CN106536511B - 化合物的结晶盐 - Google Patents

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Abstract

本文公开了(S)‑6‑((1‑乙酰基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(3‑(3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基)‑2‑羟丙基)嘧啶‑4‑甲酰胺新的结晶盐和包含其的药物组合物。还公开了其制备方法和其使用方法。

Description

化合物的结晶盐
背景技术
在固体形式、口服给予的药物化合物的研发追求中，寻求很多特异性的特征。虽然可以开发无定形形式的药物化合物，但通常优选具有高结晶性的化合物。此类高度结晶的化合物通常是盐类。
国际专利申请号PCT/US2013/77235描述了一系列化合物，其指示为蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的抑制剂，且其指示为可用于治疗PRMT5- 介导的疾病。该申请具体公开的为化合物(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)- N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(以下称为"化合物 A")。非常需要鉴定具有适于口服给药性质的所述化合物的稳定晶型以用于治疗PRMT5-介导的疾病。
发明内容
本发明涉及新的(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉- 2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的结晶盐，特别是琥珀酸盐(以下称为"化合物B")和苯甲酸盐(以下称为"化合物C")。本发明的化合物由式(I)表示:
其中X为琥珀酸或苯甲酸。
本发明的化合物可用于抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)，且用于治疗增殖性疾病如癌症，特别是造血系统癌症、肺癌、前列腺癌、黑素瘤和胰腺癌。
附图简述
图1显示化合物B-形式1的X-射线粉末衍射图。
图2显示化合物C-形式1的X-射线粉末衍射图。
图3显示化合物B-形式1的差示扫描量热法迹线。
图4显示化合物C-形式1的差示扫描量热法迹线。
图5显示化合物B-形式1的热重量分析迹线。
图6显示化合物C-形式1的热重量分析迹线。
发明详述
本发明涉及(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的盐，特别是琥珀酸盐(以下称为"化合物 B")和苯甲酸盐(以下称为"化合物C")。
在一些实施方案中，(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐的晶型(化合物B-形式1) 的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、 18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2和29.6°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X- 射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.5、8.2、 9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、 22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2和29.6°2θ。在另一实施方案中，化合物 B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、9.0、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、 17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、22.7、23.3、24.0、24.7、26.4、28.2 和29.6°2θ。
在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时， X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、 10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、21.9、23.3 和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、20.8、 21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用 Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、13.5、15.8、16.4、17.3、17.7、18.1、18.8、19.6、 20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。
在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时， X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、 10.4、13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X- 射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.5、8.2、 10.4、13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X- 射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.5、8.2、10.4、 13.5、15.8、16.4、17.7、18.1、18.8、20.8、21.9、23.3和24.0°2θ。
在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时， X-射线粉末衍射(XRPD)图包含的衍射角为约4.5、10.4、17.7、18.1、20.8 和24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1基本上一致。
在一些实施方案中，(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的苯甲酸盐的晶型(化合物C-形式1) 的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、 18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8和30.7°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X- 射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.3、7.7、 9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、 24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8和30.7°2θ。在另一实施方案中，化合物 C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、 16.9、18.1、18.6、21.5、22.1、23.4、24.0、24.2、25.1、25.9、27.1、28.8 和30.7°2θ。
在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时， X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、 10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、22.1、24.0、24.2、25.9、 27.1和28.8°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、22.1、 24.0、24.2、25.9、27.1和28.8°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1 的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、9.2、10.9、12.8、14.2、15.6、16.6、16.9、 18.1、18.6、22.1、24.0、24.2、25.9、27.1和28.8°2θ。
在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时， X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少九个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、 15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、22.1、24.0、27.1和28.8°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射 (XRPD)图包含至少8个衍射角或至少7个衍射角或至少6个衍射角或至少5 个衍射角或至少4个衍射角，所述衍射角选自约4.3、7.7、15.6、16.6、16.9、 18.1、18.6、22.1、24.0、27.1和28.8°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自以下的衍射角：约4.3、7.7、15.6、16.6、16.9、18.1、18.6、22.1、 24.0、27.1和28.8°2θ。
在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时， X-射线粉末衍射(XRPD)图包含的衍射角为约4.3、7.7、18.1、18.6、22.1和 24.0°2θ。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为X-射线粉末衍射 (XRPD)图与图2基本上一致。
在其它实施方案中，化合物B-形式1的特征为差示扫描量热法迹线与图3基本上一致和/或热重量分析迹线与图5基本上一致。
在其它实施方案中，化合物C-形式1的特征为差示扫描量热法迹线与图4基本上一致和/或热重量分析迹线与图6基本上一致。
在其它实施方案中，如本领域技术人员理解，化合物B-形式1的特征为具有上述实施方案的特征的分析数据的任意组合。例如，在一个实施方案中，化合物B-形式1的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1基本上一致且差示扫描量热法迹线与图3基本上一致且热重量分析迹线与图5基本上一致。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为X-射线粉末衍射 (XRPD)图与图1基本上一致且差示扫描量热法迹线与图3基本上一致。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1基本上一致且热重量分析迹线与图5基本上一致。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD) 图包含的衍射角为约4.5、10.4、17.7、18.1、20.8和24.0°2θ，且差示扫描量热法迹线与图3基本上一致。在另一实施方案中，化合物B-形式1的特征为当用CuKα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含的衍射角为约4.5、 10.4、17.7、18.1、20.8和24.0°2θ，且热重量分析迹线与图5基本上一致。
在其它实施方案中，如本领域技术人员理解，化合物C-形式1的特征为具有上述实施方案的特征的分析数据的任意组合。例如，在一个实施方案中，化合物C-形式1的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图2基本上一致且差示扫描量热法迹线与图4基本上一致且热重量分析迹线与图6基本上一致。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为X-射线粉末衍射 (XRPD)图与图2基本上一致且差示扫描量热法迹线与图4基本上一致。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图2基本上一致且热重量分析迹线与图6基本上一致。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD) 图包含的衍射角为约4.3、7.7、18.1、18.6、22.1和24.0°2θ，且差示扫描量热法迹线与图4基本上一致。在另一实施方案中，化合物C-形式1的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含的衍射角为约4.3、 7.7、18.1、18.6、22.1和24.0°2θ，且热重量分析迹线与图6基本上一致。
应理解，XRPD图包括“约”本文规定的值的衍射角(以°2θ表示)，其中该 XRPD图包括在该规定值±0.3°2θ之内的衍射角。而且，本领域技术人员人员熟知并理解，所用装置、湿度、温度、晶体粉末定向和涉及获得X-射线粉末衍射(XRPD)图的其他参数可引起衍射图中线的外观、强度和位置的一些变化。与本文提供的图1或2的X-射线粉末衍射图“基本上一致”的X- 射线粉末衍射图是本领域技术人员认为代表与提供图1或2的XRPD图的化合物具有相同晶体形式的化合物的XRPD图。也就是说，XRPD图可以与图 1或2的XRPD图相同，或更可能其可以略微不同。这种XRPD图不一定显示本文呈现的每个衍射图的每条线，和/或可以显示所述线的外观、强度或位移的轻微变化，其由涉及获得数据的条件差异引起。本领域技术人员能够通过对比它们的XRPD图确定结晶化合物样品是否具有与本文公开的形式相同的形式或不同的形式。例如，本领域技术人员可以将(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐样品的XRPD图与图1重叠(overlay)，并使用本领域的专业知识 (expertise)和常识(knowledge)容易地确定样品的XRPD图是否与化合物B- 形式1的XRPD图基本上一致。如果XRPD图与图1基本上一致，所述样品形式可容易并准确地被鉴定为具有与化合物B-形式1相同的形式。类似的，如果样品(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的苯甲酸盐的XRPD图与图2基本上一致，该样品形式可容易且精确地鉴定为具有与化合物C-形式1相同的形式。
“本发明的化合物”是指(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐和苯甲酸盐，且在一些实施方案中，具体为本文定义的化合物B-形式1的晶型，或在一些实施方案中，具体为本文定义的化合物C-形式1的晶型。
本发明包括在需要的人中治疗或改善PRMT5-介导的疾病的治疗方法，其包括向需要的人给药有效量的本发明的化合物或包含有效量的本发明的化合物和任选的药学上可接受的载体的组合物。在某些实施方案中，该 PRMT5-介导的疾病为增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物对PRMT5的抑制可用于治疗以下所列的非限制性的癌症：乳腺癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、造血系统癌症、淋巴瘤、髓母细胞瘤、直肠腺癌、结肠腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑肿瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、黑素瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞癌和卵巢浆液性囊腺癌。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗造血系统癌症、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、或胰腺癌。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗血红蛋白病。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗镰状细胞贫血。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗糖尿病或肥胖症。
如本文所述，术语“PRMT5-介导的疾病”是指其中已知PRMT5起作用的任何疾病、障碍或其它病理状况。因此，在一些实施方案中，本发明涉及治疗或减轻其中已知PRMT5起作用的一种或多种疾病的严重性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗癌症，包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；盲肠癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳癌(例如，乳房的腺癌、乳房的乳头癌、乳腺癌、乳房的髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食管的腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠间质瘤(GIST)；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、喉部癌症(throatcancer)(例如，喉头癌(laryngeal cancer)、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌(例如，白血病诸如急性淋巴细胞白血病 (ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性粒细胞性白血病(AML)(例如， B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、 T-细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL))；淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL))、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节性边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区 B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，沃尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统 (CNS)淋巴瘤；和T-细胞NHL诸如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、周围T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外的天然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病变型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种如上所述的白血病/淋巴瘤的混合形式；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又名维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明的髓样化生(AMM) 又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰的神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液肿瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌[例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC)]；小肠癌(例如，盲肠癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗代谢疾病，如糖尿病或肥胖症。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟糖尿病发作，减缓其进展，或改善其症状。在一些实施方案中，该糖尿病为1型糖尿病。在一些实施方案中，该糖尿病为2型糖尿病。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟肥胖症发作，减缓其进展，或改善其症状。在一些实施方案中，本发明的化合物用于使受试者体重减轻。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于与其它化合物、药物或疗法(如二甲双胍和胰岛素)组合，以治疗糖尿病和/或肥胖症。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗血液疾病，例如，血红蛋白病，如镰状细胞疾病或β-地中海贫血。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟镰状细胞疾病的发作，减缓其进展，或改善其症状。在一些实施方案中，本发明的化合物用于延迟β-地中海贫血的发作，减缓其进展，或改善其症状。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于与其它化合物、药物或疗法组合，以治疗血红蛋白病如镰状细胞疾病或β-地中海贫血。
如本文所述，关于疾病的"治疗"是指：(1)改善所治疗的疾病或所治疗疾病的一种或多种生物表现，(2)干涉(a)导致或引起所治疗疾病的生物级联中的一个或多个点或(b)所治疗疾病的一种或多种生物表现，或(3)缓解与所治疗疾病相关的一种或多种症状或作用。
“有效量”是指引起受试者所需生物响应的药物物质(即本发明的化合物) 的量。该响应包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。该治疗方法中本发明的化合物的有效量为每天约0.001至100mg/kg患者体重，其可以单剂量或多剂量给予。在一些实施方案中，该剂量水平为约0.01至约25mg/kg/天。在一些实施方案中，该剂量水平为约0.05至约10mg/kg/天。合适的剂量水平可为约0.01至25mg/kg/天，约0.05至10mg/kg/天，或约0.1至5mg/kg/天。在该范围内该剂量可为0.005至0.05，0.05至0.5，0.5至5.0，或5.0至50mg/kg/ 天。对于口服给药，该组合物优选以含有1.0至1000毫克活性成分，尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、 300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片剂形式提供，用于被治疗患者的剂量的症状调节。化合物可以1至4次 /天，优选1次或2次/天的方案进行给药。在一些实施方案中，本发明所述的化合物每天给药一次或多次，持续多天。在一些实施方案中，该给药方案持续几天、几周、几个月或几年。
然而，应理解，对于任何具体患者的特定剂量水平和给药频率可以变化并将取决于多种因素，包括年龄、体重、遗传特性、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合以及待治疗的特定疾病状态的性质和严重性。
给药方法包括在治疗过程中的不同时间或以组合形式同时给予有效量的本发明化合物或组合物。本发明的方法包括所有已知的治疗性处置方案 (therapeutictreatment regimens)。
本发明化合物和组合物可与具有预防和治疗相关病症或疾病相关效用的其他化合物和组合物组合，相关病症或疾病例如增殖性疾病，代谢疾病，或血液疾病。本领域普通技术人员可对用于联合治疗的合适药剂作出选择。治疗药剂的联用可协同作用以达到治疗或预防各种病症的效果。使用该方法，能够使较低剂量的各种药剂达到治疗功效，从而降低不良副作用的可能性。在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物与一种或多种其它治疗活性剂组合给药，所述其它治疗活性剂改善其生物利用度，减少和/或改变其代谢，抑制其排泄，和/或改变其体内分布。还应理解所使用的治疗可对相同疾病实现所需效果，和/或其可实现不同效果。
联合治疗包括共同给予本发明化合物和所述其他药剂、相继给予本发明化合物和其他药剂、给予含有本发明化合物和其他药剂的组合物或同时给予含有本发明化合物和其他药剂的单独的组合物。
示例性的其它治疗活性剂包括，但不限于，有机小分子如药物化合物(例如，美国联邦法规(CFR)中规定的美国食品与药品管理局批准的化合物)，肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、 RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
本发明进一步包括本发明化合物作为活性治疗物质，尤其是在治疗 PRMT5-介导的病症中的用途。特别是，本发明包括本发明的化合物治疗增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病的用途。
另一方面，本发明包括本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及制备药物组合物的方法，包括混合本发明的化合物和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”意指具有足够纯度和质量的用于本发明化合物的制剂中的任何一种或多种化合物和/或组合物，当适当给予人类时，不产生副反应，并且作为媒介物用于药物(即本发明化合物)。载体可包括赋形剂、稀释剂、制粒剂和/或分散剂、表面活性剂和/或乳化剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和天然油。
本发明进一步包括用于制造组合物的方法，其包括将本发明化合物与任选的药学上可接受的载体混合；并且包括由这种方法生成的那些组合物，该方法包括常规的药物技术。例如，本发明化合物可以在配制之前进行纳米研磨(nanomilled)。本发明化合物还可以通过研磨、微粉化或本领域已知的其他减小粒径的方法进行制备。此类方法包括但不限于在以下专利中所描述的那些：美国专利号4,826,689、5,145,684、5,298,262、5,302,401、5,336,507、 5,340,564、5,346,702、5,352,459、5,354,560、5,384,124、5,429,824、5,503,723、 5,510,118、5,518,187、5,518,738、5,534,270、5,536,508、5,552,160、5,560,931、5,560,932、5,565,188、5,569,448、5,571,536、5,573,783、5,580,579、5,585,108、 5,587,143、5,591,456、5,622,938、5,662,883、5,665,331、5,718,919、5,747,001、 PCT申请WO93/25190、WO 96/24336和WO 98/35666，其各自以引用的方式并入本文中。本发明的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的技术和方法进行制备。本领域常用的一些方法描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中，其全部教导以引用的方式并入本文中。
本发明组合物包括眼用、口服、经鼻、经皮、局部(封闭或未封闭)、静脉内(推注和输注)和注射(腹膜内、皮下、肌内、瘤内或肠胃外)形式。组合物可以在剂量单位中，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、脂质体、离子交换树脂、无菌眼用溶液剂或眼用递送装置(例如促进立即释放、定时释放或持续释放的接触镜等)、肠胃外溶液剂或悬浮剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂；用于眼部、口服、鼻内、舌下、肠胃外或直肠给药或通过吸入法或吹入法给药。
适于口服给药的本发明组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片剂、胶囊剂(每种均包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和粉末剂。
口服组合物优选配制成均质组合物，其中药物物质(即本发明化合物)均匀分散在混合物中，该混合物可以容易地再分为包含等量本发明化合物的剂量单位。优选地，组合物通过以下方法进行制备：将本发明化合物与一种或多种任选存在的药物载体(例如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和崩解剂)、一种或多种任选存在的惰性药物赋形剂(例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂和糖浆)、一种或多种任选存在的常规制片成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙和多种胶中的任何一种)以及任选的稀释剂(例如水)进行混合。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉、及其混合物。
示例性制粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木质产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基–吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不可溶性淀粉、羧基甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物、及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质黏土(例如，膨润土(硅酸铝) 和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧基甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(Tween 60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(Span40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span 60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(Span 65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(Span 80))、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，克列莫佛TM)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(Brij 30))、聚(乙烯基–吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普郎尼克F68、泊洛沙姆188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠、和/ 或其混合物。
示例性的粘合剂包括淀粉(如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、拉克替醇、甘露糖醇等)、天然以及合成树胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar Rum)、茄替胶、车前子壳粘胶(mucilage of isabgolhusk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum)以及落叶松阿拉伯半聚乳糖)、藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇等，和/或它们的混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)以及它的盐和水合物(如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙钠、依地酸二钾等等)、柠檬酸以及它的盐和水合物(如，柠檬酸一水合物)、富马酸以及它的盐和水合物、苹果酸以及它的盐和水合物、磷酸以及它的盐和水合物，以及酒石酸以及它的盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇，以及硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β–胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、醋酸生育酚、deteroxime mesylate、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、 Germaben II、Neolone、Kathon以及Euxyl。在一些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其它实施方案中，防腐剂是螯合剂。
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、 D葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾的混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾的混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠的混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等，以及它们的混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、及其混合物。
示例性的天然油包括以下物质的油：扁桃仁(almond)、苦杏仁(apricot kernel)、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、甘菊、芸苔、葛缕子、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉花籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核果、醒目薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果籽、白芒花籽、水貂、肉豆蘧、橄榄、橙、罗非鱼、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、茶梅(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、聚硅氧烷、大豆、向日葵、茶树、蓟、山茶(tsubaki)、岩兰草、胡桃，以及小麦胚芽。示例性的合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，以及它们的混合物。
本发明化合物还可以经由延迟释放组合物而给药，其中该组合物包括本发明化合物和可生物降解的缓释载体(例如聚合物载体)或药学上可接受的不可生物降解的缓释载体(例如离子交换载体)。
可生物降解的和不可生物降解的延迟释放载体在本领域中是熟知的。可生物降解的载体用于形成颗粒或基质，它们保留一种或多种药物物质(即，本发明化合物)并且它们缓慢地降解于/溶解于适当的环境(例如，水性、酸性、碱性等)以释放该药物物质。此类颗粒降解于/溶解于体液中以释放在其中的药物物质(即，本发明化合物)。这些颗粒优选为纳米颗粒(例如直径在约1至 500nm的范围内，优选直径约50-200nm，且最优选直径约100nm)。在用于制备缓释组合物的过程中，首先将缓释载体和本发明的化合物溶解或分散在有机溶剂中。将得到的混合物加入到含有一种或多种任选的表面活化剂的水溶液中以产生乳液。然后，将有机溶剂从乳液蒸发以提供含有缓释载体和本发明的化合物的颗粒的胶态悬浮液。
片剂和胶囊剂代表有利的口服剂量单位形式。可以使用标准技术将片剂包糖衣或进行薄膜包衣。还可以将片剂包衣或以其他方式混合以提供延长的、控制释放的治疗作用。该剂型可以包含内部剂量和外部剂量组分，其中外部组分为在内部组分上的包封(envelope)形式。这两种组分可以进一步通过抵抗胃中的崩解并允许该内部组分完整地进入到十二指肠中的层(例如肠衣层)或者延迟或持续释放的层而分开。可以使用多种肠和非肠的层或包衣材料(例如聚合物酸、虫胶、乙酰醇以及乙酸纤维素或其组合)。
在某些实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中至少10％重量的化合物B以化合物B-形式1存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中至少20％重量，或至少30％重量，或至少40％重量，或至少50％重量，或至少60％重量，或至少70％重量，或至少80％重量，或至少90％重量的化合物B以化合物B-形式1存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中至少95％重量，或至少96％重量，或至少97％重量，或至少98％重量，或至少99％重量，或至少99.5％重量，或至少99.8％重量，或至少99.9％重量的化合物B以化合物B-形式1存在。
在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中不超过90％重量的化合物B为无定形的。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中不超过80％重量，或不超过70％重量，或不超过60％重量，或不超过50％重量，或不超过40％重量，或不超过30％重量，或不超过20％重量，或不超过10％重量的化合物B为无定形的。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中不超过5％重量，或不超过4％重量，或不超过3％重量，或不超过2％重量，或不超过1％重量，或不超过0.5％重量，或不超过0.2％重量，或不超过0.1％重量的化合物B为无定形的。
在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中不超过90％重量的化合物B以除了化合物B-形式1之外的形式存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中不超过80％重量，或不超过70％重量，或不超过60％重量，或不超过50％重量，或不超过40％重量，或不超过30％重量，或不超过20％重量，或不超过10％重量的化合物B以除了化合物B-形式1之外的形式存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物B的药物组合物，其中不超过5％重量，或不超过4％重量，或不超过3％重量，或不超过2％重量，或不超过1％重量，或不超过 0.5％重量，或不超过0.2％重量，或不超过0.1％重量的化合物B以除了化合物B-形式1之外的形式存在。
在某些实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中至少10％重量的化合物C以化合物C-形式1存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中至少20％重量，或至少30％重量，或至少40％重量，或至少50％重量，或至少60％重量，或至少70％重量，或至少80％重量，或至少90％重量的化合物C以化合物C-形式1存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中至少95％重量，或至少96％重量，或至少97％重量，或至少98％重量，或至少99％重量，或至少99.5％重量，或至少99.8％重量，或至少99.9％重量的化合物C以化合物C-形式1存在。
在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中不超过90％重量的化合物C为无定形的。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中不超过80％重量，或不超过70％重量，或不超过60％重量，或不超过50％重量，或不超过40％重量，或不超过30％重量，或不超过20％重量，或不超过10％重量的化合物C为无定形的。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中不超过5％重量，或不超过4％重量，或不超过3％重量，或不超过2％重量，或不超过1％重量，或不超过0.5％重量，或不超过0.2％重量，或不超过0.1％重量的化合物C为无定形的。
在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中不超过90％重量的化合物C以除了化合物C-形式1之外的形式存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中不超过80％重量，或不超过70％重量，或不超过60％重量，或不超过50％重量，或不超过40％重量，或不超过30％重量，或不超过20％重量，或不超过10％重量的化合物C以除了化合物C-形式1之外的形式存在。在另一实施方案中，本发明涉及包含化合物C的药物组合物，其中不超过5％重量，或不超过4％重量，或不超过3％重量，或不超过2％重量，或不超过1％重量，或不超过 0.5％重量，或不超过0.2％重量，或不超过0.1％重量的化合物C以除了化合物C-形式1之外的形式存在。
无需进一步详细描述，相信本领域技术人员可以使用上述说明以其最大程度利用本发明。因此，以下实施例应当仅仅理解为是说明性的，并非以任何方式对本发明的范围进行限制。
实施例1
(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物A)的制备
(a)(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
经1小时向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(200g，1mol)和三乙胺(150g， 1.5mol)在二氯甲烷(3000mL)中的溶液中滴加乙酸酐(102g，1mol)，同时保持温度在0℃。添加后，将混合物在0℃再搅拌2小时，此时TLC显示反应完成。通过添加水(1L)将该溶液淬灭。收集有机相且用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到粗产物。四个批次并行地进行且合并的粗产物的重量为670g。LCMS(m/z)：243.1(M+1)。
(b)1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
经30分钟向(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(330g，1.36mol)在甲醇(1000mL)中的溶液中添加盐酸(4M在甲醇中，300mL)以保持温度在 0℃。添加后，混合物在0℃再搅拌2小时，然后浓缩以得到粗产物。两个批次并行地进行且合并的粗产物的重量为310g。1H NMR(400MHz，D2O)δ 4.35(dd，J＝2.0，12.0Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.44-3.30(m，1H)， 3.18-3.05(m，1H)，2.75-2.58(m，1H)，2.06-1.92(m，5H)，1.61-1.31(m， 2H)；LCMS(m/z)：143.1(M+1)。
(c)6-羟基嘧啶-4-羧酸
向(Z)-1,4-二乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇化钠(55.0g，262mmol)在水(500mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(27.3g，262mmol)和氢氧化钠(10.5 g)。添加后，所得混合物在25℃搅拌16小时然后浓缩，然后通过添加盐酸水溶液(1N)酸化直到pH＝1。所得固体通过过滤收集，用水和醚洗涤以得到 6-羟基嘧啶-4-羧酸(6.0g，产率：16.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.89(s，1H)，8.24(s，1H)，6.83(s，1H).
(d)6-氯嘧啶-4-甲酰氯
向6-羟基嘧啶-4-羧酸(300g，2.14mol)在乙酸乙酯(3000mL)中的搅拌的混合物中，缓慢滴加草酰氯(1356g，10.68mol)以保持反应温度低于30 ℃。添加后，混合物在20℃搅拌30分钟，然后将2mL N,N-二甲基甲酰胺添加至该混合物。该混合物然后在80℃搅拌16小时且浓缩以得到粗产物，其为黑色固体。三个批次并行地进行且合并的粗产物的重量为787g。
(e)(R)-2-(氧杂环丙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃向1,2,3,4-四氢异喹啉(10g，0.15mol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氟化钾(22g，0.3mmol)。1小时后，添加(S)-3-硝基苯磺酸氧杂环丙烷-2-基甲基酯(21.4g，0.17mmol)且所得溶液在22℃搅拌16小时。固体通过过滤去除且用四氢呋喃洗涤。然后浓缩溶液(15g，产率53％)。 LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
(f)(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
在-78℃向(R)-2-(氧杂环丙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(15g，0.08 mol)在乙醇(100mL)中的溶液缓慢鼓泡氨气。然后将反应混合物密封且在 80℃加热3小时。然后将反应混合物浓缩(15g，产率92％)。LCMS(m/z)： 207.1(M+1)。
(g)(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
在-60℃经1小时向(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(247 g，1.20mol)和三乙胺(250g，2.5mol)在二氯甲烷(3500mL)中的搅拌混合物中缓慢添加6-氯嘧啶-4-甲酰氯(190g在100mL二氯甲烷中)。添加后，该混合物然后温热至10℃。持续搅拌1小时，此时TLC显示反应完成。该反应通过添加水(1.5L)淬灭。收集有机相，用硫酸钠干燥且蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯～二氯甲烷：甲醇＝10:1)以得到所需产物，其为淡黄色固体。四个批次并行地进行且合并的粗产物的重量为800g，49％产率。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.73(d，J＝1.0Hz，1H)，8.07(d， J＝1.0Hz，1H)，7.17-7.06(m，3H)，7.00(d，J＝7.0Hz，1H)，4.12(q，J ＝6.0Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.94(q，J＝5.5Hz，2 H)，2.92-2.81(m，2H)，2.78-2.64(m，2H)；LCMS(m/z)：347.2[M+H]+。
(h)(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
将(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(190g，0.55mmol)、1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(78g)和三乙胺(100g，1mol) 在异丙醇(2000mL)中的溶液在60℃搅拌16小时。将混合物浓缩且残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物。四个批次并行地进行且合并的粗产物的重量为482g。该物质进一步通过制备HPLC纯化以得到标题化合物(325 g，>98％纯度，游离碱形式)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.26(s，1H)， 7.15-7.02(m，5H)，4.46(m，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.88(m，1H)，3.74(s，2H)，3.53(m，2H)，3.33(m，1H)，2.95-2.86(m，5H)，2.68(m，2H)，2.14-2.01 (m，5H)，1.48-1.42(m，2H)；LCMS(m/z)：453.3[M+H]+。
实施例2
(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐(化合物B)的制备
(a)小规模
将乙酸乙酯(0.5mL)添加至(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(无定形游离碱)(19.9mg)。向悬浮液添加琥珀酸(甲醇中的1M溶液，1.0当量)且悬浮液的温度在40℃至5℃循环48小时。结晶盐通过离心机过滤分离且固体通过XRPD分析。
(b)大规模
将异丙醇(5.0mL)添加至(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(无定形游离碱)(361.3mg)。将悬浮液加热至40℃且添加琥珀酸(甲醇中的1M溶液，1.0当量)。向悬浮液添加琥珀酸盐晶种(根据以上操作(a)制备)且悬浮液的温度在40℃至5℃循环16小时。结晶琥珀酸盐在真空分离，风干15分钟且在真空烘箱中在 40℃干燥4小时。结晶琥珀酸盐的产率为68.6％(312.9mg)。琥珀酸盐的化学计量通过1H NMR测定为约1:1((S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺:琥珀酸)。
该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图(化合物B-形式1)示于图1且衍射角和d-间距的总结示于下表I。XRPD分析在Si 0-背景晶片上通过 PANanalytical X’Pert Pro衍射计进行。采集条件包括：Cu Kα辐射，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，步长：0.02°2θ。
表I
标题化合物的差示扫描量热法(DSC)热分析图在40mL/min N2吹扫下在装配自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q100差示扫描热量计上记录，且示于图3。实验使用15℃/min的加热速率在在卷边的铝盘中进行。化合物B-形式1的DSC热分析图显示吸热且起始温度为约144.1℃。本领域技术人员将认识到吸热的起始温度可根据实验条件而改变。
标题化合物的热重量分析(TGA)热分析图在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录且示于图5。该实验以60mL/min N2流速和15℃/min的加热速率进行。化合物B-形式1的TGA热分析图显示在低于75℃有约0.53％失水。
化合物B显示以下性质:
在敞开容器中在25℃/60％RH、在敞开容器中在40℃/75％RH、和在封闭容器中50℃/环境条件下，4周后有≤0.4％降解。在敞开容器中在25 ℃/60％RH、在敞开容器中在40℃/75％RH、和在封闭容器中50℃/环境条件下，在6周后通过XRPD分析没有物理变化。在1xICH固态下有因光分解导致的约1.4％降解，且XRPD观察没有形式变化。
在生物相关介质和Britton-Robinson缓冲(BRB)溶液中的溶解度
1模拟的胃液
2模拟禁食状态的肠液
3模拟进食状态的肠液
4不饱和
实施例3
(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的苯甲酸盐(化合物C)的制备
(a)小规模
将甲基叔丁基醚(0.5mL)添加至(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(无定形游离碱) (21.5mg)。向悬浮液添加苯甲酸(四氢呋喃中的3M溶液，1.0当量)且悬浮液的温度在40℃至5℃循环48小时。结晶盐通过离心机过滤分离且固体通过XRPD分析。
(b)大规模
将异丙醇(3.5mL)添加至(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(无定形游离碱)(349.9mg)。将悬浮液加热至40℃且添加苯甲酸(四氢呋喃中的3M溶液，1.0当量)。向悬浮液添加苯甲酸盐晶种(根据以上操作(a)制备)且悬浮液的温度在40℃至 5℃循环16小时。结晶苯甲酸盐在真空分离，风干15分钟且在真空烘箱中在40℃干燥4小时。结晶苯甲酸盐的产率为68.6％(305.3mg)。苯甲酸盐的化学计量通过1H NMR测定为约1:1((S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺:苯甲酸)。
该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图(化合物C-形式1)示于图2且衍射角和d-间距的总结示于下表II。XRPD分析在Si 0-背景晶片上通过 PANanalytical X’Pert Pro衍射计进行。采集条件包括：Cu Kα辐射，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，步长：0.02°2θ。
表II
标题化合物的差示扫描量热法(DSC)热分析图在40mL/min N2吹扫下在装配自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q100差示扫描热量计上记录，且示于图4。实验使用15℃/min的加热速率在在卷边的铝盘中进行。化合物C-形式1的DSC热分析图显示吸热且起始温度为约141.7℃。本领域技术人员将认识到吸热的起始温度可根据实验条件而改变。
标题化合物的热重量分析(TGA)热分析图在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录且示于图6。该实验以60mL/min N2流速和15℃/min的加热速率进行。化合物C-形式1的TGA热分析图显示在低于75℃有约1.25％失水。
化合物C显示以下性质:
在敞开容器中在25℃/60％RH、在敞开容器中在40℃/75％RH、和在封闭容器中50℃/环境条件下，2周后通过XRPD分析检测没有物理变化。在1x ICH固态下有因光分解导致的约1.6％降解，且XRPD观察没有形式变化。
在生物相关介质和Britton-Robinson缓冲(BRB)溶液中的溶解度
介质 24h pH 24h溶解度(mg/mL)<sup>4</sup>
水 6.7 >1.8
SGF<sup>1</sup>pH 1.6 1.8 >1.7
FaSSIF<sup>2</sup>pH 6.5 6.5 >1.8
FeSSIF<sup>3</sup>pH 6.5 6.5 >1.7
BRB pH 4 4.3 >1.6
BRB pH 7 7 >1.9
BRB pH 10 9.6 >1.4
1模拟的胃液
2模拟禁食状态的肠液
3模拟进食状态的肠液
4不饱和

Claims (15)

1.(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的琥珀酸盐的晶型,其中所述晶型的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含以下的衍射角：4.5±0.3、10.4±0.3、13.5±0.3、17.7±0.3、18.1±0.3、20.8±0.3、21.9±0.3、23.3±0.3和24.0±0.3°2θ。
2.权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图1基本上一致。
3.(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺的苯甲酸盐的晶型，其中所述晶型的特征为当用Cu Kα辐射测量时，X-射线粉末衍射(XRPD)图包含以下的衍射角：4.3±0.3、7.7±0.3、18.1±0.3、18.6±0.3、22.1±0.3和24.0±0.3°2θ。
4.权利要求3所述的晶型，其中所述晶型的特征为X-射线粉末衍射(XRPD)图与图2基本上一致。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求1的晶型和药学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，包含根据权利要求2的晶型和药学上可接受的载体。
7.权利要求5所述的组合物，其中所述组合物适合于口服给药。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊的形式。
9.权利要求6所述的组合物，其中所述组合物适合于口服给药。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊的形式。
11.根据权利要求1或2的晶型在制备用于在需要的人中治疗癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求3或4的晶型在制备用于在需要的人中治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求5、7和8任一项所述的组合物在制备用于在需要的人中治疗癌症的药物中的用途。
14.根据权利要求6、9和10任一项所述的组合物在制备用于在需要的人中治疗癌症的药物中的用途。
15.权利要求11-14任一项所述的用途，其中所述癌症选自造血系统癌症、肺癌、前列腺癌、黑素瘤和胰腺癌。
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