JP2017527594A - コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(carm1)阻害剤の塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態 - Google Patents
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Abstract
メチル(R)−2−(2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(化合物109−3)の固体形態(例えば、塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態)が本明細書に提供される。コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(CARM1)の活性を阻害し、CARM1媒介性疾患(例えば、増殖性疾患および代謝障害)を治療するための固体形態を含むかまたは必要とする医薬組成物、キット、方法、および使用も提供される。【化1】
Description
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、2014年9月17日に出願された米国仮特許出願第62/051,878号明細書の優先権を米国特許法第119条(e)の下で主張するものである。
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、2014年9月17日に出願された米国仮特許出願第62/051,878号明細書の優先権を米国特許法第119条(e)の下で主張するものである。
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するDNAおよびタンパク質(例えば、ヒストン)の選択的かつ可逆的な修飾(例えば、メチル化)によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ(例えば、CARM1(コアクチベーター会合アルギニンメチルトランスフェラーゼ1;PRMT4))などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
疾患に関連するクロマチン修飾酵素は、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、および神経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、CARM1の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
一態様において、本明細書に記載されるのは、実施形態B1〜B8である:
実施形態B2.結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される3つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態B1の結晶形態G−C。
実施形態B3.結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される4つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態B1の結晶形態G−C。
実施形態B4.結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される5つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態B1の結晶形態G−C。
実施形態B5.結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される6つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態B1の結晶形態G−C。
実施形態B6.結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される7つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態B1の結晶形態G−C。
実施形態B7.結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される8つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態B1の結晶形態G−C。
実施形態B8.結晶形態G−Cが、154.4±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態B1〜B7のいずれか1つの結晶形態G−C。
別の態様において、本明細書に記載されるのは、実施形態C1〜C8である:
実施形態C1.化合物109−3(式中、結晶形態G−Aが、ゲンチシン酸を含む)の結晶形態G−A(形態G−A)。
実施形態C2.結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される3つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態C1の結晶形態G−A。
実施形態C3.結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される4つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態C1の結晶形態G−A。
実施形態C4.結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される5つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態C1の結晶形態G−A。
実施形態C5.結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される6つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態C1の結晶形態G−A。
実施形態C6.結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される7つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態C1の結晶形態G−A。
実施形態C7.結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される8つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態C1の結晶形態G−A。
実施形態C8.結晶形態G−Aが、178.3±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態C1〜C7のいずれか1つの結晶形態G−A。
別の態様において、本明細書に記載されるのは、実施形態D1〜D8である:
実施形態D1.化合物109−3(式中、結晶形態G−Bが、ゲンチシン酸を含む)の結晶形態G−B(形態G−B)。
実施形態D2.結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される3つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態D1の結晶形態G−B。
実施形態D3.結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される4つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態D1の結晶形態G−B。
実施形態D4.結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される5つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態D1の結晶形態G−B。
実施形態D5.結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される6つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態D1の結晶形態G−B。
実施形態D6.結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される7つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態D1の結晶形態G−B。
実施形態D7.結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される8つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、実施形態D1の結晶形態G−B。
実施形態D8.結晶形態G−Bが、173.4±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態D1〜D7のいずれか1つの結晶形態G−B。
本開示の他の態様が、本明細書において提供される。
コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(CARM1)は、多様な生物学的過程の調節におけるその役割を考えると、修飾の魅力的な標的である。メチル(R)−2−(2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(化合物109−3)の様々な塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態が、本明細書に記載されるようにここで発見され、CARM1を阻害することが分かった。
化合物109−3は、参照により本明細書に援用される、2014年3月14日に出願された、国際PCT出願、PCT/US2014/028463号明細書に記載されている。化合物109−3の塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態、ならびにその医薬組成物が、CARM1媒介性疾患(例えば、増殖性疾患および代謝障害)を治療および/または予防するのに有用である。
一態様において、本開示は、化合物109−3の固体形態(例えば、塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態)を提供する。特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物109−3の塩(例えば、一ゲンチシン酸塩などのゲンチシン酸塩)である。
本明細書に記載される塩は、非晶質または結晶形態であり得る。塩は、溶媒和物(例えば、水和物、メタノレート(methanolate)、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、およびTHF溶媒和物)であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、塩は、実質的に無水である。
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物109−3の共結晶である。本明細書に記載される共結晶は、非晶質または結晶形態であり得る。特定の実施形態において、共結晶は、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む。共結晶は、溶媒和物(例えば、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、およびTHF溶媒和物)であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、共結晶は、実質的に無水である。
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物109−3の非晶質形態(例えば、形態A)である。非晶質形態は、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、非晶質形態は、実質的に無水である。
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、化合物109−3の結晶形態である。化合物109−3の塩および共結晶の結晶形態も提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態は、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される結晶形態は、形態G−Aまたは形態G−Bである。結晶形態は、溶媒和物(例えば、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、およびTHF溶媒和物)であってもよく、または溶媒を含有しなくてもよい。特定の実施形態において、結晶形態は、実質的に無水である。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、CARM1の活性を阻害し得る。
別の態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態を含む組成物である。別の態様において、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態、および任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、本明細書に記載される医薬組成物中で、有効量で提供される。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、CARM1を阻害する方法であって、CARM1を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法である。CARM1は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよび/またはインビボの両方のCARM1活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、CARM1は、野生型CARM1である。特定の実施形態において、CARM1は、過剰発現される。特定の実施形態において、CARM1は、突然変異体である。特定の実施形態において、CARM1は、細胞中にある。特定の実施形態において、CARM1は、組織中にある。特定の実施形態において、CARM1は、生体試料中にある。特定の実施形態において、CARM1は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、CARM1は、被験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、CARM1阻害が有効であり得る(例えば、被験体が、通常のレベルのCARM1を有する基質のメチル化を増加させる、CARM1基質における1つまたは複数の突然変異を有するため)。ある実施形態において、CARM1は、異常な(abnormalまたはaberrant)CARM1活性(例えば、過剰発現)を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、CARM1は、異常なCARM1活性を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、他のメチルトランスフェラーゼよりCARM1に対して選択的である。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、1つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、少なくとも10倍選択的であり、少なくとも20倍選択的であり、少なくとも30倍選択的であり、少なくとも40倍選択的であり、少なくとも50倍選択的であり、少なくとも60倍選択的であり、少なくとも70倍選択的であり、少なくとも80倍選択的であり、少なくとも90倍選択的であり、少なくとも100倍、少なくとも300倍、少なくとも1,000倍、少なくとも3,000倍、または少なくとも10,000倍選択的である。
別の態様において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。
特定の実施形態において、細胞は、インビトロである(例えば、インビトロで培養される)。特定の実施形態において、細胞は、インビボで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
別の態様において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。
別の態様において、CARM1媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を、CARM1媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、CARM1媒介性疾患は、増殖性疾患(例えば、乳癌または前立腺癌などの癌)である。特定の実施形態において、CARM1媒介性疾患は、代謝障害である。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるアルギニンメチルトランスフェラーゼ(例えば、CARM1)の調査、アルギニンメチルトランスフェラーゼ(例えば、CARM1)によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なアルギニンメチルトランスフェラーゼ(例えば、CARM1)阻害剤の比較評価に有用である。本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるCARM1の調査、CARM1によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なCARM1阻害剤の比較評価に有用である。
数値またはパーセンテージ中の10進での有効桁数は、数値またはパーセンテージの正確性および精度に影響しない。例えば、数値「100」および「100.0」は、同義的に使用される。
X線粉末回折パターンの特性ピークが、Z(ここで、Zは数値である)における「度(2θ)(±0.2)」で表される場合、特性ピークは、Z+0.2〜Z−0.2度(2θ)(端点を含む)にある。
「約X」という用語は、Xが数値またはパーセンテージである場合、99.5%〜100.5%、99%〜101%、98%〜102%、97%〜103%、96%〜104%、95%〜105%、92%〜108%、または90%〜110%(端点を含む)のXである数値またはパーセンテージを指す。例えば、「約100」または「約100.0」という用語は、99.5〜100.5、99〜101、98〜102、97〜103、96〜104、95〜105、92〜108、または90〜110(端点を含む)を指す。
「実質的にY」という用語は、Yが特性(例えば、無水)である場合、特に明示的に示されない限り、Yと少なくとも99.5%、少なくとも99%、少なくとも98%、少なくとも97%、少なくとも96%、少なくとも95%、少なくとも92%、または少なくとも90%同じである特性を指す。
「室温」または「RT」という用語は、約25℃または25±3℃を指す。特定の実施形態において、室温は約25℃である。特定の実施形態において、室温は25±3℃(例えば、22〜28℃(端点を含む))である。
「塩」という用語は、酸および塩基(例えば、化合物109−3)の中和反応から得られるイオン化合物を指す。塩は、塩が電気的に中性である(正味の電荷がない)ように1つまたは複数のカチオン(正に荷電したイオン)および1つまたは複数のアニオン(陰イオン)から構成される。化合物の塩は、無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。酸付加塩の例は、無機酸、またはゲンチシン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野において公知の他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。無機酸としては、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が挙げられる。さらなる有機酸としては、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、L−酒石酸、R−酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、およびマロン酸が挙げられる。他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、馬尿酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる塩としては、アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ゲンチシン酸塩である。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット・リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらが、参照により本明細書に援用されるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。特定の実施形態において、化合物(例えば、化合物109−3)の薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載される塩、例えば、ゲンチシン酸塩である。
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒と結合された、化合物(例えば、化合物109−3)、またはその塩もしくは共結晶の形態を指す。この結合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、イソプロパノール、THF、およびアセトンが挙げられる。特定の実施形態において、溶媒和物は、クラス3溶媒を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)、“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3)、(November 2005)において定義されている。化合物(例えば、化合物109−3)、またはその塩もしくは共結晶が、例えば、非晶質または結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物を含み、定比(stoichiometric)溶媒和物および不定比(non−stoichiometric)溶媒和物の両方をさらに含む。場合によっては、例えば、1つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は、単離可能である。溶媒和物は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、メタノレート(メタノール溶媒和物)またはイソプロパノレート(イソプロパノール溶媒和物)である。特定の実施形態において、溶媒和物は、アセトン溶媒和物またはTHF溶媒和物である。
「定比溶媒和物」という用語は、化合物(例えば、化合物109−3)、またはその塩、および溶媒を含む溶媒和物を指し、ここで、溶媒分子は、結晶格子の不可欠な部分であり、それらは、化合物、またはその塩もしくは共結晶と、および互いに強く相互作用する。溶媒分子の除去は、結晶ネットワークの不安定を生じさせ、その後、結晶ネットワークは、非晶質相へと崩壊し、または減少した溶媒含量を含む新たな結晶形態として再結晶する。
「不定比溶媒和物」という用語は、化合物(例えば、化合物109−3)、またはその塩もしくは共結晶、および溶媒を含む溶媒和物を指し、ここで、溶媒含量は、結晶構造の大きな変化なしに変動し得る。結晶格子中の溶媒の量は、周囲の雰囲気中の溶媒の分圧のみに左右される。完全に溶媒和された状態で、不定比溶媒和物は、化合物、またはその塩もしくは共結晶に対する溶媒の整数モル比を示すが、必ずしもそうである必要はない。不定比溶媒和物の乾燥の際、溶媒の一部が、結晶ネットワークをそれほど乱さずに除去され得、その後、得られた溶媒和物は、再溶媒和されて、初期の結晶形態が得られる。定比溶媒和物と異なり、不定比溶媒和物の脱溶媒和および再溶媒和は、相転移を伴わず、全ての溶媒和状態は、同じ結晶形態を表す。
「水和物」という用語は、水と結合された、化合物(例えば、化合物109−3)、またはその塩もしくは共結晶を指す。典型的に、化合物、またはその塩もしくは共結晶の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物、またはその塩もしくは共結晶の分子の数に対して明確な比率にある。したがって、化合物、またはその塩もしくは共結晶の水和物は、例えば、一般式R・xH2O(式中、Rが、化合物、またはその塩もしくは共結晶であり、xが、0を超える数である)によって表され得る。所与の化合物、またはその塩もしくは共結晶は、例えば、一水和物(xが1である)、より低級の水和物(xが、0を超え、かつ1未満の数である、例えば、ヘミ水和物(R・0.5H2O))、および多水和物(xが、1を超える数である、例えば、二水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))を含む2つ以上のタイプの水和物を形成し得る。
「結晶質」または「結晶形態」という用語は、実質的に3次元秩序を示す固体形態を指す。特定の実施形態において、固体の結晶形態は、実質的に非晶質でない固体形態である。特定の実施形態において、結晶形態のX線粉末回折(XRPD)パターンは、1つまたは複数の明瞭なピークを含む。
「非晶質」または「非晶質形態」という用語は、長距離秩序の欠如した固体の形態(「固体形態」)を指す。特定の実施形態において、固体の非晶質形態は、実質的に結晶質でない固体形態である。特定の実施形態において、非晶質形態のX線粉末回折(XRPD)パターンは、CuKα線を用いて、例えば、20〜70°(端点を含む)の2θでピークを有する広角散乱帯(wide scattering band)を含む。特定の実施形態において、非晶質形態のXRPDパターンは、結晶構造に起因する1つまたは複数のピークをさらに含む。特定の実施形態において、20〜70°(端点を含む)の2θで観察される結晶構造に起因する1つまたは複数のピークのいずれか1つの最大強度は、広角散乱帯の最大強度の300倍以下、100倍以下、30倍以下、10倍以下、または3倍以下である。特定の実施形態において、非晶質形態のXRPDパターンは、結晶構造に起因するピークを含まない。
「共結晶」という用語は、少なくとも2つの異なる成分(例えば、化合物109−3および酸)を含む結晶構造を指し、ここで、成分のそれぞれは、独立して、原子、イオン、または分子である。特定の実施形態において、成分のいずれも溶媒でない。特定の実施形態において、成分の少なくとも1つが溶媒である。化合物109−3および酸を含む共結晶は、化合物109−3および酸から形成される塩と異なる。塩では、化合物109−3は、酸から化合物109−3へのプロトン移動(例えば、競合的プロトン移動)が室温で容易に起こるように、酸と錯体を形成する。しかしながら、共結晶では、化合物109−3は、酸から化合物109−3へのプロトン移動が室温で容易に起こらないように、酸と錯体を形成する。共結晶の特定の実施形態において、酸から化合物109−3へのプロトン移動はない。共結晶の特定の実施形態において、酸から化合物109−3への部分的なプロトン移動がある。共結晶は、化合物109−3の特性(例えば、溶解度、安定性、および配合(formulation)の容易さ)を向上させるのに有用であり得る。
「不純物」という用語は、所望の物質(例えば、化合物(例えば、化合物109−3)、またはその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態)に含まれる異物を指す。異物は、所望の物質と異なる1つまたは複数の物質を含む。特定の実施形態において、異物は、望ましくない異物である。例えば、所望の物質が無水化合物である場合、無水化合物中にまたは無水化合物とともに含まれる溶媒(例えば、水)が不純物である。所望の物質が結晶化合物である場合、結晶化合物中にまたは結晶化合物とともに含まれる化合物の非晶質形態が不純物である。所望の物質が化合物の特定の固体形態である場合、化合物の固体形態中にまたは化合物の固体形態とともに含まれる化合物の異なる固体形態が不純物である。所望の物質が化合物の塩である場合、化合物の塩中にまたは化合物の塩とともに含まれる化合物の異なる塩が不純物である。「不純物を実質的に含まない」という用語は、所望の物質がかなりの量の異物(例えば、望ましくない異物)を含有しないことを意味する。異物のどのくらいの量がかなりの量であるかは、対象物によって異なり、当該技術分野において理解される。特定の実施形態において、所望の物質中の少なくとも0.5重量%、少なくとも1重量%、少なくとも2重量%、少なくとも3重量%、少なくとも4重量%、少なくとも5重量%、または少なくとも10重量%の異物が、かなりの量の異物である。不純物の量は、例えば約214または約220nmで例えば紫外線(UV)検出器を用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて決定され得る。好適な条件下で、所望の物質および各不純物が、HPLC後に分離され、得られたHPLCクロマトグラムのピークの面積が決定され得る。特定の実施形態において、所望の物質の量に対する不純物の量の重量比は、所望の物質のピーク面積に対する不純物のピーク面積の比率である。
投与が想定される「被験体」は、ヒト(すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体(例えば、乳児、幼児、または青年)または成人の被験体(例えば、若年成人、中高年))または非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザルまたはアカゲザル)、商業に関連する哺乳動物(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ)、または鳥類(例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類))である。特定の実施形態において、非ヒト動物は、魚類、は虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であり得る。「患者」は、疾患の治療を必要とするヒト被験体を指す。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物、またはその塩、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態、またはその医薬組成物を、被験体中または被験体上に、埋め込み、吸収、取り込み、注入、吸入、または他の形で導入することを指す。
「組み合わせて」および「同時投与(co−administration)」という用語は、2つ以上の治療(例えば、1つまたは複数の予防薬および/または治療剤)の使用を指すように同義的に使用され得る。この用語の使用は、治療(例えば、予防薬および/または治療剤)が被験体に投与される順序を制限しない。
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、「病態」(例えば、疾患、障害、もしくは病態、またはそれらの1つまたは複数の兆候もしくは症状)を改善し、軽減し、発現を遅らせ、または進行を阻害することを指す。ある実施形態において、治療は、1つまたは複数の兆候または症状が発現したかまたは観察された後に投与され得る。他の実施形態において、治療は、疾患または病態の兆候または症状がない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の発現の前に、罹患しやすい個体に投与され得る。治療は、例えば、再発を遅らせ、または防ぐために、症状がなくなった後も継続され得る。
「予防」、「予防する」、および「予防すること」という用語は、疾患または障害の1つまたは複数の症状の出現を防ぐかまたは避けるために、薬剤(例えば、化合物109−3、またはその塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、もしくは医薬組成物)を予め投与することを指す。医学技術分野の当業者は、「予防」、「予防する」、および「予防すること」という用語が、絶対的な用語でないことを認識する。医学技術分野では、これらの用語は、病態、または病態の症状の可能性または重症度を実質的に軽減するための薬剤の予防投与を指すものと理解され、これが、本開示において意図される意味である。
「病態」、「疾患」、および「障害」という用語は、同義的に使用される。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。例えば、CARM1媒介性疾患を処置する際、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、CARM1媒介性疾患の治療および/または予防において、またはCARM1媒介性疾患に関連する1つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるために、治療効果および/または予防効果を提供し得る。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の「治療的に有効な量」は、病態(例えば、CARM1媒介性疾患)の治療における治療効果を提供するか、または病態に関連する1つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物、またはその塩、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態、またはその医薬組成物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の治療における治療効果を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の「予防的に有効な量」は、病態(例えば、CARM1媒介性疾患)、または病態に関連する1つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物、またはその塩、共結晶、非晶質形態、もしくは結晶形態、またはその医薬組成物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはDNA分子の核酸塩基へとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのS−アデノシルメチオニン(SAM)中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への1つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素(ヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンN−メチルトランスフェラーゼを含む)である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンN−メチルトランスフェラーゼである。
固体形態
化合物109−3およびゲンチシン酸に結合された化合物109−3の形態が、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などの様々な形態で存在することが分かった。
化合物109−3およびゲンチシン酸に結合された化合物109−3の形態が、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などの様々な形態で存在することが分かった。
化合物(例えば、化合物109−3)、その塩、または共結晶の異なる固体形態は、典型的に、固体形態中の分子の配置(例えば、結晶格子中の分子の配置)により物理的および/または化学的特性が異なる。異なる固体形態は、異なる薬物動態および/または薬力学的特性さえもたらし得る。塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、化合物109−3、化合物109−3の非晶質形態、化合物109−3の塩の非晶質形態、化合物109−3の異なる結晶形態、化合物109−3の塩の異なる結晶形態、および/または化合物109−3および酸を含む異なる共結晶と比較して、1つまたは複数の物理的、化学的、薬物動態、および/または薬力学的特性を改善し得る(例えば、増加した溶解度(例えば、水溶解度);増加した透過性;増加した安定性;配合、貯蔵、輸送、および/または投与の容易さの向上;配合、輸送、貯蔵、および/または投与のコストの減少;増加した吸着;改変された分布;増加した生物学的利用能;増加または減少した代謝;増加または減少した排出;増加した効力;増加した有効性;減少した毒性;副作用の減少した頻度および/または深刻度;および/または増加した患者コンプライアンス)。
化合物(例えば、化合物109−3)の異なる固体形態は、典型的に、X線回折、特に、X線粉末回折(XRPD、例えば、本明細書に記載される方法によって得られる)によって、ならびに示差走査熱量測定(DSC、例えば、変調DSC(mDSC);例えば、本明細書に記載される方法によって得られる)、熱重量分析(TGA、例えば、本明細書に記載される方法によって得られる)、および/または溶解度(例えば、熱力学的溶解度)などの他の方法によって区別され得る。
(i)形態A
化合物109−3は、非晶質形態であり得る。ある実施形態において、本開示は、化合物109−3の非晶質形態A(形態A)を提供する。特定の実施形態において、形態Aは、実質的に、塩(例えば、化合物109−3と酸との間で形成される塩)または共結晶(例えば、化合物109−3および酸を含む共結晶)でない。ある実施形態において、形態Aは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはテトラヒドロフラン(THF)からの化合物109−3の沈殿によって得られる。ある実施形態において、形態Aは、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、形態Aは、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはTHF溶媒和物である。ある実施形態において、形態Aは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Aは、実質的に無水である。
化合物109−3は、非晶質形態であり得る。ある実施形態において、本開示は、化合物109−3の非晶質形態A(形態A)を提供する。特定の実施形態において、形態Aは、実質的に、塩(例えば、化合物109−3と酸との間で形成される塩)または共結晶(例えば、化合物109−3および酸を含む共結晶)でない。ある実施形態において、形態Aは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはテトラヒドロフラン(THF)からの化合物109−3の沈殿によって得られる。ある実施形態において、形態Aは、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、形態Aは、水和物、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはTHF溶媒和物である。ある実施形態において、形態Aは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態Aは、実質的に無水である。
特定の実施形態において、形態Aは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Aは、少なくとも95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態Aは、化合物109−3の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Aは、化合物109−3の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Aは、化合物109−3の共結晶(例えば、化合物109−3および酸によって形成される共結晶)を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態Aは、溶媒(例えば、水)を実質的に含まない。
形態Aは、以下に限定はされないが、X線粉末回折(XRPD)パターン、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、熱重量分析(TGA)サーモグラム、および熱力学的溶解度を含む本明細書に記載される特性の1つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態Aは、図1Aに示されるものと実質的に類似したXRPDパターンによって特徴付けられる。
ある実施形態において、形態Aは、図1Bに示されるものと実質的に類似したDSCサーモグラムを有する。ある実施形態において、形態Aは、65.1±2℃のガラス転移温度(Tg)を含む吸熱を含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態Aは、68.1±2℃の中心点温度を含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Aは、70.8±2℃のピーク温度(Tmax)を含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Aは、約0.34J/(g・℃)の比熱(Cp)を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態Aは、図1Bに示されるものと実質的に類似したTGAサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Aは、150℃までに約2.9%の重量減少を含むTGAサーモグラムを有することを特徴とする。
特定の実施形態において、形態Aは、(1)形態Aについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態Aについての本明細書に記載されるTgを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Aは、(1)形態Aについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態Aについての本明細書に記載される中心点温度を含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態Aは、(1)形態Aについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態Aについての本明細書に記載されるTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態Aは、図1Cに示されるものと実質的に類似したプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態Aは、表1に示されるように、1つまたは複数の熱力学的溶解度を有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態Aは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間安定している。ある実施形態において、形態Aは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
ある実施形態において、形態Aは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態Aは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
(ii)ゲンチシン酸塩、形態G−A、形態G−B、およびゲンチシン酸を含む共結晶
ある実施形態において、本明細書に記載されるのは、化合物109−3のゲンチシン酸塩である。特定の実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比は、約1:1である。
ある実施形態において、本明細書に記載されるのは、化合物109−3のゲンチシン酸塩である。特定の実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比は、約1:1である。
特定の実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、少なくとも95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、不純物(例えば、化合物109−3の他の塩)を含まない。ある実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、THF溶媒和物、またはn−ヘプタン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、水和物である。ある実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、溶媒を含まない。ある実施形態において、化合物109−3のゲンチシン酸塩は、実質的に無水である。
別の態様において、本開示は、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶を提供する。特定の実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比は、約1:1である。
特定の実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、少なくとも95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、不純物(例えば、化合物109−3の他の塩または共結晶)を含まない。ある実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、THF溶媒和物、またはn−ヘプタン溶媒和物である。ある実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、水和物である。ある実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、溶媒を含まない。ある実施形態において、化合物109−3およびゲンチシン酸を含む共結晶は、実質的に無水である。
特定の実施形態において、本開示は、化合物109−3の結晶形態G−A(形態G−A)を提供し、ここで、形態G−Aは、ゲンチシン酸を含む。ある実施形態において、形態G−Aは、化合物109−3のゲンチシン酸塩である。ある実施形態において、形態G−Aは、化合物109−3およびゲンチシン酸の共結晶である。ある実施形態において、形態G−A中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比は、約1:1である。
ある実施形態において、形態G−Aは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはTHFからの化合物109−3のゲンチシン酸塩(例えば、一ゲンチシン酸塩)の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態G−Aは、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはTHF中のゲンチシン酸の溶液(例えば、1当量または複数当量のゲンチシン酸を含有する溶液、ここで、化合物109−3の量は1当量である)からの化合物109−3の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態G−Aは、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、形態G−Aは、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはTHF溶媒和物である。ある実施形態において、形態G−Aは、水和物(例えば、一水和物)である。ある実施形態において、形態G−Aは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態G−Aは、実質的に無水である。
特定の実施形態において、形態G−Aは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Aは、少なくとも95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態G−Aは、化合物109−3の非晶質形態または化合物109−3の塩の非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Aは、化合物109−3の他の結晶形態または化合物109−3の塩の他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Aは、化合物109−3の他の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Aは、溶媒(例えば、水、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはTHF)を実質的に含まない。
形態G−Aは、以下に限定はされないが、XRPDパターン、DSCサーモグラム、TGAサーモグラム、およびプロトン核磁気共鳴(1H−NMR)を含む本明細書に記載される特性の1つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態G−Aは、図2A(例えば、試料807304−06−A22)または図4C(例えば、試料807304−06−B22)に示されるものと実質的に類似したXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Aは、それぞれが独立して表2に示される角度2θ値を有する、1つまたは複数、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、または9つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Aは、表2に示されるピーク番号1の角度2θ値と同じ角度2θ値を有する特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Aは、それぞれ表2に示されるピーク番号1および2の角度2θ値と同じ角度2θ値を有する2つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Aは、それぞれ表2に示されるピーク番号1〜3の角度2θ値と同じ角度2θ値を有する3つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Aは、それぞれ表2に示されるピーク番号1〜4の角度2θ値と同じ角度2θ値を有する4つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Aは、最も強いピークの角度2θ値、第1から第2の最も強いピークのそれぞれ、第1から第3の最も強いピークのそれぞれ、第1から第4の最も強いピークのそれぞれ、第1から第5の最も強いピークのそれぞれ、第1から第6の最も強いピークのそれぞれ、第1から第7の最も強いピークのそれぞれ、第1から第8の最も強いピークのそれぞれ、または第1から第9の最も強いピークのそれぞれが、独立して、表2に示される角度2θ値と同じであるXRPDパターンによって特徴付けられる。
ある実施形態において、形態G−Aは、図2Bに示されるものと実質的に類似したDSCサーモグラムを有する。ある実施形態において、形態G−Aは、178.3±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態G−Aは、186.2±2℃のTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態G−Aは、96.0±2℃のTmaxを含む別の吸熱をさらに含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態G−Aは、81.4±2℃のTmaxを含む別の吸熱をさらに含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態G−Aは、約49.78J/gのΔHを含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Aは、図2Bに示されるものと実質的に類似したTGAサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Aは、100℃までに約7.9%の重量減少を含むTGAサーモグラムを有することを特徴とする。
特定の実施形態において、形態G−Aは、(1)形態G−Aについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態G−Aについての本明細書に記載されるTmを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Aは、(1)形態G−Aについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態G−Aについての本明細書に記載されるTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Aは、図2Fに示されるものと実質的に類似した1H−NMRスペクトルを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Aは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間安定している。ある実施形態において、形態G−Aは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
ある実施形態において、形態G−Aは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態G−Aは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
ある実施形態において、本開示は、化合物109−3の結晶形態G−B(形態G−B)を提供し、ここで、形態G−Bは、ゲンチシン酸を含む。ある実施形態において、形態G−Bは、化合物109−3のゲンチシン酸塩である。ある実施形態において、形態G−Bは、化合物109−3およびゲンチシン酸の共結晶である。ある実施形態において、形態G−B中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比は、約1:1である。
ある実施形態において、形態G−Bは、形態G−Aを、第1の温度(例えば、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、または約120℃、約100℃など)に加熱し;任意選択的に、形態G−Aの温度を、少なくとも約1分間、少なくとも約10分間、少なくとも約1時間、少なくとも約6時間、または少なくとも約24時間にわたって第1の温度に実質的に維持し;次に、それを、室温(例えば、約25℃)に冷却することによって得られる。ある実施形態において、形態G−Bは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態G−Bは、実質的に無水である。
ある実施形態において、形態G−Bは、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、形態G−Bは、メタノレート、アセトニトリル溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはTHF溶媒和物である。ある実施形態において、形態G−Bは、水和物(例えば、一水和物)である。ある実施形態において、形態G−Bは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態G−Bは、実質的に無水である。
特定の実施形態において、形態G−Bは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Bは、少なくとも95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態G−Bは、化合物109−3の非晶質形態または化合物109−3の塩の非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Bは、化合物109−3の他の結晶形態または化合物109−3の塩の他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Bは、化合物109−3の他の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Bは、溶媒(例えば、水、メタノール、アセトニトリル、アセトン、またはTHF)を実質的に含まない。
形態G−Bは、以下に限定はされないが、XRPDパターン、DSCサーモグラム、およびTGAサーモグラムを含む本明細書に記載される特性の1つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態G−Bは、図3Aまたは図4C(例えば、試料807304−19−A)に示されるものと実質的に類似したXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Bは、それぞれが独立して表3に示される角度2θ値を有する、1つまたは複数、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、または9つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Bは、表3に示されるピーク番号1の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Bは、それぞれ表3に示されるピーク番号1および2の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する2つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Bは、それぞれ表3に示されるピーク番号1〜3の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する3つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Bは、それぞれ表3に示されるピーク番号1〜4の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する4つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Bは、最も強いピークの角度2θ値、第1から第2の最も強いピークのそれぞれ、第1から第3の最も強いピークのそれぞれ、第1から第4の最も強いピークのそれぞれ、第1から第5の最も強いピークのそれぞれ、第1から第6の最も強いピークのそれぞれ、第1から第7の最も強いピークのそれぞれ、第1から第8の最も強いピークのそれぞれ、または第1から第9の最も強いピークのそれぞれが、独立して、表3に示される角度2θ値と同じであるXRPDパターンによって特徴付けられる。
特定の実施形態において、形態G−Bは、図3Cに示されるものと実質的に類似したDSCサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態G−Bは、173.4±2℃のTmを含む吸熱を含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態G−Bは、186.1±2℃のTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態G−Bは、80.4±2℃のTmaxを含む別の吸熱をさらに含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施形態において、形態G−Bは、65.1±2℃のTmaxを含む別の吸熱をさらに含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
特定の実施形態において、形態G−Bは、(1)形態G−Bについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態G−Bについての本明細書に記載されるTmを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Bは、(1)形態G−Bについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態G−Bについての本明細書に記載されるTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Bは、図3Bに示されるものと実質的に類似したTGAサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Bは、100℃までに約3.2%の重量減少を含むTGAサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Bは、図3Cに示されるものと実質的に類似したTGAサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Bは、100℃までに約2.7%の重量減少を含むTGAサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Bは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間安定している。ある実施形態において、形態G−Bは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
ある実施形態において、形態G−Bは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態G−Bは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
ある実施形態において、本開示は、化合物109−3の結晶形態G−C(形態G−C)を提供し、ここで、形態G−Cは、ゲンチシン酸を含む。ある実施形態において、形態G−Cは、化合物109−3のゲンチシン酸塩である。ある実施形態において、形態G−Cは、化合物109−3およびゲンチシン酸の共結晶である。ある実施形態において、形態G−C中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比は、約1:1である。
ある実施形態において、形態G−Cは、n−ヘプタンとアセトンとの混合物(例えば、約1:1または約1.5:1の体積比で)またはn−ヘプタンとTHFとの混合物(例えば、約1:1の体積比で)からの化合物109−3のゲンチシン酸塩(例えば、一ゲンチシン酸塩)の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態G−Cは、アセトンのn−ヘプタンの混合物またはn−ヘプタンとTHFとの混合物中のゲンチシン酸の溶液(例えば、1当量または複数当量のゲンチシン酸を含有する溶液、ここで、化合物109−3の量は1当量である)からの化合物109−3の再結晶化によって得られる。ある実施形態において、形態G−Cは、溶媒和物(例えば、定比溶媒和物または不定比溶媒和物)である。ある実施形態において、形態G−Cは、n−ヘプタン溶媒和物、アセトン溶媒和物、またはTHF溶媒和物である。ある実施形態において、形態G−Cは、水和物(例えば、一水和物)である。ある実施形態において、形態G−Cは、溶媒を含まない。ある実施形態において、形態G−Cは、実質的に無水である。
特定の実施形態において、形態G−Cは、不純物を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Cは、少なくとも95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、不純物を含まない。特定の実施形態において、形態G−Cは、化合物109−3の非晶質形態または化合物109−3の塩の非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Cは、化合物109−3の他の結晶形態または化合物109−3の塩の他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Cは、化合物109−3の他の塩を実質的に含まない。特定の実施形態において、形態G−Cは、溶媒(例えば、水、n−ヘプタン、アセトン、またはTHF)を実質的に含まない。
形態G−Cは、以下に限定はされないが、XRPDパターン、DSCサーモグラム、およびTGAサーモグラムを含む本明細書に記載される特性の1つまたは複数によって特徴付けられ得る。ある実施形態において、形態G−Cは、図4Aまたは図4C(例えば、試料807304−20−A1)に示されるものと実質的に類似したXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Cは、それぞれが独立して表4に示される角度2θ値を有する、1つまたは複数、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、または9つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Cは、表4に示されるピーク番号1の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Cは、それぞれ表4に示されるピーク番号1および2の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する2つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Cは、それぞれ表4に示されるピーク番号1〜3の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する3つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Cは、それぞれ表4に示されるピーク番号1〜4の角度2θ値と実質的に同じ角度2θ値を有する4つの特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる。ある実施形態において、形態G−Cは、最も強いピークの角度2θ値、第1から第2の最も強いピークのそれぞれ、第1から第3の最も強いピークのそれぞれ、第1から第4の最も強いピークのそれぞれ、第1から第5の最も強いピークのそれぞれ、第1から第6の最も強いピークのそれぞれ、第1から第7の最も強いピークのそれぞれ、第1から第8の最も強いピークのそれぞれ、または第1から第9の最も強いピークのそれぞれが、独立して、表4に示される角度2θ値と同じであるXRPDパターンによって特徴付けられる。
ある実施形態において、形態G−Cは、図4Bに示されるものと実質的に類似したDSCサーモグラムを有する。ある実施形態において、形態G−Cは、154.4±2℃のTmを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態G−Cは、167.9±2℃のTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態G−Cは、56.9±2℃のTmaxを含む別の吸熱をさらに含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
特定の実施形態において、形態G−Cは、(1)形態G−Cについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態G−Cについての本明細書に記載されるTmを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Cは、(1)形態G−Cについての本明細書に記載されるXRPDパターンおよび(2)形態G−Cについての本明細書に記載されるTmaxを含む吸熱を含むDSCサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Cは、図4Bに示されるものと実質的に類似したTGAサーモグラムを有することを特徴とする。特定の実施形態において、形態G−Cは、150℃までに約2.6%の重量減少を含むTGAサーモグラムを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態G−Cは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間安定している。ある実施形態において、形態G−Cは、25℃および約60%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも24ヶ月間、または少なくとも3年間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
ある実施形態において、形態G−Cは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間安定している。ある実施形態において、形態G−Cは、40℃および約75%の相対湿度で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間の貯蔵後に、実質的に同じXRPDパターンを有する。
医薬組成物、キット、治療方法、および使用
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、CARM1を阻害し得る(例えば、CARM1の活性を阻害する)。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、野生型CARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、突然変異体CARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、CARM1を阻害する。特定の実施形態において、CARM1は、ヒトに由来する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、10μM以下のIC50でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1μM以下のIC50でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、0.1μM以下のIC50でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、10μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、0.1μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、10μM以下のEC50で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1μM以下のEC50で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、0.1μM以下のEC50で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、他のメチルトランスフェラーゼよりCARM1に対して選択的である。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、PRMT1に対して少なくとも約10倍選択的であり、少なくとも約20倍選択的であり、少なくとも約30倍選択的であり、少なくとも約40倍選択的であり、少なくとも約50倍選択的であり、少なくとも約60倍選択的であり、少なくとも約70倍選択的であり、少なくとも約80倍選択的であり、少なくとも約90倍選択的であり、または少なくとも約100倍選択的である。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、CARM1を阻害し得る(例えば、CARM1の活性を阻害する)。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、野生型CARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、突然変異体CARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、CARM1を阻害する。特定の実施形態において、CARM1は、ヒトに由来する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、10μM以下のIC50でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1μM以下のIC50でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、0.1μM以下のIC50でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、10μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、0.1μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、10μM以下のEC50で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1μM以下のEC50で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、0.1μM以下のEC50で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、他のメチルトランスフェラーゼよりCARM1に対して選択的である。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、PRMT1に対して少なくとも約10倍選択的であり、少なくとも約20倍選択的であり、少なくとも約30倍選択的であり、少なくとも約40倍選択的であり、少なくとも約50倍選択的であり、少なくとも約60倍選択的であり、少なくとも約70倍選択的であり、少なくとも約80倍選択的であり、少なくとも約90倍選択的であり、または少なくとも約100倍選択的である。
CARM1が、野生型CARM1、またはCARM1の任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
本開示は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態、および任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形などの様々な形態で存在し得る。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される2つ以上の塩、共結晶、非晶質形態、および/または結晶形態を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、医薬組成物中で、有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、CARM1を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、CARM1媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、CARM1媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および/または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)、およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(Lippincott Williams&Wilkins,2005)に見ることができる。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態(「活性成分」)を、担体および/または1つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび/または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および/または包装する工程とを含む。
医薬組成物は、単回単位用量として、および/または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および/または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および/または例えば、このような投与量の2分の1または3分の1などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および/または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および/または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、0.1%〜100%(w/w)の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および/または造粒剤、表面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および/または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒剤および/または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル−ピロリドン)(クロスポビドン)、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん(でんぷんグリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファでんぷん(スターチ1500)、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な表面活性剤および/または乳化剤としては、天然乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド粘土(例えば、ベントナイト(ケイ酸アルミニウム)およびVeegum(ケイ酸アルミニウムマグネシウム))、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(carbomer)(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween20)、ポリオキシエチレンソルビタン(Tween60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween80)、ソルビタンモノパルミテート(Span 40)、ソルビタンモノステアレート(Span 60)、ソルビタントリステアレート(Span 65)、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート(Span 80))、ポリオキシエチレンエステル(例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート(Myrj 45)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol)、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、Cremophor(商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij 30))、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F68、ポロキサマー188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および/またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、でんぷん(例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊)、ゼラチン、糖類(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど)、天然および合成ゴム(例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム(panwar gum)、ガティガム(ghatti gum)、イサポール皮の粘液(mucilage of isapol husk)、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、およびカラマツアラビノガラクタン)、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および/またはそれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)ならびにその塩および水和物(例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど)、クエン酸ならびにその塩および水和物(例えば、クエン酸一水和物)、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。 例示的な酸性保存料としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン(gourd)油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ(litsea cubeba)油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ(sasquana)油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、Cremophor(商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方(U.S.P.)グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および/またはa)でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
活性成分は、上述される1つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の局所および/または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および/または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および/または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および/または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および/または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および/または活性成分をポリマーマトリックスおよび/またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および/またはペーストなどの水中油型および/または油中水型乳剤、および/または液剤および/または懸濁液などの、液体および/または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約1%〜約10%(w/w)の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数をさらに含み得る。
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および/または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約0.5〜約7ナノメートルまたは約1〜約6ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および/または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および/または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の(self propelling)溶媒/粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも98%が0.5ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも95%が7ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも95%が1ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも90%が6ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で65°F未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の50〜99.9%(w/w)を占めてもよく、活性成分は、組成物の0.1〜20%(w/w)を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および/または固体アニオン性界面活性剤および/または固体希釈剤(これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る)などのさらなる成分をさらに含み得る。
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および/または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および/または希アルコール液剤および/または懸濁液として調製、包装、および/または販売され得、任意の噴霧および/または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および/またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む1つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約0.2〜500マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
経鼻投与用の製剤は、例えば、約0.1%(w/w)程度から100%(w/w)もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および/または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および/または舐剤の形態であってもよく、例えば、0.1〜20%(w/w)の活性成分、口腔で溶解可能および/または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および/またはエアロゾル化および/または霧化された液剤および/または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および/または霧化された製剤は、分散された場合、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒度および/または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数をさらに含み得る。
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および/または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および/または懸濁液の例えば0.1/1.0%(w/w)の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および/または1つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および/またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および/または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および/または実行することができる。
本明細書に提供される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度;用いられる特定の活性成分の活性;用いられる特定の組成物;被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事;投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度;治療の持続時間;用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤;および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、腸内(例えば、経口)、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所(粉剤、軟膏、クリーム、および/または点滴剤などによる)、経粘膜、経鼻、口腔、舌下;気管内注入、気管支内注入、および/または吸入による;および/または経口噴霧、経鼻噴霧、および/またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与(例えば、全身性静脈注射)、血液および/またはリンパ液供給による局所的な投与、および/または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質(例えば、胃腸管の環境内でのその安定性)、および/または被験体の病態(例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか)を含む様々な要因に応じて決まる。
有効量を達成するのに必要とされる塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、3日に1回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれを超える回数の投与)を用いて送達され得る。
特定の実施形態において、70kgの成人への1日に1回または複数回の投与のための本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の有効量は、単位剤形当たり、約0.0001mg〜約3000mg、約0.0001mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、または約100mg〜約1000mgの塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態を含み得る。
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1日に1回または複数回、1日当たり被験体体重の、約0.001mg/kg〜約1000mg/kg、約0.01mg/kg〜約mg/kg、約0.1mg/kg〜約40mg/kg、約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、または約1mg/kg〜約25mg/kgを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態は、1日に1回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、1つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および/または改変し、その排出を阻害し、および/または身体内でのその分布を改変する1つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および/またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、1つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および/またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤は、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得る。投与計画において用いるための特定の組合せは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および/または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別に用いられるレベルより低くなる。
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物(例えば、連邦規制基準(the Code of Federal Regulations(CFR))によって示されるように、米国食品医薬品局(U.S.Food and Drug Administration)によって承認される化合物)などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。
キット(例えば、医薬品包装(pharmaceutical pack))も本開示によって包含される。提供されるキットは、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物、および容器(例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および/またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第2の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第2の容器中に提供される、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、組み合わされて、1つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、一般に、CARM1の阻害に有用である。ある実施形態において、CARM1はヒトCARM1である。ある実施形態において、被験体のCARM1媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、CARM1媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、CARM1媒介性疾患に罹患しやすい。
本明細書において使用される際、「CARM1媒介性疾患」という用語は、CARM1が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、CARM1が関与することが知られている1つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
ある実施形態において、本開示は、CARM1を阻害する方法であって、CARM1を、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。CARM1は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのCARM1活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。CARM1の阻害が、CARM1の全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。CARM1の阻害の例示的なレベルは、少なくとも10%の阻害、約10%〜約25%の阻害、約25%〜約50%の阻害、約50%〜約75%の阻害、少なくとも50%の阻害、少なくとも75%の阻害、少なくとも80%の阻害、少なくとも90%の阻害、および90%超の阻害を含む。
ある実施形態において、それを必要とする被験体のCARM1活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
特定の実施形態において、CARM1媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患した被験体のための治療法を選択する方法であって、CARM1媒介性疾患またはCARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびCARM1媒介性疾患、CARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の投与を含む治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態において、疾患は、癌である。
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、CARM1媒介性疾患またはCARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、CARM1媒介性疾患またはCARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、または結晶形態の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物は、癌などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、CARM1によるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、DNA修復およびmRNAスプライシングに関与している修飾であり;これらの経路内のCARM1の過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、PRMT、特に、CARM1の作用を阻害する塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物が、癌の治療に有効である。
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、CARM1の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、CARM1レベルが、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)(例えば、Di Lorenzo et al.,Drugs(2010)70:983−1000を参照)、ならびに悪性の乳房腫瘍において上昇されることが示されている(Hong et al.,Cancer 2004 101,83−89;El Messaoudi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,13351−13356;Majumder et al.,Prostate 2006 66,1292−1301)。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などのCARM1の阻害剤は、異常なCARM1活性、例えば、CARM1過剰発現または異常なタンパク質メチル化に関連する癌を治療するのに有用である。例えば、異常なCARM1活性が、前立腺癌において見られており(例えば、Hong et al.,Cancer(2004),101:83−89を参照);大腸癌におけるβ−カテニン活性の調節不全において活性化補助因子の役割を果たし(例えば、Ou et al.,Mol.Cancer Res.(2011)9:660を参照);エストロゲンシグナル伝達および乳癌などのエストロゲンに関連する癌に関連があるとされている(例えば、Teyssiewr et al.,Trends in Endocrinology and Metabolism(2010)21:181−189を参照)。CARM1が、エストロゲン受容体α(ER−α)依存性乳癌の細胞分化および増殖に影響を与えることも示されており(Al−Dhaheri et al.,Cancer Res.2011 71,2118−2128)、したがって、ある態様において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などのCARM1阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害することによって、ERα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、CARM1が、転写活性化補助因子としての(細胞周期調節因子をコードする)E2F1のプロモーターに動員されることが示されている(Frietze et al.,Cancer Res.2008 68,301−306)。したがって、E2F1発現のCARM1に仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、E2F1の量の増加としての化学療法抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす(Engelmann and Puetzer,Cancer Res 2012 72;571)。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物による、CARM1の阻害は、例えば、肺癌(例えば、Eymin et al.,Oncogene(2001)20:1678−1687を参照)、および乳癌(例えば、Brietz et al.,Cancer Res.(2008)68:301−306を参照)などの、E2F1上方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物による、CARM1の阻害は、癌の治療に有益である。CARM1過剰発現が、大腸癌の75%において上昇されることも実証されている(Kim et al.,BMC Cancer,10,197)。WNT/β−カテニン調節不全大腸癌におけるCARM1の減少が、足場非依存性増殖を抑制したことがさらに分かっている(Ou et al.,Mol.Cancer.Res.,2011 9,660−670)。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物による、CARM1の阻害は、CARM1発現の上昇またはWNT/β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌に有用である。
ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫)、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫;髄芽腫)、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌(例えば、子宮頚部腺癌)、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌(例えば、子宮癌、子宮肉腫)、食道癌(例えば、食道腺癌、バレット腺癌)、ユーイング肉腫、眼癌(例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫)、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質性腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌(OSCC)、喉の癌(例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌))、造血器癌(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)(例えば、B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病(CML)(例えば、B細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ性白血病(CLL)(例えば、B細胞CLL、T細胞CLL)などの白血病;ホジキンリンパ腫(HL)(例えば、B細胞HL、T細胞HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL))、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、外套細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ系組織(MALT)リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リンパ腫)、縦隔原発B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫などのB細胞NHL;および前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫)などのT細胞NHLなどのリンパ腫;上述される1つまたは複数の白血病/リンパ腫の混合;および多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病)、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌(例えば、腎芽腫(別名、ウィルムス腫瘍)、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝細胞癌)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)(別名、骨髄線維症(MF))、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、特発性好酸球増加症候群(HES))、神経芽細胞腫、神経繊維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型または2型、シュワン細胞腫)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、乳頭腺癌、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)、陰茎癌(例えば、乳房外ページェット病)、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍(PNT)、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫垂癌)、軟組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌)、尿道癌、膣癌、および外陰癌(例えば、外陰ページェット病)を含む癌を治療するのに有用である。
特定の実施形態において、癌は、固形癌である。特定の実施形態において、癌は、液体癌である。 特定の実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、または造血器癌(例えば、多発性骨髄腫)である。
CARM1はまた、骨格筋細胞において発現される最も多いPRMTであり、グリコーゲン代謝、および関連するAMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)およびp38 MAPK(分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ)発現を調節する経路を選択的に制御することが分かっている。例えば、Wang et al.,Biochem(2012)444:323−331を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、および結晶形態などのCARM1の阻害剤は、代謝障害、例えば、例えば骨格筋代謝障害、例えば、グリコーゲンおよびグルコース代謝障害を治療するのに有用である。例示的な骨格筋代謝障害としては、限定はされないが、酸性マルターゼ欠損症(糖原病II型;ポンペ病)、脱分枝酵素欠損症(糖原病III型)、ホスホリラーゼ欠損症(マッカードル病;GSD 5)、X連鎖症候群(GSD9D)、常染色体劣性症候群(GSD9B)、垂井病(糖原病VII型;GSD 7)、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症(糖原病X型;GSDX;GSD 10)、乳酸脱水素酵素A欠損症(GSD 11)、糖原分枝酵素欠損症(GSD 4)、アルドラーゼA(筋型)欠損症、β−エノラーゼ欠損症、トリオースリン酸イソメラーゼ(TIM)欠損症、ラフォラ病(進行性ミオクローヌスてんかん2型)、糖原病(筋型、0型、ホスホグルコムターゼ1欠損症(GSD 14))、およびグリコゲニン欠損症(GSD 15)が挙げられる。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される方法における、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される方法に使用するための、本明細書に記載される塩、共結晶、非晶質形態、結晶形態、および医薬組成物を提供する。
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるものではない。
実施例1.固体形態の調製
全ての試薬(例えば、本明細書に記載される酸および溶媒)を、分析用試薬グレードで商業的供給源(例えば、Sigma Aldrich)から購入し、精製せずに使用した。
全ての試薬(例えば、本明細書に記載される酸および溶媒)を、分析用試薬グレードで商業的供給源(例えば、Sigma Aldrich)から購入し、精製せずに使用した。
形態Aの調製
例示的な実験において、2014年3月14日に出願された、国際PCT出願、PCT/US2014/028463号明細書に記載される化合物109−3を調製する方法にしたがって、形態Aを白色の固体として調製した。
例示的な実験において、2014年3月14日に出願された、国際PCT出願、PCT/US2014/028463号明細書に記載される化合物109−3を調製する方法にしたがって、形態Aを白色の固体として調製した。
形態G−Aの調製
例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、MeOH中の形態Aの溶液(20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で50時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、2時間にわたって減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−A(例えば、試料807304−06−A22)が淡灰色の結晶として得られた。
例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、MeOH中の形態Aの溶液(20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で50時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、2時間にわたって減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−A(例えば、試料807304−06−A22)が淡灰色の結晶として得られた。
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、アセトニトリル中の形態Aの溶液(20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で50時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、2時間にわたって減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−A(例えば、試料807304−06−D22、807304−06−C22、および807304−06−B22)が淡灰色の結晶として得られた。
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、アセトン中の形態Aの溶液(20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で50時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、2時間にわたって減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−A(例えば、試料807304−06−D22、807304−06−C22、および807304−06−B22)が淡灰色の結晶として得られた。
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、THF中の形態Aの溶液(20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で50時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。得られた溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、2時間にわたって減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−A(例えば、試料807304−06−D22、807304−06−C22、および807304−06−B22)が淡灰色の結晶として得られた。
形態G−Bの調製
例示的な実験において、窒素雰囲気下で、形態G−A(例えば、試料807304−06−B22)を、熱重量分析装置を用いて100℃に加熱し、次に、室温に冷ましたところ、形態G−B(例えば、試料807304−18−Aおよび807304−19−A)が淡灰色の結晶として得られた。
例示的な実験において、窒素雰囲気下で、形態G−A(例えば、試料807304−06−B22)を、熱重量分析装置を用いて100℃に加熱し、次に、室温に冷ましたところ、形態G−B(例えば、試料807304−18−Aおよび807304−19−A)が淡灰色の結晶として得られた。
形態G−Cの調製
例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、n−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Aの溶液(体積比1:1;20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−C(例えば、試料807304−20−A1)が白色の粉末として得られた。
例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、n−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Aの溶液(体積比1:1;20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−C(例えば、試料807304−20−A1)が白色の粉末として得られた。
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、n−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Aの溶液(体積比1.5:1;20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。微量の形態G−Aを加えた。得られた混合物を5℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−C(例えば、試料807304−21−A1および807304−22−A3)が白色の粉末として得られた。
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、n−ヘプタンとアセトンとの混合物中の形態Aの溶液(体積比1.5:1;20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−C(例えば、試料807304−22−A4)が白色の粉末として得られた。
別の例示的な実験において、ガラスバイアルに、4.96mgのゲンチシン酸、続いて、1.0mLの、n−ヘプタンとTHFとの混合物中の形態Aの溶液(体積比1:1;20mg/mLの濃度で)を加えた。透明な溶液が得られた。透明な溶液を5℃で撹拌した。沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、減圧下で、50℃で乾燥させたところ、形態G−C(例えば、試料807304−20−A2)が白色の粉末として得られた。
実施例2.固体形態の特性評価
X線粉末回折(XRPD)
Si単結晶ホルダー上でPanalytical Empyrean XRPDを用いてXRPDを行った。2θ(2シータ)位置を、Panalytical 640 Si粉末標準に対して校正した。実験に使用される例示的なXRPDパラメータは、以下の表5に示されるとおりである。
X線粉末回折(XRPD)
Si単結晶ホルダー上でPanalytical Empyrean XRPDを用いてXRPDを行った。2θ(2シータ)位置を、Panalytical 640 Si粉末標準に対して校正した。実験に使用される例示的なXRPDパラメータは、以下の表5に示されるとおりである。
熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定(DSC)
TA Instruments Q5000 TGAを用いて開放した白金パン中で、室温から所望の温度に10℃/分で上昇させながら、TGAを行った。温度を、ニッケルを用いて校正し、重量を、TA製の標準錘を用いて校正し、シュウ酸カルシウム一水和物の脱水および分解に対して検証した。
TA Instruments Q5000 TGAを用いて開放した白金パン中で、室温から所望の温度に10℃/分で上昇させながら、TGAを行った。温度を、ニッケルを用いて校正し、重量を、TA製の標準錘を用いて校正し、シュウ酸カルシウム一水和物の脱水および分解に対して検証した。
クリンプされた(crimped)Alパン中で、TA instruments Q2000 DSCを用いて、DSCを行った。温度および熱流を、インジウムの溶融に対して校正した。
実験に使用されるTGAおよびDSCについての例示的なパラメータは、以下の表6に示されるとおりである。
プロトン核磁気共鳴(1H−NMR)
溶媒としてDMSO−d6またはCDCl3を用いて、Bruker 400MHz NMR Spectrometerにおいて、溶液の1H−NMRを収集した。化学シフトが、内部標準(例えば、CHCl3:δ 7.26;DMSO:δ 2.50)としての残留溶媒の共鳴を用いて、ppmで報告される。
溶媒としてDMSO−d6またはCDCl3を用いて、Bruker 400MHz NMR Spectrometerにおいて、溶液の1H−NMRを収集した。化学シフトが、内部標準(例えば、CHCl3:δ 7.26;DMSO:δ 2.50)としての残留溶媒の共鳴を用いて、ppmで報告される。
熱力学的溶解度
例示的な実験において、本明細書に記載される固体形態の熱力学的溶解度を、室温(RT、25±3℃)で決定した。
例示的な実験において、本明細書に記載される固体形態の熱力学的溶解度を、室温(RT、25±3℃)で決定した。
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、矛盾する記載があるかまたは文脈上明らかである場合を除き、1つまたは2つ以上を意味し得る。矛盾する記載があるかまたは文脈上明らかである場合を除き、群の1つまたは複数の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の1つ、2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する場合に満たされるものと考えられる。本発明は、群のちょうど1つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、矛盾する記載があるかまたは文脈上明らかである場合を除き、1つまたは2つ以上を意味し得る。矛盾する記載があるかまたは文脈上明らかである場合を除き、群の1つまたは複数の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の1つ、2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する場合に満たされるものと考えられる。本発明は、群のちょうど1つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の1つまたは複数に由来する1つまたは複数の限定、要素、条項、および記述用語が、別の請求項に組み込まれる、全ての変形、組合せ、および置き換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本クレームに従属する任意の他の請求項に見られる1つまたは複数の限定を含むように変更され得る。要素が、リストとして、例えば、マーカッシュ群形式で示される場合、要素の各部分群も開示され、任意の要素が群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の態様が、特定の要素および/または特徴を含むように記載される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様が、このような要素および/または特徴からなるか、またはそれらから本質的になることを理解されたい。簡潔にするために、それらの実施形態は、本明細書において言葉通りに明記されていない。「を含む(comprising)」および「を含有する(containing)」という用語は、オープンであることが意図され、さらなる要素または工程を含むことを許容することも留意される。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、特に示されるかまたは文脈上および当業者の理解から明らかである場合を除き、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、その範囲の下限の単位の10分の1まで、本発明の様々な実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を想定し得る。
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。援用される参照文献のいずれかと、本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、先行技術内に入る本発明のいずれの特定の実施形態も、請求項のいずれか1つまたは複数から明確に除外され得る。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明確に記載されていないとしても除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、任意の理由で、先行技術の存在に関連しているか否かにかかわらず、いずれの請求項からも除外され得る。
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの均等物を認識し、または確認することができる。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、上記の明細書に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。当業者は、本明細書への様々な変形および変更が、以下の特許請求の範囲において規定されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
Claims (98)
- 前記非晶質形態Aが、不純物を実質的に含まない、請求項1に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、化合物109−3の結晶形態を実質的に含まない、請求項1または2に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、図1Aに示されるものと実質的に類似したX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、図1Bに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、65.1±2℃のガラス転移温度(Tg)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、68.1±2℃の中心点温度を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、70.8±2℃のピーク温度(Tmax)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、約0.34J/(g・℃)の比熱(Cp)を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、図1Bに示されるものと実質的に類似した熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、150℃までに約2.9%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記非晶質形態Aが、表1に示されるように、1つまたは複数の熱力学的溶解度を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の非晶質形態A。
- 前記結晶形態G−Cが、n−ヘプタンとアセトンとの混合物からの化合物109−3の再結晶化によって得られる、請求項13に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、n−ヘプタンとテトラヒドロフラン(THF)との混合物からの化合物109−3の再結晶化によって得られる、請求項13に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、化合物109−3およびゲンチシン酸の共結晶である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、化合物109−3のゲンチシン酸塩である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−C中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比が、約1:1である、請求項13〜17のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが溶媒和物である、請求項13〜18のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが水和物である、請求項19に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、不純物を実質的に含まない、請求項13〜20のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、図4Aに示されるものと実質的に類似したX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項13〜21のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される3つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される4つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される5つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される6つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される7つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、17.86、19.44、19.24、18.65、20.49、23.88、11.43、15.83、および23.45からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される8つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、図4Bに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項13〜28のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、154.4±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項13〜29のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、167.9±2℃のピーク温度(Tmax)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項13〜30のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、56.9±2℃のピーク温度(Tmax)を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項31に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、図4Bに示されるものと実質的に類似した熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項13〜32のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Cが、150℃までに約2.6%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項13〜33のいずれか一項に記載の結晶形態G−C。
- 前記結晶形態G−Aが、メタノールからの化合物109−3の再結晶化によって得られる、請求項35に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、アセトニトリルからの化合物109−3の再結晶化によって得られる、請求項35に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、アセトンからの化合物109−3の再結晶化によって得られる、請求項35に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、テトラヒドロフラン(THF)からの化合物109−3の再結晶化によって得られる、請求項35に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、化合物109−3およびゲンチシン酸の共結晶である、請求項35〜39のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、化合物109−3のゲンチシン酸塩である、請求項35〜39のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−A中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比が、約1:1である、請求項35〜41のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが溶媒和物である、請求項35〜42のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが水和物である、請求項43に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、不純物を実質的に含まない、請求項35〜44のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、図2Aに示されるものと実質的に類似したX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項35〜45のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される3つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される4つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される5つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される6つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される7つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、20.51、13.37、9.13、19.64、13.04、19.86、18.30、9.49、および18.68からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される8つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項35〜46のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、図2Bに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項35〜52のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、178.3±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項35〜53のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、186.2±2℃のピーク温度(Tmax)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項35〜54のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、96.0±2℃のピーク温度(Tmax)を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項55に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、81.4±2℃のピーク温度(Tmax)を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項55または56に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、約49.78J/gの吸熱転移のエンタルピー(ΔH)を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項35〜57のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、図2Bに示されるものと実質的に類似した熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項35〜58のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Aが、100℃までに約7.9%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項35〜59のいずれか一項に記載の結晶形態G−A。
- 前記結晶形態G−Bが、請求項35〜59のいずれか一項に記載の結晶形態を、約100℃に加熱し、約25℃に冷却することによって得られる、請求項61に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、化合物109−3およびゲンチシン酸の共結晶である、請求項61または62に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、化合物109−3のゲンチシン酸塩である、請求項61または62に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−B中の化合物109−3に対するゲンチシン酸のモル比が、約1:1である、請求項61〜64のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが溶媒和物である、請求項61〜65のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが水和物である、請求項66に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、不純物を実質的に含まない、請求項61〜67のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、図3Aに示されるものと実質的に類似したX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項61〜68のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される3つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項61〜69のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される4つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項61〜69のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される5つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項61〜69のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される6つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項61〜69のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される7つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項61〜69のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、17.53、15.87、10.57、20.92、22.22、18.67、21.21、20.34、および27.06からなる群から独立して選択される、度(2θ)(±0.2)で表される8つ以上の特性ピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる、請求項61〜69のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、図3Cに示されるものと実質的に類似した示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜75のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、173.4±2℃の開始温度(Tm)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜76のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、186.1±2℃のピーク温度(Tmax)を含む吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜77のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、80.4±2℃のピーク温度(Tmax)を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項78に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、65.1±2℃のピーク温度(Tmax)を含む別の吸熱をさらに含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項78または79に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、図3Bに示されるものと実質的に類似した熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜80のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、100℃までに約3.2%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜81のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、図3Cに示されるものと実質的に類似した熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜80のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 前記結晶形態G−Bが、100℃までに約2.7%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項61〜81のいずれか一項に記載の結晶形態G−B。
- 請求項1〜84のいずれか一項に記載の非晶質形態または結晶形態、および任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜84のいずれか一項に記載の非晶質形態または結晶形態または請求項85に記載の医薬組成物と、前記非晶質形態、結晶形態、または医薬組成物を使用するための使用説明書とを含むキット。
- CARM1(コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ1)媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項1〜84のいずれか一項に記載の非晶質形態または結晶形態、または請求項85に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記CARM1媒介性疾患が増殖性疾患である、請求項87に記載の方法。
- 前記CARM1媒介性疾患が癌である、請求項88に記載の方法。
- 前記癌が、E2F1上方制御に関連している、請求項89に記載の方法。
- 前記癌が、異常なCARM1活性に関連している、請求項89または90に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乳癌が、ERα依存性乳癌である、請求項92に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項94に記載の方法。
- 前記癌が大腸癌である、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記大腸癌が、WNT/β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌である、請求項96に記載の方法。
- 前記CARM1媒介性疾患が代謝障害である、請求項87に記載の方法。
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