CN111320606A - 苯联吡唑并环类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了一种如通式所示的苯联吡唑并环类衍生物及其制备方法,本发明还公开了所述苯联吡唑并环类衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD‑1/PD‑L1)的相互结合,可用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域,涉及一类新型苯联吡唑并环类衍生物,以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,它们的制备方法及其作为PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
背景技术
PD-L 1高表达于肿瘤细胞,当PD-L1与PD-1结合后,T细胞活化受到抑制,T细胞处于免疫耐受状态。此时,免疫系统无法对癌细胞造成杀伤,发生肿瘤免疫逃逸。因此,针对PD-1/PD-L1通路设计靶向抑制剂,切断信号通路,可激活T细胞,解除其免疫耐受,调动T细胞进行肿瘤杀伤,实现肿瘤治疗。通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点和CTL-4进行肿瘤治疗是目前临床上最为成熟的免疫治疗策略。以PD-1免疫检查点为靶点的药物研发过去二十年里已经在世界范围内取得了广泛而深入的研究。由于PD-L1高表达于多肿瘤细胞,使得这类抑制剂抗肿瘤范围广,除非小细胞肺癌、膀肤癌、黑色素瘤,在其他实体瘤如胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等也显示出一定疗效,尤其对于PD-1高表达的肿瘤,应答率更高。目前,针对PD-1免疫检查点的上市单抗药物有五种,分别为:巴文西亚(Avelumab)、(Durvalumab),派姆单抗(Pembrolizumab),纳武单抗(Nivolumab),阿特珠单抗(Atezolizumab)。
目前,进入临床阶段的抑制剂多为抗体药物,仍无法完全避免免疫排斥反应、给药不便等缺陷。此外,高昂的治疗费用也加重了普通患者的负担。靶向PD-1/PD-L 1通路的小分子抑制剂不仅可以避免单抗药物的免疫源性,在药物生产成本、成药性、成品价格上相较于单抗将有更大的优势,具有很大的研究价值。目前,本团队查阅大量公开文献发现尚无小分子抑制剂进入临床,报道也极少。在临床中,小分子抑制剂相对于抗体具有一些优势,如免疫原性副作用少,用药效果好,成本低。
综上所述,开发更安全、更有效的靶向免疫检查点的小分子抑制剂是一种有吸引力的治疗方法。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供了一种苯联吡唑并环类衍生物其制备方法和应用。
为了实现上述目的,本发明提供如通式(I)所示的苯联吡唑并环类衍生物,及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药;
所述的X为C或N。
所述R1选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基。
优选的,所述R1选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷氧基.
本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物,但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制:
本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型,其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂。
本发明可以含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成,尤其按照本发明公开的路线的方法,具体为:由相应的起始原料盐酸苯肼与乙酰丙酮酸乙酯关环得到中间体2;中间体2经还原和氯代反应得到中间体3;再与8-羟基-5-喹啉羧醛或4-羟基-1-萘甲醛,在碱性条件下发生取代反应,得到中间体4;最后与乙醇胺通过还原氨化反应,得到目标产物。
合成路线如下:
合成路线中试剂和条件:(a)EtOH,reflux;(b)(i)NaBH4,THF,rt,(ii)SOCl2,DMF,rt;(c)K2CO340℃;(d)NaBH(OAc)3,ClCH2CH2Cl,rt.
本发明的积极进步效果在于:本发明发明人在借助计算机辅助药物设计手段,设计并合成了一系列新的苯联吡唑并环类衍生物。此类化合物具有很好的活性,且骨架新颖,在PD-1/PD-L1抑制剂开发中具有较大的研究价值。
具体实施方式
下面提供的实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。原料一般可以从商业来源获取的或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备,或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明,所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1。
(1)5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成。
将盐酸苯肼3.0g(20.79mmol)和乙酰丙酮酸乙酯2.20g(13.83mmol)溶于乙醇中,升温至回流反应5h;TLC检测反应完成,减压浓缩蒸除溶剂;然后加入水,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机层,Na2SO4干燥过夜;滤除干燥剂,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化,得2.12g白色固体,收率65.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.59-7.54(m,5H),6.73(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H).
(2)3-氯甲基-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑的合成。
将中间体5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯1.5g(6.51mmol)溶于四氢呋喃中,分批加入硼氢化钠0.74g(19.54mmol),室温下搅拌6h后,反应液缓慢倾入到40mL水中。乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂,减压浓缩。冰浴下,浓缩液溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入二氯亚砜1.9mL(26.1mmol),升至室温反应1h后,反应液缓慢倾入水中。乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂,减压浓缩,残余物经硅胶柱层析纯化得无色油状物0.95g,收率70.4%。
(3)8-[(5-甲基-1-苯基--1H-吡唑-3-基)甲氧基]-5-喹啉羧醛的合成。
将3-氯甲基-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑2.0g(9.68mmol)、8-羟基-5-喹啉羧醛1.7g(9.68mmol)和无水碳酸钾2.7g(19.35mmol)溶于DMF中,升温至60℃反应6h,TLC检测反应完成,反应液缓慢倾入水中,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂,减压浓缩,残余物经硅胶柱层析纯化得白色固体2.2g,收率66.21%。
(4)将8-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-5-喹啉羧醛1.0g(3.04mmol)和乙醇胺0.37g(6.07mmol)溶于30mL二氯乙烷中,然后加入醋酸硼氢化钠1.9g(9.11mmol),室温下继续搅拌24h,TLC检测反应完成,然后加入二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂,减压浓缩,残余物经硅胶柱层析纯化得白色固体0.58g,收率49.18%。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J=7.5Hz,1H),8.45(d,J=7.4Hz,1H),7.62–7.50(m,6H),7.13(d,J=7.4Hz,1H),6.71(d,J=0.6Hz,1H),6.53(d,J=7.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.57–3.53(m,2H),2.53(d,J=6.2Hz,2H),2.33(s,3H).
按照实施例1的方法,分别使用苯肼盐酸盐和乙酰丙酮酸乙酯为原料,经关环、还原、氯代、烷基化和还原氨化五步反应制备得到实施例2-6。
实施例2。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J=7.4Hz,1H),8.43(d,J=7.4Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.48–7.45(m,1H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=0.6Hz,1H),6.56(d,J=7.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.48(t,J=5.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.57–3.52(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.32(s,3H).
实施例3。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J=7.5Hz,1H),8.44(d,J=7.4Hz,1H),7.61(d,J=7.4Hz,2H),7.48–7.45(m,1H),7.20(d,J=7.4Hz,2H),7.12(d,J=7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.54(d,J=7.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.58–3.53(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.31(s,3H).
实施例4。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J=7.5Hz,1H),8.42(d,J=7.4Hz,1H),δ7.52(d,J=7.4Hz,2H),7.48–7.45(m,1H),7.26(d,J=7.4Hz,2H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.54(d,J=7.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.46(t,J=5.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.57–3.53(m,2H),2.61-2.55(m,2H),2.32(s,3H).
实施例5。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=7.4Hz,1H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.59–7.24(m,6H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.16(d,J=7.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.52(t,J=5.2Hz,1H),4.20(s,2H),3.54–3.48(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.31(s,3H).
实施例6。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J=7.4Hz,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.55–7.38(m,5H),7.18–7.15(m,1H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.16(d,J=7.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.55–3.49(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.32(s,3H).
本发明部分产物的药理研究
HTRF均相时间分辨荧光技术:利用Cisbio公司开发的HTRF PD-1/PD-L1bindingassay kit试剂盒,按照说明书操作,对本发明所述的一种苯联吡唑并环类衍生物测试对PD-1/PD-L1的抑制效果。
实验过程:向96孔板中每孔加入2μL的化合物稀释液和4μL(2.5X)PD-1混合液再向每孔加入4μL(2.5X)PD-L1混合液。室温孵育15min后向每孔加入
10μL(2X)测试混合液,室温孵育120min,使用Tecan酶标仪读取荧光值(Ex:320nM;Em:620和665nM).然后计算抑制率及拟合IC50,实验数据见表1。
表1.实施例化合物对PD-1/PD-L1的抑制活性。
化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
实施例1 | 14.8 |
实施例2 | 7.7 |
实施例3 | 2.9 |
实施例4 | 11.9 |
实施例5 | 21.8 |
实施例6 | 20.1 |
采用HTRF(均相时间分辨荧光)技术标准操作程序测定本发明所述的一种苯联吡唑并环类衍生物对PD-1/PD-L1的抑制效果,结果显示该化合物对PD-1/PD-L1具有明显的抑制作用。
本发明中通式I的化合物可单独施用,但通常是和药用载体混合物给予,所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践,下面分别用该类化合物的各种药物剂型,例如片剂、胶囊剂、注射剂、滴丸剂的制备方法,说明其在制药领域中的新应用。
实施例7:片剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g,按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后,压制成100片,每片重300mg。
实施例8:胶囊剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g,按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后,装入空心胶囊,每个胶囊重300mg。
实施例9:注射剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g,按照药剂学常规方法,进行活性炭吸附,经0.65μm微孔滤膜过滤后,填入氮气罐制成水针制剂,每只装2mL,共灌装100瓶。
实施例10:滴丸剂。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g,与明胶等基质50g加热熔化混匀后,滴入低温液体石蜡中,共制得滴丸1000丸。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明,但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的,且它们都包含在本发明范围。
Claims (5)
2.如权利要求1所述的苯联吡唑并环类衍生物,及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,所述R1选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷氧基。
4.通式I所示的苯联吡唑并环类衍生物,及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
5.通式I所示的苯联吡唑并环类衍生物,及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,在制备抗肿瘤药物中的应用。
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