JP7369769B2 - アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年10月18日出願の韓国特許出願第10-2018-0124171号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物に関する。より具体的には、本開示は、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ(Lazertinib))又はその塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、医薬組成物に関する。
国際公開第2016/060443号に開示される方法と同様に調製した化合物、すなわち、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)(1,100.0g、1,983.2mmol)、アセトン(4.4L)、及び精製水(1.1L)を反応器に入れ、撹拌下で45~55℃に加熱した。メタンスルホン酸(186.8g、1,943.6mmol)を精製水(0.55L)で希釈した後、得られた溶液を45℃以上の温度に維持しながら添加した。得られた混合物を30分以上撹拌して、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシル酸塩を含む混合物を調製した。
(1)溶解度試験
pHによる溶解度、並びに、人工胃液、人工腸液、水及びエタノール中の溶解度を、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体について、互いに比較した。
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性試験を苛酷条件及び加速条件下で実施し、各条件を以下の表2に示した。
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性を、上記の表2に記載の苛酷条件下で試験し、結果を図3及び下記表3及び4に示した。PXRD及びDSCの測定条件は、参考実施例1に記載したものと同じである。
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性を、上記の表2に記載の加速条件下で試験し、結果を図4及び下記表5及び6に示した。PXRD及びDSCの測定条件は、実施例1に記載したものと同じである。
ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体に関して、それぞれ正常ラット及びプロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールで処置したラットにおいて、薬物動態を互いに比較した。具体的には、正常ラット及びエメプラゾール処置ラットにおいて、最高血中濃度(Cmax)及び血中濃度曲線下面積(AUClast)を、それぞれ互いに比較して、動物における薬物の吸収を評価した。
比較薬物動態試験を実施するために、約10kgの15~17月齢の雄性ビーグル犬を試験動物として選択し、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を0.5%メチルセルロースに懸濁させ、次いで、5mg/2mL/kgの用量でビーグル犬に経口投与した。これらから得られた比較薬物動態試験の結果(最高血中濃度及び血中濃度曲線下面積)を表8及び図7に示した。
以下の表9の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調製した。表9の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し、錠剤を調製した。
以下の表10の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調製した。表10の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し、錠剤を調製した。
以下の表11の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調製した。表11の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し、錠剤を調製した。
*Microshellac:73~77%のラクトース水和物及び23~27%の微結晶セルロースからなる添加剤
1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mgのステアリン酸マグネシウムとの混合物(混合物A)、1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mgのフマル酸ステアリルナトリウムとの混合物(混合物B)、及び、1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mgのコロイド状二酸化ケイ素(すなわち、Aerosil 200)との混合物(混合物C)を、それぞれ1kNの圧力を加えることにより圧縮し、圧縮材料を調製した。圧縮前の混合物中の最大未知不純物及び総不純物の含有量、並びに、得られた圧縮材料中の最大未知不純物及び総不純物の含有量をそれぞれ測定した。また、得られた圧縮材料をHDPE製ガラス瓶に入れ、苛酷条件下(60±2℃、75±5%RH)で1週間保管した後、最大未知不純物及び総不純物の含有量を測定した。不純物の含有量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により分析した。
-カラム:ACQUITY UPLC(R)HSS T3、1.8μ粒径、2.1×100mm
-移動相A:緩衝液/アセトニトリル=95/5(v/v%)
-移動相B:緩衝液/アセトニトリル=5/95(v/v%)
*緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム(ギ酸を使用してpH7.0に調整)
-流量:0.4mL/分
-カラム温度:40℃
-波長:285nm
このように、相溶性試験を実施した結果を以下の表12に示す。
実施例5及び比較実施例1の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し、各サンプルをHPLCで分析した。
溶出試験溶液:
1)pH1.2溶液-韓国薬局方の崩壊試験法の第1溶液
2)pH4.0溶液-酢酸緩衝液(0.05mol/L酢酸溶液と0.05mol/L酢酸ナトリウム溶液の混合物(41:9、v/v)、pH4.0に調整)
溶出試験溶液の量:900mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
1)pH1.2溶液-5分、10分、15分、30分
2)pH4.0溶液-5分、10分、15分、30分、45分、
60分
-カラム:Luna C18(2)、5μm粒径、4.6×50mm
-移動相:緩衝液/アセトニトリル=40/60(v/v%)
*緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム(ギ酸を使用してpH7.2に調整)
-流量:2.0mL/分
-カラム温度:50℃
-波長:298nm
実施例1及び2、並びに比較実施例3の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し、各サンプルをHPLCで分析した。HPLC分析条件は試験実施例2と同じである。
溶出試験用液:pH4.0溶液-酢酸緩衝液(0.05mol/L酢酸溶液と0.05mol/L酢酸ナトリウム溶液の混合物(41:9、v/v)、pH4.0に調整)
溶出試験溶液の量:900mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
サンプル回収時間:5分、10分、15分、30分、45分、
60分
実施例7及び比較実施例5及び6の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し、各サンプルをHPLCで分析した。HPLC分析条件は試験実施例2と同じである。
溶出試験溶液:
1)酸性相-0.1N塩酸溶液750mL
2)緩衝相-1)酸性相750mL+0.2Mトリリン酸ナトリウム溶液250mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
(酸性相の溶出溶液(750mL)中で30分間溶出試験を実施した後、250mLの0.2Mトリリン酸ナトリウム溶液を添加して緩衝相の溶出溶液(1000mL)とした後、更に60分間溶出試験を行った。)
1)酸性相-5分、10分、15分、30分
2)緩衝相-5分、10分、15分、30分、45分、
60分
実施例1及び比較実施例4の錠剤をアルミニウムバッグに入れ、苛酷条件下(60±2℃、75±5%RH)で2週間保管した後、最大未知不純物及び総不純物の含有量をそれぞれ測定した。不純物の含有量を、超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により分析した。UPLC分析条件は試験実施例1と同じである。
実施例7及び比較実施例2の錠剤に関して、ビーグル犬における薬物動態をそれぞれ互いに比較した。実施例7及び比較実施例2で調製した錠剤(YH25448として80mgを含有する組成物)を、試験前に14時間絶食させたビーグル犬(空腹時状態)に経口投与した後、薬物動態試験を行った。
Claims (14)
- 活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経口投与用医薬組成物。
- 前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.5~1:3の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:3の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:1.5の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の総重量に対して2~5重量%の範囲で存在する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、5~54重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、45~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、0.5~10重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.4~2重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、7~46重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、50~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、2~5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンを有する結晶形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、210~230℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、217±2℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
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