KR102493854B1

KR102493854B1 - (s)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-n-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1h)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 결정질 염

Info

Publication number: KR102493854B1
Application number: KR1020177001796A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 엠. 클라크; 라젠드라 에스. 세이더
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date: 2014-06-25
Filing date: 2015-06-23
Publication date: 2023-01-30
Also published as: PT3160958T; BR112016030586A2; EA032017B1; MA40219A; US9884846B2; JP2017519027A; HUE054454T2; MX2017000134A; MA40219B1; PE20170146A1; US9981948B2; SG11201610709UA; SI3160958T1; EA201692465A1; CR20160598A; JP6559719B2; EP3160958A1; BR112016030586B1; CA2952567A1; CN106536511A

Abstract

본원에는 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 신규한 결정질 염 및 그를 함유하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 또한, 본원에는 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

(S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 결정질 염{CRYSTALLINE SALTS OF (S)-6-((1-ACETYLPIPERIDIN-4-YL)AMINO)-N-(3-(3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-2(1H)-YL)-2-HYDROXYPROPYL)PYRIMIDINE-4-CARBOXAMIDE}

고형 경구 투여 제약 화합물의 개발 가능한 형태를 위하여, 다수의 특정한 특징이 추구된다. 제약 화합물의 무정형 형태가 개발될 수 있기는 하나, 높은 결정화도를 갖는 화합물이 일반적으로 바람직하다. 종종 그러한 높은 결정질 화합물은 염이다.

국제 특허 출원 번호 PCT/US2013/77235에는, 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5)의 억제제로서 나타내어지며 PRMT5-매개된 장애의 치료에서 유용한 것으로 나타내어진 일련의 화합물이 기재되어 있다. 상기 출원에서는 화합물 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (이하 "화합물 A")가 구체적으로 개시되어 있다. 경구 투여에 적합한 성질을 갖는 상기 화합물의 안정한 결정질 형태의 확인은 PRMT5-매개된 질환의 치료에 특히 바람직할 것이다.

본 발명은 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 신규한 결정질 염, 특히 숙시네이트 염 (이하 "화합물 B") 및 벤조에이트 염 (이하 "화합물 C")에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 나타내어진다:

<화학식 I>

(상기 식에서, X는 숙신산 또는 벤조산임).

본 발명의 화합물은 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (PRMT5)를 억제하며, 증식성 질환, 예컨대 암, 특히 조혈계암, 폐암, 전립선암, 흑색종 및 췌장암을 치료하는데 유용하다.

도 1은 화합물 B - 형태 1의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 화합물 C - 형태 1의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 화합물 B - 형태 1의 시차 주사 열량측정 트레이스(trace)를 도시한다.
도 4는 화합물 C - 형태 1의 시차 주사 열량측정 트레이스를 도시한다.
도 5는 화합물 B - 형태 1의 열중량측정 분석 트레이스를 도시한다.
도 6은 화합물 C - 형태 1의 열중량측정 분석 트레이스를 도시한다.

본 발명은 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 염, 특히 숙시네이트 염 (이하 "화합물 B") 및 벤조에이트 염 (이하 "화합물 C")에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염의 결정질 형태 (화합물 B - 형태 1)는 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2 및 29.6° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2 및 29.6° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2 및 29.6° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 벤조에이트 염의 결정질 형태 (화합물 C - 형태 1)는 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8 및 30.7° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8 및 30.7° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8 및 30.7° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 실질적으로 도 2에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및/또는 실질적으로 도 5에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및/또는 실질적으로 도 6에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 화합물 B - 형태 1은 전술한 실시양태를 특징으로 하는 분석 데이타의 임의의 조합을 특징으로 한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및 실질적으로 도 5에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 5에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 5에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 화합물 C - 형태 1은 전술한 실시양태를 특징으로 하는 분석 데이타의 임의의 조합을 특징으로 한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 실질적으로 도 2에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및 실질적으로 도 6에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 실질적으로 도 2에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 실질적으로 도 2에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 6에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 C - 형태 1은 Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 약 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 6에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.

XRPD 패턴이 명시된 값의 ±0.3° 2θ 이내의 회절각을 포함할 때 XRPD 패턴은 본원에 명시된 "약" 값의 회절각 (° 2θ로 표현함)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 사용된 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향 및 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 얻는데 관련된 기타 파라미터가 회절 패턴에서 라인의 외관, 강도 및 위치에서의 일부 변동성을 야기할 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 이해될 것이다. "실질적으로" 본원에 제공된 도 1 또는 2"에 따른" X선 분말 회절 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 도 1 또는 2의 XRPD 패턴을 제공하는 화합물과 동일한 결정 형태를 갖는 화합물을 나타낸다는 것으로 간주하는 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도 1 또는 2의 것과 동일할 수 있거나 또는 보다 가능하게는 다소 상이할 수 있다. 상기 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴 중 임의의 하나의 라인 각각을 반드시 나타내지 않을 수 있으며 및/또는 그러한 데이타를 얻는데 관련된 조건에서의 차이를 발생시키는 상기 라인의 위치에서의 외관, 강도 또는 이동에서의 약간의 변경을 나타낼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 결정질 화합물의 샘플이 그의 XRPD 패턴의 비교에 의한 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖거나 또는 상이한 형태를 갖는지의 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염의 샘플의 XRPD 패턴이 도 1의 것과 중복될 수 있으며, 관련 기술분야의 전문기술 및 지식을 사용하면, 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 화합물 B - 형태 1의 XRPD 패턴에 따르는지의 여부를 쉽게 결정한다. XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 따를 경우, 샘플 형태는 화합물 B - 형태 1과 동일한 형태를 갖는 것으로 쉽게 그리고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 벤조에이트 염의 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 도 2에 따를 경우, 샘플 형태는 화합물 C - 형태 1과 동일한 형태를 갖는 것으로 쉽게 및 정확하게 확인될 수 있다.

"본 발명의 화합물"은 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염 및 벤조에이트 염 및 일부 실시양태에서, 구체적으로 화합물 B - 형태 1로서 본원에서 정의된 결정질 형태 또는 일부 실시양태에서, 구체적으로 화합물 C - 형태 1로서 본원에 정의된 결정질 형태를 의미한다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는, 유효량의 본 발명의 화합물 및 임의적인 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 PRMT5-매개된 장애를 치료 또는 향상시키기 위한 치료적 방법을 포함한다. 특정한 실시양태에서, PRMT5-매개된 장애는 증식성 장애, 대사성 장애 또는 혈액 장애이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 암 치료에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의한 PRMT5의 억제는 하기 비제한적인 리스트의 암을 치료하는데 유용하다: 유방암, 식도암, 방광암, 폐암, 조혈계암, 림프종, 수모세포종, 직장 선암종, 결장 선암종, 위암, 췌장암, 간암, 선양 낭포암, 폐 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 뇌종양, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 흑색종, 희소돌기아교세포종, 난소 투명 세포 암종 및 난소 장액낭 선암종. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조혈계암, 폐암, 전립선암, 흑색종 또는 췌장암의 치료에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 혈색소병증의 치료에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 겸상 적혈구성 빈혈의 치료에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 당뇨병 또는 비만의 치료에 유용하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PRMT5-매개된 장애"는 PRMT5가 역할하는 것으로 공지된 임의의 질환, 장애 또는 기타 병리학적 병태를 의미한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 PRMT5가 역할하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 치료 또는 중증도의 경감에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종 (예, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 개 혈관육종), 충수암, 양성 단일클론성 감마글로불린혈증, 담도암 (예, 담관암종), 방광암, 유방암 (예, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질성 암종), 뇌암 (예, 수막종; 신경아교종, 예, 성상세포종, 희소돌기아교세포종; 수모세포종), 기관지암, 유암종, 자궁경부암 (예, 자궁경부 선암종), 융모막암종, 척삭종, 두개인두종, 결장직장암 (예, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 뇌실막세포종, 내피육종 (예, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 유육종), 자궁내막암 (예, 자궁암, 자궁 육종), 식도암 (예, 식도의 선암종, 바레트 선암종), 유잉 육종, 안암 (예, 안내 흑색종, 망막모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암 (예, 위 선암종), 위장관 기질 종양 (GIST), 두경부암 (예, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예, 구강 편평 세포 암종 (OSCC), 인후암 (예, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈계암 (예, 백혈병, 예컨대 만성 림프성 백혈병 (ALL) (예, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 난포 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 B-세포 림프종 (예, 점막-연관 림프 조직 (MALT) 림프종, 결절 변연대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"), 모발 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포 대세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종 및 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구 T-림프모구 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예, 균상식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모구 T-세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발 골수종 (MM)), 중쇄병 (예, 알파쇄 질환, 감마쇄 질환, 뮤쇄 질환), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포성 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암 (예, 윌름즈 종양으로 알려진 신장모세포종, 신장 세포 암종), 간암 (예, 간세포암 (HCC), 악성 간암), 폐암 (예, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종), 평활근육종 (LMS), 비만세포증 (예, 전신 비만세포증), 골수형성이상 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식 질환 (MPD) (예, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증 (MF)로 알려진 특발성 골수화생 (AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중성 백혈병 (CNL), 과호산구증가 증후군 (HES)), 신경모세포종, 신경섬유종 (예, 신경섬유종증 (NF) 1형 또는 2형, 신경섬유종증), 신경내분비암 (예, 소화기계 신경내분비 종양 (GEP-NET), 유암종), 골육종, 난소암 (예, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 췌장암 (예, 췌장 선암종, 담관내 유두상 점액성 종양 (IPMN), 도세포 종양), 음경암 (예, 음경 및 음낭의 파제트병), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 전립선암 (예, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 타액선암, 피부암 (예, 편평 세포 암종 (SCC), 각질극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장암 (예, 충수암), 연조직 육종 (예, 악성 섬유형성이상 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지샘 암종, 땀샘 암종, 윤활막종, 고환암 (예, 고환종, 고환 태생암), 갑상선암 (예, 갑상선의 유두상 암종, 유두갑상선 암종 (PTC), 갑상선 수질암), 요도암, 질암 및 외음부암 (예, 외음의 파제트병)을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대사성 장애, 예컨대 당뇨병 또는 비만의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 개시의 지연, 진행의 서행 또는 증상의 향상에 유용하다. 일부 실시양태에서, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만의 개시의 지연, 진행의 서행 또는 증상의 향상에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 체중을 감량시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만의 치료를 위하여 기타 화합물, 약물 또는 치료제, 예컨대 메트포르민 및 인슐린과 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈액 장애, 예, 혈색소병증, 예컨대 겸상 세포 질환 또는 β-지중해빈혈의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 겸상 세포 질환의 개시의 지연, 진행의 서행 또는 증상의 향상에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 β-지중해빈혈의 개시의 지연, 진행의 서행 또는 증상의 향상에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈색소병증, 예컨대 겸상 세포 질환 또는 β-지중해빈혈의 치료를 위하여 기타 화합물, 약물 또는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 병태와 관련된 "치료"는 (1) 치료되는 병태 또는 치료되는 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 향상, (2) (a) 치료되는 병태를 초래하거나 또는 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 시점 또는 (b) 치료되는 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상과의 간섭 또는 (3) 치료되는 병태와 관련된 증상 또는 효과 중 하나 이상의 완화를 의미한다.

"유효량"은 대상체에서 원하는 생물학적 반응을 유도하는 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물)의 양을 의미한다. 그러한 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다. 상기 치료적 방법에서의 본 발명의 화합물의 유효량은 환자 체중 1 ㎏당 1일 약 0.001 내지 100 ㎎이며, 이는 1회 또는 복수회 투여로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량 레벨은 1일 약 0.01 내지 약 25 ㎎/㎏일 것이다. 일부 실시양태에서, 투여량 레벨은 1일 약 0.05 내지 약 10 ㎎/㎏일 것이다. 적절한 투여량 레벨은 1일 약 0.01 내지 25 ㎎/㎏, 1일 약 0.05 내지 10 ㎎/㎏ 또는 1일 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 범위내에서 투여량은 1일 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료받는 환자에게 투여량의 증상적 조절을 위하여 1.0 내지 1,000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1,000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 복수일 동안 1일 1회 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 지속된다.

그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량 수준 및 빈도는 변경될 수 있으며, 연령, 체중, 유전적 특징, 일반 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 횟수, 배설률, 약물 조합 및, 치료되는 특정 병태의 성질 및 경중도를 포함한 다양한 요인에 의존할 것으로 이해한다.

투여 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 상이한 시간에서 요법의 과정 중에 또는 조합 형태로 동시에 투여되는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료적 치료 요법을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 관심의 병태 또는 질환, 예컨대 증식성 장애, 대사성 장애 또는 혈액 장애를 예방 및 치료하기 위한 관련된 유용성을 갖는 기타 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 적절한 의약의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 이루어질 수 있다. 치료제의 조합은 각종 장애의 치료 또는 예방을 실시하기 위하여 상승작용될 수 있다. 이러한 접근법을 사용하면, 더 낮은 투여량의 각각의 의약으로 치료적 효능을 얻어서 유해한 부작용에 대한 가능성을 감소시킬 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 그의 생체이용률을 개선시키고, 그의 대사를 감소 및/또는 변형시키며, 그의 배설을 억제하며 및/또는 체내에서의 그의 분포를 변경시키는 1종 이상의 추가의 치료적 활성제와 조합하여 투여된다. 또한, 사용된 요법은 동일한 장애에 대한 원하는 효과를 달성할 수 있으며 및/또는 상이한 효과를 달성할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

조합 요법은 본 발명의 화합물 및 상기 기타 의약의 동시-투여, 본 발명의 화합물 및 기타 의약의 순차 투여, 본 발명의 화합물 및 기타 의약을 함유하는 조성물의 투여 또는 본 발명의 화합물 및 기타 의약을 함유하는 별도의 조성물의 동시 투여를 포함한다.

예시적인 추가의 치료 활성제는 작은 유기 분자, 예컨대 약물 화합물 (예, 미국 연방규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식품의약청이 승인한 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질과 결합된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 추가로 특히 PRMT5-매개된 장애의 치료에서 활성 치료 물질로서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 특히, 본 발명은 증식성 장애, 대사성 장애 또는 혈액 장애의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

"제약상 허용되는 담체"는 인간에게 적절히 투여시 유해한 반응을 일으키지 않으며 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물)에 대한 비히클로서 사용되는, 본 발명의 화합물의 제제화에 사용하기에 충분한 순도 및 품질을 갖는 임의의 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 의미한다. 담체는 부형제, 희석제, 과립화제 및/또는 분산제, 계면활성제 및/또는 유화제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및 천연 오일을 포함할 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 임의적인 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물의 제조 방법을 포함하며; 통상의 제약 기술을 포함하는 상기 방법으로부터 생성된 조성물을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 제제화 전에 나노밀링시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 분쇄, 마이크로화 또는 관련 기술분야에 공지된 기타 입자 크기 감소 방법에 의하여 생성될 수 있다. 그러한 방법은 미국 특허 번호 4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,503,723, 5,510,118, 5,518,187, 5,518,738, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456, 5,622,938, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919, 5,747,001, PCT 출원 WO 93/25190, WO 96/24336 및 WO 98/35666에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 몇몇 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있으며, 이들 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 조성물은 안구, 경구, 코, 경피, 폐색의 존재 또는 부재하의 국소, 정맥내 (볼루스 및 주입 둘 다) 및 주사 (복강내, 피하, 근육내, 종양내 또는 비경구)를 포함한다. 조성물은 투여 단위, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 그래뉼, 리포솜, 이온 교환 수지, 무균 안구액 또는 안구 전달 디바이스 (예컨대 즉시 방출, 지연 방출 또는 지속 방출을 돕는 콘택트 렌즈 등), 비경구 액제 또는 현탁액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적약, 앰플, 자동-주사기 디바이스 또는 좌제로 존재할 수 있으며; 투여의 경우 안구, 경구, 비강내, 설하, 비경구 또는 직장 투여를 위하여 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 고체 형태, 예컨대 환제, 정제, 캐플렛, 캡슐 (각각 즉시 방출, 지연 방출 및 지속 방출 제제 포함), 과립 및 분말을 포함한다.

경구 조성물은 바람직하게는 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물)이 혼합물 전체에 고르게 분산되며, 동등량의 본 발명의 화합물을 함유하는 투여 단위로 쉽게 세부분배될 수 있는 균질한 조성물로서 제제화된다. 바람직하게는, 조성물은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 임의로 존재하는 제약 담체 (예컨대 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 활택제, 결합제 및 붕해제), 하나 이상의 임의로 존재하는 불활성 제약 부형제 (예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 및 시럽), 하나 이상의 임의로 존재하는 통상의 정제화 성분 (예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 및 임의의 각종 껌) 및 임의적인 희석제 (예컨대 물)와 혼합하여 생성하였다.

예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨, 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수전분, 분말 당 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 껌, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 나무 생성물, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미정질 전분, 수 불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검(Veegum)), 소듐 라우릴 술페이트, 4차 암모늄 화합물 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 계면활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드룩스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (규산알루미늄마그네슘)), 장쇄 아미노산 유도체, 고 분자량 알콜 (예, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬(Span) 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj) 45), 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트 및 솔루톨(Solutol)), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예, 크레모포르(Cremophor)™), 폴리옥시에틸렌 에테르 (예, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij) 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic) F68, 폴록사머(Poloxamer) 188, 브로민화세트리모늄, 세틸피리디늄 클로라이드, 염화벤잘코늄, 도큐세이트 소듐 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 결합제는 전분 (예, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 껌 (예, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬(Irish) 이끼의 추출물, 판워 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사폴 후스크(isapol husk)의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검) 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제를 포함한다.

예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.

예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산이나트륨칼슘, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예, 시트르산 일수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다.

예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산을 포함한다.

예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알콜을 포함한다. 예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.

기타 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글라이던트 플러스(Glydant Plus), 페노닙(Phenonip), 메틸파라벤, 게르말(Germall) 115, 게르마벤(Germaben) II, 네올론(Neolone), 카톤(Kathon) 및 에욱실(Euxyl)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 기타 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.

예시적인 완충제는 시트레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 포스페이트 완충액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 인산수산화칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 무-발열원 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 블랙 커런트 씨드, 보리지, 노간주, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면실, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 물고기, 아마씨, 게라니올, 박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 릿시 쿠베바, 마카다미아 너트, 아욱, 망고씨, 메도우폼 씨드, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜 커넬, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비 씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈메리, 잇꽃, 백단유, 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 시어버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티 트리, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴 트리글리세리드, 카프르 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알콜, 실리콘 오일 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물 및 생분해성 느린 방출 담체 (예, 중합체 담체) 또는 제약상 허용되는 비-생분해성 느린 방출 담체 (예, 이온 교환 담체)를 포함하는 지연 방출 조성물에 의하여 투여될 수 있다.

생분해성 및 비-생분해성 지연 방출 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 생분해성 담체는 약물 물질(들) (즉, 본 발명의 화합물)을 보유하며, 적절한 환경 (예, 수성, 산성, 염기성 등) 내에서 서서히 분해/용해되어 약물 물질(들)을 방출하는 입자 또는 매트릭스를 형성하는데 사용된다. 그러한 입자는 체액 중에서 분해/용해되어 그 내부에서 약물 물질(들) (즉, 본 발명의 화합물)을 방출한다. 입자는 바람직하게는 나노입자 (예, 약 1 내지 500 ㎚ 범위내의 직경, 바람직하게는 약 50-200 ㎚ 직경, 가장 바람직하게는 약 100 ㎚ 직경)이다. 느린 방출 조성물의 제조 방법에서, 느린 방출 담체 및 본 발명의 화합물을 우선 유기 용매 중에 용해 또는 분산시킨다. 생성된 혼합물을 임의적인 계면활성제(들)를 함유하는 수용액에 첨가하여 에멀젼을 생성한다. 그 후, 유기 용매를 에멀젼으로부터 증발시켜 느린 방출 담체 및 본 발명의 화합물을 함유하는 입자의 콜로이드성 현탁액을 제공한다.

정제 및 캡슐은 이로운 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 정제는 표준 기술을 사용하여 당의 또는 필름코팅될 수 있다. 정제는 또한 코팅되거나 또는 그렇지 않다면 혼합되어 연장된 제어 방출 치료 효과를 제공할 수 있다. 투여 형태는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 외부 성분은 내부 성분 위에서 외피 형태로 존재한다. 2종의 성분은 위 (예컨대 장 층)에서의 붕해를 방해하고, 내부 성분이 무상해 상태로 십이지장으로 통과되도록 하는 층 또는 방출을 지연 또는 지속시키는 층에 의하여 추가로 분리될 수 있다. 각종 장용 및 비-장용 층 또는 코팅 물질 (예컨대 중합체 산, 셸락, 아세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트 또는 그의 조합)을 사용할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 10 중량%의 화합물 B가 화합물 B - 형태 1로서 존재하는 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량% 또는 적어도 90 중량%의 화합물 B가 화합물 B - 형태 1로서 존재하는 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 95 중량% 또는 적어도 96 중량% 또는 적어도 97 중량% 또는 적어도 98 중량% 또는 적어도 99 중량% 또는 적어도 99.5 중량% 또는 적어도 99.8 중량% 또는 적어도 99.9 중량%의 화합물 B가 화합물 B - 형태 1로서 존재하는 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 90 중량% 이하의 화합물 B가 무정형인 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 80 중량% 이하 또는 70 중량% 이하 또는 60 중량% 이하 또는 50 중량% 이하 또는 40 중량% 이하 또는 30 중량% 이하 또는 20 중량% 이하 또는 10 중량% 이하의 화합물 B가 무정형인 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5 중량% 이하 또는 4 중량% 이하 또는 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하 또는 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하 또는 0.2 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하의 화합물 B가 무정형인 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 90 중량% 이하의 화합물 B가 화합물 B - 형태 1을 제외한 형태로 존재하는 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 80 중량% 이하 또는 70 중량% 이하 또는 60 중량% 이하 또는 50 중량% 이하 또는 40 중량% 이하 또는 30 중량% 이하 또는 20 중량% 이하 또는 10 중량% 이하의 화합물 B가 화합물 B - 형태 1을 제외한 형태로 존재하는 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5 중량% 이하 또는 4 중량% 이하 또는 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하 또는 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하 또는 0.2 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하의 화합물 B가 화합물 B - 형태 1을 제외한 형태로 존재하는 화합물 B를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

특정한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 10 중량%의 화합물 C가 화합물 C - 형태 1로서 존재하는 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 20 중량% 또는 적어도 30 중량% 또는 적어도 40 중량% 또는 적어도 50 중량% 또는 적어도 60 중량% 또는 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량% 또는 적어도 90 중량%의 화합물 C가 화합물 C - 형태 1로서 존재하는 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 95 중량% 또는 적어도 96 중량% 또는 적어도 97 중량% 또는 적어도 98 중량% 또는 적어도 99 중량% 또는 적어도 99.5 중량% 또는 적어도 99.8 중량% 또는 적어도 99.9 중량%의 화합물 C가 화합물 C - 형태 1로서 존재하는 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 90 중량% 이하의 화합물 C가 무정형인 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 80 중량% 이하 또는 70 중량% 이하 또는 60 중량% 이하 또는 50 중량% 이하 또는 40 중량% 이하 또는 30 중량% 이하 또는 20 중량% 이하 또는 10 중량% 이하의 화합물 C가 무정형인 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5 중량% 이하 또는 4 중량% 이하 또는 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하 또는 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하 또는 0.2 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하의 화합물 C가 무정형인 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 90 중량% 이하의 화합물 C가 화합물 C - 형태 1을 제외한 형태로 존재하는 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 80 중량% 이하 또는 70 중량% 이하 또는 60 중량% 이하 또는 50 중량% 이하 또는 40 중량% 이하 또는 30 중량% 이하 또는 20 중량% 이하 또는 10 중량% 이하의 화합물 C가 화합물 C - 형태 1을 제외한 형태로 존재하는 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5 중량% 이하 또는 4 중량% 이하 또는 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하 또는 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하 또는 0.2 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하의 화합물 C가 화합물 C - 형태 1을 제외한 형태로 존재하는 화합물 C를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 설명 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하면 본 발명을 그의 최대 한도로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단지 예시이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다.

실시예 1

(S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (화합물 A)의 제조

(a) tert -부틸 (1- 아세틸피페리딘 -4-일) 카르바메이트

디클로로메탄 (3,000 ㎖) 중의 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (200 g, 1 mol) 및 트리에틸아민 (150 g, 1.5 mol)의 용액에 온도를 0℃에서 유지하면서 아세트산 무수물 (102 g, 1 mol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 0 ℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반한 후, 이때 TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용액을 물 (1 ℓ)의 첨가에 의하여 켄칭시켰다. 유기 상을 수집하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (1 ℓ)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 4개의 배취를 동시에 실시하고, 670 g의 합한 미정제 생성물 중량을 생성하였다. LCMS (m/z): 243.1 (M+1).

(b) 1-(4- 아미노피페리딘 -1-일) 에타논 히드로클로라이드

메탄올 (1,000 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (330 g, 1.36 mol)의 용액에 염산 (메탄올 중의 4M, 300 ㎖)을 30 분에 걸쳐 첨가하여 온도를 0℃에서 유지하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 2개의 배취를 동시에 실시하고, 310 g의 합한 미정제 생성물 중량을 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.35 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 3.44-3.30 (m, 1 H), 3.18- 3.05 (m, 1 H), 2.75-2.58 (m, 1 H), 2.06-1.92 (m, 5 H), 1.61-1.31 (m, 2 H); LCMS (m/z): 143.1 (M+1).

(c) 6- 히드록시피리미딘 -4- 카르복실산

물 (500 ㎖) 중의 소듐 (Z)-1,4-디에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트 (55.0 g, 262 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트 (27.3 g, 262 mmol) 및 수산화나트륨 (10.5 g)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 그 후 pH = 1이 될 때까지 수성 염산 (1N)에 의하여 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물 및 에테르로 세정하여 6-히드록시피리미딘-4-카르복실산 (6.0 g, 수율: 16.3%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H).

(d) 6- 클로로피리미딘 -4-카르보닐 클로라이드

에틸 아세테이트 (3,000 ㎖) 중의 6-히드록시피리미딘-4-카르복실산 (300 g, 2.14 mol)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (1356 g, 10.68 mol)를 적하하여 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 2 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 흑색 고체로서 얻었다. 3개의 배취를 동시에 실시하고, 787 g의 합한 미정제 생성물 중량을 생성하였다.

(e) (R)-2-( 옥시란 -2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린

테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (10 g, 0.15 mol)의 용액에 0℃에서 플루오린화칼륨 (22 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (21.4 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 22℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 그 후, 용액을 농축시켰다 (15 g, 수율 53%). LCMS (m/z): 190.1(M+1).

(f) (S)-1-아미노-3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)프로판-2-올

에탄올 (100 ㎖) 중의 (R)-2-(옥시란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (15 g, 0.08 mol)의 용액에 -78℃에서 암모니아 기체를 서서히 버블링시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 밀봉시키고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켰다 (15 g, 수율 92%). LCMS (m/z): 207.1 (M+1).

(g) (S)-6- 클로로 -N-(3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드

디클로로메탄 (3,500 ㎖) 중의 (S)-1-아미노-3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (247 g, 1.20 mol) 및 트리에틸아민 (250 g, 2.5 mol)의 교반된 혼합물에 6-클로로피리미딘-4-카르보닐 클로라이드 (100 ㎖의 디클로로메탄 중의 190 g)를 서서히 -60℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10℃로 가온되도록 하였다. 교반을 1 시간 동안 지속하고, 이때 TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 물 (1.5 ℓ)의 첨가에 의하여 켄칭시켰다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 ~ 디클로로메탄:메탄올=10:1)에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 담황색 고체로서 얻었다. 4개의 배취를 동시에 실시하고, 800 g의 합한 미정제 생성물 중량을 생성하였다. 49% 수율. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.53 (m, 2 H), 2.94 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.92-2.81 (m, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H); LCMS (m/z): 347.2 [M+H]⁺.

(h) (S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드

이소프로판올 (2,000 ㎖) 중의 (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (190 g, 0.55 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 (78 g) 및 트리에틸아민 (100 g, 1 mol)의 용액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 4개의 배취를 동시에 실시하고, 482 g의 합한 미정제 생성물 중량을 생성하였다. 이러한 물질을 정제용 HPLC에 의하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (325 g, >98% 순도, 유리 염기 형태)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.26 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 5H), 4.46 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.68 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H); LCMS (m/z): 453.3 [M+H]⁺.

실시예 2

(S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염 (화합물 B)의 제조

(a) 소규모

에틸 아세테이트 (0.5 ㎖)를 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (무정형 유리-염기) (19.9 ㎎)에 첨가하였다. 현탁액에 숙신산 (메탄올 중의 1M 용액, 1.0 당량)을 첨가하고, 현탁액의 온도를 40℃ 및 5℃ 사이에서 48 시간 동안 순환시켰다. 결정질 염을 원심분리 여과에 의하여 분리하고, 고체를 XRPD에 의하여 분석하였다.

(b) 대규모

이소프로판올 (5.0 ㎖)을 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (무정형 유리-염기) (361.3 ㎎)에 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열시키고, 숙신산 (메탄올 중의 1M 용액, 1.0 당량)을 첨가하였다. 현탁액에 숙시네이트 염의 씨드 (상기 절차 (a)에 따라 생성함)를 첨가하고, 현탁액의 온도를 40℃ 및 5℃ 사이에서 16 시간 동안 순환시켰다. 결정질 숙시네이트 염을 진공 하에서 단리하고, 15 분 동안 공기-건조시키고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 4 시간 동안 건조시켰다. 결정질 숙시네이트 염의 수율은 68.6% (312.9 ㎎)이었다. 숙시네이트 염의 화학량론은 ¹H NMR에 의하여 대략 1:1 ((S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드:숙신산)인 것으로 측정되었다.

상기 물질 (화합물 B - 형태 1)의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 도 1에 도시하며, 회절각 및 d-간격의 개요는 하기 표 I에 제시한다. XRPD 분석은 Si 제로-배경 웨이퍼 상에서 팬애널리틱 엑스퍼트 프로(PANanalytical X'Pert Pro) 회절계에서 수행하였다. 수집 조건은 하기를 포함한다: Cu K_α 방사선, 발생기 텐션: 45 ㎸, 발생기 전류: 40 ㎃, 스텝 사이즈: 0.02°2θ.

<표 I>

표제 화합물의 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도는 오토샘플러 및 냉장 냉각계가 장착된 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q100 시차 주사 열량계 상에서 40 ㎖/min N₂ 퍼지 하에서 기록하고, 도 3에 도시하였다. 15℃/min의 가열 속도를 사용하여 주름진 알루미늄 팬 내에서 실험을 수행하였다. 화합물 B - 형태 1의 DSC 열분석도는 약 144.1℃에서의 개시 온도를 갖는 흡열을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 흡열의 개시 온도가 실험 조건에 의존하여 변동될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

표제 화합물의 열중량측정 분석 (TGA) 열분석도는 티에이 인스트루먼츠 Q5000 열중량 분석기 상에서 기록하고, 도 5에 도시한다. 실험은 60 ㎖/min N₂ 유량 및 15℃/min의 가열 속도로 수행하였다. 화합물 B - 형태 1의 TGA 열분석도는 75℃ 미만에서 물의 대략 0.53% 손실을 나타낸다.

화합물 B는 하기 성질을 입증하였다:

개방 용기 내에서 25℃/60% RH, 개방 용기 내에서 40℃/75% RH 및 밀폐 용기 내에서 50℃/주위 조건에서 4 주 후 ≤0.4% 분해. 개방 용기 내에서 25℃/60% RH, 개방 용기 내에서 40℃/75% RH 및 밀폐 용기 내에서 50℃/주위 조건에서 6 주 후 XRPD 분석에 의하여 물리적 변화가 검출되지 않았다. 형태 변화 없이 1x ICH 고체 상태에서 광분해에 의하여 대략 1.4% 분해가 XRPD에 의하여 관찰되었다.

생체-관련 매체 및 브리톤-로빈슨(Britton-Robinson) 완충제 (BRB) 용액 중의 용해도

¹ 인공 위액

² 공복 상태의 인공 장액

³ 섭식 상태의 인공 장액

⁴ 불포화됨

실시예 3

(S)-6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)아미노)-N-(3-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 벤조에이트 염 (화합물 C)의 제조

(a) 소규모

메틸 tert-부틸 에테르 (0.5 ㎖)를 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (무정형 유리-염기) (21.5 ㎎)에 첨가하였다. 현탁액에 벤조산 (테트라히드로푸란 중의 3 M 용액, 1.0 당량)을 첨가하고, 현탁액의 온도를 40℃ 및 5℃ 사이에서 48 시간 동안 순환시켰다. 결정질 염을 원심분리 여과에 의하여 분리하고, 고체를 XRPD에 의하여 분석하였다.

(b) 대규모

이소프로판올 (3.5 ㎖)을 (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드 (무정형 유리-염기) (349.9 ㎎)에 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 벤조산 (테트라히드로푸란 중의 3 M 용액, 1.0 당량)을 첨가하였다. 현탁액에 벤조에이트 염의 씨드 (상기 절차 (a)에 따라 생성함)를 첨가하고, 현탁액의 온도를 40℃ 및 5℃ 사이에서 16 시간 동안 순환시켰다. 결정질 벤조에이트 염을 진공 하에서 분리시키고, 15 분 동안 공기-건조시키고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 4 시간 동안 건조시켰다. 결정질 벤조에이트 염의 수율은 68.6% (305.3 ㎎)이었다. 벤조에이트 염의 화학량론은 ¹H NMR에 의하여 대략 1:1 ((S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드:벤조산)인 것으로 측정되었다.

이러한 물질 (화합물 C - 형태 1)의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 도 2에 도시하며, 회절각 및 d-간격의 개요는 하기 표 II에 제시한다. XRPD 분석은 Si 제로-배경 웨이퍼 상에서 팬애널리틱 엑스퍼트 프로 회절계에서 수행하였다. 수집 조건은 하기를 포함한다: Cu K_α 방사선, 발생기 텐션: 45 ㎸, 발생기 전류: 40 ㎃, 스텝 사이즈: 0.02°2θ.

<표 II>

표제 화합물의 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도는 오토샘플러 및 냉장 냉각계가 장착된 티에이 인스트루먼츠 Q100 시차 주사 열량계 상에서 40 ㎖/min N₂ 퍼지 하에서 기록하고, 도 4에 도시하였다. 15℃/min의 가열 속도를 사용하여 주름진 알루미늄 팬 내에서 실험을 수행하였다. 화합물 C - 형태 1의 DSC 열분석도는 약 141.7℃에서의 개시 온도를 갖는 흡열을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 흡열의 개시 온도가 실험 조건에 의존하여 변동될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

표제 화합물의 열중량측정 분석 (TGA) 열분석도는 티에이 인스트루먼츠 Q5000 열중량 분석기 상에서 기록하고, 도 6에 도시한다. 실험은 60 ㎖/min N₂ 유량 및 15℃/min의 가열 속도로 수행하였다. 화합물 C - 형태 1의 TGA 열분석도는 75℃ 미만에서 물의 대략 1.25% 손실을 나타낸다.

화합물 C는 하기 성질을 입증하였다:

개방 용기 내에서 25℃/60% RH, 개방 용기 내에서 40℃/75% RH 및 밀폐 용기 내에서 50℃/주위 조건에서 2 주 후 XRPD 분석에 의하여 물리적 변화가 검출되지 않았다. 형태 변화 없이 1x ICH 고체 상태에서 광분해에 의하여 대략 1.6% 분해가 XRPD에 의하여 관찰되었다.

생체-관련 매체 및 브리톤-로빈슨 완충제 (BRB) 용액 중의 용해도

¹ 인공 위액

² 공복 상태의 인공 장액

³ 섭식 상태의 인공 장액

⁴ 불포화됨

Claims

Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.5, 8.2, 9.0, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 22.7, 23.3, 24.0, 24.7, 26.4, 28.2 및 29.6° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염의 결정질 형태.
제1항에 있어서, Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.3, 17.7, 18.1, 18.8, 19.6, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항에 있어서, Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.5, 8.2, 10.4, 13.5, 15.8, 16.4, 17.7, 18.1, 18.8, 20.8, 21.9, 23.3 및 24.0° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.5, 10.4, 17.7, 18.1, 20.8 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염의 결정질 형태.
하기 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 숙시네이트 염의 결정질 형태.
<도 1>
Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 21.5, 22.1, 23.4, 24.0, 24.2, 25.1, 25.9, 27.1, 28.8 및 30.7° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 벤조에이트 염의 결정질 형태.
제6항에 있어서, Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.3, 7.7, 9.2, 10.9, 12.8, 14.2, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 24.2, 25.9, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
제6항에 있어서, Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.3, 7.7, 15.6, 16.6, 16.9, 18.1, 18.6, 22.1, 24.0, 27.1 및 28.8° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
Cu K_α 방사선을 사용하여 측정시 4.3, 7.7, 18.1, 18.6, 22.1 및 24.0° 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 벤조에이트 염의 결정질 형태.
하기 도 2에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, (S)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 벤조에이트 염의 결정질 형태.
<도 2>
유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
유효량의 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
제11항에 있어서, 경구 투여용인 조성물.
제13항에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 조성물.
제12항에 있어서, 경구 투여용인 조성물.
제15항에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 조성물.
제11항에 있어서, 암이 조혈계암, 폐암, 전립선암, 흑색종 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 암이 외투 세포 림프종인 조성물.
제12항에 있어서, 암이 조혈계암, 폐암, 전립선암, 흑색종 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제12항에 있어서, 암이 외투 세포 림프종인 조성물.
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