草A：(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝50：1；V/V)，淡绿色粉末，产率47.60％，熔点167.0℃-170.0℃。ESI-MS m/z：522[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.39(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，H-(3',5'))，6.63(t，2H，J＝6.0Hz，H-(4”,8))，5.74(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.85(s，3H，4'-OCH3)，3.78(s，2H，1”'-OCH2)，2.68(s，4H，3”'-CH2)，2.60(s，4H，4”',7”'-CH2)，1.99(s，2H，2”'-CH2)，1.65(s，4H，5”',8”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)，0.96(s，6H，6”',9”'-CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.07(C-4)，162.79(C-2)，159.41(C-4')，157.34(C-7)，154.90(C-4”')，152.50(C-9)，132.15(C-2',6')，130.86(C-4”)，124.02(C-1')，115.76(C-3”)，113.73(C-3',5')，112.85(C-6)，110.98(C-10),104.86(C-3),101.21(C-8)，77.70(C-1”')，72.09(C-2”),63.67(5-OCH3)，55.34(4'-OCH3)，54.42(C-4”',7”')，50.52(C-3”')，29.70(C-2”')，28.25(2”-2×CH3)，22.68(C-5”',8”'),11.35(C-6”',9”')。
实施例4
一种所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1；
中间产物溴代物1，即4-(3-溴丙氧基)土甘草A，白色针状晶体，产率86.73％，熔点161.9℃-165.0℃。ESI-MS m/z:501[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.41(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，H-(3',5'))，6.67(s，1H，H-8)，6.65(d，1H，J＝10.2，H-4”)，5.73(d，1H，J＝9.6Hz，H-3”)，3.86(s，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，4'-OCH3)，3.84–3.82(m，2H，1”'-CH2)，3.27(t，2H，J＝6.7Hz，3”'-CH2)，2.06–1.97(m，2H，2”'-CH2)，1.49(s，6H，2”-2×CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：163.16(C-4)，162.90(C-2)，159.41(C-4')，157.13(C-7)，154.87(C-9”')，152.68(C-9)，147.53(C-4”')，130.69(C-4”)，123.98(C-1')，115.92(C-3”)，113.78(C-3',5')，112.78(C-5”',6”')，111.21(C-6)，108.25(C-10)，105.09(C-3)，101.15(C-8)，77.62(C-1”')，72.22(C-2”)，63.41(5-OCH3)，55.35(4'-OCH3)，33.11(C-3”')，29.55(C-2”')，28.23(2”-CH3)；
第二步，以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1和正丙胺进行亲核取代反应，反应结束后二氯甲烷/甲醇为洗脱剂经硅胶柱层析分离纯化，获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2c；
所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物2c，即4-[3-(正丙氨基)丙氧基]土甘草A(2c)：(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10：1；V/V)，淡绿色粉末，产率37.05％，熔点161.9℃-163.8℃。ESI-MS m/z：480[(M-H)+]；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.39(d，2H，J＝8.4Hz，H-(2',6'))，6.99(d，2H，J＝9.0Hz，H-(3',5'))，6.63(d，1H，J＝9.6，H-8)，6.61(d,J＝10.1Hz,1H,H-4”),5.73(d，1H，J＝10.1Hz，H-3”)，3.86(s，6H，2-OCH3)，3.78(t，J＝5.7Hz，2H，1”'-OCH2)，2.75–2.59(m，4H，3”',4”'-CH2-)，2.02(s，2H，5”'-CH2-)，1.68(s，2H，2”'-CH2-)，1.47(s，6H，2”-2×CH3)，1.29–1.26(m，1H，-NH)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H，6”'-CH3)；13C NMR(CDCl3，150MHz)δ：162.88(C-4)，162.80(C-2)，159.42(C-4')，157.27(C-7)，154.88(C-4”')，152.51(C-9)，132.08(C-2',6')，130.89(C-4”)，123.89(C-1')，115.71(C-3”)，113.79(C-3',5')，111.25(C-6)，108.27(C-10)，104.78(C-3)，101.28(C-8)，77.67(C-1”')，72.00(C-2”)，63.83(5-OCH3)，55.31(4'-OCH3)，50.17(C-4”')，45.66(C-3”')，29.71(C-2”')，28.23(2”-CH3)；
实施例5
将所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的化学性质、化学结构保持稳定。
实施例6
将所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合，制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂中的一种，所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物的化学性质、化学结构保持稳定。
<体外抗肿瘤活性实验>
采用MTS法进行体外抗肿瘤筛选
①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，细胞提前12～24小时接种培养。
②加入待测化合物溶液：用DMSO分别溶解化合物，设置初始浓度40μM，分别对白细胞HL-60、人T细胞白血病细胞MT4、宫颈癌Hela、肝癌HepG2、卵巢癌SK-OV-3、乳腺癌MCF-7这六种肿瘤细胞进行初筛，每孔终体积为200μl，每种处理均设3个复孔。
③显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl和培养液100μl；悬浮细胞HL-60弃100μl培养上清液，每孔加20μl的MTS溶液；悬浮细胞MT-4直接每孔加20μl的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后，获得抑制率结果如表1所述。
表1 4-O-氨丙基土甘草A衍生物对不同肿瘤细胞株的抑制率(％)
Figure BDA0002391461040000091
从表1结果可以看出，本发明的4-O-氨丙基土甘草A衍生物经体外抗肿瘤实验表明，该化合物对白血病HL-60、肺癌A-5491及宫颈癌HeLa具有强的抗肿瘤活性。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (5)

1.一种4-O-氨丙基土甘草A衍生物，其特征在于，具有以下结构通式I：
Figure FDA0002391461030000011
通式I包括三种化合物2a，2b和2c，其中，
2a：R1＝H,
Figure FDA0002391461030000012
2b：
Figure FDA0002391461030000013
2c：
Figure FDA0002391461030000014
2.如权利要求1所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物；
第二步，以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物分别和3-甲氧基丙胺、二正丙胺、正丙胺进行亲核取代反应，反应结束后分离纯化，获得所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物。
3.一种包含权利要求1或2所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的用途，其特征在于，所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的用途，其特征在于：所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
5.根据权利要求4所述的4-O-氨丙基土甘草A衍生物的用途，其特征在于：所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
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