EA032017B1

EA032017B1 - Кристаллические соли (s)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-n-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1h)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида

Info

Publication number: EA032017B1
Application number: EA201692465A
Authority: EA
Inventors: Уилльям М. Кларк; Раджендра С. Сатхе
Original assignee: Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date: 2014-06-25
Filing date: 2015-06-23
Publication date: 2019-03-29
Also published as: AU2015278728A1; RS61731B1; EP3160958B1; WO2015198229A1; CY1124085T1; LT3160958T; AU2015278728A8; CR20160598A; JP6559719B2; ES2869374T3; KR20170019464A; PL3160958T3; US9884846B2; MA40219B1; JP2017519027A; CN106536511B; BR112016030586A2; KR102493854B1; SI3160958T1; CN106536511A

Abstract

Описаны новые кристаллические соли (S)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида и фармацевтические композиции, содержащие их. Также описаны способы их получения и способы их применения.

Description

При разработке формы твердого фармацевтического соединения, вводимого перорально, требуется ряд специфических характеристик. Хотя может быть разработана аморфная форма фармацевтического соединения, соединения, имеющие высокую кристалличность, в общем являются предпочтительными. Часто такие высоко кристаллические соединения представляют собой соли.

В международной патентной заявке номер PCT/US2013/77235 описан ряд соединений, которые показаны как ингибиторы белка аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5) и которые показаны, как применимые в лечении заболеваний, опосредованных PRMT5. Специфически описанным в этой заявке является соединение (S)-6-(( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Х-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 И)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид (далее Соединение А). Идентификация стабильной, кристаллической формы указанного соединения с подходящими свойствами для перорального введения является крайне желательной для лечения заболеваний, опосредованных PRMT5.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солям ^)-6-((1-ацетилпиперидин-4ил)амино)-М-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1И)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида, в частности сукцинатной соли (далее Соединение В) и бензоатной соли (далее Соединение С). Соедине-

где X представляет собой янтарную кислоту или бензойную кислоту.

Соединения по настоящему изобретению являются применимыми для ингибирования белка аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5) и для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности рак крови, рак легкого, рак предстательной железы, меланома и рак поджелудочной железы.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения В формы 1.

На фиг. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения С формы 1.

На фиг. 3 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии соединения В формы 1. На фиг. 4 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии соединения С формы 1. На фиг. 5 показана кривая термогравиметрического анализа соединения В формы 1.

На фиг. 6 показана кривая термогравиметрического анализа соединения С формы 1.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к солям ^)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-М-(3-(3,4дигидроизохинолин-2(1И)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида, в частности сукцинатной соли (далее Соединение В) и бензоатной соли (далее Соединение С).

В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма сукцинатной соли (S)6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-М-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1И)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (соединение В форма 1) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять углов дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Κα, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 9,0,

10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 и 29,6 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Κα, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 9,0,

10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 и 29,6 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Κα, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 9,0, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 и 29,6 градусов 2θ.

В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять углов дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Κα, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 и 24,0 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по меньшей

- 1 032017 мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2,

10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3, и 24,0 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2,

10.4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 и 24,0 градусов 2θ.

В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять углов дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 2 3,3 и 24,0 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 10,4,

13.5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 2 3,3 и 24,0 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 23,3 и 24,0 градусов 2θ.

В еще одном варианте осуществления изобретения, соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 и 24,0 градусов 2θ.

В еще одном варианте осуществления изобретения, соединение В -форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) по существу в соответствии с фиг. 1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма бензоатной соли (S)-6((1 -ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Ы-(3 -(3,4-дигидроизохинолин-2(1Ы)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (соединение С форма 1) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять углов дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 и 30,7 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 и 30,7 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 и 30,7 градусов 2θ.

В другом варианте осуществления изобретения соединение С -форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять углов дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1 и 28,8 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14.2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 2 7,1 и 28,8 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1, и 28,8 градусов 2θ.

В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) включающей по меньшей мере девять углов дифракции,

- 2 032017 при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 и 28,8 градусов 2θ. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1,

18,6, 22,1, 24,0, 27,1 и 28,8 градусов 2θ.

В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 и 28,8 градусов 2θ.

В еще одном варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 и 24,0 градусов 2θ. В еще одном варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 2.

В других вариантах осуществления изобретения, соединение В - форма 1 характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3 и/или кривой термогравиметрического анализа в соответствии с фиг. 5.

В дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 4 и/или кривой термогравиметрического анализа в соответствии с фиг. 6.

В других дополнительных вариантах осуществления изобретения, как понимает обычный специалист в области техники, соединение В - форма 1 характеризуется любой комбинацией аналитических данных, характеризующих вышеупомянутые варианты осуществления изобретения. Например, в одном варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3 и кривой термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 5. В другом варианте осуществления изобретения, соединение В форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии в соответствии с фиг. 3. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и кривой термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 5. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 и 24,0 градусов 20, и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3. В другом варианте осуществления изобретения соединение В - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 и 24,0 градусов 2θ, и кривой термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 5.

В дополнительных вариантах осуществления изобретения обычный специалист в области техники понимает, что соединение С форма 1 характеризуется любой комбинацией аналитических данных, характеризующих вышеупомянутые варианты осуществления изобретения. Например, в одном варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) по существу в соответствии с фиг. 2 и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 4 и кривой термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 6. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 2 и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с фиг. 4. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD) по существу в соответствии с фиг. 2 и кривой термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 6. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 и 24,0 градусов 2θ, и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 4. В другом варианте осуществления изобретения соединение С - форма 1 характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют

- 3 032017 приблизительно 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 и 24,0 градусов 20, и кривой термогравиметрического анализа по существу в соответствии с фиг. 6.

Понимают, что порошковая рентгеновская дифрактограмма включает угол дифракции (выражаемый в градусах 2Θ) около значения, указанного в настоящем описании, когда порошковая рентгеновская дифрактограмма включает угол дифракции в пределах±0,3 градусов 2Θ установленного значения. Кроме того, специалисту в области техники хорошо известно и понятно, что используемый прибор, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, используемые в получении порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD), могут вызывать некоторую вариабельность внешнего вида, интенсивности и положений линий в дифрактограмме. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая является по существу соответствующей таковой фиг. 1 или 2, представленным в настоящем описании, представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая рассматривается специалистом в области техники как представляющая соединение, обладающее той же кристаллической формой, как соединение, которое обеспечивает порошковую рентгеновскую дифрактограмму фиг. 1 или 2. То есть, порошковая рентгеновская дифрактограмма может быть идентичной таковой фиг. 1 или 2, или более вероятно, она может немного отличаться. Такая порошковая рентгеновская дифрактограмма может необязательно демонстрировать каждую из линий любой из дифрактограмм, представленных в настоящем описании, и/или может проявлять небольшое изменение вида, интенсивности или сдвига в положении указанных линий в результате изменения условий, вовлеченных в получение данных. Специалист в области техники способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения ту же форму как, или форму отличную от, формы, описанной в настоящем описании, путем сравнения их порошковых рентгеновских дифрактограмм. Например, специалист в области техники может наложить порошковую рентгеновскую дифрактограмму образца сукцинатной соли (S)-6-((1ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Н-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4карбоксамида с фиг. 1 и, с использованием опыта и знаний в области техники, легко определить, соответствует ли порошковая рентгеновская дифрактограмма образца по существу порошковой рентгеновской дифрактограмме соединения В - формы 1. Если порошковая рентгеновская дифрактограмма, по существу, соответствует фиг. 1, образец может быть легко и точно идентифицирован, как имеющий ту же форму, как соединение В - форма 1. Сходным образом, если порошковая рентгеновская дифрактограмма образца бензоатной соли ^)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Н-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида, по существу, соответствует фиг. 2, образец может быть легко и точно идентифицирован, как имеющий ту же форму, как соединение С - форма 1.

Соединения по изобретению обозначают сукцинатную соль и бензоатную соль (S)-6-((1ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Н-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4карбоксамида, и в некоторых вариантах осуществления изобретения, специфически кристаллическую форму определяют в настоящем описании как соединение В - форма 1, или в некоторых вариантах осуществления изобретения, специфически кристаллическую форму определяют в настоящем описании как соединение С - форма 1.

Изобретение включает терапевтический метод лечения или облегчения PRMT5-опосредованного расстройства у человека, нуждающегося в этом, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению или композиции, включающей эффективное количество соединения по изобретению, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления изобретения PRMT5-опосредованным расстройством является пролиферативное заболевание, метаболическое заболевание или заболевание крови. В определенных вариантах осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящем описании, являются применимыми для лечения рака. В определенных вариантах осуществления изобретения ингибирование PRMT5 соединением по изобретению является применимым в лечении следующего неограниченного списка раков: рак молочной железы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак легкого, раки крови, лимфома, медуллобластома, аденокарцинома прямой кишки, аденокарцинома ободочной кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, аденокистозная карцинома, аденокарцинома легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, опухоли головного мозга, печеночно-клеточная карцинома, почечноклеточная карцинома, меланома, олигодендроглиома, светлоклеточный рак яичников и серозная цистаденокарцинома яичника. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем описании, являются применимыми для лечения рака крови, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы или рака поджелудочной железы. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем описании, являются применимыми для лечения гемоглобинопатии. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем описании, являются применимыми для лечения серповидноклеточной анемии. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем описании, являются применимыми для лечения диабета или ожирения.

Как используется в настоящем описании, термин PRMT5-опосредованное расстройство обозначает любое заболевание, расстройство или другое патологическое состояние, при котором играет роль

- 4 032017

PRMT5. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее описание относится к лечению или ослаблению тяжести одного или более заболеваний, при которых играет роль PRMT5.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, описанные в настоящем описании, являются применимыми для лечения рака, включая, без ограничения, невриному слухового нерва, аденокарциному, рак надпочечника, рак анального канала, ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гемангиосаркому), рак аппендикса, доброкачественную моноклональную гаммопатию, рак желчных путей (например, холангиокарциному), рак мочевого пузыря, рак молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак молочной железы, медуллярную карциному молочной железы), рак головного мозга (например, менингиому; глиому, например, астроцитому, олигодендроглиому; медуллобластому), рак бронхов, карциноидную опухоль, рак шейки матки (например, аденокарциному шейки матки), хориокарциному, хордому, краниофарингиому, колоректальный рак (например, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденокарциному), эпителиальную карциному, эпендимому, эндотелиосаркому (например, саркому Капоши, множественную идиопатическую геморрагическую саркому), рак эндометрия (например, рак матки, саркому матки), рак пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта), саркому Юинга, рак глаза (например, внутриглазную меланому, ретинобластому), семейную гиперэозинофилию, рак желчного пузыря, рак желудка (например, аденокарциному желудка), желудочнокишечную стромальную опухоль (GIST), рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак полости рта (например, плоскоклеточную карциному полости рта (OSCC), рак горла (например, рак гортани, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)), раки крови (например, лейкоз, такой как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, В-клеточный ALL, T-клеточный ALL), острый миелолейкоз (AML) (например, В-клеточный AML, Т-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, В-клеточный CML, Т-клеточный CML), и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, В-клеточный CLL, Т-клеточный CLL); лимфому, такую как лимфома Ходжкина (HL) (например, В-клеточная HL, Т-клеточная HL) и не-Ходжкинскую лимфому (NHL) (например, В-клеточную NHL, такую как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная крупно Вклеточная лимфома (DLBCL)), фолликулярную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкую лимфоцитарную лимфому (CLL/SLL), лимфому мантийных клеток (MCL), В-клеточные лимфомы пограничной зоны (например, лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), узловая В-клеточная лимфома пограничной зоны, селезеночная В-клеточная лимфома пограничной зоны), первичную В-клеточную лимфому средостения, лимфому Беркитта, лимфоплазматическую лимфому (например, макроглобулинемия Вальденстрема), волосатоклеточный лейкоз (HCL), иммунобластную крупноклеточную лимфому, лимфобластическую лимфому предшественников В-клеток и первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС); и Т-клеточную NHL, такую как лимфому/лейкоз предшественников Т-лимфобластов, лимфому периферических Т-клеток (PTCL) (например, лимфому кожных Т-клеток (CTCL) (например, грибовидный микоз, синдром Сезара), ангиоиммунобластическую Т-клеточную лимфому, внеузловую Т-клеточную лимфому клеток естественных киллеров, Т-клеточную лимфому типа энтеропатии, Т-клеточную лимфому типа подкожного панникулита, анапластическую крупноклеточную лимфому); смесь одного или более лейкозов/лимфом, как описано выше; и множественную миелому (ММ)), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа цепи, болезнь гамма цепи, болезнь мю цепи), гемангиобластому, воспалительные миофибробластические опухоли, иммуноцитарный амилоидоз, рак почки (например, нефробластома, также известная как опухоль Вильмса, почечноклеточная карцинома), рак печени (например, печеночно-клеточный рак (НСС), злокачественная гепатома), рак легкого (например, бронхогенная карцинома, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарцинома легкого), лейомиосаркому (LMS), мастоцитоз (например, системный мастоцитоз), миелодиспластический синдром (MDS), мезотелиому, миелопролиферативные расстройства (MPD) (например, истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), агногенная миелоидная метаплазия (АММ), иначе известная как миелофиброз (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), гиперэозинофильный синдром (HES)), нейробластома, нейрофиброма (например, нейрофиброматоз (NF) типа 1 или типа 2, шванноматоз), нейроэндокринный рак (например, гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная опухоль (GEP-NET), карциноидная опухоль), остеосаркому, рак яичника (например, цистаденокарцинома, эмбриональная карцинома яичника, аденокарцинома яичника), папиллярную аденокарциному, рак поджелудочной железы (например, аденокарцинома поджелудочной железы, внутрипротоковая папиллярная муцинозная неоплазия (IPMN), опухоли островковых клеток), рак пениса (например, болезнь Педжета пениса и мошонки), пинеалому, примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT), рак предстательной железы (например, аденокарцинома предстательной железы), рак прямой кишки, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, рак кожи (например, плоскоклеточная карцинома (SCC), кератоакантома (KA), меланома, базальноклеточная карцинома (ВСС)), рак тонкой кишки (например, рак аппендикса), саркому мягких тканей (например, злокачественная фиброзная гистиоцитома (MFH), липосаркома, злокачественная опухоль оболочки периферических нервов (MPNST), хондросаркома, фибро

- 5 032017 саркома, миксосаркома), карциному сальных желез, карциному потовых желез, синовиому, рак яичка (например, семинома, эмбриональная карцинома яичка), рак щитовидной железы (например, папиллярная карцинома щитовидной железы, папиллярная карцинома щитовидной железы (РТС), медуллярный рак щитовидной железы), рак уретры, рак влагалища и рак вульвы (например, болезнь Педжета вульвы).

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению являются применимыми в лечении метаболического расстройства, такого как диабет или ожирение. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению является применимым для отсрочки развития, замедления прогрессирования или облегчения симптомов диабета. В некоторых вариантах осуществления изобретения диабетом является диабет 1 типа. В некоторых вариантах осуществления изобретения диабетом является диабет 2 типа. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению является применимым для отсрочки развития, замедления прогрессирования или облегчения симптомов ожирения. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению являются применимыми для потери веса пациентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению может быть использовано в комбинации с другими соединениями, лекарственными средствами или терапевтическими средствами, такими как метформин и инсулин, для лечения диабета и/или ожирения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению является применимым в лечении заболеваний крови, например, гемоглобинопатии, такой как серповидноклеточная анемия или β-талассемия. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению является применимым для отсрочки развития, замедления прогрессирования или облегчения симптомов серповидно-клеточной анемии. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению является применимым для отсрочки развития, замедления прогрессирования или облегчения симптомов β-талассемии. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению может быть использовано в комбинации с другими соединениями, лекарственными средствами или терапевтическими средствами для лечения гемоглобинопатии, такой как серповидноклеточная анемия или β-талассемия.

Как используется в настоящем описании, лечение в отношении состояния обозначает: (1) облегчение состояния, которое лечат, или одного или более биологических проявлений состояния, которое лечат, (2) влияние на (а) одну или более точек в биологическом каскаде, который приводит к или ответственен за состояние, которое лечат, или (b) одно или более биологических проявлений состояния, которое лечат, или (3) облегчение одного или более симптомов или эффектов, ассоциированных с состоянием, которое лечат.

Эффективное количество обозначает то количество лекарственного вещества (т.е. соединения по настоящему изобретению), которое вызывают желаемый биологический ответ у пациента. Такой ответ включает облегчение симптомов заболевания или состояния, которое лечат. Эффективное количество соединения по изобретению в таком терапевтическом методе составляет от около 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в сутки, которые могут быть введены в одной или нескольких дозах. В некоторых вариантах осуществления изобретения, дозировка составляет от около 0,01 до около 25 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировка составляет от около 0,05 до около 10 мг/кг в сутки. Соответствующая дозировка может составить от около 0,01 до 25 мг/кг в сутки, от около 0,05 до 10 мг/кг в сутки, или от около 0,1 до 5 мг/кг в сутки. В указанном диапазоне дозировка может составлять от 0,005 до 0,05, от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5,0, или от 5,0 до 50 мг/кг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно обеспечивают в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматической коррекции дозы для пациента, которого лечат. Соединение можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение, описанное в настоящем описании, вводят один или более раз в сутки, в течение нескольких дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения схему введения продолжают в течение дней, недель, месяцев или лет.

Необходимо понимать, однако, что специфическая доза и частота введения для любого определенного пациента может варьироваться в зависимости от множества факторов, включая возраст, массу тела, врожденные характеристики, общее состояние здоровья, пол, питание, путь и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и природу и тяжесть определенного состояния, которое лечат.

Методы введения включают введение эффективного количества соединения или композиции по изобретению в различные моменты времени в течение курса лечения или одновременно в форме комбинации. Способы по изобретению включают все известные терапевтические схемы лечения.

Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть скомбинированы с другими соединениями и композициями, имеющими связанные свойства, для предотвращения и лечения интересующего состояния или заболевания, такого как пролиферативное расстройство, метаболическое рас

- 6 032017 стройство или заболевание крови. Выбор соответствующих агентов для применения в комбинированной терапии может быть осуществлен обычным специалистом в области техники. Комбинация терапевтических средств может действовать синергически для получения лечения или профилактики различных заболеваний. С использованием указанного подхода возможно получить терапевтическую эффективность с более низкими дозировками каждого средства, таким образом уменьшая вероятность нежелательных побочных эффектов. В определенных вариантах осуществления изобретения соединение или композиция, обеспечиваемые в настоящем описании, вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтически активными агентами, которые улучшают его биодоступность, уменьшают и/или модифицируют его метаболизм, ингибируют его экскрецию и/или модифицируют его распределение в организме. Также понимают, что используемая терапия может давать желаемый эффект в отношении того же расстройства и/или она может оказывать различные эффекты.

Комбинированная терапия включает введение соединения по изобретению и указанного другого средства, последовательное введение соединения по изобретению и другого средства, введение композиции, содержащей соединение по изобретению и другое средство, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение по изобретению и другое средство.

Примерные дополнительные терапевтически активные агенты включают, без ограничения, мелкие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные U.S. Food and Drug Administration, как обеспечивают кодом Федеральных правовых актов (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеобелки, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, мелкие молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки.

Изобретение дополнительно включает применение соединения по изобретению в качестве активного терапевтического вещества, в частности, в лечении расстройств, опосредованных PRMT5. В частности, изобретение включает применение соединения по изобретению в лечении пролиферативного заболевания, метаболического расстройства, или заболевания крови.

В другом аспекте изобретение включает применение соединений по изобретению в получении лекарственного препарата для применения в лечении вышеуказанных расстройств.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей смешивание соединения по изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Фармацевтически приемлемый носитель обозначает любое одно или более соединений и/или композиций, которые имеют достаточную чистоту и качество для применения в рецептировании соединения по изобретению, который, при правильном введении человеку, не вызывает нежелательной реакции, и которые используют в качестве носителя для лекарственного вещества (т.е. соединения по настоящему изобретению). Носители могут включать вспомогательные вещества, разбавители, гранулирующие и/или диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы, вяжущие вещества, консерванты, буферы, смазывающие вещества и натуральные масла.

Изобретение дополнительно включает способ получения композиции, включающий смешивание соединения по изобретению и необязательного фармацевтически приемлемого носителя; и включает такие композиции, полученные в результате такого процесса, указанный процесс включает обычные фармацевтические методики. Например, соединение по изобретению может быть измельчено до рецептирования. Соединение по изобретению также может быть получено путем измельчения, микронизации или других методов уменьшения размеров частиц, известных в области техники. Такие методы включают, без ограничения, таковые, описанные в патентах США №№ 4826689, 5145684, 5298262, 5302401, 5,336,507, 5340564, 5346702, 5352459, 5354560, 5384124, 5429824, 5503723, 5510118, 5518187, 5518738, 5534270, 5536508, 5552160, 5560931, 5560932, 5565188, 5569448, 5571536, 5573783, 5580579, 5585108, 5587143, 5591456, 5622938, 5662883, 5665331, 5718919, 5747001, заявках РСТ WO 93/25190, WO 96/24336, и WO 98/35666, каждая из которых включена в настоящее описание в виде ссылки. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены с использованием методик и способов, известных специалисту в области техники. Некоторые из способов, обычно используемых в области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), полное содержание которого включено в настоящее описание в виде ссылки.

Композиции по изобретению включают глазные, пероральные, назальные, трансдермальные, местные, с или без окклюзии, внутривенные (и болюс и инфузия), и инъекционные (интраперитонеальные, подкожные, внутримышечные, в опухоль или парентерально). Композиция может находиться в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, порошок, гранула, липосомы, йонообменная смола, стерильный глазной раствор, или глазное устройство для доставки (такое как контактные линзы или подобные, облегчающие немедленное высвобождение, установленное высвобождение или замедленное высвобождение), парентеральный раствор или суспензия, аэрозоль или жидкий спрей с дозирующим клапаном, капли, ампулы, ауто-инъекционное устройство или суппозиторий; для введения

- 7 032017 в глаза, перорально, интраназально, сублингвально, парентерально или ректально или путем ингаляции или инсуффляцции.

Композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (каждая включающая композиции немедленного высвобождения, установленного высвобождения и замедленного высвобождения), гранулы и порошки.

Пероральную композицию предпочтительно рецептируют в виде гомогенной композиции, где лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению) равномерно диспергируют в смеси, которая может быть легко поделена на лекарственные формы, содержащие равные количества соединения по изобретению. Предпочтительно, композиции получают посредством смешивания соединения по изобретению с одним или более необязательно присутствующими фармацевтическими носителями (такими как крахмал, сахар, разбавитель, гранулирующий агент, смазывающее вещество, глидант, вяжущее вещество и дезинтегрирующее вещество), одним или более необязательно присутствующими инертными фармацевтическими вспомогательными веществами (такими как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и сироп), одним или более необязательно присутствующими обычными таблетировочными ингредиентами (такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, фосфат дикальция и любая из множества камедей), и необязательным разбавителем (таким как вода).

Примерные разбавители включают карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат дикальция, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, лактозу фосфата натрия, сахарозу, целлюлозу, микрикристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозитол, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, порошковый сахар и их смеси.

Примерные гранулирующие и/или диспергирующие агенты включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, крахмал тапиока, гликолат крахмала натрия, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую мякоть, агар, бентонит, целлюлозу и древесные продукты, натуральную губку, катйонообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, сшитый поли(винилпирролидон) (кросповидон), карбоксиметилкрахмал натрия (гликолат крахмала натрия), карбоксиметилцеллюлозу натрия, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), метилцеллюлозу, пептизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллическую целлюлозу, водонерастворимый крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, четвертичные соединения аммония и их смеси.

Примерные поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы включают натуральные эмульгаторы (например, гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакант, хрящевая водоросль, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яичный желток, казеин, ланолин, холестерин, воск, и лецитин), коллоидные глины (например, бентонит (силикат алюминия) и Вигум (алюмосиликат магния)), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетинмоностеарат, дистеарат этиленгликоля, глицерилмоностеарат, и пропиленгликоль моностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловая кислота, полимер акриловой кислоты, и карбоксивиниловый полимер), каррагенан, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, порошковая целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза), сложные эфиры сорбита и жирных кислот (например, мнолаурат полиоксиэтиленсорбита (Tween 20), полиоксиэтиленсорбит (Tween 60), моноолеат полиоксиэтиленсорбита (Tween 80), монопальмитат сорбита (Span 40), моностеарат сорбита (Span 60), тристеарат сорбита (Span 65), глицерилмоноолеат, моноолеат сорбита (Span 80)), сложные эфиры полиоксиэтилена (например, моностеарат полиоксиэтилена (Myrj 45), полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметиленстеарат, и Solutol), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот (например, Cremophor™), эфиры полиоксиэтилена, (например, лауриловый эфир полиоксиэтилена (Brij 30)), поли(винилпирролидон), диэтиленгликоля монолаурат, триэтаноламина олеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновая кислота, этилолаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic F68, Poloxamer 188, бромид цетримония, хлорид цетилпиридина, хлорид бензалкония, докузат натрия, и/или их смеси.

Примерные вяжущие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал и паста крахмала), желатин, сахара (например, сахароза, глюкоза, декстроза, декстрин, меласса, лактоза, лактитол, маннит и др.), натуральные и синтетические камеди (например, гуммиарабик, альгинат натрия, экстракт Ирландского мха, панвар камедь, гхатти камедь, растительная слизь шелухи isapol, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, поли(винилпирролидон), алюмосиликат магния (Вигум), и арабогалактан лиственницы), альгинаты, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремниевая кислота, полиметакрилаты, воска, вода, спирт, и/или их смеси.

Примерные консерванты включают антиоксиданты, комплексообразующие агенты, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислые консерванты и

- 8 032017 другие консерванты.

Примерные антиоксиданты включают альфа токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит натрия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, и сульфит натрия.

Примерные комплексообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и их соли и гидраты (например, эдетат натрия, эдетат динатрия, эдетат тринатрия, эдетат кальция динатрия, эдетат дикалия и подобные), лимонную кислоту и ее соли и гидраты (например, моногидрат лимонной кислоты), фумаровую кислоту и ее соли и гидраты, яблочную кислоту и ее соли и гидраты, фосфорную кислоту и ее соли и гидраты, и виннокаменную кислоту и ее соли и гидраты. Примерные противомикробрные консерванты включают хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлорид цетилпиридина, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевина, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тимеросал.

Примерные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.

Примерные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, феноловые соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат, и фенилэтиловый спирт. Примерные кислые консерванты включают витамин А, витамин С, витамин Е, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитовую кислоту.

Другие консерванты включают токоферол, токоферола ацетат, детероксима мезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), сульфат лаурилового эфира натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant Plus, Phenonip, метилпарабен, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, и Euxyl. В определенных вариантах осуществления изобретения консервантом является антиоксидант. В других вариантах осуществления изобретения консервантом является комплексообразующий агент.

Примерные буферы включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, глюбионат кальция, глюсептат кальция, глюконат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропаноевую кислоту, левулинат кальция, пентаноевую кислоту, двухосновный фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный фосфат кальция, фосфат гидроксида кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, смеси калия, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат калия, смесь фосфатов калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, смесь фосфата натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и их смеси.

Примерные смазывающие агенты включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и их смеси.

Примерные натуральные масла включают масла миндальное, абрикосовых косточек, авокадо, бабассу, бергамота, семян черной смородины, можжевельника, ромашки, канола, тмина, карнауба, касторовое, корицы, масло какао, кокосовое, печени трески, кофе, кукурузное, хлопковых семян, эму, эвкалипта, примулы вечерней, рыбы, льняного семени, гераниола, тыквы, семян винограда, лесного ореха, иссопа, изопропилмиристат, жожоба, ореха лакового дерева, лавандина, лаванды, лимона, лицеа кубеба, ореха макадамия, мальвы, семян манго, семян пенника лугового, норки, мускатного ореха, оливы, апельсина, хоплостета, пальмы, ядра кокосового ореха, персиковых косточек, арахиса, мака, семени тыквы, рапсового семени, рисовых отрубей, розмарина, сафлора, сандалового дерева, sasquana, пряностей, облепихи, кунжута, масло ши, силикон, соевых бобов, подсолнечника, чайного дерева, чертополоха, камелии, ветивера, грецкого ореха и масло зародышей пшеницы. Примерные синтетические масла включают, без ограничения, бутилстеарат, каприловый триглицерид, капровый триглицерид, циклометикон, диэтилсебакат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, кремниевое масло и их смеси.

Соединение по изобретению также можно вводить посредством композиции с отсроченным высвобождением, где композиция включает соединение по изобретению и биоразлагаемый носитель медленного высвобождения (например, полимерный носитель) или фармацевтически приемлемый носитель медленного высвобождения (например, йонообменный носитель).

Биоразлагаемые и небиоразлагаемые носители отсроченного высвобождения хорошо известны в области техники. Биоразлагаемые носители используют для получения частиц или матриц, которые удерживают лекарственное вещество(а) (т.е. соединение по настоящему изобретению) и которые мед

- 9 032017 ленно разрушаются/растворяются в подходящей окружающей среде (например, водной, кислой, основной и подобных) для высвобождения лекарственного веществ(а). Такие частицы разрушаются/растворяются в жидкостях организма с высвобождением лекарственного веществ(а) (т.е. соединений по настоящему изобретению) в нем. Частицы предпочтительно представляют собой наночастицы (например, в диапазоне от около 1 до 500 нм в диаметре, предпочтительно около 50-200 нм в диаметре, и наиболее предпочтительно около 100 нм в диаметре). В способе получения композиции замедленного высвобождения, носитель с медленным высвобождением и соединение по изобретению сначала растворяются или диспергируются в органическом растворителе. Полученную смесь добавляют в водный раствор, содержащий необязательное поверхностно-активное вещество(а) для получения эмульсии. Органический растворитель затем выпаривают из эмульсии для получения коллоидной суспензии частиц, содержащей носитель замедленного высвобождения и соединение по изобретению.

Таблетки и капсулы представляют собой предпочтительную пероральную стандартную лекарственную форму. Таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или пленочной оболочкой с использованием стандартных методик. Таблетки также могут быть покрыты оболочкой или иным образом обработаны для обеспечения длительного терапевтического эффекта с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма может включать внутреннюю дозировку и наружный компонент, где наружный компонент находится в форме конверта над внутренним компонентом. Два компонента могут дополнительно быть разделены слоем, который противостоит разрушению в желудке (например, кишечно-растворимый слой) и позволяет, чтобы внутренний компонент проходил интактным в двенадцатиперстную кишку, или слой, который откладывает или замедляет высвобождение. Могут быть использованы множество кишечнорастворимых и некишечно-растворимых слоев или оболочечных материалов (таких как полимерные кислоты, шеллаки, ацетиловый спирт и ацетат целлюлозы или их комбинации).

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где по меньшей мере 10 масс% соединения В присутствует в виде соединения В - формы 1. В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где по меньшей мере 20 мас.%, или по меньшей мере 30 мас.%, или по меньшей мере 40 мас.%, или по меньшей мере 50 мас.%, или по меньшей мере 60 мас.%, или по меньшей мере 70 мас.%, или по меньшей мере 80 мас.%, или по меньшей мере 90 мас.% соединения В присутствует в виде В - форма 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где по меньшей мере 95 мас.%, или по меньшей мере 96 мас.%, или по меньшей мере 97 мас.%, или по меньшей мере 98 мас.%, или по меньшей мере 99 мас.%, или по меньшей мере 99,5 мас.%, или по меньшей мере 99,8 мас.%, или по меньшей мере 99,9 мас.% соединения В присутствует в виде соединения В - формы 1.

В другом варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где не более чем 90 мас.% соединения В является аморфными. В различных вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где не более чем 80 мас.%, или не более чем 70 мас.%, или не более чем 60 мас.%, или не более чем 50 мас.%, или не более чем 40 мас.%, или не более чем 30 мас.%, или не более чем 20 мас.%, или не более чем 10 мас.% соединения В являются аморфными. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где не более чем 5 мас.%, или не более чем 4 мас.%, или не более чем 3 мас.%, или не более чем 2 мас.%, или не более чем 1 мас.%, или не более чем 0,5 мас.%, или не более чем 0,2 мас.%, или не более чем 0,1 мас.% соединения В является аморфным.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где не более чем 90 мас.% соединения В присутствует в форме, иной чем соединение В - форма 1. В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где не более чем 80 мас.%, или не более чем 70 мас.%, или не более чем 60 мас.%, или не более чем 50 мас.%, или не более чем 40 мас.%, или не более чем 30 мас.%, или не более чем 20 мас.%, или не более чем 10 мас.% соединения присутствует в форме, иной чем соединение В - форма 1. В другом варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение В, где не более чем 5 мас.%, или не более чем 4 мас.%, или не более чем 3 мас.%, или не более чем 2 мас.%, или не более чем 1 мас.%, или не более чем 0,5 мас.%, или не более чем 0,2 мас.%, или не более чем 0,1 мас.% соединения В присутствует в форме, иной чем соединение В - форма 1.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где по меньшей мере 10 мас.% соединения С присутствует в виде соединения С формы 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где по меньшей мере 20 мас.%, или по меньшей мере 30 мас.%, или по меньшей мере 40 мас.%, или по меньшей мере 50

- 10 032017 мас.%, или по меньшей мере 60 мас.%, или по меньшей мере 70 мас.%, или по меньшей мере 80 мас.%, или по меньшей мере 90 мас.% соединения С присутствует в виде соединения С формы 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где по меньшей мере 95 мас.%, или по меньшей мере 96 мас.%, или по меньшей мере 97 мас.%, или по меньшей мере 98 мас.%, или по меньшей мере 99 мас.%, или по меньшей мере 99,5 мас.%, или по меньшей мере 99,8 мас.%, или по меньшей мере 99,9 мас.% соединения С присутствует в виде соединения С формы 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где не более чем 90 мас.% соединения С является аморфными. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где не более чем 80 мас.%, или не более чем 70 мас.%, или не более чем 60 мас.%, или не более чем 50 мас.%, или не более чем 40 мас.%, или не более чем 30 мас.%, или не более чем 20 мас.%, или не более чем 10 мас.% соединения С является аморфным. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где не более чем 5 мас.%, или не более чем 4 мас.%, или не более чем 3 мас.%, или не более чем 2 мас.%, или не более чем 1 мас.%, или не более чем 0,5 мас.%, или не более чем 0,2 мас.%, или не более чем 0,1 мас.% соединения С является аморфным.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где не более чем 90 мас.% соединения С присутствует в форме, иной чем С - форма 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где не более чем 80 мас.%, или не более чем 70 мас.%, или не более чем 60 мас.%, или не более чем 50 мас.%, или не более чем 40 мас.%, или не более чем 30 мас.%, или не более чем 20 мас.%, или не более чем 10 мас.% соединения С присутствует в форме, иной чем соединение С - форма 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение С, где не более чем 5 мас.%, или не более чем 4 мас.%, или не более чем 3 мас.%, или не более чем 2 мас.%, или не более чем 1 мас.%, или не более чем 0,5 мас.%, или не более чем 0,2 мас.%, или не более чем 0,1 мас.% соединения С присутствует в форме, иной чем соединение С - форма 1.

Считают, что специалист в области техники без дополнительных исследований может с использованием предшествующего описания использовать настоящее изобретение в полном объеме. Следующие примеры, следовательно, должны рассматриваться как исключительно иллюстративные и не ограничивающие рамки настоящего изобретения каким-либо образом.

Пример 1. Получение (8)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Н-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (соединение А).

(a) трет-Бутил (1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамат.

К раствору трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (200 г, 1 моль) и триэтиламина (150 г, 1,5 моль) в дихлорметане (3000 мл) добавляли уксусный ангидрид (102 г, 1 моль) по каплям в течение 1 ч при поддержании температуры на уровне 0°C. После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение еще 2 ч, когда ТЖХ показала завершение реакции. Раствор гасили путем добавления воды (1 л). Органическую фазу собирали и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения сырого продукта. Четыре партии запускали параллельно и получали смешанный сырой продукт массой 670 г. ЖХМС (м/з): 243,1 (M+1).

(b) Гидрохлорид 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанона.

К раствору трет-бутил (1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамата (330 г, 1,36 моль) в метаноле (1000 мл) добавляли соляную кислоту (4М в метаноле, 300 мл) в течение 30 мин для поддержания температуры 0°C. После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение еще 2 ч и затем концентрировали для получения сырого продукта. Две партии запускали параллельно и получали комбинированный сырой продукт массой 310 г. ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ 4,35 (дд, J=2,0, 12,0 Гц, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 3,44-3,0 (м, 1H), 3,18- 3,05 (м, 1H), 2,75-2,58 (м, 1H), 2,06-1,92(м, 5H), 1,61-1,31 (м, 2H); ЖХМС (м/з): 143,1 (M+1).

(c) 6-Гидроксипиримидин-4-карбоновая кислота.

К раствору (2)-1,4-диэтокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олата натрия (55,0 г, 262 ммоль) в воде (500 мл) добавляли формамидина ацетат (27,3 г, 262 ммоль) и гидроксид натрия (10,5 г). После добавления полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, затем концентрировали и затем подкисляли путем добавления водной соляной кислоты (1H) до pH 1. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и эфиром для получения 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты (6,0 г, выход: 16,3%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,89 (c, 1H), 8,24 (c, 1H), 6,83 (c, 1H).

(d) 6-Хлорпиримидин-4-карбонилхлорид.

К перемешиваемой смеси 6-гидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты (300 г, 2,14 моль) в этилацетате (3000 мл), медленно капали оксалилхлорид (1356 г, 10,68 моль) для поддержания температуры реакции ниже 30°C. После добавления смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин и затем к смеси добавляли 2 мл N.N-диметилформамида. Затем смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч и концен- 11 032017 трировали для получения сырого продукта в виде черного твердого вещества. Три партии запускали параллельно и получали комбинированный сырой продукт массой 787 г.

(e) (К)-2-(Оксиран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

К раствору 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (10 г, 0,15 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°C добавляли фторид калия (22 г, 0,3 ммоль). Через 1 ч добавляли (Б)-окснран-2-илметил 3-нтробензолсульфонат (21,4 г, 0,17 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 22°C в течение 16 ч. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Раствор затем концентрировали (15 г, выход 53%). ЖХМС (м/з) : 190,1 (M+1).

(f) (8)-1-Амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пропан-2-ол.

Через раствор (К)-2-(оксиран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (15 г, 0,08 моль) в этаноле (100 мл) при -78°C медленно барботировали газообразный аммиак. Затем реакционную смесь герметизировали и нагревали при 80°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали (15 г, выход 92%). ЖХМС (м/з): 207,1 (M+1).

(g) (3)-6-Хлор-М-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид.

К перемешиваемой смеси (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохннолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (247 г, 1,20 моль), и триэтиламина (250 г, 2,5 моль) в дихлорметане (3500 мл) добавляли 6-хлорпиримидин-4карбонилхлорид (190 г в 100 мл дихлорметана) медленно при -60°C в течение 1 ч. После добавления смеси затем позволяли нагреться до 10°C. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, в указанный момент ТЖХ показывала завершение реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (1,5 л). Органическую фазу собирали, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой (этилацетат~дихлорметан:метанол=10:1) для получения желаемого продукта в виде бледно желтого твердого вещества. Четыре партии запускали в параллели и получали комбинированный сырой продукт массой 800 г, 49% выход. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,73 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,17-7,06 (м, 3Н), 7,00 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,12(к, J=6,0 Гц, 1Н), 3,74 (c, 2Н), 3,643,53 (м, 2Н), 2,94 (к, J=5,5 Гц, 2Н), 2,92-2,81 (м, 2Н), 2,78-2,64 (м, 2Н); ЖХМС (м/з): 347,2 [М+Н]⁺.

(h) (3)-6-((1-Ацетилпиперидин-4-ил)амино)-П-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид.

Раствор (S)-6-хлор-N-(3-(3,4-дигидроизохннолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (190 г, 0,55 ммоль), 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанон (78 г), и триэтиламин (100 г, 1 моль) в изопропаноле (2000 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой для получения желаемого продукта. Четыре партии запускали параллельно и получали комбинированный сырой продукт массой 482 г. Полученный материал дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (325 г, >98% чистота, форма свободного основания). ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,26 (c, 1Н), 7,157,02(м, 5Н), 4,46 (м, 1Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,74 (c, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 2,95-2,86 (м, 5Н), 2,68 (м, 2Н), 2,14-2,01 (м, 5Н), 1,48-1,42(м, 2Н); ЖХМС (м/з): 453,3 [M+Н]/

Пример 2. Получение: сукцинатная соль (3)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-М-(3-(3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (соединение В).

(a) Ограниченный масштаб.

Этилацетат (0,5 мл) добавляли к (S)-6-((1-ацетилпиперндин-4-ил)амино)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамиду (аморфное свободное основание) (19,9 мг). К суспензии добавляли янтарную кислоту (1М раствор в метаноле, 1,0 эквивалент) и температуру суспензии зацикливали между 40 и 5°C в течение 48 ч. Кристаллическую соль выделяли при помощи центрифуги с фильтрацией и твердое вещество анализировали посредством XRPD.

(b) Крупный масштаб.

Изопропанол (5,0 мл) добавляли к (3)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-П-(3-(3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамиду (аморфное свободное основание) (361,3 мг). Суспензию нагревали до 40°C и добавляли янтарную кислоту (1М раствор в метаноле, 1,0 эквивалент). К суспензии добавляли гранулы сукцинатной соли (полученные в соответствии с методикой (а) выше) и температуру суспензии зацикливали между 40 и 5°C в течение 16 чв. Кристаллическую сукцинатную соль выделяли в вакууме, сушили на воздухе в течение 15 мин и сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 4 ч. Выход кристаллической сукцинатной соли составил 68,6% (312,9 мг). Стехиометрию сукцинатной соли определяли как приблизительно 1:1 ((3)-6-((1-ацетилпиперидин-4ил)амино)-П-(3 -(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид : янтарная кислота) посредством ¹Н ЯМР.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) указанного материала (соединение В - форма 1) показана на фиг. 1 и резюме углов дифракции и межатомного расстояния в ангстремах даны в таблице I ниже. XRPD анализ проводили на дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro на Si нулевых основных платах. Условия поглощения включали: излучение Cu Κα, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, размер шага: 0,02° 2θ.

- 12 032017

Таблица I

Угол дифф. [°2θ]	Межатомное расстояние [А]
4,479	19,7134
8,157	10,831
8,975	9,8449
10,36	8,5314
13,522	6,5428
15,096	5, 8641
15,76	5,6184
16,395	5,4024
17,313	5,1178
17,699	5, 007
18,084	4,9014
18,8	4,7164
19,618	4,5214
20,824	4,2623
21,894	4,0564
22,711	3,9122
23,297	3,8151
24,017	3,7023
24,701	3,6013
26, 441	3,3682
28,176	3,1645
29,581	3,0174

Термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) указанного в заголовке соединения записывали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробозабором и искусственной системой охлаждения при продувке 40 мл/мин N2, который показан на фиг. 3. Эксперименты проводили с использованием скорости нагревания 15°С/мин в загнутой алюминиевой чаше. DSC термограмма соединения В - формы 1 продемонстрировала эндотерму с температурой начала разложения около 144,1°С. Специалист в области техники понимает, что температура начала разложения эндотермы может варьироваться в зависимости от условий эксперимента.

Термограмму термогравиметрического анализа (TGA) указанного в заголовке соединения записывали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 и продемонстрировали на фиг. 5. Эксперименты проводили с 60 мл/мин тока N2 и скоростью нагрева 15°С7мин. TGA термограмма соединения В - формы 1 демонстрировала приблизительно 0,53% потери воды ниже 75°С.

Соединение В продемонстрировало следующие свойства: <0,4% деградации через 4 недели при 25°C/60% ОВ в открытом сосуде, 40°C/75% ОВ в открытом сосуде и 50°С/условия окружающей среды в закрытом сосуде. Не обнаруживали физических изменений при XRPD анализе через 6 недель при 25°С/60% ОВ в открытом сосуде, 40°С/75% ОВ в открытом сосуде и 50°С/условия окружающей среды в закрытом сосуде. Приблизительно 1,4% разрушения путем фотолиза в 1x ICH твердом состоянии без изменений формы наблюдали посредством XRPD.

Растворимость в растворах биологически адекватной среды и буфера Бриттона-Робинсона (BRB)

Среда	24 ч pH	24 ч растворимость (мг/мл)⁴
Вода	5, 2	>1, 8
SGF¹ pH 1, 6	1,7	>1, 8
FaSSIF² pH 6,5	6, 3	>1, 8
FeSSIF³ pH 6,5	6, 4	>1, 8
BRB pH 4	4,2	>1,7
BRB pH 7	6, 7	>2
BRB pH 10	9, 3	>1, 9

¹ Стимулированный желудочный сок.

² Стимулированная кишечная жидкость в состоянии натощак.

³ Стимулированная кишечная жидкость в состоянии после еды.

⁴ Ненасыщенная.

- 13 032017

Пример 3. Получение: бензоатная соль (8)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-П-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида (соединение С).

(a) Ограниченный масштаб.

Метил трет-бутиловый эфир (0,5 мл) добавляли к (8)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Л-(3-(3,4дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамиду (аморфное свободное основание) (21,5 мг). К суспензии добавляли бензойную кислоту (3 М раствор в тетрагидрофуране, 1,0 эквивалент) и температуру суспензии зацикливали между 40 и 5°C в течение 48 ч. Кристаллическую соль выделяли при помощи центрифуги с фильтрацией и твердые вещества анализировали XRPD.

(b) Крупные масштабы.

Изопропанол (3,5 мл) добавляли к (8)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Л-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамиду (аморфное свободное основание) (349,9 мг). Суспензию нагревали до 40°C и добавляли бензойную кислоту (3 М раствор в тетрагидрофуране, 1,0 эквивалент). К суспензии добавляли гранулы бензоатной соли (полученной в соответствии с методикой (а) выше) и температуру суспензии зацикливали между 40 и 5°C в течение 16 ч. Кристаллическую бензоатную соль выделяли в вакууме, сушили на воздухе в течение 15 мин и сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 4 ч. Выход кристаллической бензоатной соли составил 68,6% (305,3 мг). Стехиометрию бензоатной соли определяли как приблизительно 1:1 ((8)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-Л-(3-(3,4дигидроизохинолин-2(Ш)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамид:бензойная кислота) посредством ¹Н ЯМР.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) материала (Соединение С - форма 1) показана на фиг. 2 и резюме углов дифракции и межатомных расстояний в ангстремах даны в таблице II ниже. Анализ XRPD проводили на дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro на Si нулевых-основных платах. Условия излучения включали: излучение Cu Ka, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, размер шага: 0,02° 2θ.

Термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) указанного в заголовке соединения записывали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном пробозабором и искусственно охлаждающей системой при 40 мл/мин N2 продувке и она показана на фиг.

4. Эксперименты проводили с использованием скорости нагревания 15°CAihh в погнутой алюминиевой чашке. DSC термограмма соединения С форма 1 демонстрировала эндотерму с температурой начала разложения около 141,7°C. Специалист в области техники понимает, что температура начала разложения эндотермы может варьироваться в зависимости от условий эксперимента.

Термограмму термогравиметрического анализа (TGA) указанного в заголовке соединения записы

- 14 032017 вали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q5000 и она показана на фиг. 6. Эксперименты проводили с током N2 60 мл/мин и скоростью нагревания 15 C мин. TGA термограмма соединения С -форма 1 демонстрирует приблизительно 1,25% потерю воды ниже 75°C.

Соединение С продемонстрировало следующие свойства: не обнаруживали физических изменений при XRPD анализе через 2 недели при 25°C/60% ОВ в открытом сосуде, 40°C/75% ОВ в открытом сосуде и 50^oC/условия окружающей среды в закрытом сосуде. Приблизительно 1,6% разрушения посредством фотолиза при 1x ICH твердого состояния без изменения формы наблюдали при XRPD.

Растворимость в растворах биологически адекватной среды и буфере Бриттона-Робинсона (BRB)

Среда	24 ч pH	24 ч растворимость (мг/мл)⁴
Вода	6, 7	>1,8
SGF¹ pH 1, 6	1,8	>1,7
FaSSIF² pH 6, 5	6, 5	>1,8
FeSSIF³ pH 6, 5	6, 5	>1,7
BRB pH 4	4,3	>1, 6
BRB pH 7	7	>1,9
BRB pH 10	9, 6	>1,4

¹ Стимулированный желудочный сок.

⁴ Ненасыщенный.

Claims

1. Кристаллическая форма I сукцинатной соли (8)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-№(3-(3,4дигидроизохинолин-2( 1 H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фиг. 3.

2. Кристаллическая форма по п.1, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно

4,5, 8,2, 9,0, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 22,7, 23,3, 24,0, 24,7, 26,4, 28,2 и

29.6 градусов 2θ.

3. Кристаллическая форма по п.1, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно

4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,3, 17,7, 18,1, 18,8, 19,6, 20,8, 21,9, 23,3 и 24,0 градуса 2θ.

4. Кристаллическая форма по п.1, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно

4,5, 8,2, 10,4, 13,5, 15,8, 16,4, 17,7, 18,1, 18,8, 20,8, 21,9, 23,3 и 24,0 градусов 2θ.

5. Кристаллическая форма по п.1, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,5, 10,4, 17,7, 18,1, 20,8 и 24,0 градусов 2θ.

6. Кристаллическая форма по любому из пп.2-5, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1.

7. Кристаллическая форма I бензоатной соли ^)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-№(3-(3,4дигидроизохинолин-2( 1 H)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фиг. 4.

8. Кристаллическая форма по п.7, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 21,5, 22,1, 23,4, 24,0, 24,2, 25,1, 25,9, 27,1, 28,8 и

30.7 градусов 2θ.

9. Кристаллическая форма по п.7, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 9,2, 10,9, 12,8, 14,2, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 24,2, 25,9, 27,1 и 28,8 градусов 2θ.

- 15 032017

10. Кристаллическая форма по п.7, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых выбраны из группы, состоящей из приблизительно 4,3, 7,7, 15,6, 16,6, 16,9, 18,1, 18,6, 22,1, 24,0, 27,1 и 28,8 градусов 2θ.

11. Кристаллическая форма по п.7, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей углы дифракции, при измерении с использованием излучения Cu Ka, значения которых составляют приблизительно 4,3, 7,7, 18,1, 18,6, 22,1 и 24,0 градусов 2θ.

12. Кристаллическая форма по любому из пп.8-11, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 2.

13. Фармацевтическая композиция для ингибирования белка аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5), включающая кристаллическую форму по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция для ингибирования белка аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5), включающая кристаллическую форму по любому из пп.7-12 и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Композиция по п.13, где композиция находится в форме таблетки или капсулы.

16. Композиция по п.14, где композиция находится в форме таблетки или капсулы.

17. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-6, где рак выбирают из группы, состоящей из рака крови, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы.

18. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.7-12, где рак выбирают из группы, состоящей из рака крови, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы.

19. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку эффективного количества композиции по п.13 или 15, где рак выбирают из группы, состоящей из рака крови, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы.

20. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку эффективного количества композиции по п.14 или 16, где рак выбирают из группы, состоящей из рака крови, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы.

21. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-12 для лечения PRMT5-опосредованного расстройства.

22. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-12 для лечения рака, где рак выбирают из группы, состоящей из рака крови, рака легкого, рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы.